FI83420C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara mono-o-fosfatestrar av katekolaminer. - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara mono-o-fosfatestrar av katekolaminer. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83420C FI83420C FI852510A FI852510A FI83420C FI 83420 C FI83420 C FI 83420C FI 852510 A FI852510 A FI 852510A FI 852510 A FI852510 A FI 852510A FI 83420 C FI83420 C FI 83420C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzyl
- hydrogen
- phosphate
- hydroxy
- benzyloxy
- Prior art date
Links
- -1 O-phosphate ester Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001701 trimethoxybenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XTSDWAKWBYCFFE-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-4,5-dimethyl-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphole 2-oxide Chemical compound O1C(C)=C(C)OP1(=O)N1C=NC=C1 XTSDWAKWBYCFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N chlorodiphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)C1=CC=CC=C1 XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 44
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical group NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 38
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 34
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SXDMURCMABRMMA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(4-hydroxy-3-phenylmethoxyphenyl)ethyl]carbamate Chemical group C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(O)=CC=C1CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SXDMURCMABRMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FNXMISCMZYKHFS-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(4-hydroxy-3-phenylmethoxyphenyl)ethyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)CCC(C=1)=CC=C(O)C=1OCC1=CC=CC=C1 FNXMISCMZYKHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N (2s)-hexane-1,2,6-triol Chemical compound OCCCC[C@H](O)CO ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- NGKZFDYBISXGGS-UHFFFAOYSA-N epinine Chemical compound CNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 NGKZFDYBISXGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XWBPQZQVZAGPSP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(methoxymethoxy)-3-phenylmethoxyphenyl]ethanamine Chemical compound COCOC1=CC=C(CCN)C=C1OCC1=CC=CC=C1 XWBPQZQVZAGPSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XEVWDUMEFJXJOU-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl]carbamate Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XEVWDUMEFJXJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- BQYLVEKTQDSTAZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentachloro-5-propan-2-ylcyclopenta-1,3-diene Chemical compound CC(C)C1(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl BQYLVEKTQDSTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGFNEITVJHWKLE-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethoxy)-4-(2-nitroethenyl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound COCOC1=CC=C(C=C[N+]([O-])=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 FGFNEITVJHWKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWMRCRFALIQFHU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 CWMRCRFALIQFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHKPFZIJGMTLHP-UHFFFAOYSA-N CNCCC1=CC(C(C=C1)(O)OCCOP(=O)(O)O)O Chemical compound CNCCC1=CC(C(C=C1)(O)OCCOP(=O)(O)O)O QHKPFZIJGMTLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZBOZNXACBQJHI-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphoryloxyethane Chemical compound CCOP(Cl)(Cl)=O YZBOZNXACBQJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDRNCYJITKVHNM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(methoxymethoxy)-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 BDRNCYJITKVHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOXDXZYGIISNPF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 GOXDXZYGIISNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 2
- DBVFMMHJHZPMOH-UHFFFAOYSA-N 8-phenylmethoxy-5-(4-phenylmethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-ol Chemical compound OC1=CC=2C(C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)CNCCC=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 DBVFMMHJHZPMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- MMLLXDIUGJUEAY-UHFFFAOYSA-N benzyl 7-hydroxy-8-phenylmethoxy-5-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine-3-carboxylate Chemical compound OC1=CC=2C(C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)CN(C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)CCC=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMLLXDIUGJUEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYVJYNPZLUXZSK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 YYVJYNPZLUXZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNEARAPMKTTYJI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(3-hydroxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)CCC(C=C1O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MNEARAPMKTTYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- AHZOHFYNIDGBKN-UHFFFAOYSA-N chloro(ethoxy)phosphinic acid Chemical compound CCOP(O)(Cl)=O AHZOHFYNIDGBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N noradrenaline Chemical compound NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PVFCXMDXBIEMQG-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PVFCXMDXBIEMQG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HJRSWARXYOAXPU-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-[4-(methoxymethoxy)-3-phenylmethoxyphenyl]ethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCOC1=CC=C(CCN)C=C1OCC1=CC=CC=C1 HJRSWARXYOAXPU-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1N(C(=O)N)C1CCCCC1 SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGVPOXRFEPSFGH-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC2C3=CC(O)=C(O)C=C3CCN2)=C1 RGVPOXRFEPSFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUDKOGFHZYMDMF-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diol Chemical compound C1=2C=C(O)C(O)=CC=2CCNCC1C1=CC=CC=C1 JUDKOGFHZYMDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIZJAFGMICYNTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)NCCC1=CC=CC=C1 UIZJAFGMICYNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDAQJWWSGNIDSE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC(CC(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC LDAQJWWSGNIDSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQMSOUQECBEABG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(methoxymethoxy)-3-phenylmethoxyphenyl]ethanamine Chemical compound COCOC1=CC=C(CCN)C(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 UQMSOUQECBEABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTMJGFBJQBQOIA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1O DTMJGFBJQBQOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJDPBWLDVFCXNP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCC#N NJDPBWLDVFCXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGGCALWYJQVXHC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C(O)C(=O)N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KGGCALWYJQVXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZKJYYZNDPLAE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-[2-[4-(methoxymethoxy)-3-phenylmethoxyphenyl]ethyl]-2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCOC)=CC=C1CCNC(=O)C(O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HYZKJYYZNDPLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGXGDBTULTORJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(methoxymethoxy)-4-(2-nitroethenyl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound COCOC1=CC=C(C=C[N+]([O-])=O)C(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 IDGXGDBTULTORJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZXWMBPESOJAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]amino]ethyl]-2-phenylmethoxyphenol Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(O)CNCCC(C=1Cl)=CC=C(O)C=1OCC1=CC=CC=C1 QJZXWMBPESOJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCXFSJDNHGVDU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethylamino)-2-phenylmethoxyphenol Chemical compound OC1=C(C=C(C=C1)NCCO)OCC1=CC=CC=C1 FDCXFSJDNHGVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFZZAVFWQYXQFP-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethoxy)-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 UFZZAVFWQYXQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDBFLXGTCAVAFD-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(methylamino)propyl]benzene-1,2-diol Chemical compound CNC(C)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DDBFLXGTCAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXBAOSXGMLCEF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzylamino)ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCC1=CC=CC=C1 VFXBAOSXGMLCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMYSNFBROWBKMB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dipropylamino)ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 LMYSNFBROWBKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073735 4-hydroxy acetophenone Drugs 0.000 description 1
- KOTSTVOEHZEULD-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical group O=C1CCCC2=C(O)C(O)=CC=C21 KOTSTVOEHZEULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSMRTTIHBZCVJG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol Chemical compound C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC(N)CC2 FSMRTTIHBZCVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXGAOFCKGHGMF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2,3-diol Chemical compound OC1=C(O)C=C2CC(N)CCC2=C1 ASXGAOFCKGHGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFVOXBITAGYPBV-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-ol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC2C3=CC(O)=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3CCN2)=C1 XFVOXBITAGYPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYMQPCZWGTUBF-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC2C3=CC(O)=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3CCN2)=C1 LJYMQPCZWGTUBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJZNTKGVHUGGSY-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(CN(C)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)O)C=C1)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(CN(C)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)O)C=C1)O VJZNTKGVHUGGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSZOIKKTMZSXJV-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2OP(=O)OC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2OP(=O)OC2=C1 BSZOIKKTMZSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBFXSBOEKQFASG-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(=C(C(=C2C(CN1C(=O)OCC3=CC=CC=C3)O)Cl)CC4=CC=CC=C4)O)C5=CC=C(C=C5)OCC6=CC=CC=C6 Chemical compound C1C(C2=CC(=C(C(=C2C(CN1C(=O)OCC3=CC=CC=C3)O)Cl)CC4=CC=CC=C4)O)C5=CC=C(C=C5)OCC6=CC=CC=C6 IBFXSBOEKQFASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJAQSUOKBPMME-UHFFFAOYSA-N C1C(NCC(C2=C1C=CC(=C2)O)C3=CC=C(C=C3)OCC4=CC=CC=C4)OCC5=CC=CC=C5 Chemical compound C1C(NCC(C2=C1C=CC(=C2)O)C3=CC=C(C=C3)OCC4=CC=CC=C4)OCC5=CC=CC=C5 XDJAQSUOKBPMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRLJWJCSTTWXSW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(=O)OC(OC1(CC(=CC=C1O)CCNC)O)OP(=O)(O)O Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(OC1(CC(=CC=C1O)CCNC)O)OP(=O)(O)O YRLJWJCSTTWXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXLPMNCKEVAFAX-UHFFFAOYSA-N CC(CCC1=CC=C(C=C1)OCC2=CC=CC=C2)N(CCC3=CC(=C(C=C3)OOCOC)OCC4=CC=CC=C4)C(=O)OCC5=CC=CC=C5 Chemical compound CC(CCC1=CC=C(C=C1)OCC2=CC=CC=C2)N(CCC3=CC(=C(C=C3)OOCOC)OCC4=CC=CC=C4)C(=O)OCC5=CC=CC=C5 MXLPMNCKEVAFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUTNQSOUDZNYAE-UHFFFAOYSA-N CNCCC1=CC(C(C=C1)(O)OC(COP(=O)(O)O)C(=O)O)O Chemical compound CNCCC1=CC(C(C=C1)(O)OC(COP(=O)(O)O)C(=O)O)O XUTNQSOUDZNYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHFHKWNCGUXSL-UHFFFAOYSA-N CNCCC1=CC=C(C(C1)(O)OC(COP(=O)(O)O)OC)O Chemical compound CNCCC1=CC=C(C(C1)(O)OC(COP(=O)(O)O)OC)O CBHFHKWNCGUXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOLVBAUXIFLJQ-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C(=C(C=C1)C=C)Cl)OCC2=CC=CC=C2 Chemical compound COCOC1=C(C(=C(C=C1)C=C)Cl)OCC2=CC=CC=C2 ANOLVBAUXIFLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930045534 Me ester-Cyclohexaneundecanoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLNJFLQQNPLHQP-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-2-hydroxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C(C(=O)NCC)O)C=C1 LLNJFLQQNPLHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEFQWZLICWMTKF-UHFFFAOYSA-N Nordephrine Chemical compound CC(N)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 GEFQWZLICWMTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNOCCXRFVCGUCC-UHFFFAOYSA-N O=C1CC=CP1=O Chemical compound O=C1CC=CP1=O VNOCCXRFVCGUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUHAZCIGCUHSDU-BTJKTKAUSA-N OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCOC1=CC=C(CCN)C(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCOC1=CC=C(CCN)C(Cl)=C1OCC1=CC=CC=C1 WUHAZCIGCUHSDU-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910004856 P—O—P Chemical group 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTZISXAPYPKKIC-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTZISXAPYPKKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSRGADMGIRTXAF-UHFFFAOYSA-N a-Methyldopamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 KSRGADMGIRTXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- GSEDVGWVNCVJCK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(3-hydroxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(O)=CC=1CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSEDVGWVNCVJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-L benzyl phosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OCC1=CC=CC=C1 YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001149 dopamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-M ethyl hydrogen phosphate(1-) Chemical compound CCOP(O)([O-])=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- JCDRZCWRRLKLTB-UHFFFAOYSA-N hydron;4-[2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;chloride Chemical compound Cl.CNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 JCDRZCWRRLKLTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N methane;sulfuric acid Chemical compound C.OS(O)(=O)=O LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQUPLCDJEZJZNI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chloro-4-hydroxy-3-phenylmethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(O)C(=O)NCCC(C=1Cl)=CC=C(O)C=1OCC1=CC=CC=C1 BQUPLCDJEZJZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTICZYGUFZWQCU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-benzyl-5-hydroxy-4-phenylmethoxycyclohexa-1,3-dien-1-yl)ethyl]-2-phenylacetamide Chemical compound C1C(CCNC(=O)CC=2C=CC=CC=2)=CC=C(OCC=2C=CC=CC=2)C1(O)CC1=CC=CC=C1 OTICZYGUFZWQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCS(O)(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- LFAGQMCIGQNPJG-UHFFFAOYSA-N silver cyanide Chemical compound [Ag+].N#[C-] LFAGQMCIGQNPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098221 silver cyanide Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- CQKAPARXKPTKBK-UHFFFAOYSA-N tert-butylazanium;bromide Chemical compound Br.CC(C)(C)N CQKAPARXKPTKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
f 1 83420
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten katekoli-amiini-mono-O-fosfaattiestereiden valmistamiseksi
Keksintö koskee analogiamenetelmää eräiden katekoli-amiini-mono-O-fosfaattiestereiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Erityisesti tämän keksinnön kohteena on menetelmä katekoliamiiniyhdisteen fosforyloimiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että mahdollisesti suojattu kate-10 koliamiiniyhdiste tai sen prekursori saatetaan reagoimaan fosforyloivan aineen kanssa, mahdollisesti suojaryhmät poistetaan ja kun kyseessä on prekursori, tämä muutetaan halutuksi yhdisteeksi ja haluttaessa tästä valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
15 Katekoliamiiniyhdisteet sisältävät tunnetusti 3,4- dihydroksifenyylietyyliamiiniryhmän. On myös tunnettua, että 3,4-dihydroksifenyylietyyliamiiniryhmä on tavallinen endogeenisiin katekoliamiineihin sisältyvä ja myös moniin synteettisiin yhdisteisiin sisältyvä ryhmä; tämä rakenne-20 osa, jolla on merkitystä sen vaikutuksen vuoksi spesifisiin dopaminergisiin ja adrenergisiin reseptoreihin, on näiden yhdisteiden absorptiota ja niiden farmakologisen vaikutuksen kestoa rajoittava tekijä, koska se saa aikaan nopean metabolisen inaktivoitumisen muuntamalla katekolia 25 tai aminoryhmää. Katekoliryhmä saattaa muuntua metyloitu-malla katekoli-O-metyylitransferaasien vaikutuksesta tai se voi konjugoitua rikkihapon tai glukuronihapon kanssa; aminoryhmä, varsinkin primaarinen tai sekundaarinen amino-ryhmä ja jonka sivuketju ei ole Ot-asemassa haarautunut, 30 saattaa monoaminoksidaasien vaikutuksesta hävitä.
Endogeenisia katekoliamiineja ovat: 1 -(3,4-dihydroksifenyyli)-2-aminoetaani eli dopamiini, 1-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-metyyliaminoetanoli eli adrenaliini ja 35 1-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-aminoetanoli eli noradrenaliini.
2 83420
Esimerkkejä tunnetuista farmakologisesti aktiivisista synteettisistä yhdisteistä, joilla on katekoliamii-nirakenne, ovat: N-isopropyyli-2-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-hydroksietyyli-5 amiini, N-tert-butyyli-2-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-hvdroksietyyli-amiini, N-etyyli-2- (3,4 --dihydroksif enyyli) -2-hydroksi-1 -metyyli-amiini, 10 N-isopropyyli—2—(3,4-dihydroks ifenyy1i)-2-hydroksi-1-etyy-liamiini, 1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli)-6,7-dihydroksi-1,2,3,4-tet-rahydroisokinoliini, N-metyyli-2-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-hydroksi-1-metyyli-15 etyyliamiini, N-/"3- (4-hydroksifenyyli) -1 -metyylipropyyli^dopamiini, 2- (3,4-dihydroksifenyyli)-2-hydroksi-1-metyylietyyliamii-ni, 6.7- dihydroksi-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni, 20 5,6-dihydroksi-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni, 6.7- dihydroksi-2-di-n-propyyliamiini-1,2,3,4-tetrahydro-naftaleeni, N,N-di-n-propyy1idopamiini, N-n-propyyli-N-n-butyylidopamiini, 25 2,3,4,5-tetrahydro-6-kloori-7,8-dihydroksi-1-(4-hydroksi-fenyyli)-1H-3-bentsoatsepiini, N5-/5-(3,4-dihydroksifenyyli)etyyloJ-L-glutamiini, N-(6-fenyylietyyliamino-n-heksyyli)dopamiini.
Nyt on yllättäen keksitty, että katekoliamiiniyh-30 disteen jommankumman fenolin hydroksiryhmän fosforylointi parantaa katekoliamiiniyhdisteen absorptioita ja siten sen tehoa tehden tällaisen yhdisteen käyttökelpoiseksi sellaisiin terapeuttisiin tarkoituksiin, joihin lähtöyhdiste sopii käytettäväksi vain rajoitetusti.
35 Keksinnön kohteena on näin ollen patenttivaatimukses sa esitetty menetelmä katekoliamiini-mono-O-fosfaattiesteri-
II
3 83420 en valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että mahdollisesti suojattu katekoliamiiniyhdiste tai sen prekursori saatetaan reagoimaan fosforylointiaineen kanssa, mahdolliset suojaryhmät poistetaan ja kun kyseessä on pre-5 kursori, tämä muutetaan halutuksi mono-O-fosfaattiesteriksi ja haluttaessa tästä valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Fosforylointireaktio suoritetaan saattamalla mahdollisesti suojattu katekoliamiiniyhdiste tai sen prekur-10 sori (so. sopiva synteettinen välituote) reagoimaan sopivan fosforylointiaineen kanssa.
Ennen fosforylointivaihetta tai sen jälkeen fosfo-rihapporadikaalin yhden hydroksiryhmän vetyatomi voidaan korvata -Cg-alkyyliryhmällä, joka on mahdollisesti subs-15 tituoitu yhdellä tai useammalla hydroksi-, alkoksi-, asyy-lioksi-, amino-, karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmällä; tai fenyyli- tai fenyylialkyyliryhmällä.
Keksinnön mukaisessa fosforylointireaktiossa kate-koliamiiniyhdisteen jompikumpi fenolin hydroksiryhmistä 20 voidaan muuttaa seuraavaksi ryhmäksi:
O
RO - O - O -OH 25 jossa R on vety, fenyyli, fenyylialkyyli tai C^-Cg-alkyy-li, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksi-, alkoksi-, asyylioksi-, amino-, karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmällä .
30 Katekoliamiiniyhdisteiden fosforyloituja johdannai sia, joissa R ei ole vety, nimitetään seuraavassa dieste-reiksi. Ilmaisulla diesteri tarkoitetaan siten niitä yhdisteitä, joissa fosforihapporyhmän kaksi vetyatomia on substituoitu, jolloin on ymmärrettävä, että katekoliamii-35 niyhdisteinä ne ovat monoestereitä.
4 83420
Sopivia fosforylointiaineita ovat fosforihappo ja sen reaktiokykyiset johdannaiset. Esimerkkejä sopivista fosforylointiaineista ovat: ortofosforihappo, pyrofosfori-happo, fosforipentoksidi, polyfosforihappo, kloorifosfori-5 hapot, fosforyylikloridi- ja -bromidi; näitä fosforylointiaineita käyttäen on mahdollista saada fosforihappoesteri suoraan, vaikkakin joissakin tapauksissa on tarpeen pilkkoa P—Cl—, P-Br- tai P-O-P-sidos lisäämällä reaktioseok-seen vettä fosforylointivaiheen lopussa. Muita fosfory-10 lointiaineita, jotka sopivat sellaisen yksinkertaisen fosforihapporyhmän liittämiseen, jossa R=H, mutta joita käytettäessä tarvitaan erityinen reaktiovaihe suojaryh-mien poistamiseksi, ovat dibentsyylifosforokloridaatti ja difenyylifosforokloridaatti, joista bentsyyli- tai fenyy-15 liryhmät voidaan poistaa hydrogenolyysillä, 2-kloori-2-okso-1,3,2-bentsodioksafosfoli, jonka suojasysteemi voidaan poistaa hapettamalla, 4,5-dimetyyli-2-(1-imidatsolyy-li)-2-okso-1,3,2-dioksofosfoli ym. Joitakin fosforylointiaineita, kuten esimerkiksi 2-syaanietyylidivetyfosfaat-20 tia ja dibentsyylivetyfosfaattia käytettäessä tarvitaan lisäksi sopiva kondensointiaine, kuten N,Ν-disykloheksyy-likarbodi-imidi .
Diestereitä, joissa R ei ole vety, voidaan valmistaa käyttämällä fosfodikloridaatteja, joiden kaava on 25
O
R0-P(C1)2 ja myös fosforokloridaatteja, joiden kaava on 30
O
(RO)2 P Cl
Vastaavista välituotteista, joissa on vastaavasti ryhmä 5 83420 o o
li II
RO-P- tai RO-P-
C1 OR
5 on mahdollista poistaa hydrolyysin avulla paitsi klooriato-mi myös toinen R-ryhmistä.
Saatu diesteri, jossa on ryhmä 0 10 RO-P-
OH
on huomattavasti pysyvämpi kuin lähtöainetriesteri ja osittainen selektiivinen hydrolyysi on siten mahdollinen.
15 Voidaan myös käyttää sekafosforokloridaatteja, joiden kaava on
O
CcHc-CHn-0-P-Cl 6 5 2 ,
20 OR
joissa käyttäen on mahdollista saada välituotetriesterei-tä, joista bentsyyliryhmä voidaan poistaa hydrogenolyysil-lä. Diestereitä, joissa R ei ole vety, voidaan myös valmis-25 taa liittämällä ryhmä R välituotteeseen, joka on aikaisemmin fosforyloitu. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää välituotetta, joka on saatu fosforyloimalla fosforyyliklo-ridilla tai 4,5-dimetyyli-2-(1-imidatsolyyli)-2-okso-1,3,2-dioksofosfolilla tai 4,5-dimetyyli-2-kloori-2-okso-1,3,2-30 dioksofosfolilla, jolloin mukana on yksi molekyyli kaavan RÖH mukaista alkoholia. Vaihtoehtoisesti välituottedies-teri, jossa on bentsyylisubstituentti, voidaan alkyloida edullisesti alkali- tai hopeasuolanaan kaavan RZ' mukaisella reagenssilla, jossa Z' on halogeeniatomi tai aryy-35 lisulfonyylioksi- tai alkyylisulfonyylioksiryhmä, jolloin 6 83420 saadaan välituotteena triesteri, josta haluttu diesteri saadaan poistamalla hydrogenolyysillä bentsyyliryhmä.
Fosforylointireaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta, jolloin fosforylointiaine itse toimii reaktion 5 liuottimena tai sopivassa ei reagoivassa liuottimessa, kuten hiilivedyssä, joka on mahdollisesti halogenoitu, asyk-lisessä tai syklisessä eetterissä, amidissa tai tertiää-risessä tai heterosyklisessä amiinissa.
Edullisia liuottimia ovat metyleenikloridi, tetra-10 hydrofuraani, etyyliasetaatti, dimetyyliformamidi ja py-ridiini. Reaktio suoritetaan lämpötilavälillä -80 - +100°C riippuen valitusta fosforylointiaineesta. On mahdollista poistaa mahdolliset haihtuvat reaktiotuotteet, kuten vesi ja kloorivetyhappo suorittamalla reaktio alennetussa pai-15 neessa ja siten ohjaamalla reaktiota esterin muodostuksen suuntaan.
Käytettäessä reagensseja, joista muodostuu happamia sivutuotteita, on mahdollista käyttää sopivia happoa sitovia aineita, kuten aikaiikarbonaatteja ja -bikarbonaat-20 teja tai tertiäärisiä tai heterosyklisiä amiineja, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä, joita voidaan käyttää samalla reaktioliottirnina. Vaihtoehtoisesti on mahdollista muodostaa fosforylointikäsittelyyn tarkoitetun fenolin hydroksiryhmän suola käsittelemällä emäksellä, kuten nat-25 riumhydridillä, natriummetoksidilla tai kalium-tert-butok-sidilla, ja siten neutraloida reaktion kuluessa syntynyt happamuus.
Fosforylointireaktio voidaan suorittaa käyttäen suoraan yhdisteitä, joista on tarkoitus saada fosforyloi-30 tu johdannainen tai niiden johdannaisia, jotka sisältävät sopivia suojaryhmiä fosforylointireaktion johtamiseksi selektiivisesti välttäen reaktioita muiden funktionaalisten ryhmien kanssa, varsinkin aminoryhmän ja ennen kaikkea katekoliryhmän hydroksiryhmän kanssa, joita ryhmiä ei ole 35 tarkoitus fosforyloida. On ilmeistä, että vapaan kateko-lisysteemin fosforylointi johtaa yleensä (poikkeuksena il 7 83420 johdannaiset, joissa katekolisysteemin kahdella hydroksi-ryhmällä on erilainen kemiallinen reaktiivisuus) kahteen fosforyloituun isomeeriin, jotka on sopivin menetelmin erotettava.
5 Samalla tavalla välituoteyhdiste voidaan fosforyloi- da ja sitten muuttaa halutuiksi tuotteiksi molekyylin muissa osissa suoritetuin jatkoreaktioin.
Mahdolliset suojaryhmät voidaan valita sellaisista, jotka voidaan poistaa lievissä olosuhteissa, jotka ovat 10 joko lievästi happamet tai emäksiset, siten ettei fosfori-happoesterisidos muutu; sopivia ovat esimerkiksi bentsyy-li-, trityyli- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmät, jotka voidaan poistaa hydrogenolyysillä, tert-butyylioksikarbo-nyyli-, 1-adamantyylioksikarbonyyli- tai trityyliryhmät, 15 jotka voidaan poistaa lievästi happamissa olosuhteissa ja trifluoriasetyyli-, 3-fluorenyylimetoksikarbonyyli- tai 1,1-dimetyyli-2-syaanietoksikarbonyyliryhmät, jotka voidaan poistaa lievästi emäksisissä olosuhteissa. Samankaltaisia suojaryhmiä voi olla fosforylointireagenssissa 20 liittyneenä sekä fosforihapporyhmän muihin happiatomeihin että R ryhmässä oleviin substituentteihin tai myös reagens-sissa, jota käytetään R ryhmän liittämiseen, kun se liitetään seuraavassa vaiheessa. Samoissa olosuhteissa poistettavat ryhmät valitaan edullisesti siten, että kaikki suo-25 jaryhmät voidaan poistaa yhdessä vaiheessa.
Erityisiä esimerkkejä keksinnön mukaisesta menetelmästä ovat seuraavat: - Sellaiset yhdisteet kuin N-metyylidopamiini-3-O-divetyfosfaatti ja N-metyylidopamiini-4-O-divetyfosfaatti 30 voidaan syntetisoida suoraan fosforyloimalla N-metyylido-pamiini polyfosforihapolla ja erottamalla ioninvaihtokro-matografiällä saadusta seoksesta molemmat isomeerit.
- 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiinin 4-aseman vapaa fenolihydroksiryhraä saatetaan reagoimaan 35 dibentsyylifosforokloridaatin kanssa; saadaan 3-0-N-bent-syylioksikarbonyylidopamiini-4-0-dibentsyylifosfaatti, 8 83420 josta katalyyttisesti hydraamalla poistetaan samanaikaisesti kaikki suojaryhmät, jolloin saadaan dopamiini-4-O-divetyfosfaatti. Yllä kuvatulla menetelmällä voidaan mono-esterifosfaattien lisäksi syntetisoida diesterifosfaatteja.
5 - 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyy- lidopamiinin 4-aseman vapaan hydroksiryhmän fosforyloin-nissa fosforyylikloridilla muodostuu fosforodikloridaat-tia, josta reaktiossa yhden ekvivalentin kanssa etanolia ja hydrolysoimalla vedessä saadaan 3-O-bentsyyli-N-bentsyy-10 lioksikarbonyyli-N-metyylidopamiini-4-O-etyylivetyfosfaatti. Sama tuote saadaan myös kondensoimalla fenolihydrok-siryhmä etyylifosforodikloridaatin kanssa ja hydrolysoimalla sitten muodostunut etyylifosforokloridaatti. Vaihtoehtoisesti kondensoimalla 3-O-bentsyylioksikarbonyyli-N-15 metyylidopamiini dietyylifosforokloridaatin kanssa saadaan 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyylidopamii-ni-4-O-dietyylifosfaatti, joka osittaisella hydrolyysillä muutetaan 4-O-etyylivetyfosfaatiksi.
- N-metyylidopamiini-4-O-vetyfosfaatti saadaan ka-20 talyyttisesti hydraamalla 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksi- karbonyy1i-N-metyylidopamiini-4-O-etyylivetyfosfaatti, joka on valmistettu jollakin edellä kuvatuista kolmesta menetelmästä.
- 3-hydroksi-4-bentsyylioksi-Ct-tert-butyyliamino-25 asetofenoni fosforyloidaan ensin dibentsyylifosforoklo- ridaatilla ja hydrataan sitten katalyyttisesti, jolloin samanaikaisesti karbonyyli pelkistyy hydroksiryhmäksi ja kaikki läsnä olevat ryhmät poistuvat ja saadaan N-tert-butyyli-2-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-hydroksietyyliamiini-30 3-O-divetyfosfaatti.
- 5,6-dihydroksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenonin 6-asemassa oleva hydroksiryhmä bentsyloidaan selektiivisesti 5-aseman hydroksiryhmän ollessa suojattu muulla ryhmällä, jolloin saadaan 5-metoksimetoksi-6-bentsyylioksi- 35 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenoni. Kun tämä saatetaan rea goimaan dimetyylisulfaniummetylidin kanssa, saadaan 11 9 83420 välituote-epoksidi, josta reaktiossa di-n-propyyliamiinin kanssa saadaan 5-metoksimetoksi-6-bentsyylioksi-1-(di-n-propyyliaminometyyli)-1-hydroksi-1,2,3,4-tetrahydronafta-leeni. 5-asemasta poistetaan selektiivisesti hydroksiryh-5 män suojaryhmä, jolloin hydroksiryhmä voi reagoida dibent-syylifosforokloridaatin kanssa. Näin saadaan 1,5,6-tri-hydroksi-1-(di-n-propyy1iaminometyy1i)-1,2,3,4-tetrahyd-ronaftaleeni-5-O-dibentsyylifosfaatti. Katalyyttisesti hydraamalla happamissa olosuhteissa, jolloin hydroksiryh-10 mä ja kaikki suojaryhmät poistuvat samanaikaisesti, saadaan 5,6-dihydroksi-1-(di-n-propyyliaminometyyli)-1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni-5-O-divetyfosfaatti.
Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää synteesisiteitä (etyyliamiiniketjun muodostus, syklisointi, substituent-15 tien liittäminen), joissa lähtöaineina on etukäteen fos-foryloitu välituote. Siten 3-0-bentsyylidopamiini-4-0-di-bentsyylifosfaatti saatetaan reagoimaan styreenin kanssa N-(1-hydroksi-2-fenyylietyyli)-3-0-bentsyylidopamiini-4- O-dibentsyylifosfaatin muodostamiseksi, joka syklisoidaan 20 happamissa olosuhteissa 7-bentsyylioksi-8-hydroksi-1-fe-nyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiini-8-0-dibent-syylifosfaatiksi, josta suojaryhmät poistetaan katalyyttisesti hydraamalla, jolloin saadaan 7,8-dihydroksi-1-fenyy-li-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiini-8-0-divetyfos-25 faatti.
Keksinnön mukaisessa edullisessa toteutusmuodossa mahdollisesti suojattu yhdiste, jonka kaava on R K Ra /Ra 1 ,24/6 " yV ί ’ ί' \ .XI/* > * jossa on vety, halogeeni, alkyyli, alkoksi tai muodos-35 taa yhdessä R^n, R^:n tai R7:n kanssa alla määritellyn renkaan; 10 83420 X on vety tai muodostaa yhdessä R^in, R<-:n tai R^:n kanssa alla määritellyn renkaan; R2 on vety tai hydroksi; R^ on vety tai muodostaa yhdessä R^:n tai X:n kanssa 5-8-5 jäsenisen renkaan; R^ on vety tai alkyyli;
Rg on vety, alkyyli tai muodostaa yhdessä R^:n tai X:n kanssa 5-8-jäsenisen renkaan;
Rg on vety, allyyli, luonnossa esiintyvän hapon asyyliryh-10 mä tai -Cg-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyli-, 4-hydroksifenyyli- tai fenyylialkyyliaminoryh-mällä, jonka alkyyli sisältää 1-3 hiiliatomia; R^ on vety, -Cg-alkyyli tai muodostaa yhdessä R^;n tai X:n kanssa 5-8-jäsenisen renkaan, 15 saatetaan reagoimaan fosforylointiaineen kanssa ja mahdolliset suojaryhmät poistetaan, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on I1 I2 I4 y"6 20 "'Oy f - i - » (,) II R3 R5 Λ 0 0
Il tl 25 jossa R' on vety, kun R" on R-P- ja R-P-, kun R" on vety,
OH OH
R on vety, fenyyli, fenyylialkyyli tai -Cg-alkyyli, jo ka on mahdollisesti hydroksi-, alkoksi-, asyylioksi-, amino-, karboksi- tai alkoksikarbonyylisubstituoitu; 30 R1, r2, r^, r^, r,., Rg, r^ ja X merkitsevät edellä määriteltyä, ja haluttaessa valmistetaan tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Jollei muuta määritellä, niin yleisen kaavan I . 35 substituenttien edulliset merkitykset ovat: alkyyli = suora tai haarautunut -C^-alkyyli,
II
11 83420 alkoksi = C1-C^-alkoksi, asyylioksi = alkyvlikarbonyylioksi, jonka alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, alkoksikarbonyyli = alkoksikarbonyyli, jonka alkoksiosassa 5 on 1-4 hiiliatomia, fenyylialkyyli = fenyylialkyyliryhmä, jonka alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, halogeeni = fluori, kloori, bromi tai jodi.
Kaavan I eri substituenttien edulliset merkitykset 10 ovat: R on edullisesti vety, -C^-alkyyli, joka on mahdollisesti —C^—alkoksi— tai asyylioksisubstituoitu, jossa asyyliryhmä puolestaan on alkyylikarbonyyli, jonka alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia; on edullisesti vety, halogeeni tai muodostaa R^:n, R^:n tai R^:n kanssa alla mai-15 nitun ryhmän; X on edullisesti vety tai muodostaa R^rn, R^:n tai R^:n kanssa alla mainitun ryhmän; R2 on edullisesti vety tai hydroksi; R^ on edullisesti vety tai muodostaa R^:n tai X:n kanssa trimetyleeniryhmän; R^ on edullisesti vety tai metyyli; R^ on edullisesti vety tai muodos-20 taa yhdessä R^:n tai X:n kanssa etyleeniryhmän; Rg on edullisesti vety, glutamyyli, -Cg-alkyyli, joka on mahdollisesti hydroksifenyylisubstituoitu tai substituoitu fenyylialkyyliaminoryhmällä, jonka alkyyliosassa on 1-3 hiiliatomia; R^ on edullisesti vety, C^-C^-alkyyli tai 25 muodostaa yhdessä R^n tai X:n kanssa metyleeni-, Ci^O- ryhmän tai etyleeniryhmän, joka on mahdollisesti fenyyli-, hydroksifenyyli- tai trimetoksibentsyylisubstituoitu.
Esimerkkejä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavista yhdisteistä ovat: dopamiini-4-0-divetyfos-30 faatti, dopamiini-3-O-divetyfosfaatti, N-metyylidopamiini- 4-O-divetyfosfaatti, N-metyylidopamiini-3-O-divetyfosfaatti, adrenaliini-3-O-divetyfosfaatti, adrenaliini-4-O-di-vetyfosfaatti, 7,8-dihydroksi-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahyd-ro-1H-3-bentsoatsepiini-7-0-divetyfosfaatti, 7,8-dihydrok-35 si-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiini-8-0-divetyfosfaatti, N-metyylidopamiini-4-O-etyylivetyfosfaatti, 12 83420 N-metyylidopamiini-3-O-(2-metoksi)etyyli-vetyfosfaatti, N-metyylidopamiini-3-O-pivaloyylioksimetyyli-vetyfosfaatti, N,N-di-n-propyylidopamiini-4-0-divetyfosfaatti, N-tert-butyyliamin°-2-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-hydroksietyyli-5 amiini-3-O-divetyfosfaatti, N-/3-(4-hydroksifenyyli)-1-metyylipropyyli/dopamiini-4-O-divetyfosfaatti, 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-6,7-dihydroksi-1,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliini-7-O-divetyfosfaatti, N5-/2-(3,4-dihydroksifenyy-li) etyyli_7-L-glutamiini, dopamiini-4-O-etyyli-vetyfosfaat-10 ti, 7,8-dihydroksi-1-(4-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahyd-ro-1H-3-bentsoatsepiini-8-0-divetyfosfaatti, W*-[2-fi-hydroksi-4-(etyylivetyfosfonoksi)fenyyli/etyyliJ-L-gluta-miinimetyyliesteri-4-0-divetyfosfaatti, N-(3,4-dihydroksi-fenyylietyyli)-N'-(2-fenyylietyyli)heksaani-1,6-diamiini-15 4-0-divetyfosfaatti, N-/"3-(4-hydroksifenyyli)-1-metyyli-propyyli7dopamiini-4-0-etyyli-vetyfosfaatti, 7,8-dihydrok-si-6-kloori-1-(4-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiini-8-0-divetyfosfaatti, N-(3,4-dihydroksife-nyylietyyli)-N'-(2-fenyylietyyli)heksaani-1,6-diamiini-4-20 O-etyyli-vetyfosfaatti, 1 -(N,N-di-n-propyyliaminometyyli)- 5,6-dihydroksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftaleeni-5-0-divety-fosfaatti ja 1-(N,N-di-n-propyyliaminometyyli)-5,6-dihydr-oksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftaleeni-6-O-divetyfosfaatti.
Koska katekoliamiiniyhdisteen rakenteeseen saattaa 25 sisältyä asymmetrisiä hiiliatomeja (esim. kun = H ja R 2 = 0H) 3a muita rakenneosia, jotka aiheuttavat isomee-rimuotoja, niin keksinnön mukainen menetelmä käsittää iso-meeriseoksen valmistuksen sekä erillisten optisten ja geometristen isomeerien valmistuksen erottamalla isomeerit 30 tai valmistamalla ne stereoselektiivisellä tai stereospe-sifisellä synteesillä.
Keksinnön kohteena on edelleen katekoliamiiniyhdis-teiden mono-O-fosfaattiestereiden suolojen valmistus farmaseuttiseen käyttöön sopivien, myrkyttömien orgaanisten tai 35 epäorgaanisten happojen tai emästen kanssa.
Il 13 83420
Keksinnön mukaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä additiosuoloja ovat esimerkiksiseuraavien happojen ja emästen kanssa muodostetut: kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, sitruunahappo, ma-5 leiinihappo, maitohappo, askorbiinihappo ja metaanisulfo-nihappo sekä natrium, kalium, magnesium, kalsium, dietyy-liamiini, etanoliamiini, trihydroksimetyyliaminometaani, lysiini, glukamiini ja arginiini.
Katekoliamiiniyhdisteiden mono-O-fosfaattiestereil-10 lä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on edullinen absorptio ja parantunut teho tunnetuissa koesys-teemeissä, joita käytetään sellaisten dopaminergisiin ja adrenergisiin reseptoreihin kohdistuneiden vaikutusten arviointiin, joihin farmakologisesti aktiiviset katekoliamii-15 niyhdisteet vaikuttavat. Niitä voidaan näin ollen käyttää edullisesti sydän-verisuonitautien ja munuaistautien terapiassa, kuten verentungoksen aiheuttaman sydämen vajaatoiminnan, akuutin ja kroonisen munuaisten vajaatoiminnan ja verenpainetaudin terapiassa, keuhkoastman terapiassa 20 ja oftalmologiassa silmän sisäisen paineen alentamiseen.
N-metyylidopamiini-4-O-divetyfosfaatin aktiivisuutta nukutettujen koirien sydän-verisuoni-parametreihin verrattiin N-metyylidopamiinin vastaaviin parametreihin; kumpaakin yhdistettä annettiin intraduodenaalisesti. Tulokset 25 nähdään seuraavassa taulukossa.
n 83420
Taulukko
Munuaisten verivirran ja vastuksen prosentuaaliset maksimivaihtelut nukutetuilla koirilla N-metyylidopamiini- 4-O-divetyfosfaatin ja N-metyylidopamiini-hydrokloridin 5 i.d.-annostuksen jälkeen.
N-metyylidopamiini-4-O-divetyfosfaatti N-metyyli- dopamiini- HC1
Annos mmooleja 0,005 0,01 0,02 0,04 0,035 10 (kg mg 1 ,25 2,5 5 10 7,1 i.d.) Munuaisten +14,2 % +18,5 % +36,4 % +31 ,7 % +14,9 verivirta
Munuaisten -11,2 % -14,1 % -24,5 %-28,1 % -14 % vastus 15 Kokeiden lukumäärä 6 677 5 (tilastollinen merkitsevyys *P < 0,05 **P < 0,01) N-metyylidopamiini-4-O-divetyfosfaatilla saatiin parempi absorboituminen ja kauan kestävä (noin 4 tuntia) munuaisten verisuonia laajentava vaikutus, ilman että muut 20 hemodynaamiset parametrit muuttuivat, kun sen sijaan N-me-tyylidopamiinin vaikutus oli vähäisempi ja kesti kaksi tuntia, vaikka annos oli suurempi. Lisäksi N-metyylidopamiini aiheutti vähemmän toivottuna sivuvaikutuksena verenpaineen kohoamista ja sydämen stimulaatiota. Siten N-metyylidopa-25 miini-4-O-divetyfosfaatilla oli parantunut teho sekä vaikutuksen aktiivisuuden ja keston suhteen että munuaisten verisuonia laajentavan vaikutuksen selektiivisyyden suhteen. Nämä ominaisuudet ovat käyttökelpoisia sydämen vajaatoiminnan, verenpainetaudin ja munuaisten vajaatoimin-30 nan terapiassa.
Samoin N-metyylidopamiini-4-O-etyyli-vetyfosfaa-tilla saatiin annoksella 5 mg/kg (0,018 mmol/kg) selvä munuaisten verivirran lisäys (+46 %) ja vastuksen aleneminen (-32 %) ja vastaavat tulokset saatiin myös N-metyyli-35 dopamiini-4-O-metyyli-vetyfosfaatilla (+26 %, -19 % 15 83420 annoksella 5 mg/kg = 0,019 mmol/kg). Näiden yhdisteiden vaikutus kesti viisi tuntia.
Dopamiini-4-O-divetyfosfaatilla (5 mg/kg, 0,02 mmol/kg) ja N-Y-glutamyylidopamiini-4-O-divetyfosfaatilla 5 (5 mg/kg, 0,014 mmol/kg) saatiin myös selektiivinen ja kauan kestävä munuaisten verivirran kohoaminen (+14,5 % ja +25 %) ja munuaisten vastuksen aleneminen (-15 % ja -18 %), kun dopamiini oli vaikuttamaton annoksella 10 mg/ kg (0,053 mmol/kg).
10 N-metyylidopamiini-3-O-divetyfosfaatti ja -4-O-di- vetyfosfaatti lisäsivät myös normaalivesipitoisten rottien virtsan eritystä oraalisella annoksella 0,29 mmol/kg; havaitut virtsan määrän lisäykset olivat vastaavasti 180 % ja 170 % (p < 0,05), kun N-metyylidopamiini samalla annok-15 sella oli vaikuttamaton. Nämä diureettiset ominaisuudet ovat käyttökelpoisia verenpainetaudin terapiassa ja sydämen ja munuaisten vajaatoimintaa käsiteltäessä.
N,N-di-n-propyylidopamiini-4-0-divetyfosfaatti alempi spontaanisti hypertensiivisten rottien verenpainet-20 ta oraalisella annoksella 0,29 mmol/kg 30-35 % (p < 0,01); vaikutus kesti viisi tuntia, kun sen sijaan N,N-di-n-propyylidopamiini oli vaikuttamaton samalla annoksella js myös annoksella 0,58 mmol/kg.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 25 parantunut absorptio on todettu paitsi sopivissa farmakologisissa kokeissa, kuten sellaisissa, joita edellä kuvattiin, myös farmakokineettisissä kokeissa käyttäen spesifisiä ja herkkiä analyysimenetelmiä, kuten korkeapainenes-tekromatografiaa ja sähkökemiallista detektoria, joita 30 käyttäen on mahdollista määrittää erittäin alhaiset kate-koliamiiniyhdisteiden konsentraatiot kehon nesteissä, esim. 1 ng/ml. Edulliset olosuhteet ovat seuraavat: 100 atm, C18 HS 3 Perkin Elmer -kolonni (sisäläpimitta 4,6 mm, pituus 100-200 mm) täytettynä silikageelillä, joka on ke-35 miallisesti sidottu C-18-hiilivetyketjuun ja käyttäen liikkuvana faasina virtausnopeudella noin 1 ml/min seuraavien 16 83420 liuottimien seoksia vaihtelevissa suhteissa 96:4 - 70:30.
a) 100 mmol muurahaishappoa, joka sisältää 1 mmol sitruunahappoa, 0,4 mmol n-oktaanisulfonihappoa, 0,1 mmol etyleenidiamiinitetraetikkahappoa ja 0,25 % dietyyliamii- 5 nia ja jonka pH-arvo on säädetty kolmeksi kaliumhydroksi-dilla.
b) Asetonitriili Sähkökemiallinen detektori on varustettu lasihiili-työskentelyelektrodilla ja hopea/hopeasyanidi-vertailu-10 elektrodilla ja käyttöjännite on 0,6 - 0,9 V.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen fosforyloitu-jen katekoliamiiniyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen on osoitettu olevan käyttökelpoisia verentungoksesta johtuvan sydämen vajaatoiminnan, mu-15 nuaisten vajaatoiminnan, angina pectoris -taudin, iskeemi-sen sydäntaudin, verenpainetaudin ja palautuvan obstruktiivisen hengityselintaudin käsittelyyn.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käy-20 tännössä antaa potilaille sellaisenaan, mutta niiden annostus tapahtuu edullisemmin farmaseuttisten koostumusten muodossa.
Nämä koostumukset sisältävät aktiivisena aineena yhtä tai useampaa keksinnön mukaisesti valmistettua yhdis-25 tettä tai sen suolaa farmaseuttiseen käyttöön sopivan myrkyttömän orgaanisen tai epäorgaanisen hapon tai emäksen kanssa yhdessä sellaisen nestemäisen tai kiinteän farmaseuttisen laimennusaineen kanssa, joka sopii systeemiseen lääkeantoon oraalisesti, peroraalisesti, rektaalisesti ja 30 parenteraaliseen lääkeantoon tai paikalliseen lääkeantoon aerosolina tai oftalmiseen lääkeantoon.
Parenteraalisen lääkeannon tapauksessa erityistä etua saadaan yhdisteen vaikutuksen parantuneesta kestosta ja selektiivisyydestä.
35 Farmaseuttiset koostumukset voivat olla kiinteitä, kuten tabletteja, pillereitä, kapseleita, hitaasti aktii- ii 17 83420 viainetta vapauttavia muotoja tai nestemäisiä, kuten liuoksia, suspensioita tai emulsioita.
Tavallisten laimennusaineiden lisäksi koostumukset voivat sisältää lisäaineita, jotka sopivat farmaseuttises-5 ti käytettäviksi säilöntäaineina, stabilointiaineina, emul-sioaineina, suoloja osmoottosen paineen säätämiseksi, puskureita, maku- ja väriaineita.
Erityisen terapian vaatiessa on mahdollista sisällyttää näihin koostumuksiin muita yhteensopivia aktiivi-10 siä aineosia, joiden samanaikainen annostus on terapeuttisesti hyödyllistä.
Käytännössä lääkkeeksi annettavan katekoliamiiniyh-disteen mono-O-fosfaattiesterin määrä voi vaihdella jokseenkin laajoissa rajoissa riippuen tunnetuista tekijöis-15 tä, kuten tarvittavasti erityisesti terapiasta, farmaseuttisesta koostumuksesta, lääkkeenantotavasta ja käytetyn yhdisteen tehosta.
Farmaseuttisia koostumuksia voidaan valmistaa noudattaen farmaseuttisen kemistin tuntemia tavanomaisia me-20 netelmiä, jotka tarvittaessa käsittävät sekoittamista, rakeistamista ja tabletiksi puristamista tai aineosien sekoittamista ja liuottamista, milloin näin on tarpeen halutun lopputuotteen saamiseksi.
Yleensä keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen 25 vuorokausiannos on 0,01 - 10 mg/kg ja se annetaan yhtenä tai useampana annoksena sopivin väliajoin.
Keksinnön valaisemiseksi esitetään seuraavat esimerkit:
Esimerkki 1 30 N-bentsyylioksikarbonyylidopamiinin (40 g), bent- syylikloridin (35,19 g) ja NaHCO^tn (105,8 g) liuosta vedettömässä etanolissa (400 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen seitsemän tuntia.
Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, 35 jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos pestiin vedellä, kuivattiin Na^O^rllä ja haihdutettiin kuiviin.
18 83420 Jäännös kromatografoitiin silikageelikolonnissa (eluent-ti: Cf^C^), jolloin peräkkäin eluoituivat 3,4-O-dibent-syyli-N-bentsyylikarbonyylidopamiini (sp. 73-75°C, heksaa-nista), 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini 5 (sp. 93-95°C, etyylieetteristä) ja 4-O-bentsyyli-N-bent-syylioksikarbonyylidopamiini (sp. 124-126°C, 95-%:isesta etanolista).
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 valmistetun 3-O-bentsyyli-N-bentsyy-10 lioksikarbonyylidopamiinin (10 g) liuokseen 100 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin typpikehässä 697 mg NaH:a.
Reaktioseos sai seistä huoneen lämpötilassa tunnin ajan, sitten se jäähdytettiin 5°C:seen ja siihen lisättiin tipoittain dibentsyylifosforokloridaatin (8,6 g) 15 liuos 100 ml:ssa tolueenia.
30 minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin etyylieetterillä, orgaaninen uute kuivattiin Na2SO^:llä ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kroma-tografoimalla silikageelikolonnissa (eluentti: CI^C^/ 20 etyyliasetaatti = 9:1), jolloin saatiin 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4-O-dibentsyylifosfaat-ti kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: to-lueeni/etyyliasetaatti = 6:4, toteaminen UV-valolla 240 nm ja/tai I2-höyryllä).
25 Esimerkki 3
Esimerkin 2 mukaisesti valmistetun 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4-O-dibentsyylifosfaatin (11 g) liuokseen 500 ml:ssa 80-%:ista vesipitoista etanolia lisättiin 2,2 g 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria ja seos 30 hydrattiin huoneen lämpötilassa vedyn paineessa 2-3 atm.
Kun teoreettinen määrä vetyä oli sitoutunut, seos suodatettiin, etanolisuodos hylättiin ja kiinteä tuote erotettiin katalysaattorista liuottamalla lämpimään veteen ja suodattamalla katalysaattori. Vesiliuos haihdutettiin 35 pieneen tilavuuteen ja laimennettiin etanolilla.
19 83420
Dopamiini-4-0-divety£osfaatti saatiin kiteyttämällä, sp. 210-220°C (vedestä).
Esimerkki 4
Noudattamalla esimerkin 2 menetelmää, mutta käyttä-5 mällä 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiinin sijasta ekvivalenttista määrää esimerkissä 1 kuvatulla tavalla valmistettua 4-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyy-lidopamiinia, saatiin 4-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbo-nyylidopamiini-3-O-dibentsyylifosfaatti kromatografisesti 10 puhtaana öljynä (TLC, eluentti: tolueeni/etyleeniasetaat-ti = 6:4, toteaminen: IV, .
Esimerkki 5
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaamalla siinä 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopa-15 miini-4-O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimerkin 4 mukaisesti valmistettua 4-O-bentsyyli-N-bent-syylioksikarbonyylidopamiini-3-O-dibentsyylifosfaattia, saatiin dopamiini-3-O-divetyfosfaatti, sp. 210-225°C (etanoli/vesiseoksesta).
20 Esimerkki 6
Noudattamalla esimerkin 2 menetelmää, mutta korvaamalla siinä käytetty 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikar-bonyylidopamiinin ekvivalenttisella määrällä 3-O-bentsyy-li-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyylidopamiinia, saatiin 25 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyylidopamii-ni-4-O-dibentsyylifosfaatti kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: Ci^C^/etyyliasetaatti: 9:1, toteaminen: UV, I2).
3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyli-30 dopamiini puolestaan saatiin N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyylidopamiinista samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 1, jossa käytettiin N-bentsyylioksikarbonyyli-dopamiinia. Sp. 63-65°C (etyyliasetaatti/petrolieetteri (kp. 30-70°C) -seoksesta).
20 8 3 4 2 0
Esimerkki 7
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaamalla 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4- O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimer-5 kissä 6 valmistettua 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbo-nyyli-N-metyylidopamiini-4-O-dibentsyylifosfaattia, saatiin N-metyylidopamiini-4-O-divetyfosfaatti, sp. 205-208°C (etanoli/vesiseoksesta).
Esimerkki 8 10 Noudattamalla esimerkin 2 menetelmää, mutta käyttä mällä 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiinin sijasta ekvivalenttista määrää 4-O-bentsyyli-N-bentsyyli-oksikarbonyyli-N-metyylidopamiinia, saatiin 4-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyylidopamiini-3-0-dibent-15 syylifosfaatti kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: metyleenikloridi/etyyliasetaatti = 9:1, toteaminen: UV, I2)· 4-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyylidopamiini puolestaan saatiin N-bentsyylioksikar-bonyyli-N-metyylidopamiinista noudattamalla esimerkissä 1 20 kuvattua menetelmää, jossa käytettiin N-bentsyylioksikar-bonyylidopamiinia. Sp. 105-106°C (etyyliasetaatti/petro-lieetteristä, kp. 30-70°C).
Esimerkki 9
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaa-25 maila 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4- O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimerkin 8 mukaisesti valmistettua 4-O-bentsyyli-N-bentsyyli-oksikarbonyyli-N-metyylidopamiini-3-O-dibentsyy1ifosfaattia, saatiin N-metyylidopamiini-3-O-divetyfosfaatti, sp.
30 201-203°C (etanoli/vesiseoksesta).
Esimerkki 10
Ct-(N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyliamino)-3,4-dihydroksiasetofenonin (180 g) ja bentsyylikloridin (72 g) liuokseen vedettömässä etanolissa (2,5 1) lisättiin pa-. 35 lautusjäähdytyslämpötialssa 13 g:sta natriumia ja 400 ml:sta vedetöntä etanolia valmistettu natriumetylaatin etanoli-
II
21 83420 liuos. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia, sitten kuuma seos suodatettiin natriumkloridin poistamiseksi, liuos sai seistä huoneen lämpötilassa yön yli, sitten se suodatettiin kiteisen Q£- (N-bentsyylioksi-5 karbonyyli-N-metyyliamino)-3-hydroksi-4-bentsyylioksiase-tofenonin talteenottamiseksi, sp. 141-143°C (etanolista). Emäliuokset haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 1-m nat-riumhydroksidiliuokseen, liuos uutettiin metyleeniklori-dilla ja tehtiin sitten happameksi kloorivetyhapolla. Näin 10 saatiin talteen reagoimatonta ot-(N-bentsyylioksikarbonyy-li-N-metyyliamiini)-3,4-dihydroksiasetofenonia, joka voidaan käyttää uudelleen reaktioon.
Esimerkki 11
Noudattamalla esimerkin 2 menetelmää, mutta korvaa-15 maila 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini ekvivalenttisella määrällä esimerkin 10 mukaisesti saatua OC- (N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyliamino) -3-hydroksi- 4-bentsyylioksiasetofenonia, saatiin 0<- (N-bentsyylioksi-karbonyyli-N-metyyliamino)-3-hydroksi-4-bentsyylioksiase-20 tofenoni-3-O-dibentsyylifosfaatti kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: tolueeni/etyyliasetaatti = 6:4, toteaminen: UV, ^)·
Esimerkki 12
Esimerkin 11 mukaisesti saadun «-(N-bentsyylioksi-25 karbonyyli-N-metyyliamino)-3-hydroksi-4-bentsyylioksiase-tofenoni-3-O-dibentsyylifosfaatin (144 g) liuokseen lisättiin 12,25 NaBH4. 30 minuutin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos tehtiin happameksi 1-m kloorivetyhapolla, haihdutettiin puoleen tilavuuteen, laimennet-30 tiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla.
Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoi-malla silikageelikolonnissa (eluentti: metyleenikloridi/ etyyliasetaatti = 9:1), jolloin saatiin 4-O-bentsyylioksi-35 karbonyyliadrenaliini-3-O-dibentsyylifosfaatti kromatogra- 22 83420 fisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: tolueeni/etyyli-asetaatti = 6:4, toteaminen: UV, l^).
Esimerkki 13
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaa-5 maila 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4-O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimerkin 12 mukaisesti saatua 4-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikar-bonyyliadrenaliini-3-O-dibentsyylifosfaattia, saatiin ad-renaliini-3-O-divetyfosfaatti, sp. 160-162°C (etanoli/ve-10 siseoksesta).
Esimerkki 14 4-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyliadrenaliini- 3-0-dibentsyylifosfaatin (35 g) (saatu esimerkissä 12 kuvatulla tavalla) liuokseen 350 ml:ssa pyridiiniä lisättiin 15 huoneen lämpötilassa 35 ml etikkahappoanhydridiä. Seitsemän tunnin kuluttua reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos pestiin laimealla kloorivetyhapolla, natriumbikarbonaat-tiliuoksella ja sitten vedellä. Orgaaninen kerros kuivat-20 tiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin N-bentsyylioksi-karbonyyli-N-metyyli-2-(3-hydroksi-4-bentsyylioksifenyy-li)-2-asetoksietyyliamiini-3-0-dibentsyylifosfaatti kroma-tografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: tolueeni/ 25 etyyliasetaatti = 6:4, toteaminen: UV, Ij)·
Esimerkki 15
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaamalla 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4-O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimer-30 kissä 14 valmistettua N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyy-li-2-(3-hydroksi-4-bentsyylioksifenyyli)-2-asetoksietyyli-amiini-3-O-dibentsyylifosfaattia ja pidentämällä hydraus-aikaa seitsemäksi tunniksi, saatiin N-metyylidopamiini-3-0-divetyfosfaatti, sp. 201-203° (etanoli/vesiseoksesta).
li 23 83420
Esimerkki 16
Oi- (N--bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyliamino-3,4-di-hydroksiasetofenonin (256 g) liuokseen 1 litrassa dimetyy-liformamidia lisättiin 0°C:ssa 39 g natriumhydridiä.
5 Kolmen tunnin kuluttua 0°C:ssa lisättiin 103 g bent- syylikloridia ja reaktioseos sai seistä 24 tuntia lämpötilassa 0-5°C. Reaktioseos kaadettiin sitten veteen, siihen lisättiin 150 g natriumboraattia reagoimattoman lähtöaineen liuottamiseksi ja liuos uutettiin ensin etyyliasetaa-10 tiliä ja sitten metvleenikloridilla.
Orgaaniset faasit yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin metyleenikloridia, jolloin saatiin 0£-(N-bent-syylioksikarbonyyli-N-metyyliamino)-4-hydroksi-3-bentsyy-15 lioksiasetofenoni, sp. 101-102°C (etyyliasetaatista).
Esimerkki 17
Noudattamalla esimerkin 2 menetelmää, mutta korvaamalla 3-O-bentsyy1i-N-bentsyy1ioks ikarbonyylidopami ini ekvivalenttisella määrällä esimerkin 16 mukaisesti valmis-20 tettua oc- (N-bentsyvlioksikarbonyyli-N-metyyliamino) -4-hydroksi-3-bentsyylioksiasetofenonia, saatiin «-(N-bent-syylioksikarbonyyli-N-metyyliamino)-4-hydroksi-3-bentsyy-lioksiasetofenoni-4-O-dibentsyylifosfaatti kromatografi-sesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: tolueeni/etyyliase-25 taatti = 6:4, toteaminen: UV, 1^)·
Esimerkki 18
Noudattamalla esimerkin 12 menetelmää, mutta korvaamalla 0C-(N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyliamiini) -3-hydroksi-4-bentsyylioks iasetofenoni-3-O-dibentsyylifos-30 faatti ekvivalenttisella määrällä esimerkin 17 mukaisesti valmistettua OC-(N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyliamino) - 4-hydroksi-3-bentsyylioksiasetofenoni-4-0-dibentsyylifos-faattia, saatiin 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-adrenaliini-4-O-dibentsyylifosfaatti kromatografisesti 35 puhtaana öljynä (TLC, eluentti: tolueeni/'etyyliasetaatti = 6:4, toteaminen: UV, · . 24 83420
Esimerkki 19
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaamalla 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4-O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimer-5 kin 18 mukaisesti saatua 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikar-bonyyliadrenaliini-4-O-dibentsyylifosfaattia, saatiin ad-renaliini-4-O-divetyfosfaatti, sp. 188-191° (etanoli/vesi-seoksesta 8:2).
Esimerkki 20 10 Noudattamalla esimerkin 14 menetelmää, mutta korvaa malla 4-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyliadrenaliini- 3-O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimerkin 18 mukaisesti saatua 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikar-bonyyliadrenaliini-4-O-dibentsyylifosfaattia, saatiin 15 N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyli-2-(4-hydroksi-3-bent-syylioksifenyyli) --2-asetoksietyyliamiini-4-0-dibentsyyli-fosfaatti kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluent-ti: tolueeni/etyyliasetaatti = 6:4, toteaminen: UV, .
Esimerkki 21 20 Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaa malla 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4-O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimerkin 20 mukaisesti saatua N-bentsyylioksikarbonyyli-N-me-tyyli-2-(4-hydroksi-3-bentsyylioksifenyyli)-2-asetoksi-25 etyyliamiini-4-O-dibentsyylifosfaattia ja lisäämällä reaktioaika 24 tunniksi, saatiin N-metyylidopamiini-4-O-dive-tyfosfaatti, sp. 205-208°C (etanoli/vesiseoksesta).
Esimerkki 22 150 g:aan polyfosforihappoa (valmistettu G4,8 g:sta 30 85-%:ista fosforihappoa ja 65,2 g:sta kuumentamalla typpikehässä 80uC:ssa tunnin ajan) liuotettiin 50 g N-me-tyylidopamiini-hydrokloridia ja reaktioseosta sekoitettiin 80°C:ssa kahdeksan tuntia, sitten lisättiin 50 ml vettä ja reaktioseoksen annettiin reagoida vielä 20 minuuttia.
35 Reaktioseos laimennettiin ensin 250 ml:11a n-butano- lia ja sitten etyylieetterillä, kunnes alkoi saostua valkea
II
25 83420 sakka, joka suspendoitiin etanoliin ja suodatettiin ja sitten kromatografoitiin IRA 400 kvaternäärisellä ammo-nium-ioninvaihtohartsilla ( OH-muoto) käyttäen eluointiin anunoniumasetaattiliuoksia, joiden konsentraatiota lisät-5 tiin välillä 0,01-m - 0,08-m. Ensin eluoitui N-metyylido-pamiini-3-O-divetyfosfaatti ja sitten N-metyylidopamiini- 4-0-divetyfosfaatti, jotka yhdisteet puhdistettiin haihduttamalla molemmat fraktiot kuiviin alennetussa paineessa, lisäämällä jäännökseen vettä ja haihduttamalla jälleen 10 kuiviin sekä sitten kiteyttämällä jäännös vesi/etanoli- seoksesta; vastaavat sulamispisteet olivat: 201-203°C (vedestä) ja 205-208°C (vedestä).
Esimerkki 23
Noudattamalla esimerkin 22 menetelmää, mutta kor-15 vaarnalla N-metyylidopamiini ekvivalenttisella määrällä 7,8-dihydroksi-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentso-atsepiinia, saatiin kaksi isomeeristä fosfaattia, 7,8-di-hydroksi-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepii-ni-7-O- ja -8-O-divetyfosfaatti, jotka erotettiin toisis-20 taan kromatografoimalla IRA 400 -ioninvaihtohartsilla.
Esimerkki 24
Esimerkin 20 mukaisesti saadun N-bentsyylioksikar-bonyyli-N-metyyli-2-(4-hydroksi-3-bentsyylioksifenyyli)- 2-asetoksietyyliamiini-4-0-dibentsyylifosfaatin (3,3 g) 25 ja natriumjodidin (2,8 g) liuosta 30 ml:ssa asetonia sekoitettiin yön yli. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyli-2-(4-hydroksi-3-30 bentsyylioksifenyyli)-2-asetoksietyyliamiini-4-0-bentsyy-li-vetyfosfaatti kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: n-butanoli/asetoni/etikkahappo/vesi/tolueeni = 1:1:1:1:1, toteaminen: UV, Ij)·
Esimerkki 25 35 Esimerkin 24 mukaisesti valmistetun N-bentsyyliok- sikarbonyyli-N-metyyli-2-(4-hydroksi-3-bentsyylioksife- 26 83420 nyyli)-2-asetoksietyyliamiini-4-O-bentsyyli-vetyfosfaatin (3,1 g), natriumbikarbonaatin (0,84 g) ja dimetyylisul-faatin (1,31 g) liuosta 50 ml:ssa asetonia keitettiin palautus jäähdyttäen neljä tuntia. Reaktioseos haihdutet-5 tiin, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikagee-likolonnissa (eluentti: metyleenikloridi), jolloin saatiin N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyli-2-(4-hydroksi-3-bent-10 syylioksifenyyli)-2-asetoksietyyliamiini-4-0-metyylibent-syylifosfaatti kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: tolueeni/etyyliasetaatti = 6:4, toteaminen: UV, I2) *
Esimerkki 26 15 Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaa malla 3-O-bent syy1i-N-bent syy1iok s ikarbonyy1idopami ini-4-O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimerkin 25 mukaisesti valmistettua N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyli-2-(4-hydroksi-3-bentsyvlioksifenyyli)-2-asetok-20 sietyyliamiini-4-O-metyylibentsyylifosfaattia, saatiin N-metyylidopamiini-4-O-metyylivetyfosfaatti, sp. 184-185°C (etanolista).
Esimerkki 27 3-O-bentsyy1i-N-bentsyylioksikarbonyy1i-N-metyyli-25 dopamiinin (11,6 g) liuokseen 120 ml:ssa dimetyyliform-amidissa lisättiin typpikehässä 0,8 g natriumhydridiä.
Seos sai seistä huoneen lämpötilassa 45 minuuttia, sitten se jäähdytettiin 5°C:seen ja siihen lisättiin tipoittaan dietyylifosforokloridaatin (5,62 g) liuos 20 ml:ssa 30 dimetyyliformamidia. Tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin etyylieetterillä. Uute pestiin vedellä, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3-O-bentsyy-lioksikarbonyyli-N-metyylidopamiini-4-O-dietyylifosfaatti . 35 kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: etyyliasetaatti, toteaminen: UV, 12)· 27 8 3 4 2 0
Esimerkki 28
Esimerkin 27 mukaisesti saadun 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyylidopamiini-4-O-dietyyli-fosfaatin (10 g) ja trietyylibentsyyliammoniumbromidin 5 (4 g) liuosta 50 ml:ssa asetonitriiliä keitettiin palau tus jäähdyttäen 43 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jäännökseen lisättiin 5-%:ista rikkihappoa ja liuos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös 10 puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa (eluentti: metyleenikloridi, jossa lisänä kasvavia määriä aina 10 %:iin asti metanolia), jolloin saatiin 3-0-bent-syyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyylidopamiini-4-O-etyylivetyfosfaatti, sp. 95-97°C (etanoli/etyylieetteri-15 seoksesta).
Esimerkki 29 3,8 g:aan POCl^ia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin -60°C:ssa typpikehässä 3-0-bentsyyli-N-bentsyy-lioksikarbonyyli-N-metyylidopamiinin natriumsuolan liuos, 20 joka oli valmistettu saattamalla 10 g 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyylidopamiinia reagoimaan natriumhydridin (0,65 g) kanssa 150 mlrssa tetrahydrofuraania.
Seos sai seistä -60°C:ssa kaksi tuntia, sitten läm-25 pötilan annettiin kohota -20°C:seen ja seokseen lisättiin hitaasti vedettömän etanolin (1,1 g) ja pyridiinin (1,9 g) liuos tetrahydrofuraanissa (2 ml). Seos sai seistä -20°C:ssa neljä tuntia, sitten lämpötila kohotettiin 20°C:seen ja seokseen lisättiin 50 ml vettä ja 2 ml pyri-30 diiniä. Tunnin kuluttua reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin 0,01-m kloorivetyhappoon ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa 35 käyttäen eluenttina metyleenikloridi/metanoliseosta 9:1. Tuote kiteytettiin etanoli/etyylieetteriseoksesta, jolloin 20 8 3 4 2 0 saatiin 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyli-dopamiini-4-O-etyylivetyfosfaatti, sp. 95-97°C.
Esimerkki 30
Etyylifosforodikloridaatin (12,2 g) liuokseen 100 5 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin typpikehässä -60°C:ssa tunnin kuluessa tetrahydrofuraaniliuos, joka sisälsi 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyylidopamiinin natriumsuolaa, joka oli valmistettu saattamalla 10 g emästä reagoimaan huoneen lämpötilassa natriumhydridin (0,6 g) 10 kanssa 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tunnin kuluttua -60°C:ssa lämpötilan annettiin kohota huoneen lämpötilaan ja seokseen lisättiin 200 ml vettä, joka sisälsi 12,8 g pyridiiniä. 90 minuutin kuluttua tetrahydrofuraani haihdutettiin ja jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdis-15 tetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanoli/etyylieetteriseoksesta, jolloin saatiin 3-O-bent-syyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyylidopamiini-4-O-etyylivetyfosfaatti, sp. 95-97°C.
20 Esimerkki 31
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaamalla 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4-O-dibentsyy1 ifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimerkkien 28, 29 ja 30 mukaisesti valmistettua 3-O-bentsyyli-N-25 bentsyylioksikarbonyyli-N-metyylidopamiini-4-O-etyylivety-fosfaattia, saatiin N-metyylidopamiini-4-O-etyylivetyfos-faatti, sp. 184-187°C (etanolista).
Esimerkki 32
Noudattamalla esimerkin 30 menetelmää, mutta käyttä-30 mällä etyylifosforokloridaatin ja 3-0-bentsyyli-N-bentsyy-lioksikarbonyyli-N-metyylidopamiinin natriumsuolan sijasta ekvivalenttista määrää 2-metoksietyylifosforodikloridaat-tia ja 4-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyli-dopamiinin natriumsuolaa, saatiin 4-O-bentsyyli-N-bentsyy-35 lioksikarbonyyli-N-metyylidopamiini-3-O-(2-metyylioksi-etyyli)vetyfosfaatti, sp. 88-92°C (etyylieetteristä).
li 29 83420
Esimerkki 33
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaamalla 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4- O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimer-5 kin 32 mukaisesti saatua 4-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikar-bonyyli-N-metyylidopamiini-3-O-(2-metoksietyyli)vetyfos-faattia, saatiin N-metyylidopamiini-3-O-(2-metoksietyyli)-vetyfosfaatti, sp. 143-146°C (etanolista).
Esimerkki 34 10 Esimerkissä 8 valmistetun 4-O-bentsyyli-N-bentsyy- lioksikarbonyyli-N-metyylidopamiini-3-O-dibentsyylifosfaa-tin (20 g) ja natriumjodidin (27 g) liuosta 300 ml:ssa asetonia sekoitettiin 24 tuntia 20°C:ssa.
Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuo-15 tettiin veteen, liuos tehtiin happameksi kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Näin saadun 4-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyy-li-N-metyylidopamiini-3-O-bentsyylivetyfosfaatin sp. oli 20 93-95°C (etyylieetteristä).
Esimerkki 35
Esimerkissä 34 valmistetun 4-O-bentsyyli-N-bentsyy-lioksikarbonyyli-N-metyylidopamiini-3-O-bentsyylivetyfos-faatin (8 g), jodimetyylipivalaatin (5,55 g) ja vedettömän 25 kaliumkarbonaatin (2,35 g) liuosta 80 ml:ssa asetonia keitettiin palautusjäähdyttäen 14 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen, liuos teh-diin happameksi kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla 30 jahaihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin me-tyleenikloridia, joka sisälsi kasvavia määriä aina 10 %:iin asti metanolia, jolloin saatiin 4-O-bentsyyli-N-bentsyyli-oksikarbonyyli-N-metyylidopamiini-3-O-pivaloyylioksimetyy-35 li-bentsyylifosfaattia kromatografisesti puhtaana öljynä 3“ 83420 (TLC, eluentti: metyleenikloridi/metanoli = 8:2, toteaminen: UV, I2).
Esimerkki 36
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaa-5 maila 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4-O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimerkin 35 mukaisesti valmistettua 4-O-bentsyyli-N-bentsyyliok-sikarbonyyli-N-metyylidopamiini-3-O-pivaloyylioksimetyyli-bentsyylifosfaattia, saatiin N-metyylidopamiini-3-O-piva-10 loyylioksimetyylivetyfosfaatti, sp. 73-78°C (etyylieette-ristä) .
Esimerkki 37 3-bentsyylioksi-4-hydroksiasetofenonin (33,5 g) liuokseen 350 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin hitaasti 15 0-5°C:ssa 57 g fenyylitrimetyyliammoniumperbromidia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seos sai seistä huoneen lämpötilassa yön yli, sitten lisättiin 10 ml 5-%:ista natriumbi-sulfiittiliuosta. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, liuos pestiin ve-20 dellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3-bentsyylioksi-4-hydroksi-OC-bromiasetofenonia öljyn muodossa. Tuote tutkittiin ohutkerroskromatografiällä (eluentti: tolueeni/etyyliasetaatti = 8:2, toteaminen: UV, I^), jolloin osoittautui, että se sisälsi tietyn määrän 25 (5-20 %) lähtöainetta, mutta se oli kuitenkin sopivaa käy tettäväksi seuraavaan reaktioon amiinin, kuten di-n-propyy-liamiinin kanssa.
Esimerkki 38 3-bentsyylioksi-4-hydroksi-oc-bromiasetofenonin (val-30 mistettu esimerkissä 37) (45 g) liuokseen 150 ml:ssa tetra hydrofuraania lisättiin 96 ml di-n-propyyliamiinia. 30 minuutin kuluttua reaktioseos haihdutettiin, jäännös liuotettiin etyylieetteriin, liuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 35 vedettömään etyylialkoholiin, liuos tehtiin happameksi kloorivetyhapolla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 31 83420 isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 3-bentsyylioksi-4-hydroksi-QC-di-n-propyyliaminoasetofenonihydrokloridi, sp.
150-152°C.
Esimerkki 39 5 Noudattamalla esimerkin 2 menetelmää, mutta korvaa malla 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini ek-vivalenttisella määrällä esimerkin 38 mukaisesti valmistettua 3-bentsyylioksi-4-hydroksi-oc-di-n-propyyliaminoaseto-fenonihydrokloridia, saatiin 3-bentsyylioksi-4-hydroksi-OC-10 di-n-propyyliaminoasetofenoni-4-O-dibentsyylifosfaatti kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: metylee-nikloridi/tolueeni/metanoli = 25:5:3, toteaminen: UV, )·
Esimerkki 40
Noudattamalla esimerkin 12 menetelmää, mutta käyttä-15 mällä oe-(N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyliamino)-3-hyd-roksi-4-bentsyylioksiasetofenoni-3-0-dibentsyylifosfaatin sijasta ekvivalenttista määrää esimerkin 39 mukaisesti saatua 3-bentsyylioksi-4-hydroksi-0C-di-n-propyyliaminiaseto-fenoni-4-O-dibentsyylifosfaattia, saatiin N,N-di-n-propyy-20 li-2-(4-hydroksi-3-bentsyylioksifenyyli)-2-hydroksietyyli- amiini-4-0-dibentsyylifosfaatti kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: metyleenikloridi/tolueeni/metanoli = 25:5:3, toteaminen: UV, I^).
Esimerkki 41 25 Noudattamalla esimerkin 14 menetelmää, mutta korvaa malla 4-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyliadrenaliini ekvivalenttisella määrällä esimerkin 40 mukaisesti saatua N,N-di-n-propyyli-2-(4-hydroksi-3-bentsyylioksifenyyli-2-hydroksietyyliamiini-4-O-dibentsyylifosfaattia, saatiin 30 N,N-di-n-propyyli-2-(4-hydroksi-3-bentsyylioksifenyyli)-2-asetoksietyyliamiini-4-O-dibentsyylifosfaatti kromatogra-fisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: metyleenikloridi/ tolueeni/metanoli = 25:5:3, toteaminen: UV, Ij).
Esimerkki 42 35 Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaa malla 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini- 32 83420 4-O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä Ν,Ν-di-n-propyyli-2-(4-hydroksi-3-bentsyylioksifenyyli)-2-asetoksietyyliamiini-4-O-dibentsyylifosfaattia (valmistettu esimerkissä 41) ja käyttämällä liuottimena 50-%:ista ve-5 sipitoista etanolia, saatiin N,N-di-n-propyylidopamiini-4- O-divetyfosfaatti, sp. 220-227°C (vedestä).
Esimerkki 43 4-bentsyylioksi-3-hydroksiasetofenonin (67 g) liuokseen 700 mlrssa tetrahydforuaania lisättiin hitaasti 10 -20°C:ssa 115 g fenyylitrimetyyliammoniumperbromidia 300 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lämpötilan annettiin kohota huoneen lämpötilaan. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia, sitten se haihdutettiin kuiviin, jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla, uute kuivattiin 15 natriumsulfaatilla, suodatettiin, haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 4-bentsyylioksi- 3-hydroksi-Q£-bromiasetofenoni, sp. 139-141°C.
Esimerkki 44
Esimerkissä 43 valmistettua 4-bentsyylioksi-3-hydr-20 oksi-0(-bromiasetofenonia (45,5 g) lisättiin 30 minuutin kuluessa 150 ml:aan tert-butyyliamiinia. 30 minuuttia lisäyk-. . sen päättymisestä tert-butyyliamiinihydrobromidi suodatet tiin pois. Suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin etanoliin ja liuos tehtiin hap-25 pameksi HCl-etanoliliuoksella. Liuos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonista, jolloin saatiin 3-hydroksi-4-bentsyylioksi-oc-tert-butyyliaminoasetofenonihydrokloridi, sp. 195-200°C.
Esimerkki 45 30 Noudattamalla esimerkin 2 menetelmää, mutta korvaa malla 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini ekvivalenttisella määrällä esimerkin 44 mukaisesti valmistettua 3-hydroksi-4-bentsyylioksi-OC-tert-butyyliaminoase-tofenonihydrokloridia, saatiin 3-hydroksi-4-bentsyylioksi-.· 35 oc-tert-butyyliaminoasetofenoni-3-O-dibentsyylifosfaatti kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: 33 83420 metyleenikloridi/tolueeni/metanoli/väkevä ammoniumhydro-kloridi = 120:30:28:2, toteaminen: UV, 1^).
Esimerkki 46
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaa-5 maila 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4- O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimerkin 45 mukaisesti valmistettua 3-hydroksi-4-bentsyylioksi-ct-tert-butyyliaminoasetofenoni-3-O-dibentsyylifosfaattia saatiin N-tert-butyyliamino-2-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-10 hydroksietyyliamiini-3-0-divetyfosfaatti, sp. 180-190°C (vedestä).
Esimerkki 47
Esimerkissä 66 valmistetun 3-0-bentsyyli-4-0-metok-simetyylidopamiiniemäksen (23 g), 4-(4-bentsyylioksifenyy-15 li)butan-2-onin (20,4 g) ja p-tolueenisulfonihapon (300 mg) seosta 400 ml:ssa tolueenia keitettiin palautusjäähdyttäen 10 tuntia samalla poistaen vettä atseotrooppisesti.
Reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 400 ml:aan metanolia, liuokseen lisättiin 4 g natrium-20 boorihydridiä ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Sitten seos haihdutettiin, jäännös liuotettiin metyleeniklori-diin, liuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatil-la ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etyylieet-teriin ja liuokseen lisättiin 4 g maleiinihappoa asetonis-25 sa. Saatiin kiteinen sakka, 3-0-bentsyyli-4-O-metoksimetyy-li-N-/^-(4-bentsyylioksifenyyli)-1-metyylipropyyli^dopamii-ni-maleaatti, sp. 129-131°C.
Esimerkki 48 3-0-bentsyyli-4-0-metoksimetyyli-N-/3-(4-bentsyyli-30 oksifenyyli)-1-metyylipropyyli/dopamiini-emäksen (19 g) (saatu esimerkissä 47 valmistetusta vastaavasta maleaatis-ta suspendoimalla maleaatti veteen, neutraloimalla ammonium-hydroksidilla ja uuttamalla emäs kloroformiin, kuivaamalla uute natriumsulfaatilla ja haihduttamalla kuiviin) ja väke-35 vän kloorivetyhapon (2,7 ml) liuosta 200 ml:ssa metanolia keitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Reaktioseos 34 8 3 4 2 0
Haihdutettiin pieneen tilavuuteen, laimennettiin metyleeni-kloridilla, pestiin laimealla ammoniakkiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin asetoniin, liuos tehtiin happameksi 5 kloorivetyhapolla ja laimennettiin etyylieetterillä. Liuoksesta kiteytyi 3-0-bentsyyli-N-/3-(4-bentsyylioksifenyyli)- 1-metyylipropyylij/dopamiini-hydrokloridi, sp. 138-140°C.
Esimerkki 49
Noudattamalla esimerkin 2 menetelmää, mutta korvaa-10 maila 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini ek-vivalenttisella määrällä esimerkin 48 mukaisesti valmistettua 3-O-bentsyy1Ϊ-Ν-/3-(4-bentsyylioksifenyyli)-1-metyyli-propyyli/dopamiinia, saatiin 3-0-bentsyyli-N-/3-(4-bentsyy-lioksifenyyli)-1-metyylipropyyliJdopamiini-4-O-dibentsyyli-15 fosfaatti kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: metyleenikloridi/metanoli/tolueeni = 25:3:5, toteaminen: UV, I2).
Esimerkki 50
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaa-20 maila 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4-O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimerkin . . 49 mukaisesti valmistettua 3-0-bentsyyli-N-/3-(4-bentsyy lioksif enyyli) -1 -metyylipropyyli_7dopamiini-4-0-dibentsyyli-fosfaattia, saatiin N-/3-(4-hydroksifenyyli)-1-metyylipro-25 pyyli/dopamiini-4-O-divetyfosfaatti, sp. 257-259°C.
Esimerkki 51
Esimerkissä 66 valmistetun 3-0-bentsyyli-4-0-metok-simetyylifopamiiniemäksen (13,7 g, 34 mmol), kaliumkarbonaatin (18,7 g), kloroformin (200 ml) ja veden (130 ml) 30 seokseen lisättiin sekoittaen 5°C:ssa 10,8 g 3,4,5-trime-toksifenyyliasetyylikloridia 50 ml:ssa tolueenia. Tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja haihdutettiin. Saatiin N-^-O-bentsyy-lioksi-4-metoksimetoksifenyylietyyli7-3,4,5-trimetoksifenyy-35 liasetamidi, sp. 73-74°C (etyyliasetaatti/heksaaniseokses-____ ta) .
35 83420
Esimerkki 52
Esimerkissä 51 valmistetun N-/^-O-bentsyylioksi^-metoksimetoksifenyylietyyliZ-S ,4,5-trimetoksifenyyliaset-amidin (20 g) ja väkevän kloorivetyhapon (0,5 ml) liuosta 5 200 ml:ssa metanolia keitettiin palautusjäähdyttäen 45 mi nuuttia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Saatiin N-/2-(3-bentsyyliok-si-4-hydroksifenyylietyyli7-3,4,5-trimetoksifenyyliasetami-di, sp. 139-141°C.
10 Esimerkki 53
Esimerkissä 52 valmistetun N-/2-(3-bentsyylioksi- 4-hydroksifenyylietyyli./-3,4,5-trimetoksifenyyliasetamidin (15 g) ja fosforioksikloridin (10,6 g) liuosta 200 ml:ssa asetonitriiliä keitettiin palautusjäähdyttäen 40 minuuttia. 15 Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, liuos pestiin 5-%:isella natriumbikar-bonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatil-la ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin ja liuokseen lisättiin 2,5 g natriumboorihydridiä. 30 minuu-20 tin kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, liuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin ja liuokseen lisättiin HCl-etanoliliuosta. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin asetonista.
25 Näin saatiin 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-7-hydroksi-6-bentsyylioksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-hydrokloridi, sp. 179-181°C.
Esimerkki 54
Noudattamalla esimerkin 2 menetelmää, mutta korvaa-30 maila 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini ek-vivalenttisella määrällä 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-7-hydroksi-6-bentsyylioksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-emästä (saatu esimerkissä 53 valmistetusta vastaavasta hyd-rokloridista suspendoimalla hydrokloridi veteen, neutraloi-35 maila ammoniumhydroksidilla ja uuttamalla emäs kloroformiin, kuivaamalla liuos natriumsulfaatilla ja haihduttamalla 36 83 420 kuiviin), saatiin 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-7-hydrok-si-6-bentsyylioksi-1,2, 3,4-tetrahydroisokinoliini-7-0-di-bentsyylifosfaatti kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: metyleenikloridi/metanoli/väkevä ammoniumhydrok-5 sidi = 92:7,5:0,5, toteaminen: UV, I2)-Esimerkki 55
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaamalla 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4-O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimerkin 10 54 mukaisesti valmistettua 1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)- 7-hydroksi-6-bentsyylioksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini- 7-0-dibentsyylifosfaattia, saatiin 1 -(3,4,5-trimetoksibent-syyli)-6,7-dihydroksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-7-0-divetyfosfaatti, sp. 209-212°C (vesi/etanoliseoksesta 1:1). 15 Esimerkki 56
Esimerkissä 66 valmistetun 3-0-bentsyyli-4-0-metok- simetyylidopamiiniemäksen (9 g), N-bentsyylioksikarbonyy- li-L-glutamiinihappo-Oi-metyyliesterin (9,23 g), N,N-di- sykloheksyylikarbodi-imidin (7,75 g) ja N,N-dimetyyliami- 20 nopyridiinin (50 mg) liuos 300 ml:ssa metyleenikloridia sai seistä huoneen lämpötilassa neljä tuntia.
Reaktioseos suodatettiin N,N-disykloheksyyliurean poistamiseksi ja suodos pestiin vedellä, kuivattiin nat- riumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 25 50 ml:aan etyyliasetaattia. Liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/pet- rolieetteri (kp. 30-70°) seoksesta 1:1. Saatiin N^/^-P-O- 2 bentsyylioksi-4-O-metoksimetoksifenyyli)etyyli7~N -bent-syvlioksikarbonyyli-L-glutamiinimetyyliesteri, sp. 64-66°C. 30 Esimerkki 57
Esimerkin 56 mukaisesti valmistetun N^-/"2-(3-O-bent- 2 syylioksi-4-O-metoksimetoksifenyyli)etyyli/-N -bentsyyli-oksikarbonyyli-L-glutamiinimetyyliesterin (13,5 g) ja väkevän kloorivetyhapon (0,5 ml) liuosta 200 ml:ssa metanolia 35 keitettiin palautusjäähdyttäen 45 minuuttia. Reaktioseos konsentroitiin, laimennettiin metyleenikloridilla, pestiin
II
37 83420 vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etyylieetteristä, jolloin saatiin 11,5 g N^-/2-(3-bentsyylioksi-4-hydroksifenyyli)- 2 etyyli^-N -bentsyy1ioksikarbonyyli-L-glutamiinimetyylies-5 teriä, sp. 110-115°C.
Esimerkki 58
Noudattamalla esimerkin 2 menetelmää, mutta korvaamalla 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini ek-vivalenttisella määrällä esimerkin 57 mukaisesti valmistet- 5 t 2 10 tua N -[2-( 3-bentsyylioksi-4-hydroksifenyyli) etyyli/-N -bentsyylioksikarbonyyli-L-glutamiinimetyyliesteriä ja puhdistamalla tuote kromatografisesti silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin metyleenikloridia, jossa oli kasvavia määriä aina 10 %:iin asti etyyliasetaattia, saatiin N^-/2- 2 15 (3-bentsyylioksi-4-hydroksifenyyli)-etyyli/-N -bentsyyli- oksikarbonyyli-L-glutamiini-4-O-dibentsyylifosfaatti kromatograf isesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti:metyleeniklo-ridi/tolueeni/metanoli = 25:10:2, toteaminen: UV, I2).
Esimerkki 59 20 Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaa malla 3-O-bent syy1i-N-bent syy1ioks ikarbonyy1idopami ini-4- O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimerkin 58 mukaisesti valmistettua N -/2-(3-bentsyylioksi-4-hydrok- 2 sifenyyli) etyyli*/-N -bentsyylioksikarbonyyli-L-glutamiini-25 4-O-dibentsyylifosfaattia, saatiin N^-/S-(3,4-dihydroksi-fenyyli)etyyli7-L-glutamiini-4-0-divetyfosfaatti, sp. 193-196°C (vedestä).
Esimerkki 60
Noudattamalla esimerkin 30 mukaista menetelmää, mut-30 ta korvaamalla 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyylidopamiini ekvivalenttisella määrällä 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiinia (valmistettu esimerkissä 1) ja puhdistamalla tuote kromatografisesti silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin metyleenikloridi/etyy-35 liasetaatti/metanoliseosta 85:10:5, saatiin 3-O-bentsyyli-N-bentsyy1ioksikarbonyylidopamiini-4-O-etyylivetyfosfaatti 38 83 420 kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: n-butano-li/etikkahappo/asetoni/vesi/tolueeni = 1:1:1:1:1, toteaminen: UV, i2).
Esimerkki 61 5 Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaa malla 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4- O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä esimerkin 60 mukaisesti valmistettua 3-O-bentsyyli-N-bentsyyli-oksikarbonyylidopamiini-4-O-etyylivetyfosfaattia, saatiin 10 dopamiini-4-O-etyylivetyfosfaatti, sp. 130-132°C (etanoli/ vesiseoksesta).
Esimerkki 62 3-bentsyylioksi-4-metoksibentsaldehydin (69,4 g) , natrium-p-tiokresolaatin (54,5 g), tolueenin (350 ml) ja 15 heksametyleenifosforotriamidin (67 ml) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Seos kaadettiin sitten veteen ja tehtiin happameksi. Orgaaninen faasi erotettiin ja uutettiin tolueenilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatet-20 tiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 3-bentsyylioksi-4-hydroksibentsaldehydi, sp. 110-113°C.
Esimerkki 63 3-bentsyylioksi-4-hydroksibentsaldehydin (300 g) 25 (valmistettu esimerkissä 62) liuos 600 ml:ssa dimetyyli-formamidia lisättiin sekoittaen typpikehässä natriumhyd-ridin (34,6 g) suspensioon 346 ml:ssa dimetyyliformamidia. Natriumhydridin täysin liuettua, lisättiin 116 g kloorime-tyylimetyylieetteriä ja sekoittamista jatkettiin 30 minuut-30 tia. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyylieette-rillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin (kp. 178-183°C/0,1 mmHg), jolloin saatiin 3-bentsyyli-oksi-4-metoksibentsaldehydiä, sp. 30°C (petrolieetteristä, 35 kp. 30-70°C).
li 39 8 3 4 2 0
Esimerkki 64 13,5 g etikkahappoa ja 31 ml 33-%:ista metyyliamii-nin etanoliliuosta lisättiin 0°C:ssa 3-bentsyylioksi-4-metoksimetoksibentsaldehydin (182 g) (valmistettu esimer-5 kissa 63) liuokseen. Samassa lämpötilassa lisättiin 75,8 g nitrometaania ja seos sai seistä 5°C:ssa neljä vuorokautta.
Sakka suodatettiin ja pestiin metanolilla. Saatiin 3-bentsyylioksi-4-metoksimetoksinitrostyreeniä, sp. 75-76°C.
10 Esimerkki 65 50 g 3-bentsyylioksi-4-metoksimetoksinitrostyreeniä (valmistettu esimerkissä 64) 330 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin LiAlH^:n (18 g) suspensioon 300 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta keitettiin tunnin ajan palautusjääh-15 dyttäen, sitten ylimääräinen LiAlH^ hajotettiin lisäämällä 65 ml 40-%:ista natriumhydroksidiliuosta; suolat suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin tolueeniin, liuos pestiin vedellä, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy liuotet-20 tiin etyyliasetaattiin ja liuokseen lisättiin maleiiniha- pon etyyliasetaattiliuosta, sitten seos kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilaan. Jäähtyneestä seoksesta saostui 3-0-bentsyyli-4-O-metoksimetyylidopamiini-maleaatti, sp. 133-134°C.
25 Esimerkki 66 3-0-bentsyyli-4-0-metoksimetyylidopamiini-emäksen (10 g)· (saatu esimerkissä 65 valmistetusta maleaatista sus-pendoimalla maleaatti veteen, neutraloimalla ammoniumhydr-oksidilla ja uuttamalla emäs kloroformiin, kuivaamalla uu-30 te natriumsulfaatilla ja haihduttamalla kuiviin) ja 4-bent-syylioksimetyylimandelaatin (9,95 g) seosta kuumennettiin 90°C:ssa vakuumissa seitsemän tuntia, öljy puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluoin-tiin metyleenikloridia, joka sisälsi kasvavia määriä aina 35 20 %:iin asti etyyliasetaattia, jolloin saatiin N-/2-(3- bentsyylioksi-4-metoksimetoksifenyyli)etyyli7~4-bentsyy- 40 83420 lioksimandelamidi, sp. 97-98°C (petrolieetteristä, kp. 30-70°C).
Esimerkki 67 N-/2-(3-bentsyylioksi-4-metoksimetoksifenyyli)etyy-5 1^7-4-bentsyylioksimandelamidin (12 g) (valmistettu esimerkissä 66) ja väkevän kloorivetyhapon (0,2 ml) liuosta 120 ml:ssa metanolia keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Seos konsentroitiin 1/3 tilavuuteen, jolloin seoksen jäähtyessä saostui N-/"2-(3-bentsyylioksi-4-hydroksifenyy-10 li) etyyli„/-4-bentsyylioksimandelamidi, sp. 137-138°C.
Esimerkki 68 N-/2- (3-bentsyylioksi-4-hydroksif enyyli) etyyli>7-4-bentsyylioksimandelamidin (11,3 g) (valmistettu esimerkissä 67) liuokseen 100 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin 148 ml 15 1,67-m boorihydridin tetrahydrofuraaniliuosta. Seosta kei tettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia, seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin 6,93 g propionihappoa. Seosta keitettiin jälleen palautusjäähdyttäen tunnin ajan, sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy liuotettiin 20 metyleenikloridiin, liuos pestiin vedellä ja laimealla natriumhydroksidiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatil-la, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi-25 seosta 97:3:0,3. Saatiin N-/2-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-hydroksietyyli^-S-O-bentsyylidopamiini, sp. 124-125°C (etanolista).
Esimerkki 69 N-/“2- (4-hydroksifenyyli) -2-hydroksietyyli.7-3-0-bent-30 syylidopamiinin (3,5 g) (valmistettu esimerkissä 68) liuokseen 140 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 0°C:ssa 2,86 g metaanisulfonihappoa 10 ml:ssa metyleenikloridia. Kahden tunnin kuluttua samassa lämpötilassa lisättiin laimeaa natriumbikarbonaattiliuosta, orgaaninen faasi erotettiin, 35 pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista,
II
*' 83420 jolloin saatiin 7-bentsyylioksi-8-hydroksi-1-(4-bentsyyli-oksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiinia, sp. 221-233°C.
Esimerkki 70 5 Bentsyylikloorikarbonaatin (1,04 g) liuos 37 ml:ssa tolueenia ja 49 ml 0,2-m natriumhydroksidiliuosta lisättiin samanaikaisesti 0°C:ssa 7-bentsyylioksi-8-hydroksi-1-(4-bentsyylioksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatse-piinin (3,4 g) (valmistettu esimerkissä 69) liuokseen 10 34 ml:ssa tolueenia ja 37,6 ml:ssa 2-m natriumhydroksidia.
Neljän tunnin kuluttua samassa lämpötilassa tolueeni erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudelleen annoksella tolueenia. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. 15 Jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa käyttäen elu-enttina metyleenikloridia, jolloin saatiin N-bentsyyliok-sikarbonyyli-7-bentsyylioksi-8-hydroksi-1-(4-bentsyyliok-sifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiini kromatografisesta puhtaana öljynä (TLC, eluentti: tolueeni/etyyli-20 asetaatti = 8:2, toteaminen UV, I2)·
Esimerkki 71
Noudattamalla esimerkin 2 menetelmää, mutta korvaamalla 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini ek-vivalenttisella määrällä N-bentsyylioksikarbonyyli-7-bent-25 syylioksi-8-hydroksi-1-(4-bentsyylioksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiinia (valmistettu esimerkissä 70) saatiin N-bentsyylioksikarbonyyli-7-bentsyylioksi-8-hydroksi-1-(4-bentsyylioksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-bentsoatsepiini-8-0-dibentsyylifosfaatti kromatografi-30 sesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: tolueeni/etyyliase-taatti = 8:2, toteaminen: UV, ^).
Esimerkki 72
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaamalla 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4-35 O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä N-bent-syylioksikarbonyyli-7-bentsyylioksi-8-hydroksi-1-(4-bent- 42 83420 syylioksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiini- 3-O-dibentsyylifosfaattia (valmistettu esimerkissä 71), saatiin 7,8-dihydroksi-1-(4-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tet-rahydro-1H-3-bentsoatsepiini-8-0-divetyfosfaatti, sp.: 5 hajoaa 250°C:n yläpuolella (kiteytetty vedestä).
Esimerkki 73
Noudattamalla esimerkin 30 menetelmää, mutta käyttämällä 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyli- dopamiinin sijasta ekvivalenttista määrää N^/”2-(3-bentsyy- 2 10 lioksi-4-hydroksifenyyli)etyyli7-N -bentsyylioksikarbonyy- li-L-glutamiinimetyyliesteriä (valmistettu esimerkissä 57) ja puhdistamalla tuote silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina metyleenikloridia, jossa oli kasvavia määriä aina 3 %:iin asti metanolia, saatiin N^-/2-(3-bentsyyliok- 2 15 si-4-hydroksif enyyli) etyylä.7-N -bentsyylioksikarbonyyli-L-glutamiinimetyyliesteri-4-O-etyylivetyfosfaatti kromatografisesta puhtaana öljynä (TLC, eluentti: metyleeniklori-di/metanoli/vesi/etikkahappo = 79:15:1:1, toteaminen: UV, I2) · 20 Esimerkki 74
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaamalla 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4- O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä N /2-(3- 2 bentsyylioksi-4-(hydroksifenyyli)etyyli^-N -bentsyylioksi- 25 karbonyyli-L-glutamiinimetyyliesteri-4-O-etyylivetyfosfaat- 5 tia (valmistettu esimerkissä 73), saatiin N /^-^-hydrok-si-4-(etyylivetyfosfonoksi)fenyyli^etyyli^-L-glutamiinime-tyyliesteri, sp. 120°C (vesi/etanoliseoksesta).
Esimerkki 75 30 8,72 g etyyliklooriformiaattia 50 ml:ssa metyleeni kloridia lisättiin typpikehässä -10°C:ssa 6-oksi-6-(2-fe-nyylietyyliaminoheksaanihapon (20 g) ja trietyyliamiinin (8,15 g) liuokseen metyleenikloridissa (300 ml). 10 minuutin kuluttua samassa lämpötilassa lisättiin 23,1 g 35 3-0-bentsyyli-4-0-metoksimetyylidopamiiniemästä (valmistettu esimerkissä 66) 50 ml:ssa metyleenkloridia.
li 43 83420 Lämpötilan annettiin kohota itsestään, ja seosta keitettiin sitten palautusjäähdyttäen 20 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla, suoda-5 tettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin N-/"2-(3-bentsyylioksi-4-metok-simetoksifenyyli)etyyli^-N’-(2—fenyylietyyli)heksaani-1,6-diamidi, sp. 141-142°C.
Esimerkki 76 10 31 ml 10-m lisättiin typpikehässä N-/^- bentsyylioksi-4-metoksimetoksifenyyli)etyyli^-N'-(2-fenyy-lietyyli)heksaani-1,6-diamidin (27 g) (valmistettu esimerkissä 75) liuokseen 250 mlrssa tetrahydrofuraania. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli, sitten jäähty-15 neeseen seokseen lisättiin 230 ml metanolia. Kuohumisen lakattua lisättiin HCl-metanoliliuosta ja liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Jäähdytettäessä saostui N-/*2- (3-bentsyylioksi-4-hydroksifenyyli)etyyli7-N '-(2-fenyylietyyli)heksaani-1,6-diamiini-dihydrokloridi, sp.
20 249-251°C.
Esimerkki 77
Noudattamalla esimerkin 70 menetelmää, mutta korvaamalla 7-bentsyylioksi-8-hydroksi-1-(4-bentsyylioksifenyy-li)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiini ekvivalentti-25 sella määrällä N-/2-(3-bentsyylioksi-4-hydroksifenyyli)-etyyli7~N1-(2-fenyylietyyli)heksaani-1,6-diamiini-emästä (saatu vastaavasta esimerkissä 76 valmistetusta hydroklo-ridista suspendoimalla hydrokloridi veteen, neutraloimalla ammoniumhydroksidillä ja uuttamalla emäs kloroformilla, 30 kuivaamalla uute natriumsulfaatilla ja haihduttamalla kuiviin) ja käyttämällä kaksinkertainen ekvivalentti määrä bentsyylikloorikarbonaattia, saatiin N,N'-bis(bentsyyliok-sikarbonyyli) -N-/"2- (3-bentsyylioksi-4-hydroksifenyyli) etyy-1\7-Ν(2-fenyylietyyli)heksaani-1,6-diamiini kromatografi-35 sesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: metyleenikloridi/me-tanoli = 98:2, toteaminen: UV, · 44 83420
Esimerkki 78
Noudattamalla esimerkin 2 menetelmää, mutta korvaamalla 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini ek-vivalenttisella määrällä N,N'-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-5 Ν-/Ϊ2- (3-bentsyylioksi-4-hydroksifenyyli) etyylili/-N' -(2-fe- nyylietyyli)heksaani-1,6-diamiinia (valmistettu esimerkissä 77), saatiin N,N'-bis (bentsyylioksikarbonyyli)-Ν-/"2-(3-bentsyylioksi-4-hydroksifenyyli)etyyli/-N'-(2-fenyylietyy-li)heksaani-1,6-diamiini-4-0-dibentsyylifosfaatti kromato-10 grafisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: metyleeniklori-di/etyyliasetaatti : 9:1).
Esimerkki 79
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaamalla 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4-15 O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä N,N'- bis (bentsyylioksikarbonyyli) -N-/"2- (3-bentsyylioksi-4-hydr-oksifenyyli)etyyli/-N'-(2-fenyylietyyli)heksaani-1,6-di-amiini-4-O-dibentsyylifosfaattia (valmistettu esimerkissä 78), saatiin N-(3,4-dihydroksifenyylietyyli)-N'-(2-fenyy-20 lietyyli)heksaani-1,6-diamiini-4-0-divetyfosfaatti, sp. 220-225°C (vesi/etanoliseoksesta).
Esimerkki 80
Noudattamalla esimerkin 70 menetelmää, mutta korvaamalla 7-bentsyylioksi-8-hydroksi-1-(4-bentsyylioksifenyy-25 li)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiini ekvivalenttisella määrällä 3-0-bentsyyli-4-0-metoksimetyyli-N-/3-(4-bentsyylioksifenyyli)-1-metyylipropyyli/dopamiini-emästä (valmistettu esimerkissä 48), saatiin 3-0-bentsyyli-4-0-metoksimetyyli-N-/3-(4-bentsyylioksifenyyli)-1-metyylipro-30 pyyli^-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini kromatografises-ti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: tolueeni/etyyliasetaat-ti = 9:1).
Esimerkki 81
Noudattamalla esimerkin 67 menetelmää, mutta korvaa-35 maila N-/*2-(3-bentsyylioksi-4-metoksimetoksifenyyli)etyy-li7-4-bentsyylioksimandelamidi ekvivalenttisella määrällä
II
»s 83420 3-0-bentsyyli-4-0-metoksimetoksi-N-/3-(4-bentsyylioksife-nyy1i) -1-metyy1ipropyy1 f7“N-bentsyy1ioksikarbonyylidopa-miinia (valmistettu esimerkissä 80), saatiin 3-0-bentsyy-li-N-/^- (4-bentsyylioksifenyyli) -1 -metyylipropyyliJ^-N-bent-5 syylioksikarbonyylidopamiini, sp. 70-73°C.
Esimerkki 82
Noudattamalla esimerkin 30 menetelmää, mutta korvaamalla 3-O-bentsyyli-N-bentsyy1ioksikarbonyyli-N-dopamii-ni ekvivalenttisella määrällä 3-0-bentsyyli-N-/3-(4-bent-10 syylioksifenyyli) -1 -metyylipropyy 1 V-N-bentsyylioksikarbo-nyylidopamiinia (valmistettu esimerkissä 81), saatiin 3-0-bentsyyli-N-/"3- (4-bentsyylioksifenyyli) -1-metyylipropyyli7-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4-O-etyylivetyfosfaatti, sp. 60-65°C (metyleenikloridista).
15 Esimerkki 83
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaa malla 3-O-bentsyyli-N-bentsyy1ioksikarbonyylidopamiini-4- O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä 3-O-bent-syyli-N-/3-(4-bentsyylioksifenyyli)-1-metyylipropyyli7-N-20 bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4-O-etyylivetyfosfaattia (valmistettu esimerkissä 82), saatiin N-/3-(4-hydroksife-nyyli) -1 -metyylipropyyli7<äopamiini-4-0-etyylivetyf osf aatti, sp. 188-193°C (etanolista).
Esimerkki 84 25 2-kloori-3-hydroksi-4-metoksibentsaldehydin (78 g), bentsyylikloridin (60,7 g), natriumjodidin (3,9 g), kalium-karbonaatin (73,6 g) ja 95-%:isen etanolin (0,5 1) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Jäähtynyt seos kaadettiin veteen, erottunut tuote suodatettiin ja kitey-30 tettiin sitten vedettömästä etanolista, jolloin saatiin 2-kloori-3-bentsyylioksi-4-metoksibentsaldehydiä, sp. 86-88°C.
Esimerkki 85
Noudattamalla esimerkin 62 menetelmää, mutta korvaa-35 maila 3-bentsyylioksi-4-metoksibentsaldehydi ekvivalenttisella määrällä 2-kloori-3-bentsyylioksi-4-metoksibentsalde- 46 83420 hydiä (valmistettu esimerkissä 84) ja puhdistamalla reaktiotuote kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin metyleenikloridi/petrolieetteri (kp. 30-70°C)-seosta (1:1), saatiin 2-kloori-3-bentsyylioksi-4-hydroksi-5 bentsaldehydi, sp. 149-150°C (metyleenikloridi/petrolieet-teri(kp. 30-70°C)seoksesta, 1:2).
Esimerkki 86
Noudattamalla esimerkin 63 menetelmää, mutta korvaamalla 3-bentsyylioksi-4-hydroksibentsaldehydi ekvivalentti-10 sella määrällä 2-kloori-3-bentsyylioksi-4-hydroksibentsal-dehydiä (valmistettu esimerkissä 85), saatiin 2-kloori-3-bentsyylioksi-4-metoksimetoksibentsaldehydi, sp. 66-67°C (petrolieetteristä, kp. 30-70°C).
Esimerkki 87 15 0,86 g etikkahappoa ja 1,47 ml 33-%:ista (paino/- tilavuus-%) metyyliamiinin etanoliliuosta lisättiin 0°C:ssa 2-kloori-3-bentsyy1ioksi-4-metoksimetoksibentsaldehydin (valmistettu esimerkissä 86) liuokseen metyleenikloridin (70 ml) ja metanolin (70 ml) seoksessa, sitten lisättiin 20 5,42 ml nitrometaania. Seosta keitettiin palautusjäähdyt täen 22 tuntia, seos haihdutettiin sitten puoleen tilavuuteen metyleenikloridin poistamiseksi. Jäähtyneestä seoksesta saostui 2-kloori-3-bentsyylioksi-4-metoksimetoksinitro-styreeni, sp. 91-92°C.
25 Esimerkki 88
Noudattamalla esimerkin 65 menetelmää, mutta korvaamalla 3-bentsyylioksi-4-metoksimetoksinitrostyreeni ekvi-valenttisella määrällä 2-kloori-3-bentsyylioksi-4-metoksi-metoksistyreeniä (valmistettu esimerkissä 87), saatiin 30 2-kloori-3-0-bentsyyli-4-0-metoksimetyylidopamiinimaleaat-ti, sp. 105-107°C (etyyliasetaatista).
Esimerkki 89
Noudattamalla esimerkin 66 menetelmää, mutta korvaamalla 3-0-bentsyyli-4-0-metoksimetyylidopamiini-emäs ekvi-35 valenttisella määrällä 2-kloori-3-0-bentsyyli-4-0-metoksi-metyylidopamiini-emästä (saatu vastaavasta esimerkissä 88
II
47 83420 valmistetusta maleaatista) , saatiin Ν-/Ϊ2-(2-kloori-3-bent-syylioksi-4-metoksimetoksifenyyli)etyyli7-4-bentsyylioksi-mandelamidi kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluent-ti: tolueeni/etyyliasetaatti = 1:1, toteaminen: UV, .
5 Esimerkki 90
Noudattamalla esimerkin 67 menetelmää, mutta korvaamalla N-/2-(3-bentsyylioksi-4-metoksimetoksifenyyli)-etyyli7~4-bentsyylioksimandelamidi ekvivalenttisella määrällä N-/2-(2-kloori-3-bentsyylioksi-4-metoksimetoksifenyy-10 li)etyyli/-4-bentsyylioksimandelamidia (valmistettu esimerkissä 89) saatiin N-/"2-(2-kloori-3-bentsyylioksi-4-hydr-oksifenyyli)etyyldJr-4-bentsyylioksimandelamidi, sp. 136 — 138°C (petrolieetteristä, kp. 30-70°C).
Esimerkki 91 15 Noudattamalla esimerkin 68 menetelmää, mutta korvaa malla N-/"2-(3-bentsyylioksi-4-hydroksifenyyli)etyyli7~4-bentsyylioksimandelamidi ekvivalenttisella määrällä N-{2-(2-kloori-3-bentsyylioksi-4-hydroksifenyyli)etyyli/-4-bentsyylioksimandelamidia (valmistettu esimerkissä 90), 20 saatiin N-/2-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-hydroksietyyli_7-2-kloori-3-O-bentsyylidopamiini, sp. 139-141°C (etanolista).
Esimerkki 92
Noudattamalla esimerkin 70 menetelmää, mutta korvaamalla 7-bentsyylioksi-8-hydroksi-1-(4-bentsyylioksife-25 nyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiini ekvivalenttisella määrällä N-/2-(4-bentsyylioksifenyyli-2-hydroksi-etyyli7-2-kloori-3-0-bentsyylidopamiinia (valmistettu esimerkissä 91) ja puhdistamalla saatu tuote kromatografisesti silikageelikolonnissa (eluentti: metyleenikloridi/etyy-30 liasetaatti = 95:5), saatiin N-bentsyylioksikarbonyyli-N-f2- (4-bentsyylioksifenyyli) -2-hydroksietyyliJr-2-kloori-3- O-bentsyylidopamiini öljynä (TLC, eluentti: tolueeni/etyyliasetaatti = 7:3, toteaminen: UV, Ij).
Esimerkki 93 35 Noudattamalla esimerkin 69 menetelmää, mutta kor vaamalla N-/2-(4-hydroksifenyyli)-2-hydroksietyyli/-3-0- 48 83420 bentsyylidopamiini ekvivalenttisella määrällä N-bentsyyli-oksikarbonyyli-N-/^-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-hydroksi-etyylj1/-2-kloori-3-0-bentsyylidopamiinia (valmistettu esimerkissä 92), saatiin N-bentsyylioksikarbonyyli-7-bentsyy-5 lioksi-8-hydroksi-6-kloori-1-(4-bentsyylioksifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiini kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: tolueeni/etyyliasetaatti = 8:2, toteaminen: UV, ^)·
Esimerkki 94 10 Noudattamalla esimerkin 2 menetelmää, mutta korvaa malla 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini ekvivalenttisella määrällä N-bentsyylioksikarbonyyli-7-bent-syylioksi-8-hydroksi-6-kloori-1-(4-bentsyylioksifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiinia (valmistettu esi-15 merkissä 93) saatiin N-bentsyylioksikarbonyyli-7-bentsyy- lioksi-8-hydroksi-6-kloori-1-(4-bentsyylioksifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiini-8-0-dibentsyyli-fosfaatti kromatografisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: tolueeni/etyyliasetaatti = 8:2, toteaminen: UV, I^)· 20 Esimerkki 95
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaamalla 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4-O-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä N-bent-syylioksikarbonyyli-7-bentsyylioksi-8-hydroksi-6-kloori-1-25 (4-bentsyylioksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsoat-sepiini-8-0-dibentsyylifosfaattia (valmistettu esimerkissä 94) ja 10-%:inen Pd/C ekvivalenttisella määrällä 10-%:ista Pt/C-katalysaattoria, saatiin 7,8-dihydroksi-6-kloori-1-(4-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsoatsepiini-30 8-O-divetyfosfaatti (kiteytys vedestä; sp.: hajoaa 250°C:n yläpuolella).
Esimerkki 96 .. Noudattamalla esimerkin 30 menetelmää, mutta korvaa malla 3-O-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini ek-35 vivalenttisella määrällä N,N1-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-/2- (3-bentsyylioksi-4-hydroksifenyyli) etyyliJ^-N 1 - (2-fe-
II
49 83420 nyylietyyli)heksaani-1,6-diamiinia (valmistettu esimerkissä 77), saatiin N,N '-bis (bentsyylioksikarbonyyli) -N-/2-(3-bentsyylioksi-4-hydroksifenyyli)etyyli_7-N1 -(2-fenyylietyy-li)heksaani-1,6-diamiini-4-0-etyylivetyfosfaatti kromato-5 grafisesti puhtaana öljynä (TLC, eluentti: metyleeniklori-di/metanoli = 85:15, toteaminen: UV, I^).
Esimerkki 97
Noudattamalla esimerkin 3 menetelmää, mutta korvaamalla 3-0-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyylidopamiini-4-10 o-dibentsyylifosfaatti ekvivalenttisella määrällä Ν,Ν'-bis-(bentsyylioksikarbonyyli) -N-/"2- (3-bentsyylioksi-4-hydroksi-fenyyli)etyyli/-N'-(2-fenyylietyyli)heksaani-1,6-diamiini- 4-O-etyylivetyfosfaattia (valmistettu esimerkissä 96), saatiin N-(3,4-dihydroksifenyylietyyli)-N'-(2-fenyylietyyli)-15 heksaani-1,6-diamiini-4-0-vetyfosfaatti, sp. 136-139°C (etanoli/etyyliasetaattiseoksesta).
Esimerkki 98
Noudattamalla esimerkin 22 menetelmää, mutta korvaamalla N-metyylidopamiinihydrokloridi ekvivalenttisella mää-20 rällä 1-(N,N-di-n-propyyliaminometyyli)-5,6-dihydroksi- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenonia saatiin kaksi isomeeriä, 1-(N,N-di-n-propyyliaminometyyli)-5,6-dihydroksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenoni-5-0- ja -6-O-divetyfosfaatti. Isomeerit erotettiin kromatografoimalla IRA 400 ioninvaih-25 tohartsilla.
Esimerkki 99
Dopamiini-4-O-etyylivetyfosfaatin moniannoslääkeval-misteita, jotka sisälsivät 5 mg/ml aktiivista yhdistettä, valmistettiin seuraavasti: 100 g dopamiini-4-O-etyylivety-30 fosfaatin Na-suolaa, 160 g natriumkloridia ja 10 g natrium-bisulfiittia liuotettiin tislattuun veteen ja laimennettiin 20 litraksi; liuos suodatettiin steriloivalla membraanisuo-dattimella (esim. Millipore HAWP 0,22 ^um) ja täytettiin sitten steriileissä olosuhteissa 10 ml:n moniannoslääke-35 pulloihin, jotka oli varustettu kumitulpalla ja alumiini-kapselilla. Tätä liuosta käytetään sellaisenaan suonen- so 83420 sisäiseen injektioon tai laimennettuna suolaliuoksella tai glukoosiliuoksella jatkuvaan suonensisäiseen infuusioon. Sopiva annostus on esim. 1 ml hitaasti suonensisäisenä injektiona tai laimennettuna isotonisella suolaliuoksella 5 jatkuvana suonensisäisenä perfuusiona 1-5 ^ug/kg*min potilaille, jotka potevat akuuttia sydämen ja/tai munuaisten vajaatoimintaa.
Esimerkki 100
Kalvopäällystettyjä tabletteja, jotka sisältävät jo-10 kainen 50 mg N,N-di-n-propyylidopamiini-4-O-divetyfosfaattia valmistettiin seuraavasti: 1 000 g aktiivista yhdistettä sekoitettiin kuutiosekoittimessa mikrokiteisen selluloosan (890 g) (Avicel pH 102) kanssa; seos märkärakeistet-tiin käyttäen polyvinyylipyrrolidonia (30 g) liuotettuna 15 pieneen vesimäärään, sekoitettiin ja puristettiin 6 meshin seulan lävitse. Rakeet kuivattiin infrapunauunissa, niihin lisättiin 60 g verkkoutettua polyvinyylipyrrolidonia ja 20 g hydrattua risiiniöljyä ja seosta sekoitettiin kuutiosekoittimessa, sitten seos seulottiin 20 meshin seulalla ja 20 puristettiin 6 mm:n koveralla punssilla 100 mg painaviksi tableteiksi. Tabletit päällystettiin sitten päällystyspan-nussa suihkuttamalla pannuun hydroksipropyylimetyylisellu-loosaa (Methocel E5) ja polyetyleeniglykoli 6000:a suhteessa 4:1 sisältävää vesiliuosta ja samalla johtamalla 25 lämmintä ilmaa, kunnes tabletit painoivat 103 mg.
Yksi tabletti annetaan aikuiselle verenpainetauti-potilaalle 1-4 kertaa vuorokaudessa.
Esimerkki 101
Oftalminen liuos, joka sisälsi dl-adrenaliini-3-O-30 etyylivetyfosfaattia, valmistettiin seuraavasti: 10 g aktiivista yhdistettä, 7,7 g sitruunahappomonohydraattia, 15,2 g dinatriumvetyfosfaatti-dodekahydraattia, 5 g natriumklori-dia, 1 g natriummetabisulfiittia ja 0,1 g bentsalkoniumklo-ridia liuotettiin 1,8 litraan tislattua vettä, liuoksen pH 35 tarkistettiin ja säädettiin tarvittaessa pH-arvoon 6 lisäämällä vähän natriumhydroksidi- tai fosforihappoliuosta.
Il si 83420
Liuos laimennettiin tislatulla vedellä 2 litraksi, suodatettiin steriloivalla membraanisuodattimella (esim. Milli-pore HAWP 0,22 yum) ja täytettiin steriileissä olosuhteissa 5 ml:n muovisiin silmätippapulloihin, jotka sopivat suo-5 raan käyttöön. Oftalmisia liuoksia käytetään sopivasti 2-3 kertaa vuorokaudessa (1-2 tippaa silmää kohti) potilaille, joilla on glaukooma.
Esimerkki 102
Tabletteja, jotka sisälsivät 25 mg N-metyylidopamii-10 ni-4-O-etyylivetyfosfaattia, valmistettiin seuraavasti: 250 g aktiivista yhdistettä sekoitettiin kuutiosekoittimes-sa mikrokiteisen selluloosan (1 720 g) (Avicel pH 102) kanssa, seos seulottiin 200 meshin seulalla ja esipuristettiin puristeiksi käyttäen 20 mm:n punssia; puristeet hienonnet-15 tiin painamalla ne 16 meshin seulan lävitse. Rakeet sekoitettiin samalla seulalla seulotun magnesiumstearaatin (30 g) kanssa ja puristettiin 8 mm:n punssilla tableteiksi, jotka painoivat 200 mg. Annostus aikuiselle potilaalle, joka sairastaa kroonista kongestiivista sydämen vajaatoi-20 mintaa, akuuttia tai kroonista munuaisten vajaatoimintaa tai verenpainetautia, on 1-2 tablettia 1-3 kertaa vuorokaudessa.
Claims (3)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten katckolI omiini-mono-O-fosfaattiestereiden valmis-5 tamiseksi, joilla on kaava (I) R1 R- R * R- ,2,4 / 6 R’CL^k C - C - N (I) ^ Il ' ' \ R-j Rr R7 io M LL 3 5 7 O o Il II jossa R' on vety, kun R" on RO- P-jaR-P- , kun R"
15 OH OH on vety, R on vety, fenyyli, fenyylialkyyli tai Cj-C6-alkyyli, joka on mahdollisesti hydroksi-, alkoksi-, asyylioksi-, amino-, karboksi- tai alkoksikarbonyylisubstituoitu;
20 Rx on vety, halogeeni, alkyyli tai alkoksi tai se muodostaa yhdessä R3:n, R5:n tai R7:n kanssa 5-8-jäsenisen renkaan, joka mahdollisesti on substituoitu; X on vety tai se muodostaa yhdessä R3:n, R5:n tai R7:n kanssa 5-8-jäsenisen renkaan, joka mahdollisesti on substitoi-25 tu; R2 on vety tai hydroksi; R3 on vety tai se muodostaa yhdessä R3:n tai X:n kanssa 5- 8-jäsenisen renkaan; R4 on vety tai alkyyli;
30 R5 on vety tai alkyyli tai se muodostaa yhdessä Rx:n tai X:n kanssa 5-8-jäsenisen renkaan; R6 on vety, allyyli tai luonnossa esiintyvän aminohapon asyyliryhmä tai C1-C6-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyli- tai 4-hydroksifenyyliryhmällä tai fe-35 nyylialkyyliaminoryhmällä, jonka alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia; II 53 83 420 R7 on vety tai C^Cj-alkyyli tai se muodostaa yhdessä Rx:n tai X:n kanssa 5-8-jäsenisen renkaan, joka mahdollisesti on substituoitu fenyylillä, hydroksifenyylillä tai trime-toksibentsyylillä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä-5 vien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mahdollisesti suojattu yhdiste, jolla on kaava I1 ?2 R4 /R6 HO C - C - N 10 ΤΙΓ *5 Xr7 jossa
15 Rx, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosforylointiaineen kanssa ja mahdollinen suojaryhmä poistetaan, ja haluttaessa valmistetaan saadun yhdisteen farmaseutti-20 sesti hyväksyttävä suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fosforylointiaineena on or-tofosforihappo, pyrofosforihappo, polyfosforihappo, kloori f osforihappo, fosforipentaoksidi, fosforyylikloridi tai 25 -bromidi, dibentsyylifosforokloridaatti, difenyylifosfo- rokloridaatti, 2-kloori-2-okso-l,3,2-bentsodioksafosfoli, 4,5-dimetyyli-2-(1-imidatsolyyli)-2-okso-l,3,2-dioksafos-foli, 2-syaanietyylidivetyfosfaatti, dibentsyylivetyfos-faatti tai yhdiste, jonka kaava on 30 0 H RO-P-C1 Y
35 Jossa Y on Cl tai RO ja R merkitsee samaa kuin edellä. 54 83420
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kun toinen fenolin kahdesta hydroksiryhmästä on suojaamaton, fosforylointi johtaa kahteen isomeeriin, jotka erotetaan näin saadusta seoksesta 5 ioninvaihtokromatografiällä. Il 55 83420
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8421583A IT1213182B (it) | 1984-06-25 | 1984-06-25 | Derivati di composti a struttura catecolamminica. |
| IT2158384 | 1984-06-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852510A0 FI852510A0 (fi) | 1985-06-25 |
| FI852510L FI852510L (fi) | 1985-12-26 |
| FI83420B FI83420B (fi) | 1991-03-28 |
| FI83420C true FI83420C (fi) | 1991-07-10 |
Family
ID=11183927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852510A FI83420C (fi) | 1984-06-25 | 1985-06-25 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara mono-o-fosfatestrar av katekolaminer. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4673671A (fi) |
| EP (1) | EP0167204B1 (fi) |
| JP (1) | JP2520590B2 (fi) |
| AT (1) | ATE46697T1 (fi) |
| AU (1) | AU578294B2 (fi) |
| CA (1) | CA1260464A (fi) |
| DE (1) | DE3573259D1 (fi) |
| ES (1) | ES8703483A1 (fi) |
| FI (1) | FI83420C (fi) |
| IT (1) | IT1213182B (fi) |
| ZA (1) | ZA854745B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE118216T1 (de) * | 1989-04-20 | 1995-02-15 | Zambon Spa | Dopamin-medikament-vorstufe. |
| IT1236843B (it) * | 1989-11-22 | 1993-04-21 | Simes | Processo per la preparazione di 4-0-fosfati di dopamina o suoi derivati |
| IT1255471B (it) * | 1992-07-30 | 1995-11-02 | Zambon Spa | Derivati di catecolammine,processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US6030961A (en) * | 1997-03-11 | 2000-02-29 | Bar-Ilan Research & Development Co., Ltd. | Oxyalkylene phosphate compounds and uses thereof |
| EP1175425A2 (en) | 1999-01-21 | 2002-01-30 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibitors of intestinal apical membrane na/phosphate co-transportation |
| US6787044B1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-07 | Archimedes Technology Group, Inc. | High frequency wave heated plasma mass filter |
| JP4591045B2 (ja) | 2004-11-08 | 2010-12-01 | 株式会社東京ベル製作所 | ベル装置の打撃機構 |
| PT3209302T (pt) * | 2014-10-21 | 2019-07-19 | Abbvie Inc | Profármacos de carbidopa e l-dopa e a sua utilização para tratar doença de parkinson |
| EP3972959A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | H. Lundbeck A/S | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE557947A (fi) * | 1956-05-31 | |||
| US3132171A (en) * | 1962-06-18 | 1964-05-05 | Strong Cobb Arner Inc | 3, 4-diphosphatophenyl-alanine and process for making same |
| US3914343A (en) * | 1973-07-20 | 1975-10-21 | Warner Lambert Co | Phosphoric acid esters of 5-(2-aminoethoxy)-carvacrols |
| FR2444043A1 (fr) * | 1978-12-15 | 1980-07-11 | Bottu | Nouveau derive du paracetamol, son procede de preparation et son utilisation en therapeutique |
| US4508706A (en) * | 1983-03-30 | 1985-04-02 | Yale University | Composition for increasing melanin in mammalian skin and hair |
-
1984
- 1984-06-25 IT IT8421583A patent/IT1213182B/it active
-
1985
- 1985-06-20 EP EP85200986A patent/EP0167204B1/en not_active Expired
- 1985-06-20 AT AT85200986T patent/ATE46697T1/de active
- 1985-06-20 DE DE8585200986T patent/DE3573259D1/de not_active Expired
- 1985-06-24 CA CA000485015A patent/CA1260464A/en not_active Expired
- 1985-06-24 ZA ZA854745A patent/ZA854745B/xx unknown
- 1985-06-25 FI FI852510A patent/FI83420C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-25 US US06/748,587 patent/US4673671A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-25 AU AU44128/85A patent/AU578294B2/en not_active Ceased
- 1985-06-25 ES ES545014A patent/ES8703483A1/es not_active Expired
- 1985-06-25 JP JP60138839A patent/JP2520590B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI852510A0 (fi) | 1985-06-25 |
| ATE46697T1 (de) | 1989-10-15 |
| AU578294B2 (en) | 1988-10-20 |
| ES8703483A1 (es) | 1987-03-01 |
| FI83420B (fi) | 1991-03-28 |
| IT8421583A0 (it) | 1984-06-25 |
| EP0167204B1 (en) | 1989-09-27 |
| IT1213182B (it) | 1989-12-14 |
| US4673671A (en) | 1987-06-16 |
| ES545014A0 (es) | 1987-03-01 |
| ZA854745B (en) | 1986-03-26 |
| FI852510L (fi) | 1985-12-26 |
| JP2520590B2 (ja) | 1996-07-31 |
| EP0167204A1 (en) | 1986-01-08 |
| AU4412885A (en) | 1986-01-02 |
| CA1260464A (en) | 1989-09-26 |
| JPS6183193A (ja) | 1986-04-26 |
| DE3573259D1 (en) | 1989-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10166250B2 (en) | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs | |
| FI67369B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin | |
| SK282548B6 (sk) | Substituované aminoalkánfosfónové kyseliny, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie | |
| HU183652B (en) | Process for preparing bicyclic compounds | |
| JP2010529196A (ja) | アザペプチド誘導体 | |
| JPH02292290A (ja) | ドーパミンプロドラッグ | |
| FI83420C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara mono-o-fosfatestrar av katekolaminer. | |
| WO2013004190A1 (zh) | 胺基丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途 | |
| AU2008266798B2 (en) | Short acting phenylalkylamine calcium channel blockers and uses thereof | |
| SK282757B6 (sk) | [(3-Alkoxy-fenoxy)-etyl]-dialkylamínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prípravky s ich obsahom a ich použitie ako lokálnych anestetík | |
| FI86733C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar piperazinkarboxylsyra | |
| EP0467435A2 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| CZ151193A3 (en) | 2-substituted derivatives of quinolylmethoxyphenylacetic acid | |
| US5438047A (en) | Diphosphates of catecholamines and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2148693A1 (en) | Tartronic acids, their acetalic ethers and o-esters | |
| JPH06135835A (ja) | 細胞活性化剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ZAMBON GROUP S.P.A. |