CN110330451A - 一种维生素a中间体及其醋酸酯的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种维生素A中间体的制备工艺，相对于传统的Kuraray合成路线，本申请是在无水无氧环境下，将醇金属中间体不经过水解而直接进行卤代反应，这不仅缩减了一步化学反应、缩短了工序，而且还减少了试剂及溶剂的使用，同时还提高了金属化试剂的利用率，大大降低污染，提高了安全性及经济效益。本发明同时还提供了基于该维生素A中间体的维生素A乙酸酯的制备方法，得到的维生素A乙酸酯的纯度较高，易于保存。

Description

一种维生素A中间体及其醋酸酯的制备工艺
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及维生素A中间体及其酯的制备工艺。
背景技术
荷兰化学家阿伦斯和范多普在1946年至1947年最早发明了合成维生素A的方法。同年伊斯勒等人对阿伦斯范多普合成工艺进行了改进，使之更适合于罗氏公司的工业生产。通过Wittig、Lindlar和Julia等著名化学家对维生素A合成反应的研究，促进了合成化学的发展。目前市场上有多种成熟的维生素A合成工艺[G.L.Parker et al；Tetrahedron,2016,72,1645-1652]，其中，1974年，(现在的安迪苏)开发了一种维生素A的合成方法，该合成方法使用了他们在1971获得专利的C15+C5路线[Julia M.,Ger.Pat.,2202689,1971；Chabardes,P.；Decor,J.P.；Varagnat,J.；Tetrahedron,1977,33,2799-2805；Arnould,D.；Chabardis,P.；Farge,G.；Julia,M.；Bull.Soc.Chim.Fr.,1985,130-131.]，Marc Julia与合作，创造了朱莉娅反应，该反应使用砜化学形成碳-碳双键，反应方案如下(方程式1)。
方程式1：合成维生素A及其乙酸酯的工艺
在1980年代，日本的Kuraray公司开发了一种使用C10+C10合成法生产维生素A及其乙酸酯的方法[Otera,J.；Misawa,H.；Onishi,T.；Suzuki,S.；Fujita,Y.J.Org.Chem.1986,51,3834-3838；Junzo Otera et al.,Kuraray Co.,Ltd；US Pat.4825006,1989.](方程式2)。
方程式2：Kuraray合成维生素A及其乙酸酯的工艺
但存在副反应较多或反应收率不高的问题，或Kuraray合成维生素A的过程中，工艺冗长，用到的试剂及溶剂繁多，这不仅导致收率低而且污染严重，特别是其在水解反应放出大量的热存在较大的危险性，同时会产生污水、后续反应还要引入新的试剂及溶剂、经济效益不佳。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供缩短工序、减少试剂溶剂使用，降低污染、提高安全性、提高收率的维生素A人工合成过程中的维生素A中间体的制备工艺。
本发明的目的之二在于提供相应的维生素A乙酸酯的制备工艺。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
一种维生素A中间体的制备工艺，包括方程式1所示的以下反应：
方程式1
其中，R1为苯基或取代苯基；R2为甲基或C2-C4饱和或不饱和烃基；X为氯或溴；R3为C1-C4烷基、氨基；M为锂、钠、钾、钙或镁；
第一溶剂为甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚或4-甲基四氢吡喃，所述卤化试剂为SOCl2、PCl3、POCl3、PCl5、PBr3、COCl2或CO(OCCl3)2；优选为2-甲基四氢呋喃，其理化性质更适合于所述反应，在该第一溶剂下，能显著改善反应；
其制备工艺包括以下步骤：
1)在惰性气体氛围下，把干燥的化合物III溶解于干燥的第一溶剂；搅拌冷却至0℃以下；
2)逐渐向步骤1)的溶液中加入R3M；0℃以下反应；
3)在惰性气体氛围下，把干燥的化合物IV溶解于干燥的第一溶剂，0℃以下逐渐加入步骤2)得到的溶液，0℃以下反应；
4)向步骤3)的溶液中逐渐加入卤化试剂，缓慢升温至室温后搅拌反应；
5)加水，分离，得到化合物I。
本制备工艺中的惰性气体氛围可以是氮气或氦气氛围。本申请中，0℃以下反应优选为-78℃--100℃。
进一步地，所述卤化试剂为SOCl2或PBr3。而在本反应体系中，卤化试剂使用SOCl2时收率相对于使用PBr3收率更高。
进一步地，所述化合物III为β-环香叶基苯砜，所述化合物IV为8-乙酰氧基-2,6-二甲基-2,6-辛二烯-1-醛。即R1为苯基、R2为甲基。
所述化合物III、化合物IV与R3M的摩尔比为2：(1-2)：(0.5-2)，更优选地，摩尔比为2：(1.005-1.10)：(0.5-1.5)。更优的配比范围是，所述化合物III、化合物IV与R3M的摩尔比为2：(1.01-1.02)：(0.76-1.2)，以有效减少生产成本和提高生产安全性。
所述化合物III与卤化试剂的摩尔比为2：(1-10)。较优选的是，所述化合物III与卤化试剂的摩尔比为2：(4.03-4.07)。
金属化反应后未经过分离处理，卤化反应接续进行。亦即去掉了水解反应这一步反应并简化了卤化反应工艺，从而达到缩短工序、减少试剂、溶剂的使用及污水的产生，其相对于传统的方法，能有效减少生产成本、降低污染及提高生产安全性。
进一步地，R3M溶解于溶剂中后滴加至步骤1)的溶液中。溶剂优选为正已烷或环已烷，R3M溶解于正已烷或环己烷中形成含R3M为2-3mol/L的溶液。
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
一种维生素A乙酸酯的制备工艺，包括方程式2所示的反应：
方程式2；
其中化合物I为上述制备工艺得到的化合物I，所述第二溶剂、第三溶剂分别为苯、甲苯、二甲苯、正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷和正庚烷中一种或两种以上。
进一步地，所述第二溶剂为甲苯，所述第三溶剂为正己烷。
进一步地，所述缚酸剂为三乙胺。
进一步地，化合物I与甲醇钾的摩尔比为1：(5-10)。更优选的为1：(6-7.2)。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1)本发明提供的维生素A中间体的制备方法，是在金属化试剂R3M作用下使化合物III与化合物IV进行反应后，不进行水解醇化而直接进行下一步的卤化反应，减少了水解反应、简化了卤化反应，从而使得工艺耗时和成本大幅度削减、同时显著减少污染及提高安全性；
2)本发明由化合物III及化合物IV制备化合物I的过程中，巧妙利用了金属试剂R3M反应后留下的碱性促进卤化反应、中和反应体系的酸性，从而有效提高了金属试剂R3M的利用率，起到减少了原料成本、降低污染，同时还提高了生产过程中的安全性；
3)本发明提供的维生素A乙酸酯的制备方法，得到的化合物I的纯度相对于传统的工艺和Kuraray工艺，省去了水解醇化工艺，使得工艺路线缩短，生产产品的纯度提高。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
以下是本发明具体的实施例，在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外均可以通过购买方式获得。
本发明提供一种维生素A中间体的制备方法，
方程式1
其中，R1为苯基或取代苯基；R2为甲基或C2-C4饱和或不饱和烃基；X为氯或溴；R3为C1-C4烷基、氨基；M为锂、钠、钾、钙或镁；
第一溶剂为甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚或4-甲基四氢吡喃，所述卤化试剂为SOCl2、PCl3、POCl3、PCl5、PBr3、COCl2或CO(OCCl3)2；
其制备工艺包括以下步骤：
1)在惰性气体氛围下，把干燥的化合物III溶解于干燥的第一溶剂；搅拌冷却至0℃以下；
2)逐渐向步骤1)的溶液中加入R3M；0℃以下反应；
3)在惰性气体氛围下，把干燥的化合物IV溶解于干燥的第一溶剂，0℃以下逐渐加入步骤2)得到的溶液，0℃以下反应；
4)向步骤3)的溶液中逐渐加入卤化试剂，缓慢升温至室温后搅拌反应；
5)加水，分离，得到化合物I。
该制备工艺将金属试剂R3M与化合物III预先混合，生成对应的金属砜化物，然后再把溶解有化合物IV的溶液滴加至上述金属砜化物中，该金属砜化物即与化合物IV在溶液中原位生成醇金属化物后，不经分离直接与卤化试剂进行卤代反应，从而得到化合物I。该制备工艺优选地在无水无氧环境下进行，以提高金属试剂的利用率和化合物I的纯度。
本发明的还提供一种维生素A乙酸酯的制备工艺，包括方程式2所示的反应：
方程式2；
其中化合物I为上述制备工艺得到的化合物I，所述第二溶剂、第三溶剂分别为苯、甲苯、二甲苯、正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷和正庚烷中一种或两种以上。
在制备维生素A的过程中，通过本发明得到的化合物I，在第二溶剂中与固体的甲醇钾进行反应，得到维生A后再酯化提纯以得到便于贮存的维生A乙酸酯。
实施例1：
一种维生素A中间体的制备方法：
1)在氮气保护下，把16.0g(0.055mol)干燥的β-环香叶基苯砜(化合物III)溶解于100mL干燥的2-甲基四氢呋喃中，搅拌降温到-78℃；
2)向步骤1)的物料中，滴加9.6g(含正丁基锂0.033mol)正丁基锂的正已烷溶液，并在-78℃搅拌反应3小时；
3)另把6.4g(0.028mol)干燥的8-乙酰氧基-2,6-二甲基-2,6-辛二烯-1-醛(化合物IV)溶解于100mL干燥的2-甲基四氢呋喃中，在-78℃下，滴加到上述溶液中，并在-78℃充分搅拌反应2小时；
4)滴加13.5g(0.112mol)氯化亚砜后缓缓升温到室温，搅拌反应3小时；
5)加入200mL水充分分解，静置分层，水层使用100mL甲苯萃取2次，合并，使用饱和碳酸氢钠洗涤到中性，使用无水硫酸钠干燥、过滤并除去溶剂，得到一棕色油状物，分析其中含1-乙酰氧基-6-氯-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-9-(苯砜基)-壬二烯为13.0g，产率92％。
6)取样经制备级HPLC处理，得到纯度为98％的纯品，测定其质谱及核磁氢谱数据如下：
ESI-MS m/e:524[M+NH4]+,529[M+Na]+,545[M+K]+,365[M–C6H5SO2]+,387[M–C6H5SO2+Na]+,493[M–HCl+Na]+,509[M–HCl+K]+.
1H NMRδ(CDCl3):0.70-2.20(m,28H),4.25-4.65(m,4H),5.23-5.40(dt,1H),5.90-6.00(t,1H),7.50-7.93(dt,d,5H).
实施例2：
一种维生素A中间体的制备方法：
1)在氮气保护下，把16.0g(0.055mol)干燥的β-环香叶基苯砜(化合物III)溶解于100mL干燥的2-甲基四氢呋喃中，搅拌降温到-100℃；
2)向步骤1)的物料中，滴加9.6g(含正丁基锂0.033mol)正丁基锂正己烷溶液，并在-100℃搅拌反应3小时；
3)另把6.4g(0.028mol)干燥的8-乙酰氧基-2,6-二甲基-2,6-辛二烯-1-醛(化合物IV)溶解于100mL干燥的2-甲基四氢呋喃中，在-100℃下，滴加到上述溶液中，并在-100℃充分搅拌反应2小时；
4)滴加13.5g(0.112mol)氯化亚砜后缓缓升温到室温，搅拌反应3小时；
5)加入200mL水充分分解，静置分层，水层使用100mL甲苯萃取2次，合并，使用饱和碳酸氢钠洗涤到中性，使用无水硫酸钠干燥、过滤并除去溶剂，得到一棕色油状物，分析其中含1-乙酰氧基-6-氯-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-9-(苯砜基)-壬二烯为12.6g，产率89％。
实施例3：
一种维生素A中间体的制备方法：
1)在氮气保护下，把16.0g(0.055mol)干燥的β-环香叶基苯砜(化合物III)溶解于100mL干燥的2-甲基四氢呋喃中，搅拌降温到-78℃；
2)向步骤1)的物料中，滴加6.1g(含正丁基锂0.021mol)正丁基锂正己烷溶液，并在-78℃搅拌反应3小时；
3)另把6.4g(0.028mol)干燥的8-乙酰氧基-2,6-二甲基-2,6-辛二烯-1-醛(化合物IV)溶解于100mL干燥的2-甲基四氢呋喃中，在-78℃下，滴加到上述溶液中，并在-78℃充分搅拌反应2小时；
4)滴加13.5g(0.112mol)氯化亚砜后缓缓升温到室温，搅拌反应3小时；
5)加入200mL水充分分解，静置分层，水层使用100mL甲苯萃取2次，合并，使用饱和碳酸氢钠洗涤到中性，使用无水硫酸钠干燥、过滤并除去溶剂，得到一棕色油状物，分析其中含1-乙酰氧基-6-氯-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-9-(苯砜基)-壬二烯为10.3g，产率73％。
实施例4：
一种维生素A中间体的制备方法：
1)在氮气保护下，把16.0g(0.055mol)干燥的β-环香叶基苯砜(化合物III)溶解于100mL干燥的2-甲基四氢呋喃中，搅拌降温到-78℃；
2)向步骤1)的物料中，滴加9.7g(含正丁基锂0.033mol)正丁基锂正己烷溶液，并在-78℃搅拌反应3小时；
3)另把6.4g(0.028mol)干燥的8-乙酰氧基-2,6-二甲基-2,6-辛二烯-1-醛(化合物IV)溶解于100mL干燥的2-甲基四氢呋喃中，在-78℃下，滴加到上述溶液中，并在-78℃充分搅拌反应2小时；
4)滴加30.4g(0.111mol)三溴化磷后缓缓升温到室温，搅拌反应3小时；
5)加入200mL水充分分解，静置分层，水层使用100mL甲苯萃取2次，合并，使用饱和碳酸氢钠洗涤到中性，使用无水硫酸钠干燥、过滤并除去溶剂，得到一棕黑色油状物，分析其中含1-乙酰氧基-6-溴-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-9-(苯砜基)-壬二烯为12.2g，产率79％；
6)取样经制备级HPLC处理，得到一纯度为96％的纯品，测定其质谱及核磁氢谱数据如下：
ESI-MS m/e:568[M+NH4]+,573[M+Na]+,589[M+K]+,409[M–C6H5SO2]+,432[M–C6H5SO2+Na]+,493[M–HBr+Na]+,509[M–HBr+K]+；
1H NMRδ(CDCl3):1.69-2.12(m,28H),4.35-4.64(m,4H),5.24-5.45(dt,1H),5.90-6.02(t,1H),7.45-7.95(dt,d,5H)。
实施例5：
一种维生素A乙酸酯的合成方法，包括：
1)在氮气保护下，把15.0g(0.024mol)干燥的实施例1得到的1-乙酰氧基-6-氯-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-9-(苯砜基)-壬二烯溶解于100mL干燥的甲苯中，加入0.2g对苯二酚，接着在充分搅拌下加入10.3g(0.144mol)固体甲醇钾，避光下在38℃激烈搅拌反应2小时；
2)加入100mL饱和氯化铵淬灭反应，静置分层，分出水层，油层使用水洗涤2次；分出油层，使用无水硫酸钠干燥、过滤、在35℃以下浓缩，得到一棕色油状物，即为粗维生素A；
3)氮气保护下，往该粗品中依次加入100mL正己烷、15mL乙酸酐和30mL三乙胺，在25℃避光搅拌反应24小时，反应完毕，使用95：5甲醇-水充分洗涤3次；分出正己烷层，使用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，得到一棕黑色油状物，分析其中含有维生素A乙酸酯6.0g，产率76％。
实施例6：
一种维生素A乙酸酯的合成方法，包括：
1)在氮气保护下，把15.0g(0.020mol)干燥的实施例4得到的1-乙酰氧基-6-溴-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-9-(苯砜基)-壬二烯溶解于100mL干燥的甲苯中，加入0.2g对苯二酚，接着在充分搅拌下加入10.3g(0.144mol)固体甲醇钾，避光下在38℃激烈搅拌反应2小时；
2)加入100mL饱和氯化铵淬灭反应，静置分层，分出水层，油层使用水洗涤2次。分出油层，使用无水硫酸钠干燥、过滤、在35℃以下浓缩，得到一棕黑色油状物，即为粗维生素A；
3)氮气保护下，往该粗品中依次加入100mL正己烷、15mL乙酸酐和30mL三乙胺，在25℃避光搅拌反应24小时。反应完毕，使用95：5甲醇-水充分洗涤3次，分出正己烷层，使用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，得到一棕黑色油状物，分析其中含有维生素A乙酸酯4.7g，产率72％。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种维生素A中间体的制备工艺，其特征在于，包括方程式1所示的以下反应：
方程式1中，R1为苯基或取代苯基；R2为甲基或C2-C4饱和或不饱和烃基；X为氯或溴；R3为C1-C4烷基、氨基；M为锂、钠、钾、钙或镁；
第一溶剂为甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚或4-甲基四氢吡喃，所述卤化试剂为SOCl2、PCl3、POCl3、PCl5、PBr3、COCl2或CO(OCCl3)2；
其制备工艺包括以下步骤：
1)在惰性气体氛围下，把干燥的化合物III溶解于干燥的第一溶剂；搅拌冷却至0℃以下；
2)逐渐向步骤1)的溶液中加入R3M；0℃以下反应；
3)在惰性气体氛围下，把干燥的化合物IV溶解于干燥的第一溶剂，0℃以下逐渐加入步骤2)得到的溶液，0℃以下反应；
4)向步骤3)的溶液中逐渐加入卤化试剂，缓慢升温至室温后搅拌反应；
5)加水，分离，得到化合物I。
2.如权利要求1所述的维生素A中间体的制备工艺，其特征在于，所述卤化试剂为SOCl2或PBr3。
3.如权利要求1所述的维生素A中间体的制备工艺，其特征在于，所述化合物III为β-环香叶基苯砜，所述化合物IV为8-乙酰氧基-2,6-二甲基-2,6-辛二烯-1-醛。
4.如权利要求1所述的维生素A中间体的制备工艺，其特征在于，所述化合物III、化合物IV与R3M的摩尔比为2：(1-2)：(0.5-2)。
5.如权利要求1所述的维生素A中间体的制备工艺，其特征在于，所述化合物III与卤化试剂的摩尔比为2：(1-10)。
6.如权利要求1所述的维生素A中间体的制备工艺，其特征在于，步骤2)中，R3M溶解于溶剂中后滴加至步骤1)的溶液中。
7.一种维生素A乙酸酯的制备工艺，其特征在于，包括方程式2所示的反应：
方程式2中，化合物I为权利要求1-6任一项所述制备工艺得到的化合物I，第二溶剂、第三溶剂分别为苯、甲苯、二甲苯、正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷和正庚烷中一种或两种以上。
8.如权利要求7所述的维生素A乙酸酯的制备工艺，其特征在于，所述第二溶剂为甲苯，所述第三溶剂为正己烷。
9.如权利要求7所述的维生素A乙酸酯的制备工艺，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺。
10.如权利要求7所述的维生素A乙酸酯的制备工艺，其特征在于，化合物I与甲醇钾的摩尔比为1：(5-10)。
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