DK171415B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af Vitamin A - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af Vitamin A Download PDF

Info

Publication number
DK171415B1
DK171415B1 DK009486A DK9486A DK171415B1 DK 171415 B1 DK171415 B1 DK 171415B1 DK 009486 A DK009486 A DK 009486A DK 9486 A DK9486 A DK 9486A DK 171415 B1 DK171415 B1 DK 171415B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mixture
compound
mmol
formula
hexane
Prior art date
Application number
DK009486A
Other languages
English (en)
Other versions
DK9486D0 (da
DK9486A (da
Inventor
Junzo Otera
Tadakatsu Mandai
Mikio Kawada
Original Assignee
Kuraray Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27547736&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK171415(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP22754985A external-priority patent/JPS6287559A/ja
Priority claimed from JP22755085A external-priority patent/JPS6287561A/ja
Priority claimed from JP23207485A external-priority patent/JPS6289657A/ja
Priority claimed from JP23207385A external-priority patent/JPS6289652A/ja
Application filed by Kuraray Co filed Critical Kuraray Co
Publication of DK9486D0 publication Critical patent/DK9486D0/da
Publication of DK9486A publication Critical patent/DK9486A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171415B1 publication Critical patent/DK171415B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/22—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 171415 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af vitamin A, således at udgangsmaterialets stereokemi er bibeholdt i slutproduktet.
Vitamin A og dets carboxylsyreestere, typisk ace-5 tatet og palmitatet, anvendes i store mængder som f.eks. mediciner og foderadditiver. Nedenstående fremgangsmåder er tidligere blevet foreslået til fremstillingen af vitamin A og dets carboxylater.
10 (1) Helvetica Chimica Acta 3J), 1911 (1947) cich2co2ch3 ;
25 JIa Vitamin A hydros—^ vitamin A
? -acetat (hvori Ac=acetylgruppe) 30 35 DK 171415 B1 2 (2) Chemie Ingenieur Technik 4_5, 646 (1973) .
q-a·
. Vitamin A hydrolyse_» Vitamin A
NaOCH3 ' -acetat f 5 (hvori Ph=phenylgruppe, X=halogenatom,
Ac=acetylgruppe) (3) Helvetica Chimica Acta 59, bind 2, 387 (1976)
(1) HCsCH v RS°2M
(2) H2 i 0H (M=Na eller Lir
CjO^* 1,1 “··111 ^
R
I O-S-O j base v „.^ x
^^O^^^-OAc -> Vitamin A
(hvori Ac=acetylgruppe) (4) J. Org. Chem. 41, 3287 (1976) rV^^O (1) HC=CH v HX x
Uk ~^ι—* Uk iH * is + Λ^οη .
S02Ar ? S02Ar overskud af natriumamid (5 ækviv.)
i flydende ammoniak_) Vitamin A
indeholdende tert.butylalkohol 3 DK 171415 B1
De konventionelle metoder til fremstillingen af vitamin A, som er beskrevet i (1) til (4), anvender alle beta-ionon som udgangsmateriale. Beta-ionon fremstilles industrielt ved ringslutning af pseudoionon under anven-5 delse af en stor mængde koncentreret svovlsyre. Da udbyttet af beta-ionon ikke er så højt, og det er vanskeligt at skille fra biproduktet alfa-ionon, f.eks. ved destillering, er beta-ionon imidlertid ikke altid tilgængeligt til lav pris.
10 Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af vitamin A med formlen H3CCH3 ?H3 ?H3
, _ >S^CH-CH-C-CH-CH=CH-C-CH-CH,OH
0ς3 således at udgangsmaterialets stereokemi er bibeholdt uændret i slutproduktet.
20 Ifølge den foreliggende opfindelse opnås dette formål ved, at der er tilvejebragt en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel 25 ^ h3c αζΓ «3 «3 21 3 '><^ch-ch-c=ch-ch2ch2-c=ch-ch2orz^ (Ha-2) CJC OR3 V ^CH, 3° R1 0=S=0 ptj ru H-C CH-j I T 3 7 3 21 3 ^<j^CH-CH«C-CH-CH2CH2-C=CH-CH2OR (I Ib) 35 eller 3 4 DK 171415 B1 R1 0=S = 0 ΛΙ1 H,C CH, |,3 ,3 22 3 X^C*CH-C=CH-CH-CHo-C=CH-CH~0R“ (Ile) ‘ o£, hvor R1 betyder en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret, R21 og R22 hver især betyder et hydrogenatom eller en 10 lavere alkanoylgruppe, R3 betyder en beskyttelsesgruppe af acetaltypen for en hydroxylgruppe, og X betyder et halogenatom, behandles med en base valgt blandt lavere alkoxider af kalium og kaliumhydroxid i et opløsningsmiddel valgt blandt aliphatiske carbonhydrider og aromatiske carbon-15 hydrider og blandinger deraf.
Ovenstående udgangsmaterialer med formlerne (IIa-2), (Ilb) og (Ile) er let tilgængelige, billige, industrielle produkter.
Udtrykket "phenylgruppe, som eventuelt er substitue-20 ret” betyder, således som det her er anvendt for R1, en usubstitueret phenylgruppe eller en substitueret phenylgruppe med 1-5, fortrinsvis én eller to, substituenter. Eksempler på sådanne substituenter omfatter lavere alkylgrupper, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-25 butyl og tert.butyl, og lavere alkoxygrupper, såsom methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy og tert.butoxy, samt halogenatomer, såsom chlor, brom eller iod. Specifikke eksempler på en "phenylgruppe, som kan være substitueret" omfatter phenyl, o-tolyl, m-tolyl, p-tolyl, p-ethylphenyl, 30 p-n-propylphenyl, p-isopropylphenyl, p-n-butylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, p-methoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, p-chlorphenyl og p-bromphenyl. Af disse er en phenyl- og en p-tolylgrupe især egnede som R1.
Udtrykket "lavere alkanoylgruppe" omfatter, således 35 som det er anvendt, f.eks. formyl-, acetyl-, propionyl- og butyrylgrupper.
5 DK 171415 B1
Udtrykket "beskyttelsesgruppe af acetaltypen for en hydroxylgruppe" kan, således som dette udtryk her er anvendt, være enhver ordinær beskyttelsesgruppe af acetaltypen, som er alment anvendt til blokering af reaktiviteten af hydroxyl-5 gruppen (OH) ved en kemisk reaktion. Specifikke eksempler på beskyttelsesgruppen omfatter en tetrahydropyran-2-ylgrup-pe, en 4-methyl-tetrahydropyran-2-ylgruppe, en tetra-hydrofur-2-ylgruppe og lavere alkoxyalkylgrupper, såsom methoxymethyl, 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-n-propoxy-*0 ethyl og 1-n-butoxyethyl.
Udtrykket "lavere" betyder, således om det her er anvendt til beskrivelse af en gruppe eller forbindelse, at den således beskrevne gruppe eller forbindelse ikke har mere end 6, fortrinsvis ikke mere end 4, carbonatomer.
15 Udtrykket "halogenatom" betyder, således om det her er anvendt, fluor-, chlor-, brom- og iodatomer. Halogenatomet er for X fortrinsvis chlor og brom.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan vitamin A med formel (I) fås ved behandling af forbindelsen med for-20 rnel (IIa-2) , (Ilb) eller (Ile) med en base. Eksempler på basen er lavere alkoxider af kalium, såsom kaliummethoxid, kaliumethoxid, kaliumisopropoxid, kalium-n-propoxid, kali-um-n-butoxid og kalium-t-butoxid, samt kaliumhydroxid.
Den anvendte mængde base er ikke kritisk og kan 25 varieres over et bredt område i overensstemmelse med f.eks. typen af udgangsmaterialet med formel (IIa-2), (Ilb) eller (Ile) og/eller basens type. Almindeligvis kan den være fra ca. 2 til ca. 30 mol, fortrinsvis fra ca. 2 til ca. 10 mol, især fra ca. 3 til ca. 6 mol, pr. mol forbindelse med form-30 len (IIa-2), (Ilb) eller (Ile).
Sædvanligvis gennemføres reaktionen i et opløsningsmiddel, f.eks. et aliphatisk eller aromatisk carbon-hydrid, såsom hexan, heptan, cyclohexan, benzen eller toluen. De kan anvendes enten hver for sig eller i kombina- 35 6 DK 171415 Bl
O
tion. Mængden af opløsningsmidlet er heller ikke kritisk. Almindeligvis er det fordelagtigt, at mængden er en sådan, at koncentrationen af forbindelsen (IIa-2), (Ilb) eller (Ile) i opløsningsmidlet bliver fra ca. 0,05 til ca. 1 5 mol, fortrinsvis fra ca. 0,1 til ca. 0,5 mol, pr. liter opløsningsmiddel.
Den temperatur, ved hvilken den ovenfor omtalte behandling gennemføres, kan varieres afhængigt af f.eks. typen af forbindelsen (IIa-2), (Ilb) eller (Ile) og/eller 10 basens type. Almindeligvis er en egnet temperatur fra ca.
0°C til ca. 100°C, fortrinsvis fra ca. 20°C til ca. 80°C. Sædvanligvis gennemføres behandlingen fortrinsvis i en atmosfære af en indifferent gas, såsom helium, nitrogen eller argon.
15 Ved ovennævnte behandling med base dannes vitamin A i gode udbytter ud fra en forbindelse med formlen (IIa-2), (Ilb) eller (Ile). Det resulterende vitamin A med formel (I) kan isoleres og adskilles fra reaktionsblandingen ved kendte metoder. F.eks. sættes der vand eller en vandig op- 20 løsning af ammoniumchlorid til reaktionsblandingen, og det organiske lag skilles fra blandingen. Efter behov vaskes det organiske lag med vand og/eller tørres med vandfrit natriumsulfat, og/eller opløsningsmidlet afdampes ved formindsket tryk til adskillelse af vitamin A. Om nødvendigt 25 kan produktet underkastes en rensningsproces, såsom omkrystallisation, til opnåelse af vitamin A af høj renhed.
Forbindelserne med formel (IIa-2), (Ilb) og (Ile), som anvendes som udgangsmateriale ved ovennævnte fremgangsmåde, er hidtil ukendte forbindelser, som ikke tidligere 30 er beskrevet i litteraturen. De kan fremstilles ved følgende fremgangsmåder.
35
O
DK 171415 B1 7
Forbindelse med formel (IIa-2)
Denne forbindelse kan fremstilles ved trin, som omfatter omsætning af en forbindelse med formlen 5 H,C CH, .
(III) CH^ hvor R·*· er som ovenfor angivet, med en forbindelse med 10 formlen CH3 CH3 o=c-c=ch-ch2ch2-c=ch-ch2or2 (IV)
H
15 2 hvor R betyder en lavere alkanoylgruppe, i nærværelse af en base til dannelse af en forbindelse med formlen 20 R1 0=S = 0 ΛΒ H,C CH,| ,3 .3 2 3 'XV^CH-CH-C=CH-CH,CH,-C=CH-CH9OR (IIa-1)
OC OH
25 1 2 hvor R og R er som ovenfor angivet, indføring af en beskyttelsesgruppe af acetaltypen for OH i denne forbindelse og efter behov solvolyse af den resulterende forbindelse under ikke-sure betingelser.
30 Forbindelsen med den almene formel (III) anvendes almindeligvis i et mængdeforhold på fra ca. 0,1 til ca. 10 mol, fortrinsvis fra ca. 1 til ca. 2 mol, pr. mol af forbindelsen med den almene formel (IV).
35 8 DK 171415 B1 0 Den base, som skal være til stede i reaktionssyste met under reaktionen mellem forbindelsen (III) og forbindelsen (IV), er en base, som kan frembringe en carbanion ved det carbonatom, hvortil gruppen -SC^R^ er bundet i forbindelsen (III). Specifikke eksempler omfatter organo-5 lithiumforbindelser, såsom methyllithium og n-butyllithium, organomagnesiumhalogenider (Grignard-reagenser), såsom methylmagnesiumchlorid, methylmagnesiumbromid, ethylmag-netsiumchlorid og ethylmagnesiumbromid, alkalimetalhydri-der, såsom lithiumhydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid, 10 alkalimetalamider, såsom lithiumamid, natriumamid og ka liumamid, samt lavere alkalimetalalkoxider, såsom lithium-methoxid, natriummethoxid, kaliummethoxid, kaliumethoxid og kalium-t.butoxid. Mængden af basen er ikke kritisk og kan varieres afhængigt af f.eks. den anvendte type base.
15 Almindeligvis er den fra ca. 0,1 til ca. 1 mol, fortrinsvis 0,5-1 mol, pr. mol af forbindelsen med formel (III).
Ovenstående reaktion gennemføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet udvælges på passende ^ måde, under hensyntagen til dets kombination med basen, ud fra f.eks. aliphatiske eller aromatiske carbonhydrider, såsom hexan, heptan, benzen og toluen, aliphatiske eller cycliske ethere, såsom diethylether, diisopropylether, te-trahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, N-methylpyrroli- don, dimethylsulfoxid og hexamethylphosphorsyretriamid.
25
Reaktionen gennemføres ved en temperatur på sædvanligvis fra ca. -100°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. -80°C til ca. 50°C, skønt temperaturen kan varieres afhængigt af den anvendte base. Med fordel gennemføres reaktionen i en atmosfære af en indifferent gas, såsom helium, nitrogen eller argon. Reaktionstiden kan variere afhængigt af f.eks. basen, opløsningsmidlet eller reaktionstemperaturen. Når reaktionen gennemføres ved en temperatur fra ca. -80°C til ca. -50°C i tetrahydrofuran under anvendelse af n-butyl- 35
O
DK 171415 B1 9 lithium som base, er reaktionstiden f.eks. fra ca. 2 til ca. 6 timer.
Forbindelsen med formlen (IIa-1) kan fraskilles og udvindes fra reaktionsblandingen ved gængse metoder. F.eks.
5 hældes vand, en vandig opløsning af ammoniumchlorid eller fortyndet saltsyre i reaktionsblandingen, og det organiske lag skilles fra. Efter behov vaskes det organiske lag med vand og/eller tørres over vandfrit natriumsulfat, og/eller opløsningsmidlet afdampes. Derefter underkastes produktet 10 et rensningstrin, såsom omkrystallisation eller chromato-grafi, til isolering af forbindelsen med den almene formel (IIa-1).
Forbindelsen med formlen (IIa-1) kan omdannes til 21 en forbindelse med formel (IIa-2), hvor R betyder en la-15 vere alkanoylgruppe, ved f.eks. omsætning af forbindelsen (IIa-1) med en vinylether, såsom 3,4-dihydro-2H-pyran, 4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyran, 2,3-dihydrofuran eller en lavere alkylvinylether, såsom methylvinylether, ethylvinyl-ether, propylvinylether eller butylvinylether, i nærværel-20 se af en sur katalysator eller omsætning af forbindelsen med formel (IIa-1) med methylal i nærværelse af f.eks. phosphorpentoxid. Omsætningen af forbindelsen med formel (IIa-1) med vinyletheren behøver ikke nødvendigvis at blive gennemført i et opløsningsmiddel. Sædvanligvis gennemføres 25 den imidlertid fortrinsvis i et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, tetrahydrofuran, diethylether eller benzen. Som den sure katalysator kan anvendes f.eks. p-toluen-sulfonsyre, dens pyridinsalt, svovlsyre eller saltsyre.
Fortrinsvis anvendes p-toluensulfonsyre eller dens pyridin-30 salt. Når 3,4-dihydro-2H-pyran, 4-methyl-3,4-dihydro-2H--pyran eller 2,3-dihydrofuran anvendes som vinyletheren ved denne omsætning, kan der opnås en forbindelse med formel 21 3 (IIa-2), hvor R er en lavere alkanoylgruppe, og R er en tetrahydropyran-2-ylgruppe, en 4-methyl-tetrahydropyran-35 o 10 DK 171415 B1 -2-ylgruppe eller en tetrahydrofur-2-ylgruppe. Når den lavere alkylvinylether anvendes som vinyletheren, fås der en 21 forbindelse med formel (IIa-2), hvor R er en lavere alk- 3 anoylgruppe, og R er en 1-lavere alkoxyethylgruppe.
På den anden side opnås der ved indvirkning af
O
methylal på forbindelsen med formel (IIa-1) i nærværelse af f.eks. phosphorpentoxid en forbindelse med formel (IIa-2), 21 3 hvor R er en lavere alkanoylgruppe, og R er en methoxy- methylgruppe.
21 1Q Forbindelsen med formel (IIa-2), hvor R betyder en lavere alkanoylgruppe, fremstillet ved ovennævnte reaktioner kan adskilles og udvindes fra reaktionsblandingen ved gængse metoder. F.eks. hældes der vand i reaktionsblandingen, hvorefter blandingen ekstraheres med et organisk 15 opløsningsmiddel, såsom benzen, diethylether eller ethyl-acetat. Ekstrakten vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Lavtkogende stoffer afdampes fra ekstrakten ved formindsket tryk, og remanensen chromatograferes på en silicagelkolonne. Som resultat heraf kan forbindelsen med 21 20 formel (IIa-2), hvor R er en lavere alkanoylgruppe, isoleres.
Den resulterende forbindelse med formel (IIa-2), 21 hvor R betyder en lavere alkanoylgruppe, kan direkte behandles med basen. Om ønsket kan forbindelsen imidlertid solvolyseres under ikke-sure betingelser, og den resulte- 21 25 rende forbindelse med formel (IIa-2), hvor R betyder et hydrogenatom, kan behandles med basen. Solvolyse af for- 21 bindeisen med formel (IIa-1), hvor R betyder en lavere alkanoylgruppe, kan gennemføres i et opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, såsom methanol eller ethanol, eller en 30 blanding af alkoholen med vand og/eller et carbonhydrid, såsom benzen eller toluen, fortrinsvis i nærværelse af et alkalimetalhydroxid, -carbonat eller -alkoxid. Eksempler på et alkalimetalhydroxid eller -carbonat er kaliumhydroxid, natriumhydroxid, lithiumhydroxid, kaliumcarbonat, kalium-35 methoxid eller natriummethoxid. Mængden af alkalimetal- o DK 171415 B1 11 hydroxidet, -carbonatet eller -alkoxidet er fortrinsvis fra ca. 1 til ca. 2 ækvivalenter baseret på den forbindelse 21 med formel (IIa-2), hvor R er en lavere alkanoylgruppe.
Mængden af opløsningsmidlet er fortrinsvis en sådan, at 5 koncentrationen af den forbindelse med formel (IIa-2), 21 hvor R er en lavere alkanoylgruppe, er fra ca. 0,1 til ca. 10 mol pr. liter opløsningsmiddel. Når en blanding af en alkohol med vand og/eller et carbonhydrid anvendes som opløsningsmiddel, bør vandet og/eller carbonhydridet ønske-10 ligt anvendes i en sådan mængde, at der ikke fremkaldes faseadskillelse i reaktionssystemet. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved en temperatur på fra ca. -10°C til A « ca. 30°C. Forbindelsen med formel (IIa-2), hvor R^ er et hydrogenatom, kan skilles fra reaktionsblandingen ved gæng-15 se metoder. F.eks. sættes en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid, fortyndet saltsyre eller fortyndet svovlsyre til reaktionsblandingen til neutralisation af det tilbageværende alkalimetalhydroxid eller -carbonat. Efter behov afdampes den som opløsningsmiddel anvendte alkohol.
20 Vand sættes til remanensen, og blandingen ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel, såsom benzen, methylenchlo-rid, diethylether eller ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Derefter afdampes efter behov lavtkogende stoffer fra ekstrakten ved 25 formindsket tryk. Remanensen chromatograferes på en sili- cagelkolonne, hvorved en forbindelse med formel (IIa-2), 21 hvor R er et hydrogenatom, kan isoleres.
Forbindelsen med formel (III), som anvendes som udgangsmateriale ved fremstillingen af forbindelsen med for-30 mel (IIa-2), er en kendt forbindelse (JP-patentskrift nr. 1.168.158) og kan let fremstilles i gode udbytter ud fra linalool, som er et billigt industrielt materiale. F.eks. kan en forbindelse med formel (III), hvor R^ er en phenyl- gruppe, fremstilles ved følgende metode.
35 DK 171415 B1 12
O
SOC1. I I £VS02Na OH > -> 5 h2so4-ch3co2h ^ .. Cc”·-©
Specifikt giver indvirkningen af thionylchlorid på linalo-ol geranylchlorid, og omsætningen af geranylchlorid med 15 natriumphenylsulfinat giver geranylphenylsulfon. Geranyl-phenylsulfon ringsluttes i nærværelse af en sur katalysator, såsom en blanding af svovlsyre og eddikesyre, til opnåelse af beta-cyclogeranylphenylsulfon. Ved ringslutningsreaktionen kan alfa-cyclogeranylphenylsulfon, en isomer til 20 beta-cyclogeranylsulfon, undertiden dannes som biprodukt.
Beta-cyclogeranylphenylsulfon af høj renhed kan imidlertid opnås ved krystallisation af den resulterende blanding af de to isomere i et sådant opløsningsmiddel som hexan. Alfa--cyclogeranylphenylsulfonen kan omdannes til beta-cyclo-25 geranylphenylsulfon, ved at den sendes tilbage til ringslutningsreaktionssystemet. Det totale udbytte af beta--cyclogeranylphenylsulfon ud fra linalool er sædvanligvis fra ca. 70 til ca. 90%. Forbindelsen med formel (IV), det andet udgangsmateriale, kan også let fremstilles i gode ud- 30 bytter ud fra linalool. F.eks. kan en forbindelse med for- 2 mel (IV), hvor R er en acetylgruppe, fremstilles ved følgende metode.
35
O
DK 171415 B1 13 10 Specifikt giver indvirkningen af eddikesyreanhydrid på li-naloolgeranylacetat. Geranylacetatet omsættes med f.eks. selendioxid i et ethanolopløsningsmiddel under tilbagesvaling til opnåelse af det ønskede 8-acetoxy-2,6-dimethyl--2,6-octadienal. Det totale udbytte af 8-acetoxy-2,6-di-15 methyl-2,6-octadienal ud fra linalool er sædvanligvis fra ca. 60 til ca. 80%.
Forbindelserne med formlerne (IIa-1) og (IIa-2), fremstillet som ovenfor beskrevet, som er repræsenteret ved følgende formel 20 R1
fu CH
· 3 · 3 21 X 3CH-CH-C=CH-CH-CH,-C=CH-CHo0R‘iA (Ila) hvor R·*· betyder en arylgruppe, som kan være substitueret, 21 4 3Q R betyder en lavere alkanoylgruppe, og R betyder et 21 hydrogenatom, eller R betyder et hydrogenatom eller en 4 lavere alkanoylgruppe, og R betyder en beskyttelsesgruppe af acetaltypen for en hydroxylgruppe, er hidtil ukendte forbindelser, som ikke tidligere er beskrevet i litteratu-35 ren. I formel (Ila) er fortrinsvis en phenyl- eller p- 14 DK 171415 B1 0 21 -tolylgruppe, R er fortrinsvis et hydrogenatom eller en 4 acetylgruppe, og R er fortrinsvis et hydrogenatom, en methoxymethylgruppe, en 1-ethoxyethylgruppe, en 1-n-butoxy-ethylgruppe, en tetrahydropyran-2-ylgruppe eller en 4-5 -methyl-tetrahydropyran-2-ylgruppe.
Forbindelse med formel (IJb)
Denne forbindelse kan fremstilles ved halogenering af en forbindelse med formlen 10 R1 0—S—0 ΛΟ H,C CH,I 7 3 ,3 o J ><^CH-CH-C*CH-CH,CH--C=CH-CH,OR (I Ia-1) 0C ” 15 1 2 hvor R og R er som ovenfor angivet, og som er fremstillet som ovenfor beskrevet, og om nødvendigt ved solvolyse af den resulterende forbindelse under ikke-sure betingelser.
Halogenering af forbindelsen med formel (IIa-1) 20 kan gennemføres ved indvirkning af et halogeneringsmiddel derpå. Eksempler på et halogeneringsmiddel er thionylhalo-genider, såsom thionylchlorid og thionylbromid, og halogenerede phosphorforbindelser, såsom phosphortrichlorid, phosphortribromid, phosphorpentachlorid og phosphoroxy-25 chlorid. Mængden af halogeneringsmiddel er ikke kritisk og kan varieres afhængigt af typen af det anvendte halogeneringsmiddel. Almindeligvis er en egnet mængde halogeneringsmiddel fra ca. 1 til ca. 10 ækvivalenter, fortrinsvis 1-3 ækvivalenter, baseret på forbindelsen med formel (Ila-30 -1)· Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en tertiær amin. Eksempler på et organisk opløsningsmiddel er carbonhydrider, såsom benzen og toluen, halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid og 1,2-dichlorethan, ethere, såsom di-35 ethylether og diisopropylether, og estere, såsom ethyl- acetat og butylacetat. Mængden af opløsningsmiddel er for-
O
DK 171415 B1 15 trinsvis en sådan, at koncentrationen af forbindelsen med formel (IIa-1) er fra ca. 0,1 til ca. 5 mol pr. liter opløsningsmiddel. Som tertiær amin kan med fordel anvendes f.eks. pyridin eller triethylamin. Den tertiære amin an-5 vendes fortrinsvis i en mængde på fra ca 0,01 til ca.
50 ækvivalenter, baseret på forbindelsen med formel (IIa-1). Den tertiære amin kan imidlertid, når den anvendes i overskydende mængde, også tjene som det organiske opløsningsmiddel. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en tempera-10 tur på almindeligvis fra ca. -20°C til ca. 50°C, fortrinsvis fra -10°C til 30°C. Denne reaktion giver en forbindel- 21 se med formel (Ilb), hvor R betyder en lavere alkanoyl- 2 gruppe svarende til R i udgangsforbindelsen med formel (IIa-1). Denne forbindelse kan adskilles fra reaktionsblan-15 dingen ved gængse metoder. F.eks. hældes reaktionsblandingen ud i vand eller en mættet vandig opløsning af f.eks. natriumbicarbonat eller fortyndet svovlsyre. Derefter eks-traheres blandingen med et organisk opløsningsmiddel, såsom benzen, methylenchlorid, diethylether eller ethylace-20 tat. Ekstrakten vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Derpå afdampes lavtkogende stoffer fra ekstrakten ved formindsket tryk. Remanensen underkastes et rensningstrin, såsom omkrystallisation eller chromato- grafi. Som resultat heraf kan der isoleres en forbindelse 21 25 med formel (Ilb), hvor R er en lavere alkanoylgruppe.
Den resulterende forbindelse med formel (Ilb), 21 hvor R er en lavere alkanoylgruppe, kan direkte behandles med basen. Forbindelsen kan imidlertid om ønsket sol- volyseres under ikke-sure betingelser, og den resulterende 21 30 forbindelse med formel (IIa-2), hvor R er et hydrogenatom, kan behandles med basen. Solvolyse af forbindelsen 21 med formel (IIa-2), hvor R er en lavere alkanoylgruppe, kan gennemføres på samme måde som ovenfor beskrevet.
I forbindelsen med formel (Ilb) fremstillet som 35 ovenfor beskrevet er R^ fortrinsvis en phenyl- eller p- 21 -tolylgruppe, R er fortrinsvis et hydrogenatom eller o 16 DK 171415 B1 en acetylgruppe, og X er fortrinsvis et chloratom. Forbindelse med formel (Ile)
Denne forbindelse kan fremstilles ved behandling af forbindelsen med formel (Ilb), fremstillet som ovenfor 5 beskrevet, med et dehydrohalogeneringsmiddel.
Eksempler på et dehydrohalogeneringsmiddel, som kan anvendes ved denne reaktion, omfatter organiske eller uorganiske baser, f.eks. tertiære aminer, såsom 1,8-di- azabicyclo[5,4,0]undec-7-en, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]nona- 10 -5-en, 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octan og N-methylmorpholin, og alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid og kalium- hydroxid. Når en forbindelse med formel (Ilb), hvor R er en lavere alkanoylgruppe, underkastes indvirkning af en tertiær amin som dehydrohalogeneringsmiddel, fås der en 22 15 forbindelse med formel (Ile), hvor R er en lavere alkanoylgruppe. Når et alkalimetalhydroxid anvendes som dehydrohalogeneringsmiddel i et opløsningsmiddel indeholdende en 22
alkohol, fås der en forbindelse med formel (Ile), hvor R
er et hydrogenatom. Når en forbindelse med formel (Ilb), 21 20 hvor R er et hydrogenatom, omsættes med et dehydrohalogeneringsmiddel, fås der en forbindelse med formel (Ile) , 22 hvor R er et hydrogenatom. Den anvendte mængde af dehydro-halogeneringsmidlet er ikke kritisk og kan varieres afhængigt af f.eks. typen af dehydrohalogeneringsmidlet og reak-25 tionsbetingelserne. Den er almindeligvis fra ca. 1 til ca.
10 mol, især 1-5 mol, pr. mol af forbindelsen med formel (Ilb). Denne omsætning vil sædvanligvis give fordelagtige resultater, når den gennemføres i et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet udvælges på passende måde under hensynta-30 gen til dets forening med dehydrohalogeneringsmidlet. Når en tertiær amin anvendes som dehydrohalogeneringsmiddel, er det opløsningsmiddel, som anvendes, fortrinsvis et car-bonhydrid, såsom benzen eller toluen, et halogeneret car-bonhydrid, såsom methylenchlorid eller 1,2-dichlorethan, 35 en ether, såsom diethylether eller tetrahydrofuran, eller et amid, såsom Ν,Ν-dimethylformamid og N-methylpyrrolidon.
O
DK 171415 B1 17
Den anvendte mængde opløsningsmiddel er fortrinsvis en sådan, at koncentrationen af forbindelsen med formel (Ilb) bliver fra ca. 0,1 til ca. 5 mol/liter opløsningsmiddel. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved en temperatur 5 på almindeligvis fra ca. 0 til ca. 100°C, fortrinsvis 20--80°C.
Når et alkalimetalhydroxid anvendes som dehydro-halogeneringsmiddel, er det anvendte opløsningsmiddel fortrinsvis en alkohol, såsom methanol og ethanol, eller en 10 blanding af alkoholen med vand og/eller et carbonhydrid, såsom benzen eller toluen. Den anvendte mængde opløsningsmiddel er i dette tilfælde fortrinsvis en sådan, at koncentrationen af forbindelsen med formel (Ilb) bliver fra ca.
0,1 til ca. 5 mol/liter opløsningsmiddel. Når en blanding 15 af en alkohol med vand og/eller et carbonhydrid anvendes som opløsningsmiddel, bør vandet og/eller carbonhydridet fortrinsvis anvendes i en sådan mængde, at der ikke indtræder faseadskillelse i reaktionssystemet. I dette tilfælde gennemføres omsætningen hensigtsmæssigt ved en tem-20 peratur på almindeligvis fra ca. -20°C til ca. 50°C, fortrinsvis fra -10°C til 30°C.
Den forbindelse med formel (Ile), som fås ved de-hydrohalogeneringsreaktionen, kan adskilles fra reaktionsblandingen og renses ved gængse metoder. F.eks. sættes 25 fortyndet svovlsyre eller en vandig opløsning af ammonium-chlorid til reaktionsblandingen til neutralisation af det tilbageværende dehydrohalogeneringsmiddel. Om nødvendigt afdampes opløsningsmidlet. Vand sættes til remanensen, og blandingen ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel, 30 såsom benzen, toluen, methylenchlorid eller ethylacetat.
Ekstrakten vaskes med vand og tørres over f.eks. vandfrit natriumsulfat. Derefter afdampes opløsningsmidlet fra ekstrakten, og remanensen chromatograferes. Som resultat heraf kan forbindelsen med formel (Ile) isoleres.
35 En forbindelse med formel (Ile), hvor R er en lavere alkanoylgruppe, kan, når den er opnået som sådan, 18 DK 171415 B1 22 omdannes til en forbindelse med formel (Ile) hvor R er et hydrogenatom, ved solvolyse under ikke-sure betingelser. Solvolysen kan gennemføres som beskrevet i det foregående.
I de således fremstillede forbindelser med formel 5 (Ile) er R1 fortrinsvis en phenyl- eller p-tolylgruppe, 22 og R er fortrinsvis et hydrogenatom eller en acetylgruppe.
Stereokemien af vitamin A fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen afhænger af stereokemien af forbindelsen med formlen (IV) 10 CH3 ch3 0=C-C=CH-CH2CH2-C**CH-CH2OR2 (IV”)
H
15 hvor er som ovenfor angivet. Hvis der anvendes en forbindelse med formlen (IV), hvori stereokemien baseret på carbon-carbon-dobbeltbindingerne i 2- og 6-stilling er be-20 grænset til trans (E), fås der overvejende vitamin A, som er sterisk begrænset til udelukkende trans. Når der anvendes en forbindelse med formlen (IV), hvori stereokemien baseret på carbon-carbon-dobbeltbindingen i 2-stilling er begrænset til trans (E) og i 6-stilling til cis (Z), fås der over-25 vejende vitamin A, hvori stereokemien baseret på carbon-carbon-dobbeltbindingen i 13-stilling er begrænset til cis.
Ifølge den foreliggende opfindelse kan der ved omsætning af forbindelsen med formel (III) og forbindelsen med formel (IV), som let fremstilles i gode udbytter ud 30 fra linalool, et billigt industrielt materiale, i nærværelse af en base let fremstilles en forbindelse med formel (IIa-1) i høje udbytter. Ved behandling af forbindelsen med formel (IIa-2) eller forbindelsen med formel (Ilb), som er afledt fra forbindelsen med formel (IIa-1), eller 35 forbindelsen med formel (Ile), som er afledt fra forbindelsen med formel (Ilb), med en base kan et sterisk be- 19 DK 171415 B1 graenset vitamin A, som afhænger af stereokemien af forbindelsen med formel (IV), let fås i høje udbytter.
De efterfølgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse nærmere.
5 EKSEMPEL 1 , " Q ·
BtHqB. , i'1 , V , 1.9.
20 I en 200 ml tre-halset kolbe, som er gennemskyllet med nitrogengas, fyldes 10,80 g (38,8 mmol) beta-cyclo-geranylphenylsulfon (^) og 100 ml toluen, hvorefter 24,2 25 ml (25,6 mmol) af en diethyletheropløsning af ethylmag-nesiumbromid (1,06 mol/liter) tilsættes dråbevis ved en temperatur i blandingen på 20-25°C. Efter tilsætningen omrøres blandingen ved 40-45°C i 3 timer. Derefter afkøles kolben, således at temperaturen i blandingen bliver fra 30 -40 til -30°C. Til den resulterende opløsning sættes drå bevis en opløsning af 4,02 g (19,1 mmol) 8-acetoxy-2,6--dimethyl-2 (E) , 6 (E)-octadien-l-al (2.-1) i 10 ml toluen.
Efter tilsætningen omrøres blandingen kraftigt ved den nævnte temperatur i 2 timer. En 10%'s vandig opløsning af 35 saltsyre sættes til reaktionsblandingen, og toluenlaget skil-
O
DK 171415 B1 20 les fra. Toluenlaget vaskes med vand og derefter med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Toluen afdampes fra toluenlaget, og remanensen chromatograferes på en silicagelkolonne ved 5 anvendelse af et elueringsmiddel sammensat af en 7:3-blan-ding efter volumen af hexan og ethylacetat til opnåelse af 8,46 g af en farveløs transparent olie. Af de efterfølgende analytiske data er dette produkt blevet bestemt til at være en blanding af diastereomere af l-acetoxy-8-hydroxy-3,7-10 -dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenyl-sulfonyl-2(E),6(E)-nonadien (_3)· Udbytte 91%.
CDCl^ NMR 6 (CH3T3SiOSi(CH3)2: 0,61-2,03 (m, 28H); 2,87 (br, IH); 3,95, 4,20 15 (d, IH totalt); 4,50 (d, 2H); 4,85, 4,97 (d, IH totalt); 5,25, 5,62 (m, 2H totalt); 7,40-8,03 (m, 5H).
IR (film) (cm-1) : 3500 (OH), 1735 (C=0) , 1140 (S02) . FD-MASSE m/e: 488 (M+).
20 ίΒ1 o o=s=o OAC ; 3 o o=s=o 30 1 en 100 ml kolbe fyldes 2,67 g (5,5 mmol) af forbindelse (_3) og 9,65 ml (110 mmol) methylal, og blan-35 dingen omrøres til dannelse af en opløsning. Til denne opløsning sættes 0,22 g (1,54 mmol) phosphorpentoxid, og DK 171415 B1 21
O
blandingen omrøres ved stuetemperatur. Hhv. 2 timer og 5 timer senere tilsættes 0,21 g phosphorpentoxid, og omsætningen gennemføres i 24 timer.
En mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat 5 fyldes i en skilletragt, og opløsningsdelen af reaktionsblandingen sættes dertil. Toluen og en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat sættes til remanensen, og blandingen omrøres, hvorved det tjæreagtige materiale opløses. Det resulterende vandige lag og organiske lag over-10 føres til skilletragten. Det fraskilte organiske lag vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og tørres over vandfrit magnesiumsulfat.
Vandfrit magnesiumsulfat fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampes ved 40°C til opnåelse af et 15 rødt, olieagtigt produkt. Det olieagtige produkt chromato- graferes på en silicagelkolonne under anvendelse af et elueringsmiddel bestående af en blanding af ethylacetat og n-hexan i et mængdeforhold på fra 1:6 til 1:4 til opnåelse af 2,68 g af en gul olie. Ud fra de efterfølgende 20 analytiske data er dette produkt blevet bestemt til at være l-acetoxy-3,7-dimethyl-8-methoxymethoxy-9-phenylsul-fonyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-2(E),6(E)— -nonadien (_4) . udbytte 92%.
>·..η , CDC1, 25 NMRrf (CH3?3SiOSi(CH3)3: 0,69-1,99 (m, 28H); 3,16, 3,35 (s, 3H); 3,96-5,60 (m, 8H); 7,38-8,01 (m, 5H).
IR (film ) 0 (cm-1): 1730 (C=0), 1140 (S02>.
FD-MASSE m/e: 532 (M+).
30 35 DK 171415 B1 22 <c> o o=s=o 5 OH~ ^ 0^ 1 o=s=o 5 I en 100 ml kolbe fyldes 2,68 g af forbindelsen 15 (4.) og 11 ml methanol, og blandingen omrøres til dannelse af en opløsning. 0,33 g natriumhydroxid tilsættes, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1,5 timer. Reaktionsblandingen overføres til en skilletragt, og en stor mængde vand og toluen tilsættes til ekstraktion af blandingen 20 med toluen. Toluenekstrakten vaskes med en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid og vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Vandfrit magnesiumsulfat fjernes ve filtrering, og toluenet afdampes ved 40°C under formindsket tryk til opnåelse af et rødt, olieagtigt produkt.
25 Det olieagtige produkt chromatograferes på en silicagel-kolonne under anvendelse af et elueringsmiddel sammensat af en blanding af ethylacetat og n-hexan i et mængdeforhold på fra 1:1 til 1:4 til opnåelse af 2,34 g af en gul olie.
Ud fra de efterfølgende analytiske data er dette produkt 30 blevet bestemt til at være l-hydroxy-3,7-dimethyl-8- methoxymethoxy-9-phenylsulfonyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclo-hexen-l-yl) -2 (E), 6 (E) -nonadien (J5) .
35
O
DK 171415 B1 23 »un tCDC1Λ NMR (CH3T3SiOSi(CH3)3i 0,68-2,04 (m, 26H); 3,15, 3,36 (s, 3H); 3,95-5,60 (in, 8H); 7,40-8,00 (m, 5H).
5 IR (film) v (cm”1) i 3500 (OO), 1140 (S02) .
(D) Q
o=s=o 10 KOMe ^ 5 AC2°^ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 2
Under en atmosfære af nitrogengas fyldes der i en 3 50 ml brun kolbe 0,5121 g (1,05 mmol) af forbindelsen {5) 4 og 5 ml toluen, og blandingen omrøres til dannelse af en 5 opløsning. Til opløsningen sættes 0,21 g (3,15 mmol) ka- 6 liummethoxid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 7 5 minutter og desuden ved 40°C i 2 timer.
8 20 ml hexan og 15 ml vand sættes til reaktions 9 blandingen, og blandingen overføres til en skilletragt.
10
De fraskilte vandige lag ekstraheres med 15 ml hexan, og 11 ekstrakten forenes med hexanlaget. Blandingen vaskes 2 gan 12 ge med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Vand 13 frit magnesiumsulfat fjernes ved filtrering, og opløsnings 14 midlet afdampes ved 35°C ved formindsket tryk til opnåelse 15 af et orange, olieagtigt produkt. IR-spektret af dette 16 produkt er i overensstemmelse med spektret af kommercielt vitamin A (6J .
DK 171415 B1 24
O
Under en nitrogenatmosfære fyldes der i en 100 ml brun kolbe det ovenfor fremstillede, olieagtige produkt, 4 ml hexan og 1,1 ml triethylamin, og der afkøles med et is-vand-bad. 0,68 ml eddikesyreanhydrid tilsættes, og blan-5 dingen omrøres ved samme temperatur i 20 minutter og desuden ved stuetemperatur i 16 timer.
25 ml hexan sættes til reaktionsblandingen, og blandingen afkøles med et is-vand-bad. Derefter tilsættes 10 ml af en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat. Blan- 10 dingen omrøres i 15 minutter og overføres til en skilletragt. Den adskilles ved tilsætning af 15 ml hexan og 10 ml af en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat. Hexanlaget vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og tørres over vandfrit magnesiumsulfat.
15 Vandfrit magnesiumsulfat fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampes ved 35°C under formindsket tryk til opnåelse af 0,3723 g af et orange, olieagtigt produkt. Ved væskechromatografi med høj ydeevne (kolonne: μ-porasil, mobil fase: en 9:l-blanding af hexan og diiso- 20 propylether) viser det olieagtige produkt sig at indeholde 0,2755 g (indhold af udelukkende trans-forbindelse: 95%) vitamin A-acetat (2). Det totale udbytte baseret på forbindelsen (J5) er 80%.
25 EKSEMPEL 2 (A) 30 ^T° n-BuLl) --1_> . - £-) 9 DK 171415 B1 25
O
I en 200 ml kolbe, som er gennemskyllet med argongas, fyldes 5,00 g (18,0 mmol) beta-cyclogeranyphenylsul-fon (1_) og 60 ml tetrahydrofuran, og der afkøles til -78°C. Derefter tilsættes 6,6 ml (9,9 mmol) af en hexanopløsning 5 af n-butyllithium (1,5 mol/liter) dråbevis, og blandingen omrøres ved ovennævnte temperatur i 3 timer. Derpå tilsættes en opløsning af 1,89 g (9,0 mmol) 8-acetoxy-2,6-di-methyl-2(E),6(E)-octadien-l-al (2-1) i 15 ml tetrahydrofuran dråbevis ved -78°C, og blandingen omrøres ved denne 10 temperatur i 2 timer og desuden ved -50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles til -78°C, og der sættes vand dertil. Derefter hæves blandingen temperatur til stuetemperatur. Blandingen ekstraheres med tre 100 ml portioner benzen. Ekstrakterne vaskes med vand og tørres under vand-15 frit natriumsulfat. Benzen afdampes fra ekstrakterne, og remanensen chromatograferes på en silicagelkolonne under anvendelse af et elueringsmiddel sammensat af en 5:1--blanding efter volumen af hexan og ethylacetat til opnåelse af 4,01 g af en farveløs, transparent olie. Ud fra 20 de efterfølgende analytiske data er produktet blevet bestemt til at være l-acetoxy-8-hydroxy-3,7-dimethyl-9--(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl--2 (E) , 6 (E)-nonadien (_3) . Udbytte 93%.
25 NMR (CH3T3SiOSi(CH3)3: 0.62-1.94 (m, 28H); 3.73 (br, IH); 3.81 (d, IH); 4.41 (d, 2H); 4.90 (d, IH); 5.21 (m, 2H); 7.38-7.99 (m, 5H).
30 IR (film) vicnf1): 3500 (OH), 1735 (C*0), 1140 (S02) .
FD-MASSE m/e: 488 (M+).
35 DK 171415 B1 26 o (B)
O
0=S=0 kA Lh 3 P^TsOH >
O
o=s=o 10 OAc KOMe v oo^· — ^ 7 20 I en 100 ml kolbe fyldes 1,36 g (2,8 mmol) 1--acetoxy-3,7-dimethyl-8-hydroxy-9-phenylsulfonyl-9-(2,6,6--trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-2 (E) , 6 (E)-nonadien (,3), en katalytisk mængde pyridinium-p-toluensulfonat og 15 ml 25 methylenchlorid, og der afkøles med et is-vand-bad. Til opløsningen sættes dråbevis 0,73 ml (8,4 mmol) 3,4-di-hydro-2H-pyran, og blandingen omrøres i 3 timer med afkøling i badet. En vandig natriumbicarbonatopløsning hældes i reaktionsblandingen, og blandingen ekstraheres med 30 methylenchlorid. Methylenchloridekstrakten vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Methylenchlorid af-dæmpes fra ekstrakten ved hjælp af et afdampningsapparat, og den tilbageblivende olie chromatograferes på en sili-cagelkolonne under anvendelse af et elueringsmiddel sammen-35 sat af en l:5-blanding af ethylacetat og n-hexan til opnåelse af 1,59 g l-acetoxy-3,7-dimethyl-8-(tetrahydropyran-2-
O
DK 171415 B1 27 -yl)-oxy-9-phenylsulfonyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen--1-yl)-2(E),6(E)-nonadien (J3) . Udbytte 99%. Produktets analytiske data er som følger: cdci3 5 NMR<* (CH3)3SiOSi(CH3)3: 0,62-2,03 (m, 34H); 3,23-5,36 (m, 9H); 7,43-8,15 (m, 5H) .
IR (film) >2 (cm-1) : 1150 (S02) .
10 FD-MASSE m/e: 573 (M++l), 572 (M+).
Under en nitrogengasatmosfære fyldes der i en 100 ml brun kolbe 1,59 g af forbindelsen (8) og 15,9 ml toluen, og blandingen omrøres til opnåelse af en opløsning. Medens temperaturen inden i blandingen holdes på 27°C til-15 sættes 0,97 g kaliummethoxid. Blandingen omrøres ved denne temperatur i 0,3 timer og derefter ved en temperatur i blandingen på 38°C i 1,5 timer.
60 ml hexan og 45 ml vand sættes til reaktionsblandingen, og hexanlaget skilles fra ved hjælp af en skille-20 tragt. Det vandige lag ekstraheres med 45 ml hexan, og ekstrakten kombineres med det fraskilte hexanlag. Blandingen vaskes to gange med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Vandfrit magnesiumsulfat fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampes ved 35°C ved forminds-25 ket tryk til opnåelse af et orange, olieagtigt produkt (6) .
Under en nitrogengasatmosfære fyldes der i en 100 ml brun kolbe ovenstående olieagtige produkt (6) , 10,6 ml hexan og 2,9 ml triethylamin, og der afkøles med 30 et is-vand-bad. 1,8 ml eddikesyreanhydrid tilsættes, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 20 minutter og desuden ved stuetemperatur i 16 timer.
70 ml hexan sættes til reaktionsblandingen, og blandingen afkøles med et is-vand-bad. Til blandingen sæt-35 tes 27 ml af en mættet vandig opløsning af natriumbicar- bonat, og blandingen omrøres i 15 minutter. Reaktionsbian-
O
DK 171415 B1 28 dingen overføres til en skilletragt og adskilles ved tilsætning af 40 ml hexan og 27 ml af en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat. Hexanlaget vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og tørres over vand-5 frit magnesiumsulfat.
Vandfrit magnesiumsulfat fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampes ved 35°C ved formindsket tryk til opnåelse af et orangefarvet, olieagtigt produkt. Ved væskechromatografi med høj ydeevne (kolonne: μ-porasil, 10 mobil fase: en 9:l-blanding af hexan og diisopropylether) viser dette produkt sig at indeholde 0,70 g (indhold af udelukkende trans-forbindelse: 95%) vitamin A-acetat (2)· Udbyttet af produktet baseret på forbindelsen (S) er 77%.
15 EKSEMPEL 3
Q
· —* % 30 Under en nitrogengasatmosfære fyldes der i en 100 ml brun kolbe 2,68 g l-acetoxy-3,7-dimethyl-8-methoxy-methoxy-9-phenylsulfonyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen--1-yl)-2 (E), 6 (E)-nonadien (4,) , fremstillet i eksempel 1 (B), og 80 ml cyclohexan, og blandingen omrøres til dan- 35 nelse af en opløsning. Derefter tilsættes 3,53 g kalium- methoxid, og blandingen omrøres ved en temperatur i blan dingen på 39°C i 1,8 timer.
DK 171415 B1 29
O
96 ml hexan og 72 ml vand sættes til reaktionsblandingen, og blandingen overføres til en skilletragt. Det fraskilte vandige lag ekstraheres med 96 ml hexan, og ekstrakten forenes med det fraskilte hexanlag. Blandingen 5 vaskes to gange med vand og tørres derefter over vandfrit magnesiumsulfat. Vandfrit magnesiumsulfat fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampes ved 35°C ved formindsket tryk til opnåelse af et orangefarvet, olieagtigt produkt.
10 Under en nitrogengasatmosfære fyldes der i en 300 ml brun kolbe ovennævnte, olieagtige produkt, 19,2 ml hexan og 5,3 ml triethylamin, og der afkøles med et is--vand-bad. 3,26 ml eddikesyreanhydrid tilsættes, og blandingen omrøres ved denne temperatur i 20 minutter og des-15 uden ved stuetemperatur i 16 timer. 120 ml hexan sættes til reaktionsblandingen, og blandingen afkøles med et is--vand-bad. Derefter tilsættes 48 ml af en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat, og blandingen omrøres i 15 minutter. Derpå overføres blandingen til en skilletragt, 20 og 72 ml hexan og 48 ml af en vandig natriumbicarbonatop-løsning tilsættes til adskillelse af blandingen i lag. Hexanlaget vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og tørres over vandfrit magnesiumsulfat.
Magnesiumsulfatet fjernes ved filtrering, og op-25 løsningsmidlet afdampes ved 35°C ved formindsket tryk til opnåelse af et orangefarvet, olieagtigt produkt. Ved væs-kechromatografi med høj ydeevne (kolonne: μ-porasil, mobil fase: en 9:l-blanding af hexan og diisopropylether), viser dette produkt sig at indeholde 1,29 g (indhold af 30 udelukkende trans-forbindelse: 95%) vitamin A-acetat Γ7)· Udbyttet af produktet baseret på forbindelsen (_4) er 78%.
35
O
DK 171415 B1 30 EKSEMPEL 4 (A) . rlrl-Q : 9
O
10 0=S=0 | .
H2°.
10 15 I en 200 ml tre-halset kolbe gennemskyllet med ar gongas fyldes 7,01 g (24,0 mmol) beta-cyclogeranyl-p-to-lylsulfon og 70 ml tetrahydrofuran, og der afkøles til -78°C. Derefter tilsættes 9,6 ml (14,4 mmol) af en hexan-opløsning af n-butyllithium (1,5 mol/liter) dråbevis, og 20 blandingen omrøres ved ovennævnte temperatur i 2 timer.
En opløsning af 2,52 g (12,0 mmol) 8-acetoxy-2,6-dimethyl--2(E),6(E)-octadien-l-al (2-1) i 15 ml tetrahydrofuran tilsættes dråbevis til opløsningen ved -78°C, og blandingen omrøres ved denne temperatur i 3 timer. Vand sættes 25 til reaktionsblandingen, og blandingens temperatur hæves til stuetemperatur. Blandingen ekstraheres successivt med tre 50 ml portioner benzen. Benzenekstrakterne vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes fra ekstrakterne, og remanensen chromatograferes 30 på en silicagelkolonne under anvendelse af et elueringsmid-del sammensat af en blanding af hexan og ethylacetat i et volumenforhold på fra 5:1 til 3:1 til opnåelse af 4,88 g af et hvidt fast stof. Ud fra de efterfølgende analytiske data er dette produkt blevet bestemt til at være 1-acetoxy-35 -8-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-Cyclohexen- -1-yl)-9-(p-tolyl)sulfonyl-2(E),6(E)-nonadien (10). Udbytte 81%.
O
DK 171415 B1 31 NMR 6icH3?3SiOSi(CH3)3: 0,61-2,01 (m, 28H); 2,37 (s, 3H); 3,71 (br., IH); 3,94 (d, IH); 4,49 (d, 2H); 4,97 (d, IH); 5,16 (m, 2H); 7,26 (d, 2H); 7,86 (d, 2H).
IR (film) v (cm”*) : 3480 (OH), 1735 (OO), 1140 (SOj) .
(B) 15 ø
0=S=0 I
0AC
„ I en 100 ml kolbe fyldes 1,00 g (1,99 mmol) af forbindelsen (1J)) , 0,52 ml 3,4-dihydro-2H-pyran, 10 ml 25 methylenchlorid og en katalytisk mængde p-toluensulfon-syre, og blandingen omrøres ved 0°C i 6 timer.
En mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat fyldes i en skilletragt, og opløsningsdelen af reaktionsblandingen sættes dertil. Methylenchloridlaget skilles fra.
30 Det vandige lag ekstraheres med methylenchlorid, og ekstrakten forenes med det fraskilte methylenchloridlag. Blandingen vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat.
Magnesiumsulfatet fjernes ved filtrering, og 35 methylenchloridet afdampes ved hjælp af et afdampningsapparat til opnåelse af 1,47 g af en viskos olie. Olien DK 171415 B1 32 o chromatograferes på en silicagelkolonne under anvendelse af et elueringsmiddel sammensat af en l:3-blanding af ethyl-acetat og hexan til opnåelse af 1,09 g af et produkt. Ved hjælp af IR-analyse er dette produkt blevet bestemt til 5 at være l-acetoxy-3,7-dimethyl-8-(tetrahydropyran-2-yl)- -oxy-9-(p-tolyl)-sulfonyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen--1-yl)-2 (E) , 6 (E)-nonadien (1JL) . Udbytte 93%.
IR (film) v(cm : 2930, 1740, 1600, 1450, 1380, 10 1365, 1300, 1230, 1140, 1080, 1020, 960, 815.
(C) CH, 0 15 0=S=0 | KQHe ^
Uk J.O
0 li 20 Ac2° v Vitamin A- pyridin ' -acetat I en 100 ml brun kolbe fyldes 0,60 g (8,53 mmol) kaliummethoxid og 25 ml toluen, og i en argonatmosfære til-25 sættes en opløsning af 1,00 g (1,71 mmol) af forbindelsen (11) i 5 ml toluen ved stuetemperatur. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter og desuden ved 40°C i 2 timer.
Reaktionsblandingen hældes ud i en vandig opløs-30 ning af ammoniumchlorid og ekstraheres med diethylether.
Ekstrakten vaskes med vand og derefter med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatet fjernes ved filtrering, hvorefter diethyletheren og toluenet afdampes til opnåel-35 se af 0,76 g af en rødlig gul olie (6^).
O
DK 171415 B1 33
Olien opløses i 5 ml pyridin, og 5 ml eddikesyre-anhydrid og en katalytisk mængde dimethylaminopyridin tilsættes. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer.
Reaktionsblandingen hældes ud i en stor mængde 5 vand og ekstraheres med n-hexan. Hexanekstrakten vaskes med en 80%'s vandig opløsning af methanol og yderligere 3 gange med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Vandfrit magnesiumsulfat fjernes ved filtrering, og n--hexan afdampes til opnåelse af 0,64 g af en rødlig gul •»O olie. Ved væskechroma tograf i viser denne olie sig at indeholde 0,34 g (indhold af udelukkende trans-forbindelse: 95%) vitamin A-acetat. Det totale udbytte af produktet baseret på forbindelsen (11) er 61%.
15 EKSEMPEL 5-7 0 o=s=o .
0Ac vinylether_ ^ OH SUr katalysator 0=S=0 25 11-14 1,36 g (2,8 mmol) l-acetoxy-3,7-dimethyl-8-hydroxy-30 -9-phenylsulfonyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)- -2(E),6(E)-nonadien (3.) , fremstillet ifølge eksempel 2, i 15 ml methylenchlorid underkastes nedenstående reaktionsbetingelser, og reaktionsblandingen oparbejdes på samme måde som i eksempel 2 til opnåelse af de tilsvarende ace-35 taler. Resultaterne er vist i følgende tabel.
DK 171415 B1 34 —C---
4J
>«#> o\ r* «·* J3w η ot tn Ό D_ .
»- 5i 5i si i; 4 $ i —----- tn c o —- ΐ v ** ^ 00 T> c *» *> *~ «9Ό-Η ™ " 10 <L> -H -P « 4J ~ -1----
W
C I
O <0 — H © oU 1/1 £ λ; o, — 01 <c e p o tu s g; -p -p____
rH <H
O O O
·.·*·.
«I s s s P Ή 0 -H c
•P -P
•0 »n t n τι Έ
^?0 OOP
2 «s <N >i . . s x Cu •p p 3 ° « = = * ij O o o
bn W W W
b S eh h h w α α α.
Μ ·0 « “L ® 11Η ^ ^ λ.
J5 Ο c. i Ci •ρ χ: φ ρ ~ / ΙΪ3 -ο- © ^ ε Φ in VO Γ- t n rp Μ. Φ Μ &____ DK 171415 B1 35
O
EKSEMPEL 8-10
O
5 o=s=o OCC^ ’ -=*♦ 15
Samme reaktion som i eksempel 1 gennemføres under de betingelser, som er vist i nedenstående tabel, under anvendelse af 1,05 mmol af hver af forbindelserne (12), (13) og (.14), som er fremstillet i eksempel 5-7, til op-20 nåelse af vitamin A-acetat (2)· Resultaterne er vist i den følgende tabel.
25 30 35 DK 171415 B1 36 iw i (O C I <#>
0) ti) I w Ό M C C
r—I M (O ·Ή ir» 1/¾ 1/¾
O 3 Μ Λ Φ £ S S
£ H +1 M ti Ό Φ O Ή C Ό O W o M 3 Ό I O______
(C
M-l I M IC < Ή <2 5+! £*1 æ «· m
SgJS^I ^ r> eo >i 3 Φ 4J X., Λ+JUOh Ό ·Η (C -P ' P > I ^_____ Ή Ή ·Η -Η μ μ U Φ U CD ο U Φ U Φ ι n ο εο ε χί ο εο ε W 3 h Ή CO ·Η μ LD ·Η σι ·Η G-P <N+)fn+J c^+jn+j
Ο (0 Ό Q
•Η H ·ρ4 ΌΠΌιΛ fl fVO ΙΛ 4J Q) +J φ «. φ ·. <U ·» α> -
Αί0<1 > Ο > --Η >0>rH
« Ε Λ ^ _ ν ® θ' >Η <Ν ιΗ <Ν 0π ·Ρ Ο_____________
G
Φ ^ ο r~ r~ 3Η · · η £ νο m '«r Ο --Εη ο Ό Λ I ·Η W 0 ο Ο ε χ ο · . · 3 Ο Ή m m tn rl£H Ή 4-> Ο ίο φ ε « ε — c •Η Φ <ΝI ml *»|
•Q W · ι-Ι r-Ι fH I
HH H ’
Ο Φ C
tu V____ ε Φ οο σ\ ο cn r—ι Μ Φ μ a____
O
DK 171415 B1 37 EKSEMPEL 11 0,76 g af den rødlig gule olie (6J , som er fremstillet ved omsætning af forbindelsen (JL1) med kalium-methoxid i toluen i eksempel 4, opløses i 5 ml pyridin, 5 og opløsningen afkøles med isvand. Derefter sættes 0,71 g (2,58 mmol) palmitoylchlorid til opløsningen, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 0,5 time og desuden ved stuetemperatur i 5 timer.
Reaktionsblandingen hældes ud i en stor mængde vand 10 og ekstraheres med n-hexan. Hexanekstrakten vaskes 3 gange med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatet fjernes ved filtrering, og hexanet afdampes ved formindsket tryk til opnåelse af 0,73 g af en rødlig gul olie. Ved væskechromatografi (kolonne: μ-porasil, mo-15 bil fase: en 2:98-blanding af diisopropylether og hexan), viser denne olie sig at indeholde 0,55 g (indhold af udelukkende trans-forbindelse: 95%) vitamin A-palmitat.
EKSEMPEL 12 20 (A) .
Q
0=55=0 OAc S0C12 ^ o=s=o 30 15 I en 100 ml kolbe fyldes 7,38 g (15 mmol) 1-ace-35 toxy-8-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclo- hexen-l-yl) -9-phenylsulfonyl-2 (E) , 6 (E) -nonadien (3.) , frem- DK 171415 B1 38
O
stillet ifølge eksempel 1 (A), 60 ml benzen og 12 ml pyri-din, og medens kolben afkøles på et is-vand-bad tilsættes 1,32 ml thionylchlorid dråbevis. Derefter omrøres blandingen ved stuetemperatur i 16 timer. En 3%'s vandig opløs-5 ning af svovlsyre afkølet med is sættes til reaktionsblandingen, og det organiske lag skilles fra. Det vandige lag ekstraheres med to 70 ml portioner diethylether. Ekstrakterne forenes med det organiske lag, og blandingen vaskes successivt med en 3%*s vandig svovlsyreopløsning afkølet 10 med is, en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørres o-ver vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes fra det organiske lag. Remanensen chromatograferes på en silicagelkolonne under anvendelse af et elueringsmiddel 15 sammensat af en 5:l-blanding efter volumen af hexan og ethylacetat til opnåelse af 7,18 g af et hvidt, voksag-tigt produkt. Ud fra de efterfølgende analytiske data er dette produkt blevet bestemt til at være l-acetoxy-6-chlor--3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-20 -phenylsulfonyl-2,7-nonadien (1_5) . Udbytte 94%.
NMR 6<?CH3?3SiOSi(CH3)3: 0,72-2,05 (m, 28H)? 4,17-4,57 (m, 4H)? 5,23 (t, IH); 5,88 <m, IH); 7,35-7,91 (m, 5H).
25 ' IR (film) v (cm-1) : 1745 (OO), 1150 (S02) , 685 (C6H5)* FD-MASSE m/e: 506 (M+), 507 (M++l)t 470 (M+-HC1), 365 (M+-C6H5S02).
30 35
O
DK 171415 B1 39 (B)
Q
o=s=o 5 KOH ^ p 16 15 I en 10 ml kolbe fyldes 0,0226 g (0,342 mmol) kaliumhydroxid med en renhed på 85% og 1 ml methanol. Blandingen omrøres ved stuetemperatur til fremstilling af en methanolopløsning af kaliumhydroxid. Til opløsningen sættes en opløsning af 0,0373 g (0,0736 mmol) l-acetoxy-6-20 -chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l- -yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien (1^) i en blanding af 2 ml methanol og 0,2 ml benzen. Blandingen omrøres i et is-vand-bad i 30 minutter. En mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid sættes til reaktionsblandingen, og opløs-25 ningsmidlet afdampes derfra. Vand sættes til remanensen efterfulgt af ekstraktion med diethylether. Ekstrakten vaskes med en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes fra ekstrakten til opnåelse af 0,0297 g af en 30 gul olie. Ud fra de efterfølgende analytiske data er dette produkt blevet identificeret som 6-chlor-l-hydroxy--3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9--phenylsulfonyl-2,7-nonadien (16). Udbytte 87%.
35 NMR ^cH^SiOSKCHjlj: 0,75-2,20 (m, 26H); 4,06 (d, 2H); 4,21-4,55 0 DK 171415 B1 40 (m, 2H); 5;30 (t, IH); 5,91 (m, IH); 7,36-7,90 (m, 5H).
IR (film) v(cm”1): 3300 (OH), 1150 (S02), 685 (CgHg) .
, FD-MASSE m/e:465 (M++l), 428 (M+-HC1), 323 (M+-C.HcSO-) .
5 6 5 2 EKSEMPEL 13 0 10 0=S=0 Κ13;
15 Q
0=S=0 15 20 - 1 en 50 ml kolbe fyldes 2,44 g (5,00 mmol) 1--acetoxy-8-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l--cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2(E),6(E)-nonadien (_3) , 0,12 g pyridin og 20 ml methylenchlorid. Medens kol- 25 ben afkøles med et is-vand-bad, tilsættes 0,29 ml (3,3 mmol) phosphortrichlorid dråbevis. Derefter omrøres blandingen ved ovennævnte temperatur i 6 timer. Til reaktionsblandingen sættes en mættet vandig opløsning af natrium-bicarbonat, og blandingen ekstraheres med diethylether.
30 Ekstrakten vaskes med en mættet vandig opløsning af na-triumbicarbonat og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes fra ekstrakten, og remanensen chromatograferes på en silicagelkolonne under anvendelse af et elueringsmiddel sammensat af en blanding af hexan 35 og ethylacetat i et volumenforhold på fra 9:1 til 5:1 til opnåelse af 1,27 g (udbytte 50%) l-acetoxy-6-chlor-3,7-
O
DK 171415 B1 41 -dimethy1-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenyl-sulfonyl-2,7-nonadien (15) ♦ EKSEMPEL 14 5
O
o=s=o PBr3 ^ 10 *0^ OH 3 0 o=s=o 17 I en 50 ml kolbe fyldes 2,44 g (5,0 mmol) 1-20 -acetoxy-8-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l- -cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2(E),6(E)-nonadien (^), fremstillet ifølge eksempel 2 (A), 0,12 g pyridin og 20 ml methylenchlorid, og medens kolben afkøles med et is--vand-bad, tilsættes 0,31 ml (3,3 mmol) phosphortribromid 25 dråbevis, og blandingen omrøres ved denne temperatur i 1,5 timer. Til reaktionsblandingen sættes en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat efterfulgt af ekstraktion med diethylether. Ekstrakten vaskes successivt med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og en mæt-30 tet vandig opløsning af natriumchlorid og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningensmidlet afdampes fra ekstrakten, og remanensen chromatograferes på en silica-gelkolonne under anvendelse af et elueringsmiddel sammensat af en blanding af hexan og ethylacetat i et volumen-35 forhold på fra 9:1 til 3:1 til opnåelse af 2,34 g af et hvidt, voksagtigt produkt. Ud fra de efterfølgende analy-
O
DK 171415 B1 42 tiske data er dette produkt blevet bestemt til at være 1--acetoxy-6-brom-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclo-hexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien (1/7) . Udbytte 85%.
5 NMR 6 ,.ήΡ·(Λϋ x (CH^TjSxOSi(CHj)2: 1,71-2,03 (m, 28H); 4,32-4,57 (m, 4H); 5,24 (m, IH); 5,90 (m, IH); 7,43-7,90 (m, 5H).
IR (film) vicm'1): 1730 (C=0), 1135 (S02), 670 10 (C6 H5}* FD-MASSE m/e:550 (M+) , 470 (M+-HBr), 409 (m+-c6h5so2).
15 EKSEMPEL 15 (A) ,
O
o=s=o .
20 s°cl2 ^ Φ 25 0=S=0
OAC
18 30 I en 50 ml kolbe fyldes 610 mg (1,26 mmol) 1- -acetoxy-8-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l--cyclohexen-l-yl)-9-(p-tolyl)-sulfonyl-2(E),6(E)-nona-dien (_10) , fremstillet ifølge eksempel 4 (A) , 0,96 ml (12 mmol) pyridin og 15 ml benzen. Medens kolben afkøles 35 med et is-vand-bad, tilsættes 0,11 ml (1,5 mmol) thionyl-chlorid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Reaktionsblandingen deles mellem IN saltsyre og
O
DK 171415 B1 43 benzen, det organiske lag vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af 630 g af en gul olie. Ud fra de efterfølgende analytiske data er dette produkt blevet bestemt til 5 at være l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl- 1-cyclohexen-l-yl)-9-(p-tolyl)-sulfonyl-2,7-nonadien (18). Det har ud fra NMR-analyse vist sig, at det olieagtige produkt har en renhed på 89%. Udbytte 88%.
10 NMR 6(CH3?3SiOSi(CH3)3: 0,70-1,93 (m, 28H); 2,40 (s, 3H); 4,15-4,43 (m, 4H); 5;17 (t, IH); 5,82 (d, IH); 7,21 (d, 2H); 7,64 (d, 2H).
IR (film) v (cm""1) : 1740 (C=0), 1150 (SO,).
15 4 EKSEMPEL 16 20 0 o=s=o KOMe j Ac2°^ en 50 ml kolbe gennemskyllet med argongas fyl-30 des 0,4951 g (0,977 mmol) l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl--9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl--2,7-nonadien (15) og 15 ml cyclohexan. Efter at blandingen er blevet omrørt i et stykke tid, tilsættes 0,70 g (10 mmol) kaliummethoxid, og blandingen omrøres ved 38°C 35 i 2 timer. Til reaktionsblandingen sættes 30 ml diisopro- pylether og 15 ml af en mættet vandig opløsning af ammonium-chlorid. De organiske lag skilles fra, og det vandige lag DK 171415 B1 44
O
ekstraheres med 20 ml diisopropylether. Ekstrakten forenes med det organiske lag, og blandingen vaskes med en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Det organiske opløsningsmiddel af-5 dampes fra det organiske lag, og remanensen fyldes sammen med 4 ml af en 0,05 vægtprocents opløsning af 2,6-di-t.-butyl-4-methylphenol i hexan og 1,1 ml triethylamin i en 100 ml kolbe gennemskyllet med argon. Under is-base-af-køling sættes 0,68 ml eddikesyreanhydrid til blandingen, 10 og blandingen omrøres i ét døgn ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sættes 50 ml hexan og 10 ml mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat. Blandingen omrøres et stykke tid, og hexanlaget skilles fra. Hexanlaget vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og 15 tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Ved afdampning af hexan fra hexanlaget fås 0,3462 g af en rød olie. FD--MASSE-analyse af dette olieagtige produkt viser en spids ved m/e = 328. Dette fører til den bestemmelse, at hovedkomponenten i det olieagtige produkt er vitamin A-acetat 20 (I) -
Derefter kvantificeres vitamin A-acetatet ved væskechromatografi med høj ydeevne under anvendelse af methylstearat som intern standard. Som følge heraf viser det sig, at udbyttet af vitamin A-acetat er 70%, baseret 25 på l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l- -cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien (_15) , og at indholdet af udelukkende trans-forbindelse er 93%.
EKSEMPEL 17 30 o=s=o
KOHe J AC2°J
35
O
DK 171415 B1 45
Der gennemføres samme reaktions-adskillelsesoperationer som i eksempel 16, bortset fra at der anvendes 0,5538 g (1,01 mmol) l-acetoxy-6-brom-3,7-diroethyl-9-(2,6,6--trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien 5 (17), fremstillet ifølge eksempel 14, i stedet for 0,4951 g (0,977 mmol) l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-tri-methyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien, og at en blanding af 10 ml cyclohexen og 5 ml toluen anvendes i stedet for 15 ml cyclohexan. Som resultat heraf fås 10 0,3195 g af et rødt olieagtigt produkt. FD-MASSE-analyse af det olieagtige produkt viser en spids ved m/e = 328, og dette fører til den bestemmelse, at hovedkomponenten i det olieagtige produkt er vitamin A-acetat (2)·
Det resulterende vitamin A-acetat kvantificeres 15 ved væskechromatografi med høj ydeevne på samme måde som i eksempel 16. Det viser sig, at udbyttet af vitamin A--acetat er 70%, baseret på l-acetoxy-6-brom-3,7-dimethyl--9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl--2,7-nonadien (17), og at indholdet af udelukkende trans-20 -forbindelse er 93%.
EKSEMPEL 18 (A)
.. Q
o=s=o .
KOMe ^ 16 30 I en 10 ml kolbe gennemskyllet med argongas fyldes 35 0,0232 g (0,050 mmol) 6-chlor-l-hydroxy-3,7-dimethyl-9- -(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl--2,7-nonadien (16), fremstillet ifølge eksempel 12 (B), DK 171415 B1 46
O
og 5 ml cyclohexan, og derefter tilsættes 0,0352 g (0,50 mmol) kaliummethoxid. Blandingen omrøres ved 35°C i 2 timer. Reaktionsblandingen sættes til en blanding af 20 ml diiso-propylether og 10 ml af en mættet vandig opløsning af am-5 moniumchlorid. De organiske lag skilles fra, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres til ca. 1 ml. FD--MASSE-analyse af koncentratet viser en spids ved m/e = 286. Dette fører til den bestemmelse, at koncentratet indeholder vitamin A (j6) .
10 (B) C15H31^C1 j
Ovenstående koncentrat opløses i 2 ml pyridin, og 20 opløsningen afkøles med et is-vand-bad. Derefter sættes 0,0137 g (0,05 mmol) palmitoylchlorid til opløsningen, og blandingen omrøres under isbadsafkøling i 0,5 time og derefter ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i en stor mængde vand og ekstraheres med hexan.
25 Hexanekstrakten vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatet fjernes ved filtrering, og hexan afdampes fra filtratet ved formindsket tryk. Som resultat heraf opnås 0,0282 g af en rødlig gul olie. Olien bestemmes ved væskechromatografi (kolonne: μ-porasil, 30 mobil fase: en 2:98-blanding efter volumen af diisopropyl-ether og hexan) til at indeholde 0,0183 g vitamin A-palmi-tat.
35 DK 171415 B1 47
O
EKSEMPEL 19
O
OAc KOMe ^ Ac2°^
Cl is
Samme reaktions- og adskillelsesoperationer som i eksempel 17 gennemføres, bortset fra at der anvendes 15 0,5127 g (0,985 mmol) l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9- -(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-(p-tolyl)-sulfonyl--2,7-nonadien (JL8) i stedet for 0,5538 g (1,01 mmol) 1--acetoxy-6-brom-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclo-hexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien. Som resultat 20 heraf fås 0,3325 g af et rødt olieagtigt produkt. FD-MASSE--analyse af det olieagtige produkt viser en spids ved m/e = 328. Dette fører til den bestemmelse, at hovedkomponenten i det olieagtige produkt er vitamin A-acetat. Derefter kvantificeres på samme måde som i eksempel 16 det re-25 suiterende vitamin A-acetat ved væskechromatografi med høj ydeevne. Det viser sig, at udbyttet af vitamin A-acetat (2) er 68%, baseret på l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl--9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-(p-tolyl)-sul-fonyl-2,7-nonadien (18), og at indeholdet af udelukkende 30 trans-forbindelse er 93%.
35 EKSEMPEL 20 DK 171415 B1 48
O
Q
o=s=o 5 n-BuOK J Ac2°^
Samme reaktions- og adskillelsesoperationer som i eksempel 16 gennemføres, bortset fra at der anvendes 1,12 g (10 mmol) kalium-n-butoxid i stedet for 0,70 g (10 mmol) 15 kaliummethoxid. Som resultat heraf fås 0,3481 g af et rødt, olieagtigt produkt. På samme måde som i eksempel 16 kvantificeres det resulterende vitamin A-acetat ved væskechro-matografi med høj ydeevne. Det viser sig, at udbyttet af vitamin A-acetat (2) er 72%, baseret på l-acetoxy-6-chlor-20 -3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9- -phenylsulfonyl-2,7-nonadien (JJ3J ' og at indeholdet af udelukkende trans-forbindelse er 92%.
EKSEMPEL 21
O
°-f-° .
Ρ><^^νγ^^ϊ^^Αο KOH ^ AC2°^ ci 15 30 — 1 I en 50 ml kolbe gennemskyllet med argongas fyldes 0,4913 g (0,970 mmol) l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9--(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfony1--2,7-nonadien (_15) , fremstillet ifølge eksempel 12 (A) , DK 171415 B1 49
O
og 15 ml cyclohexan. Blandingen omrøres et stykke tid, og 0,66 g (10 mmol) kaliumhydroxid (renhed 85%) tilsættes. Blandingen omrøres ved 65°C i 1,5 timer og desuden ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. Efter afkøling sættes 5 30 ml diisopropylether og 15 ml af en mættet vandig opløs ning af ammoniumchlorid til reaktionsblandingen. Det organiske lag skilles fra, og det vandige lag ekstraheres med 20 ml diisopropylether. Ekstrakten forenes med det organiske lag, og blandingen vaskes med en mættet vandig op-10 løsning af ammoniumchlorid og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Det organiske opløsningsmiddel afdampes fra det organiske lag, og remanensen fyldes sammen med 5 ml af en 0,05 vægtprocents opløsning af 2,6-di-t.butyl-4--methylphenol i hexan og 1,1 ml triethylamin i en 100 ml 15 kolbe gennemskyllet med argon. Under isbadafkøling sættes 0,68 ml eddikesyreanhydrid til blandingen. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i et døgn. Til reaktionsblandingen sættes 50 ml hexan og 10 ml af en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat. Blandingen omrøres et stykke 20 tid, og hexanlaget skilles fra. Hexanlaget vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og tørres under vandfrit magnesiumsulfat. Hexan afdampes fra hexanop-løsningen til opnåelse af 0,3577 g af et rødt, olieagtigt produkt. Det resulterende vitamin A-acetat kvantificeres 25 ved væskechromatografi med høj ydeevne på samme måde som i eksempel 16. Det viser sig, at udbyttet af vitamin A-acetat (2) er 64%, baseret på l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl--9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl--2,7-nonadien, og at indholdet af udelukkende trans-for-30 bindelse er 90%.
35 DK 171415 B1 50
O
EKSEMPEL 22
O
o=s=o 0Ac DBU ^
Cl ^5
O
10 o=s=o .
19 15 I en 50 ml kolbe fyldes 1,55 g (3,1 mmol) 1-acet- oxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen--1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien (L5) , fremstillet i-følge eksempel 12 (A), 30 ml diethylether og 0,85 ml (6,0 mmol) l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, og blandin-20 gen omrøres i 10 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen deles mellem diethylether og vand. Etherlaget vaskes successivt med 5%'s svovlsyre og en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes fra etheropløsningen, 25 og remanensen chromatograferes på en silicagelkolonne under anvendelse af et elueringsmiddel sammensat af en 3:1--blanding efter volumen af hexan og ethylacetat til opnåelse af 1,23 g af et gult, olieagtigt produkt. Ud fra de efterfølgende analytiske data er dette produkt blevet be-30 stemt til at være l-acetoxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-tri-methyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,6,8-nona-trien (lj)) . Udbytte 86%.
35
O
DK 171415 B1 51 MMD aCDCI- NMR 6(CH3?3SiOSi(CH3)3: 0,86-2,27 (m, 28H) ; 4,51 (d, 2H); 5,25 (t, IH); 5,67-5,90 (ro, IH); 7,14-7,90 (m, 6H).
5 IR (film) v(cm**1) : 1745 (OO) , 1150 (S02) .
FD-MASSE xn/e: 470 (M+) , 328 (M+-CgH5S02).
EKSEMPEL 23 10 0 KOH ^ 15 Cl
Q
o=s=o en 100 ml kolbe fyldes 2,5347 g (5,00 mmol) 1--acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclo- 25 hexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien (Γ5), fremstillet ifølge eksempel 12 (A), 6 ml benzen og 20 ml methanol, og blandingen omrøres til dannelse af en opløsning. Opløsningen afkøles med et is-vand-bad, og en opløsning af 1,35 g (20 mmol) kaliumhydroxid (renhed 85%) i 15 ml methanol til-30 sættes. Blandingen omrøres i is-vand-badet i 5 minutter og desuden ved stuetemperatur i 18 timer. En mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid sættes til reaktionsblandingen, og blandingen ekstraheres successivt med tre 100 ml portioner af diethylether. Ekstrakterne vaskes med en mættet 35 vandig opløsning af ammoniumchlorid og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes fra ether-
O
DK 171415 B1 52 opløsningen, og remanensen chromatograferes på en silica-gelkolonne under anvendelse af et elueringsmiddel sammensat af en blanding af hexan og ethylacetat i et volumenforhold på fra 4:1 til 3:1 til opnåelse af 1,5071 g af et 5 gult, olieagtigt produkt. Ud fra de efterfølgende analytiske data er produktet blevet bestemt til at være 1-hydr-oxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9--phenylsulfonyl-2,6,8-nonatrien (^£) . Udbytte 70%.
10 NMR 6<(CH3?3SiOSi(CH3)3: 0,90-2,28 (m, 26H); 4,07 (m, 2H); 5,35 (t, IH); 5,67-5,89 (m, IH); 7,13-7,90 (m, 6H) .
IR (film) V(cm-1): 3450 (OH), 1140 (S02).
15 FD-MASSE m/e:428 (M+), 287 (M+-C6H5S02).
EKSEMPEL 24
20 O
PBN ; 25
O
o=s=o , 1 en 50 ml kolbe fyldes 1,38 g (2,5 mmol) 1-acetoxy--6-brom-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l--yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien (17), fremstillet iføl-35 ge eksempel 14, 15 ml methylenchlorid og 0,6 ml (5 mmol) l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-en. Blandingen omrøres i 5 DK 171415 B1 53
O
timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen oparbejdes ved samme operation som i eksempel 22 til opnåelse af 0,99 g (udbytte 84%) l-acetoxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-tri-methyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,6,8-nona-5 trien (19).
EKSEMPEL 25 0 10 o=s=o KOH ^
,5 Q
o=s=o 20
Samme reaktions- og adskillelsesoperationer som i eksempel 23 gennemføres, bortset fra, at der anvendes 1,36 g (2,5 mmol) l-acetoxy-6-brom-3,7-dimethyl-9-(2,6,6--trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nona-25 dien (.17), fremstillet ifølge eksempel 14, i stedet for 2,5347 g (5,00 mmol) l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9--(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl--2,7-nonadien (1_5) . Som resultat heraf fås 0,87 g (udbytte 73%) l-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclo-30 hexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,6,8-nonatrien.
35 DK 171415 Bl EKSEMPEL 26 54
O
(A) , ø 5 0=S=0 S0C12 ^ kJ OH jo
O
10 0=s=0
QrV^0“ 18 15 I en 100 ml kolbe fyldes 4,27 g (8,82 xranol) 1--acetoxy-8-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l--cyclohexen-l-yl)-9-(p-tolyl)-sulfonyl-2,6-nonadien (10J, fremstillet ifølge eksempel 4 (A), 6,7 ml (84 mmol) pyri-20 din og 50 ml benzen. Medens kolben afkøles med et is- -vand-bad, tilsættes 0,77 ml (11 mmol) thionylchlorid, og derefter omrøres blandingen ved stuetemperatur i 16 timer. Reaktionsblandingen deles mellem IN saltsyre og benzen.
Det organiske lag vaskes med vand og tørres over vand-25 frit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af 4,41 g af et gult, olieagtigt produkt. Ud fra de efterfølgende analytiske data er dette produkt blevet bestemt til at være l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6--trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-(p-tolyl)-sulfonyl-2,7-30 -nonadien (18). Ud fra NMR-analyse har renheden af det olieagtige produkt vist sig at være 89%. Udbytte 88%.
35 DK 171415 B1 55
O
NMR 6<(CH3?3SiOSi(CH3)3: 0,70-1,93 (m, 28H); 2,40 (s, 3H); 4,15-4,43 (m, 4H); 5,17 {t, IH); 5,82 (d, IH) ; 7,21 5 (d, 2H); 7,64 (d, 2H).
IR (film) vtcnf1): 1740 (C=0), 1150 (S02) .
(B-l)
O
1° °±0 I
DBU ^ C1 18 ø 15 o=s=o 21 20 Samme reaktions- og adskillelsesoperationer som i eksempel 22 gennemføres, bortset fra, at der anvendes 1,75 g (3,0 mmol) l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6--trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-(p-tolyl)-sulfonyl-2,7--nonadien U8) (renhed 89%) i stedet for 1,55 g (3,1 mmol) 25 l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclo- hexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien (15). Som resultat heraf fås 1,19 g af et gult, olieagtigt produkt. Udfra de efterfølgende analytiske data er dette produkt blevet bestemt til at være l-acetoxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6- 30 -trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-(p-tolyl)-sulfonyl-2,6,8- -nonatrien (21). Udbytte 82%.
35 DK 171415 B1 56
O
MMD fiCDC11 N” (CH3J3SiOSi(CH3)3: 0,87-2,25 (in, 28H); 2,40 (s, 3H) ; 4,51 (d, 2H); 5,24 (t, IH) ; 5,66-5,90 (m, IH); 5 7,14-7,98 (ro, 5H) .
IR (film) v(cm”1): 1745 (C=0), 1150 (S02).
FD-MASSE m/e:484 (M+), 328 (M+-CH3C6H4S02H).
(B—2) io 0 o=s=o KOH ^ 0 o=s=o 20 il
Samme reaktions- og adskillelsesoperationer som i eksempel 23 gennemføres, bortset fra, at der anvendes 2,92 g (5,0 mmol) l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6- 25 -trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-(p-tolyl)-sulfonyl-2,7--nonadien (1_8) (renhed 89%) i stedet for 2,5347 g (5,00 mmol) l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl--1-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien (JL5) .
Som resultat heraf fås 1,45 g af en gul olie. Ud fra de 30 efterfølgende analytiske data er olien blevet bestemt til at være l-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclo-hexen-l-yl)-9-(p-tolyl)-sulfonyl-2,6,8-nonatrien (22). Udbytte 66%.
35
O
DK 171415 B1 57 NMR (CH3?3SiOSi(CH3)3: 0,89-2,27 (m, 26H); 2,40 (s, 3H); 4,06 (m, 2H); 5,33 (t, IH); 5,67-5,89 (m, IH); 5 7,13-7,99 (m, 5H).
IR (film) v (cm"*1) : 3450 (OH), 1140 (S02) .
FD-MASSE m/e: 442 (M+) , 287 (M+-CH3C6H4S02).
10 EKSEMPEL 27
O
o=s=o 15 >OW^>^^^^0Ac KOMe ^ AC2° ) 20 * 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 I en 50 ml kolbe gennemskyllet med argongas fyl 2 des 0,4812 g (1,02 mmol) l-acetoxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6- 3 trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,6,8-nona- 4 trien (1_9) , 15 ml cyclohexan og 0,70 g (10 mmol) kalium- 5 methoxid, og blandingen omrøres ved 38°C i 2 timer. Reak- 6 tionsblandingen deles mellem 30 ml diisopropylether og 15 7 ml af en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid. Det 8 vandige lag ekstraheres med 20 ml diisopropylether, og 9 ekstrakten forenes med det organiske lag. Blandingen vas 10 kes med en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid og 11 tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes fra det organiske lag, og remanensen fyldes sammen
O
DK 171415 B1 58 med 4 ml af en 0,05 vægtprocents opløsning af 2,6-di-t.-butyl-4-methylphenol i hexan og 1,1 ml triethylamin i en 100 ml kolbe gennemskyllet med argongas. Til blandingen sættes 0,68 ml eddikesyreanhydrid, og hele blandingen om-5 røres ved stuetemperatur i ét døgn. Reaktionsblandingen omrøres et stykke tid sammen med 50 ml hexan og 10 ml af en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat, og hexanla-get skilles fra. Hexanlaget vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og tørres over vandfrit magio nesiumsulfat. Hexan afdampes fra hexanopløsningen til opnåelse af 0,3276 g af et rødt, olieagtigt produkt. FD--MASSE-analyse af det olieagtige produkt viser en spids ved m/e = 328. Dette fører til den bestemmelse, at hovedkomponenten i det olieagtige produkt er vitamin A-acetat 15 (2)· Det resulterende vitamin A-acetat kvantificeres ved væskechromatografi med høj ydeevne under anvendelse af methylstearat som intern standard. Det viser sig, at udbyttet af vitamin A-acetat er 74%, baseret på 1-acetoxy--3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-20 -phenylsulfonyl-2,6,8-nonatrien (22)/ og at indholdet af udelukkende trans-forbindelse er 93%.
EKSEMPEL 28
26 O
o=s=o
KOMe J
20 AC2° )
O
DK 171415 B1 59
Samme reaktions- og adskillelsesoperationer som i eksempel 27 gennemføres, bortset fra, at 0,4495 g (1,05 mmol) l-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclo-hexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,6,8-nonatrien (2_0) , frem-5 stillet ifølge eksempel 23, anvendes i stedet for 0,4812 g (1,02 mmol) l-acetoxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l--cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,6,8-nonatrien (19j.
Som resultat heraf fås 0,3285 g af et rødt, olieagtigt produkt. På samme måde som i eksempel 27 kvantificeres det 10 resulterende vitamin A-acetat (2) ved væskechromatografi med høj ydeevne. Det viser sig, at udbyttet af vitamin A--acetat er 77%, baseret på l-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6--trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,6,8-nonatrien (2J)) , og at indholdet af udelukkende trans-forbin-15 delse er 93%.
EKSEMPEL 29 0 o=s=o KOMe ^ 25 Ac2Q ^
Samme reaktions- og adskillelsesoperationer som i eksempel 27 gennemføres, bortset fra, at der anvendes 0,5227 g (1,08 mmol) l-acetoxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-tri-35 methyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-(p-tolyl)-sulfonyl-2,6,8- -nonatrien (21), fremstillet ifølge eksempel 26 (B-l), i
O
DK 171415 B1 60 stedet for 0,4812 g (1,02 mmol) l-acetoxy-3,7-dimethyl-9--(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl--2,6,8-nonatrien (19). Som resultat heraf fås 0,3156 g af et rødt, olieagtigt produkt. Det resulterende vitamin A-5 -acetat Γ7) kvantificeres ved væskechromatografi med høj ydeevne på samme måde som i eksempel 27. Det viser sig, at udbyttet af vitamin A-acetat er 70%, baseret på 1--acetoxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l--yl)-9-(p-tolyl)-sulfonyl-2,6,8-nonatrien (23J , og at 10 indholdet af udelukkende trans-forbindelse er 93%.
EKSEMPEL 30 0
KOMe J
20 ÅC20 ^ 25 2
Samme reaktions- og adskillelsesoperationer som i eksempel 27 gennemføres, bortset fra at der anvendes 0,4464 g (1,01 mmol) l-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-30 -trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-(p-tolyl)-sulfonyl-2,6,8-nonatrien {22) , fremstillet ifølge eksempel 26 (B-l), i stedet for 0,4812 g (1,02 mmol) l-acetoxy-3,7-dimethyl--9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl--2,6,8-nonatrien (,19). Som resultat heraf fås 0,3201 g 35 af et rødt, olieagtigt produkt. På samme måde som i eksempel 27 kvantificeres det resulterende vitamin A-acetat (2) DK 171415 B1 61
O
ved væskechromatografi med høj ydeevne. Det viser sig# at udbyttet af vitamin A-acetat er 74%, baseret på 1-hydroxy--3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9--(p-tolyl)-sulfonyl-2,6,8-nonatrien (22), og at indehol-5 det af udelukkende trans-forbindelse er 93%.
EKSEMPEL 31 0
10 0=S=0I I
n-BuOK ^ s *c2° ) 20 -
Samme reaktions- og adskillelsesoperationer som i eksempel 27 gennemføres, bortset fra, at der anvendes 1,12 g (10 mmol) kalium-n-butoxid i stedet for 0,70 g (10 mmol) kaliummethoxid. Som resultat heraf fås 0,3481 g 25 af et rødt, olieagtigt produkt. På samme måde som i eksempel 27 kvantificeres det resulterende vitamin A-acetat (2) ved væskechromatografi med høj ydeevne. Det viser sig, at udbyttet af vitamin A-acetat er 72%, baseret på 1-acetoxy--3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-30 -phenylsulfonyl-2,6,8-nonatrien (_19) » og at indholdet af udelukkende trans-forbindelse er 92%.
35 o DK 171415 B1 62 EKSEMPEL 32
Q
o=s=o . , KOH ) “ o C15H31^C1 ) 15 I en 10 ml kolbe gennemskyllet med argongas fyldes 0,0235 g (0,050 mmol) l-acetoxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6--trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,6,8--nonatrien (19), fremstillet ifølge eksempel 22, og 5 ml 20 cyclohexan, hvorefter 0,07 g (1 mmol) kaliumhydroxid (renhed 85%) tilsættes. Blandingen omrøres i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen sættes til en blanding af 20 ml diisopropylether og 10 ml af en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid. Det organiske lag 25 skilles fra, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres til ca. 1 ml. FD-MASSE-analyse af koncentratet viser en spids ved m/e β 286. Dette fører til den bestemmelse, at koncentratet indeholder vitamin A (£).
Koncentratet opløses i 2 ml pyridin og afkøles i 30 et isbad. 0,0137 g (0,05 mmol) palmitoylchlorid sættes til opløsningen, og blandingen omrøres under afkøling med isbad i 0,5 time og derefter ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i en stor mængde vand og ekstraheres med hexan. Hexanekstrakten vaskes med vand og 35 tørres derefter over vandfrit magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatet fraskilles ved filtrering, og hexan afdampes fra
O
DK 171415 B1 63 filtratet ved formindsket tryk. Som resultat heraf fås 0,0282 g af en rødlig gul olie. Olien bestemmes til at indeholde 0,0183 g vitamin A-palmitat ud fra resultaterne af analyse ved væskechromatografi (kolonne: μ-porasil, 5 mobil fase: en 2:98-blanding efter volumen af diisopro-pylether og hexan).
EKSEMPEL 33 (A) ^ ζΡ‘° 15 i
O
o=s=o 20 OH 23 I en 200 ml kolbe gennemskyllet med argongas fyldes 8,70 g (31,2 mmol) beta-cyclogeranylphenylsulfon og 25 60 ml tetrahydrofuran, og der afkøles til -78°C. Derefter tilsættes 20,8 ml (31,2 mmol) af en hexanopløsning af n--butyllithium (1,5 mol/liter) dråbevis, og blandingen omrøres ved ovennævnte temperatur i 3 timer. Derefter tilsættes en opløsning af 6,59 g (31,3 mmol) 8-acetoxy-2,6-30 -dimethyl-2(E),6(Z)-octadien-l-al i 15 ml tetrahydrofuran dråbevis ved -78°C, og blandingen omrøres ved denne temperatur i 2 timer. Blandingen omrøres yderligere ved -50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles til -78°C, og vand tilsættes. Blandingens temperatur hæves til stuetempera-35 tur. Den resulterende blanding ekstraheres med tre 100 ml portioner benzen. Ekstrakterne vaskes med vand og tørres
O
DK 171415 B1 64 over vandfrit natriumsulfat. Benzen afdampes fra ekstrakten, og remanensen chromatograferes på en silicagelkolonne under anvendelse af et elueringsmiddel sammensat af en blanding af hexan og ethylacetat i et volumenforhold på 5:1 5 til opnåelse af 13,87 g af en farveløs transparent olie.
Ud fra de efterfølgende analytiske data er dette produkt blevet bestemt til at være l-acetoxy-8-hydroxy-3,7-dimethyl--9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl--2(Z),6(E)-nonadien (23). Udbytte 91%.
10 CDC1, NMR (CH3T3SiOSi(CH3)3: 0,60-2,20 (m, 28H); 3,67 (br, IH); 3,98 (d, IH); 4,50 (d, 2H); 5,00 (d, IH); 5,34 (m, 2H); 7,55-8,20 (m, 5H).
15 i IR (film) (cm Χ) : 3500 (OH), 1735 (C=0), 1140 (S02>.
FD-MASSE m/e: 488 (M+).
(B)
O
20 · o=s=o rfj
Uk. j)B 23 p-TS0H
25 o o=s=o 30 I en 100 ml kolbe fyldes 4,88 g (10 mmol) af forbindelsen (23), 0,02 g (0,1 mmol) p-toluensulfonsyre-mono-hydrat og 30 ml methylenchlorid, og der afkøles med et 35 is-vand-bad. 2,6 ml (30 mmol) 3,4-dihydro-2H-pyran tilsættes dråbevis. Efter tilsætningen omrøres blandingen ved ovennævnte temperatur i 2 timer.
O
DK 171415 B1 65 0,52 g natriumbicarbonat sættes til reaktionsblandingen. Blandingen omrøres i 5 minutter, og derefter tilsættes 20 ml af en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat. Den resulterende blanding ekstraheres med 5 100 ml diethylether. Ekstrakten vaskes med 20 ml af en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes ved hjælp af et afdampningsapparat, og remanensen chroma-tograferes på en silicagelkolonne under anvendelse af et 10 elueringsmiddel sammensat af en l:5-blanding af ethylace- tat og n-hexan til opnåelse af 5,75 g af forbindelsen (24). Udbytte 100%. Produktets analytiske data er som følger:
NMR
15 (CH3r3SiOSi(CH3)3: 0,60-2,02 (m, 34H); 3,17-5,40 (m, 9H) ; 7,38-8,11 (m, 5H).
IR (film) v(cm-1): 1745 (C=0), 1150 (S02).
(C)
O
o=s=o KOMe ^ 25 Ό - |^Α>Λ>^ν^νΝ>0Η _^
Under en argongasatmosfære fyldes der i en 50 ml 35 kolbe 0,5678 g (0,993 mmol) af forbindelsen (24^), 15 ml cyclohexan og 0,70 g (10 mmol) kaliummethoxid, og bian- DK 171415 B1 66
O
dingen omrøres i 1,5 timer ved 40°C.
Reaktionsblandingen hældes ud i en blanding af 50 ml diisopropylether og 15 ml af en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid, og det organiske lag skilles fra. Det 5 organiske lag vaskes med 10 ml af en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid og tørres over vandfrit magnesium-sulfat. Opløsningsmidlet afdampes med et afdampningsapparat. Remanensen opløses i 4 ml hexan og overføres til en 50 ml brun kolbe.
10 Kolben afkøles i et is-vand-bad, og 1,1 ml tri- ethylamin og 0,68 ml eddikesyreanhydrid tilsættes. Blandingen omrøres i ét døgn ved stuetemperatur.
Reaktionsblandingen hældes ud i en blanding bestående af 50 ml hexan og 10 ml af en mættet vandig opløs-15 ning af natriumbicarbonat, og det organiske lag skilles fra. Det organiske lag vaskes to gange med 10 ml af en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes ved hjælp af et afdampningsapparat til opnåelse af 0,3635 g 20 af et orangefarvet, olieagtigt produkt. Ved væskechroma-tografi med høj ydeevne (kolonne: μ-porasil, mobil fase: en 9:l-blanding af hexan og diisopropylether) viser dette olieagtipe produkt sig at indeholde 0,248 g vitamin A-acetat (2)· Udbytte 76%. Udbyttet af 13-cis-isomeren 25 i vitamin A-acetatet er 90%.
30 35

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af vitamin A med formlen H C CH ^H3 ^H3 5 3*><\Jch«ch-c«=ch-ch=ch-c=ch-ch2oh 0^C„3 kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene 10 formel R1 0= S = 0 pn ΛΜ H.C CHJ ,3 ,3 21 J >< JCH-CH-C=CH-CHoCH,-C=CH-CHo0R (IIa-2)
15 OC 0R3 ch3 R1 0sSs0 pu ru H,C CHj i H3 ,3 21
20 J><^CH-CH=C-CH-CH.,CH,-C=CH-CHo0R (Hb) OC i CH eller J R1
25 H3C CH3| ° ?H3 ?H3 22 -3 >< ^C=CH-C=CH-CH0CH.-C=CH-CH.OR (Ile) <X, 1 2 3 4 5 6 hvor R1 betyder en phenylgruppe, som eventuelt er substitue 2 ret, R21 og R22 hver især betyder et hydrogenatom eller en 3 lavere alkanoylgruppe, R3 betyder en beskyttelsesgruppe af 4 acetaltypen for en hydroxylgruppe, og X betyder et halogena 5 tom, behandles med en base valgt lavere alkoxider af kalium 6 og kaliumhydroxid i et opløsningsmiddel valgt aliphatiske carbonhydrider og aromatiske carbonhydrider og blandinger DK 171415 B1 68 deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at basen er kaliummethoxid eller kalium-n-but-oxid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg net ved, at basen er kaliummethoxid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at behandlingen gennemføres ved en temperatur på fra 20-80'C.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at behandlingen gennemføres i en atmosfære af en indifferent gas.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet 15 er valgt blandt toluen, cyclohexan og blandinger deraf.
DK009486A 1985-01-10 1986-01-09 Fremgangsmåde til fremstilling af Vitamin A DK171415B1 (da)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP296485 1985-01-10
JP296485 1985-01-10
JP4166785 1985-03-01
JP4166785 1985-03-01
JP22754985A JPS6287559A (ja) 1985-10-11 1985-10-11 新規なハロスルホン及びその製造方法
JP22755085 1985-10-11
JP22754985 1985-10-11
JP22755085A JPS6287561A (ja) 1985-10-11 1985-10-11 ビタミンａ又はそのカルボン酸エステルの製造方法
JP23207485A JPS6289657A (ja) 1985-10-16 1985-10-16 ビタミンａ又はそのカルボン酸エステルの製造方法
JP23207485 1985-10-16
JP23207385 1985-10-16
JP23207385A JPS6289652A (ja) 1985-10-16 1985-10-16 新規なビニルスルホン及びその製造方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK9486D0 DK9486D0 (da) 1986-01-09
DK9486A DK9486A (da) 1986-07-11
DK171415B1 true DK171415B1 (da) 1996-10-21

Family

ID=27547736

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK009486A DK171415B1 (da) 1985-01-10 1986-01-09 Fremgangsmåde til fremstilling af Vitamin A
DK065191A DK65191A (da) 1985-01-10 1991-04-11 Mellemprodukt til fremstilling af vitamin a eller estere deraf samt fremgangsmaade til dets fremstilling
DK065491A DK65491A (da) 1985-01-10 1991-04-11 Mellemprodukt til fremstilling af vitamin a eller estere deraf samt fremgangsmaade til dets fremstilling
DK91652A DK65291D0 (da) 1985-01-10 1991-04-11 Mellemprodukt til fremstilling af vitamin a eller estere deraf samt fremgangsmaade til dets fremstilling
DK91653A DK65391D0 (da) 1985-01-10 1991-04-11 Mellemprodukt til fremstilling af vitamin a eller estere deraf samt fremgangsmaade til dets fremstilling

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK065191A DK65191A (da) 1985-01-10 1991-04-11 Mellemprodukt til fremstilling af vitamin a eller estere deraf samt fremgangsmaade til dets fremstilling
DK065491A DK65491A (da) 1985-01-10 1991-04-11 Mellemprodukt til fremstilling af vitamin a eller estere deraf samt fremgangsmaade til dets fremstilling
DK91652A DK65291D0 (da) 1985-01-10 1991-04-11 Mellemprodukt til fremstilling af vitamin a eller estere deraf samt fremgangsmaade til dets fremstilling
DK91653A DK65391D0 (da) 1985-01-10 1991-04-11 Mellemprodukt til fremstilling af vitamin a eller estere deraf samt fremgangsmaade til dets fremstilling

Country Status (5)

Country Link
US (2) US4825006A (da)
EP (1) EP0187259B2 (da)
DE (1) DE3578169D1 (da)
DK (5) DK171415B1 (da)
FI (1) FI84264C (da)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH029857A (ja) * 1988-06-27 1990-01-12 Kuraray Co Ltd ハロスルホンの製造方法
US4942262A (en) * 1988-07-05 1990-07-17 Kuraray Company Ltd. Process for producing vitamin A or its carboxylic acid esters
EP0456287A1 (en) * 1990-04-10 1991-11-13 Duphar International Research B.V New sulfonyl compound and use of said compound in the process of producing vitamin A or its esters
US5521221A (en) * 1991-04-09 1996-05-28 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Retro-α-retinol (4,14-retro-retinol) derivatives and uses of retro-α-retinol
US5908868A (en) * 1991-04-09 1999-06-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Retinol derivatives useful for enhancing immune response
FR2698872B1 (fr) * 1992-12-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procédé de préparation de la vitamine A et composés intermédiaires utiles pour ce procédé.
US5426248A (en) * 1994-08-03 1995-06-20 The Procter & Gamble Company Stable vitamin A
US5648091A (en) * 1994-08-03 1997-07-15 The Proctor & Gamble Company Stable vitamin A encapsulated
US6208396B1 (en) 1996-10-25 2001-03-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Normally white mode twisted nematic liquid crystal display device having improved viewing angle characteristics
US6348622B1 (en) 1997-08-25 2002-02-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Vitamin a related compounds and process for producing the same
RU2188193C2 (ru) * 1997-08-25 2002-08-27 Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед Родственное витамину a соединение и способы его получения
US20030008919A1 (en) * 1999-06-03 2003-01-09 Jean-Baptiste Roullet Use of retinoids to treat high blood pressure and other cardiovascular disease
DE19926090A1 (de) * 1998-06-12 1999-12-16 Sumitomo Chemical Co Verfahren und Zwischenprodukt zur Herstellung von Retinal
TW530044B (en) * 1998-09-01 2003-05-01 Sumitomo Chemical Co Tetraene derivative and process for producing the same
AU6124499A (en) * 1998-10-26 2000-05-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for the preparation of retinol and intermediates therefor
KR20010052544A (ko) 1999-04-05 2001-06-25 고사이 아끼오 비타민 ａ의 제조방법, 중간체 및 그 제조방법
JP2001114756A (ja) * 1999-10-12 2001-04-24 Sumitomo Chem Co Ltd β−カロチンの製造方法
EP1120398A3 (en) 2000-01-28 2003-11-12 Sumitomo Chemical Company, Limited Dihalo-compound and process for producing vitamin A derivative
EP1199303B1 (en) * 2000-10-18 2004-09-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing retinol and intermediate compounds for producing the same
EP1426357A4 (en) * 2001-09-10 2006-03-01 Sumitomo Chemical Co METHOD FOR THE PRODUCTION OF ALLYLSULPHONE DERIVATIVES AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE MANUFACTURE
CN102363606B (zh) * 2011-11-03 2013-06-19 厦门金达威集团股份有限公司 维生素a棕榈酸酯的合成方法
CN113677662B (zh) * 2019-04-15 2024-07-16 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 特定的脱氢方法(i)
CN110330451A (zh) * 2019-06-05 2019-10-15 广州巨元生化有限公司 一种维生素a中间体及其醋酸酯的制备工艺

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB631533A (en) * 1947-05-06 1949-11-04 Hoffmann La Roche Improvements in or relating to the manufacture of pentaenes
BE794943A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Rhone Poulenc Sa Nouvelles sulfones methyleniques dans la serie des terpenes
FR2240201B1 (da) * 1973-08-10 1976-09-17 Anvar
FR2359821A1 (fr) * 1976-07-28 1978-02-24 Rhone Poulenc Ind Perfectionnement au procede de preparation de la vitamine a a partir de sulfones

Also Published As

Publication number Publication date
DK65191D0 (da) 1991-04-11
US4825006A (en) 1989-04-25
DK65491D0 (da) 1991-04-11
FI860094A (fi) 1986-07-11
DK65391A (da) 1991-04-11
DK65291A (da) 1991-04-11
DK65191A (da) 1991-04-11
EP0187259B1 (en) 1990-06-13
EP0187259A2 (en) 1986-07-16
FI84264B (fi) 1991-07-31
DK9486D0 (da) 1986-01-09
DK65491A (da) 1991-04-11
DK65291D0 (da) 1991-04-11
EP0187259B2 (en) 1996-05-15
FI84264C (fi) 1991-11-11
DK65391D0 (da) 1991-04-11
EP0187259A3 (en) 1988-06-08
FI860094A0 (fi) 1986-01-09
DE3578169D1 (de) 1990-07-19
US4876400A (en) 1989-10-24
DK9486A (da) 1986-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171415B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af Vitamin A
Yankee et al. Total synthesis of 15-methylprostaglandins
Stowell Three-carbon homologating agents
Ichikawa et al. Synthesis of a marine polyether toxin, okadaic acid [1]—strategy and synthesis of segment a
Hua et al. Enantioselective total synthesis of (+)-12, 13-epoxytrichothec-9-ene and its antipode
EP0134153B1 (en) Bicyclo[3.3.0]octane derivative and preparation thereof
WO2004026224A2 (en) Process for preparing prostaglandin derivatives and starting materials for the same
Cooper et al. Enantiomeric prostaglandins
US4367340A (en) 4-Oxy-cyclopent-2-en-1-one derivative, a prostaglandin intermediate, and the process for its preparation
Doyle et al. Silane reductions in acidic media. V. Reductions of alkyl-substituted cyclohexanones by di-and tri-tert-butylsilanes. Steric hindrance to nucleophilic attack at silicon in the trifluoroacetolysis of silyl alkyl ethers
Scarpetti et al. Fluoride ion mediated intramolecular sulfenylation of. alpha.-silyl sulfones: Ramberg-Baecklund annulation to exocyclic fused olefins
EP0348813B1 (en) Process for producing halogenated sulfone
US4644068A (en) Bicyclo[3.3.0]octenylaldehyde derivatives
US5136066A (en) Process for preparing optically active cyclopentenone derivative
Inoue et al. Cis selective wittig olefination of. ALPHA.-alkoxy ketones and its application to the stereoselective synthesis of plaunotol.
Tani et al. A practical synthesis and biological evaluation of 9-halogenated PGF analogues
US4107181A (en) Useful prostaglandin intermediates
US4181798A (en) Methylenecyclopentane derivatives
US5180844A (en) Optically active 2-methylenecyclopentanone derivative and process for preparing same
Torisawa et al. AN IMPROVED ROUTE TO (+)-9 (O)-METHANO-Δ6 (9α)-PROSTAGLANDIN-I1 (ISOCARBACYCLIN)
US6180835B1 (en) Process for the preparation of cyclopropylacetylene derivatives
US4052434A (en) Prostaglandin intermediates
US5216187A (en) Optically active 2-methylenepentane derivative and process for preparing same
HU197290B (en) Process for preparing intermediate products for the production of 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatriene acid-derivatives
CA1075250A (en) Preparation of prostaglandin intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK