FI82941B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara titanocenkomplex. - Google Patents

Description

x 82941

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten titanoseeni-kompleksien valmistamiseksi 5 Tässä esitetään titaanoseenikomplekseja, jotka ovat kemoterapeuttisesti vaikuttavia ja osoittavat erityisiä sytostaattisia ominaisuuksia.

Keksijät selostivat sytostaattisesti vaikuttavia metalloseenikomplekseja ja näitä komplekseja sisältäviä 10 lääkevalmisteita saksalaisessa patenttijulkaisussa DE-PS

29 23 334. Lisätutkimuksissa löydettiin nyt titanoseeni-komplekseja, jotka osoittavat korkeampaa terapeuttista indeksiä (myrkyllisyyden ja aktiviteetin perusteella laskettu osamäärä) ja jotka ovat siten varmempia terapeutti-15 sessa käytössä.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten titanoseenikompleksien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

20 (C,H,)2Ti<^ (I) jossa A tarkoittaa ryhmää 25 's_h:0>-n'vy' 30 R on vety tai C^-alkyyliryhmä ja Y on kloori tai jodi ja B on kloori tai sellainen, joksi tähde A on määritelty.

Tyypillisiä esimerkkejä yleisen kaavan I mukaisista titanoseenikomplekseista ovat: (1) bis(p-aminotiofenolato)bis(η 5-syklopentadienyyli)ti-35 taani(IV)-dihydrokloridi 2 82941 (2) p-aminotiofenolato-kloori-bis(n 5-syklopentadienyyli)-titaani(IV)-hydrokloridi (3) bis-(p-metyyliaminotiofenolato)bis( Π 5-syklopentadie-nyyli)titaani(IV)-dihydrojodidi 5 (4) bis(p-etyyliaminotiofenolato)bis(n5-syklopentadienyy- li)titaani(IV)-dihydrojodidi Näitä uusia titanoseenikomplekseja voidaan valmistaa keksinnön mukaisella menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että (C5H5)2 TiCl2 saatetaan reagoimaan 10 a) aminotiofenolin kanssa tai b) litiumaminotiofenolaatin kanssa titanoseenikomp-leksiksi, jolla on yleinen kaava 1' (CsH5)2 Ti(A' )2 (I’) 15 jossa A' merkitsee ryhmää -s 20 ja saatu yleisen kaavan 1' mukainen titanoseenikompleksi muutetaan yleisen kaavan I mukaiseksi titanoseenikomplek-siksi saattamalla se reagoimaan metyyli- tai etyylijodidin kanssa.

25 Yleisen kaavan I mukaisten titanoseenikompleksien valmistamiseksi, joissa B on kloori, käytetään lähtöyhdis-teiden moolisuhteena suhdetta 1:1.

Yleisen kaavan I mukaisten titanoseenikompleksien valmistamiseksi, joissa B on sellainen, joksi tähde A on 30 määritelty, käytetään lähtöaineiden moolisuhteena suhdetta 1:2.

Reaktiot suoritetaan sopivissa liuottimissa, esim. vedessä tai orgaanisissa liuottimissa, kuten bentseenissä, heksaanissa tai hiilitetrakloridissa tai näiden seoksissa. 35 Menetelmässä (b) voidaan kaavan 1' mukainen sivutuote i 3 82941 eristää tai saattaa reagoimaan myös ilman eristämistä suoraan edelleen yleisen kaavan I mukaiseksi titanoseenikomp-leksiksi.

Keksinnön mukaisesti valmistetut titanoseenikomp-5 leksit osoittavat sytostaattista vaikutusta ja soveltuvat erityisesti kiinteiden kasvannaisten, esim. ruuansulatus-seudun kasvainten, keuhko- ja maitorauhaskarsinooman käsittelyyn.

Teho Ehrlich*in vesivatsakasvainta vastaan 10 Naaraspuoliset CF1-hiiret saavat intraperitoneaali- sena ruiskeena jokainen noin 6*10* Ehrlich'in vesivatsa-kasvainsolua ja 24 tuntia myöhemmin yhdellä kertaa annettuna intraperitoneaalisesti kyseistä yhdistettä (annosalue 20 - 500 mg/kg) fysiologisessa keittosuolaliuoksessa 15 (0,4 ml). Kulloinkin testataan 5-10 eläintä annosta koh ti. Mahdollisesti voidaan puskuroida pH-arvo välille 4 -7, esim. natriumvetykarbonaatilla tai tris-(hydroksimetyy-li)-aminometaanilla, injektiokohdassa tapahtuvan paikallisen ärtymisen estämiseksi. Jokaisessa koesarjassa käyte-20 tään mukana ryhmää ei-käsiteltyjä vertailueläimiä, joihin ruiskutettiin intraperitoneaalisesti 0,4 ml fysiologista keittosuolaliuosta lisäämättä siihen kyseistä yhdistettä.

Kasvainten kehittymisen arvostelu eri annosalueilla suoritetaan painon muutoksen ja eloonjäämisajan perusteel-25 la. Jokaisen aineen osalta määritetään annoksesta riippuva kasvaimen aiheuttamien kuolintapausten, myrkyllisyyden aiheuttamien kuolintapausten ja eloonjääneiden, parantuneiden eläinten lukumäärä samoin kuin keskimääräisen eloonjäämisajan kyseinen prosentuaalinen piteneminen.

30 Yhdisteiden 1 - 2 ja vertailuaineena käytetyn tita- noseenidikloridin koestuksessa saavutetut tulokset on esi-tettu seuraavassa taulukossa 1.

4 82941

Taulukko 1

Koeyhdiste optimaalinen Terapeuttinen indeksi parantumismäärä (LD50/ED90) (%) 5 _

Yhdiste 1 100 4,3

Yhdiste 2 100 4,4

Titanoseeni-dikloridi 90 - 100 3,3 (vertailukohde) 10 Koetulokset on esitetty graafisesti kuvioissa 1 - 3. Niistä käy ilmi, että kaavan I mukaisilla titanoseeni-komplekseilla on titanoseenidikloridiin verrattuna korkeampi terapeuttinen indeksi (suurempaa terapeuttista laajuutta vastaten). Ne ovat siten varmempia terapeuttisessa 15 käytössä. Lisäksi osoittavat yhdisteet 1 ja 2 suurempaa vesiliukoisuutta kuin titanoseenidikloridi, minkä vuoksi niiden anto ja annostus helpottuu.

Teho askiittista ja kiinteätä sarkooma 180 vastaan Käytetty sarkooma 180 saatiin saksalaiselta syö-20 väntutkimuskeskukselta (Deutsches Krebsforschungszentrum,

Heidelberg, Saksa). Sitä lisättiin intraperitoneaalisesti kasvavana kasvainlinjana naaraspuolisissa NMRI-hiirissä, joita pidettiin standardiolosuhteissa (Altromin-rehua ja vesijohtovettä mielinmäärin, 12 tunnin valo-pimeä-rytmi). 25 Antikasvaintutkimus suoritettiin sarkooma 180 vas taan sekä nestemäisessä askiittisessa että myös kiinteässä, subkutaanisesti kasvavassa muodossa. Askiittista tai kiinteätä sarkooma 180 vastaan suoritettavaa testausta varten otettiin askiittista kasvainta talteen luovuttaja-30 hiiristä, laimennettiin keittosuolaliuoksella suhteessa 1:3 (til./til.) ja ruiskutettiin naaraspuolisten NMRl-hii-rien vatsaonteloon tai subkutaanisesti hartia-alueelle. Jokainen eläin sai noin 107 kasvainsolua. Kasvaimen siirron päivä määritettiin kokeen päiväksi 0.

5 82941

Ennen koeyhdi s teiden antamista liuotettiin käytetyt annokset kyseisiä näytteitä DMSO:hon, täydennettiin 9-kertaisena tilavuudella keittosuolaliuosta ja annettiin hiirille 0,02 ml:n tilavuuksina grammaa kohti kehon painoa.

5 Eri annokset annettiin joko yhtenä ainoana ruiskeena päivänä 1 tai kolminkertaisena ruiskeena päivinä 1, 3 ja 5. Annoksia ja eläimille jakamista koskevat yksityiskohdat on esitetty taulukoissa 2 ja 3. Ei-käsitellyt, kasvainta kantavat vertailueläimet saivat vain DMSO/keittosuola-seoksen 10 ruiskeita (0,02 ml/g).

Jokaisena päivänä merkittiin ylös todetut kuolintapaukset. 8 päivän kuluessa kasvaimen siirtämisen jälkeen tapahtuneet kuolintapaukset määritettiin aineen myrkyllisyydestä johtuviksi myrkyllisyyskuolemiksi. Hyväksikäyte-15 tyt parametrit olivat askiittisen sarkooma 180:n tapauksessa keskimääräinen eloonjäämisaika (MST) ja elinajan piteneminen (ILS), joka viimemainittu lasketaan käsitellyn ryhmän keskimääräisen eloonjäämisajan suhteesta kyseisen vertailuryhmän vastaavaan arvoon, ilmaistuna %-lu-20 kuna ja jaettuna 100 %:lla. Määräpäivä kokeen arvioimiseksi ja eloonjääneiden (parantuneiden) eläinten lukumäärän määrittämiseksi oli päivä 80. Kysymyksen ollessa kiinteästä sarkooma 180:sta poistettiin kasvaimet päivänä 9 siirron jälkeen ja punnittiin ± mg:n tarkkuudella. Käsitelty-25 jen eläinten ja vertailueläinten kasvainten painoista laskettiin T/C-arvot seuraavalla tavalla: yhden annosryhmän keskimääräinen kasvaimen T/c (%) = Palno x 1-QQ- 30 vertailuryhmän keskimääräinen kasvaimen paino Tällöin saatiin seuraavia tuloksia: 6 82941

Taulukko 2

Teho kiinteää sakrooma 180 vastaan

Koeyhdiste Annos Myrkkykuolemia/ Kasvaimen paino T/C(%) 5 (mg/kg) käsiteltyjä (a) (g) _eläimiä__

Titanoseeni- dikloridi 1 x 40 -/5 1,31 ± 0,24 111 1 x 50 -/5 0,78 ± 0,34 66 10 3 x 40 -/5 0,75 ± 0,32 58 _3 x 50 -/5_0,29 t 0,14_23

Titanoseeni- 1 x 50 -/5 1,27 ± 0,37 108 dibromidi 1 x 60 -/5 1,21 ± 0,37 94 15 3 x 50 -/5 0,69 ± 0,17 53 _3 x 60 1/5_0,48 t 0,10_37

Yhdiste 1 1 x 60 -/5 1,30 ± 0,30 109 1 x 100 -/5 1,03 ± 0,26 86 20 _3 x 60 -/5_0,47 t 0,12_39 (a) Ilmoitettuja ovatkeskiarvot ja standardipoikkeamat

Taulukko 3 25 Teho askiittista sarkooma 180 vastaan

Koeyhdiste Annos Myrkkykuo- MST^) ILS Eloonjää- (mg/kg) lemia/käsi- (päiviä) (%) neitä eläi- 30 teltyjä miä/käsi- eläimiä teltyjä eläimiä

Titanoseeni- T“x 4Ö =76 27,3 (20-49) 32 =76 35 dikloridi 1 X 40 -/5 32,0 (18-80) 81 1/5 1 x 50 -/6 54,0 (25-80) 161 3/6 _1 x 50 -/5_50,0 (25-80) 184 2/5

Titanosee- 1 x 50 -/5 28,4 (22-34) 61 -/5 40 nidibromidi 1 x 60 -/5_40,2 (20-80) 128 1/5

Yhdiste 1 1 x 60 -/5 19,0 (15-25) 15 -/5 _1 x 100 -/5_39,4 (19-80) 139 1/5 45 (b) Ilmoitettuja ovat eloonjäämisajan keskiarvot, suluissa yksittäisten arvojen alue i 7 82941

Teho B16-melanoomaa ja Colon-38-adenokarsinoomaa vastaan Käytetyt B16-melanooma ja Colon-38-karsinooma saatiin NCI Liasion Office, Institut Jules Bordet-nimiseltä 5 laitokselta (Bryssel, Belgia) ja niitä lisättiin kiinteinä, subkutaanisesti kasvavina kasvainlinjoina urospuolisissa C-57-BL/6J-hiirissä. Testausta varten siirrettiin kasvaimet naaraspuolisiin B6D2F1-hiiriin. Kaikkia hiiriä pidettiin standardiolosuhteissa (22 - 23 °C, vesijoh-10 tovettä ja Altromin-rehua mielinmäärin, 12 tuntinen valo-pimeärytmi).

Koesarjan päivänä 0 poistettiin kasvaimen siirtämistä varten kiinteät kasvaimet luovuttajahiiristä, pienennettiin saksilla ja leikattiin pieniksi osasiksi. Kak-15 sinkertaiseen tilavuuteen Hank-suolaliuosta suspendoimi-sen jälkeen ympättiin kulloinkin 0,3 ml suspensiota subkutaanisesti olkapään alueelle yksittäisten kiinteiden kasvainten kasvattamiseksi.

Koeyhdisteitä annettiin joko yhtenä ainoana ruis-20 keena päivänä 1 tai kolmena ruiskeena päivinä 1, 3 ja 5 tai viitenä ruiskeena päivinä 1, 3, 5, 7 ja 9. Käytetyt annokset ja eläinten jakautuma on mainittu taulukossa 4. DMSO/keittosuola-seokseen (1:9; til./til.) liuotetut tai suspendoidut aineet ruiskutettiin aina intraperitoneaali-25 sesti. Konsentraatiot valittiin siten, että jokainen hiiri sai 0,4 - 0,5 ml:n suuruisen kokonaistilavuuden. Ver-tailueläimet saivat vain yhdellä kertaa, kolmella kertaa tai viidellä kertaa annetun ruiskeen DMSO/keittosuola-seosta (0,5 ml/eläin) ilman vaikutusaineen lisäämistä.

30 Kuolintapausten lukumäärä merkittiin ylös päivit täin. Kuolintapaukset, jotka sattuivat 7 päivän kuluessa (yksi ainoa ruiske), 11 päivän kuluessa (kolmena kertana annettu ruiske) 15 päivän kuluessa (viitenä kertana annettu ruiske) kasvaimen siirtämisen jälkeen, määritettiin 35 aineen myrkyllisyydestä aiheutuviksi myrkyllisyyskuole-miksi.

e 82941

Kysymyksen ollessa B16-melanoomasta, poistettiin kasvaimet päivänä 10 yhdellä kertaa tai kolmena kertana annetun ruiskeen jälkeen tai päivänä 15 viitenä kertana annetun ruiskeen jälkeen ja punnittiin. Colon-38-karsi-5 noomatapaukset arvosteltiin kaikki koesarjan päivänä 15.

Seuraavassa taulukossa 4 on esitetty antikasvain-aktiviteetti ilmaistuna T/C-arvona.

Taulukko 4

Teho B16-melanoomaa ja Colon-38-adenokarsinoomaa 10 vastaan

Annos T/C (%) (mg/kg) B16-mela- Colon-38-kar-

Koeyhdiste nooma sinooma 15 1 x 50 61 41

Titanoseeni- 3 x 40 69 28 dikloridi_3 x 50_37_=_ 20 1 x 60 42 36

Titanoseeni- 3 x 50 48 51 dibromidi 3 x 60 44 25 1 x 100 80 61

Yhdiste 1 3 x 60 36 38 30 Teho heterotransplantaatiota käyttäen siirrettyjä ihmisen kasvaimia vastaan Käytettiin samaa koemenetelmää kuin testattaessa B16-melanoomaa ja Colon-38-karsinoomaa vastaan. Koeyhdis-teitä annettiin ekvivalentteina ja ekvitoksisina annok- 35 sinä jaettuina viiteen ruiskeeseen. Tällöin annettiin en simmäinen ruiske maitorauhaskarsinooman ollessa kysymyksessä päivänä 8, peräsuolen ja keuhkon adenokarsinooman ollessa kysymyksessä päivänä 10 ja pienisoluisen keuhko-karsinooman ollessa kysymyksenä päivänä 26 kasvaimen 40 siirron jälkeen. T/C-arvot määritettiin 3 päivää viimeisen aineruiskeen jälkeen, so päivänä 23 kysymyksen olles- i 9 82941 sa maitorauhaskarsinoomasta, päivänä 25 kysymyksen ollessa peräsuolen ja keuhkon adenokarsinoomasta ja päivänä 41 kysymyksen ollessa pienisoluisesta keuhkokarsinoomasta.

Tällöin saatiin taulukossa 5 mainitut tulokset.

5 Taulukko 5

Teho eräitä heterotransplantaatiota käyttäen siirrettyjä ihmisen kasvaimia vastaan

Koeyhdiste Annos T/C (%) (laskettuna keskimääräisestä suh-(mg/kg) teellisestä kasvaimen tilavuudesta) 10

Perä- Keuhkon Pieni Maitorau- suolen adeno- soluinen haskarsi- adenokar- karsi- keuhkon sinooma sinooma nooma karsi- 15 nooma

Titanosee- 5 x 15 38 35 110 49 nidikloridi 20 Titanosee- 5 x 20 48 53 96 44 nidibromidi

Yhdiste 1 5 x 50 59 49 83 49 25

Keuhkon ja peräsuolen adenokarsinoomaa koskevan tutkimuksen tulokset on esitetty graafisesti kuvioissa 4 ja 5.

Syövän torjumiseksi voidaan kaavan I mukaisia 30 titanoseenikomplekseja käyttää sellaisenaan tai lääkeaineina, jotka sisältävät ainakin yhtä yleisen kaavan I mukaista titanoseenikompleksia farmaseuttisesti siedettävien kantaja-, laimennus- ja/tai apuaineiden kanssa. Vaikutus-aineiden farmaseuttinen valmistus noudattaa edullisesti 35 yksittäisannosten muotoja, jotka on suunniteltu kulloistakin lääkkeenantotapaa varten. Yksittäisannos voi olla esim. tabletti, kapseli, suppositorio tai mitattu tila-vuusmäärä jauhetta, rakeita tai liuosta tai suspensiota. "Yksittäisannoksella" tarkoitetaan fysikaalisesti määrät-40 tyä yksikköä, joka sisältää yksilöllisen määrän vaikutus-ainetta seoksena sopivan farmaseuttisen kantaja-, laimen- 10 82941 nus- ja/tai apuaineen kanssa. Tällöin valitaan vaikutusai-neen määrä sellaiseksi, että yksi tai useampi yksikkö riittää yleensä yhtä yksityistä terapeuttista lääkkeenan-toa kohti. Yksittäisannos voi myös olla jaettavissa, esim.

5 uurrettujen tablettien muodossa, jos yksittäistä terapeuttista lääkkeenantoa varten tarvitaan vain murto-osa, esim. puolet tai neljännes jaettavissa olevasta yksiköstä. Keksinnön mukaiset lääkeaineet sisältävät, siinä tapauksessa, että ne ovat yksittäisannoksessa, 1 - 10 000 mg, edul-10 lisesti 5-7 500 mg vaikutusainetta.

Tässä esitettyjä lääkeaineita käytetään edullisesti oraalisesti, rektaalisesti tai parenteraalisesti, esim. intrevenöösisesti, subkutaanisesti, intramuskulaarisesti, intrapleuraalisesti, intraperitoneaalisesti, intrafokaali-15 sesti tai perifokaalisesti. Lääkkeen terapeuttinen anto voi tapahtua infuusion avulla jatkuvasti useiden tuntien ajan tai antamalla erillisesti tai ruiskuttamalla erillisesti kerran tai useampia kertoja. Lääkkeenantotapa ja annettu annos voivat vaihdella suuresti riippuen sairauden 20 luonteesta ja tilasta samoin kuin riippuvuussuhteessa hoito-ohjeesta, erityisesti annettujen yhdistelmävalmisteiden lukumäärästä ja annostuskorkeudesta. Esimerkiksi alkukä-sittely voi käsittää päivittäin 200 - 800 mg i.v. tai yksittäisinä annoksina, esim. 10 - 40 mg/kg iv vastaavin ai-25 kavälein ja sitä seuraava kestokäsittely 1-4 tablettia, jotka sisältävät jokainen enintään 50 mg vaikutusainetta.

Lääkeaineet koostuvat yleensä kaavan I mukaisista vaikutusaineista ja ei-myrkyllisistä, farmaseuttisesti siedettävistä lääkeaineen kantaja-aineista, joita käyte-30 tään lisäyksenä kiinteässä, puolikiinteässä tai nestemäisessä muodossa tai päällyksenä, esim. vaikutusainetta . . suojaavana kapselina, tabletin päällysteenä, pussina tai muuna säiliönä. Kantaja-aine voi tällöin toimia esim. kehon lääkeaineen saannin välittäjänä, valmisteen valmistuk-35 sen apuaineena, makeutusaineena, mausteena, väriaineena tai säilömisaineena.

i n 82941

Oraalista käyttöä varten soveltuvat esim. tabletit, rakeet, kova- ja pehmogelatiinikapselit, dispergoituvat jauheet, vesi- ja öljysuspensiot, emulsiot, liuokset ja siirapit.

5 Tabletit voivat sisältää inertistä laimennusainei- ta, kuten kalsiumkarbonaattia, kalsiumfosfaattia, natrium-fosfaattia tai laktoosia; rakeistusaineita ja hajoamista edistäviä aineita, kuten maissitärkkelystä tai alginaat-teja; sideainetta, kuten tärkkelystä, gelatiinia tai ara-10 bikumia; ja voiteluainetta, kuten alumiini- tai magnesium- stearaattia, talkkia tai silikoniöljyä. Tabletit on mahdollisesti varustettu päällysteellä, joka voi olla valmistettu sellaiseksi, että se aikaansaa lääkeaineen hidastetun liukenemisen ja resorption maha-suolialueella ja siten 15 esim. paremman siedettävyyden tai pitemmän vaikutusajan.

Gelatiinikapselit voivat sisältää vaikutusainetta seoksena kiinteän (esim. kalsiumkarbonaatin tai kaoliinin) tai öjymäisen (esim. oliivi-, maapähkinä- tai parafiiniöljy) laimennusaineen kanssa.

20 Suspendoimisaineeksi soveltuvat esim. natriumkar- boksimetyyliselluloosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyy-liselluloosa, natriumalginaatti, polyvinyylipyrrolidoni, traganttikumi tai arabikumi; dispergoimis- ja kostutusai-neeksi esim. polyoksietyleenistearaatti, heptadekamety-25 leenioksisetanoli,polyoksietyleenisorbitolimono-oleaatti, polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaatti tai lesitiini; säilömisaineeksi esim. metyyli- tai propyylihydroksibent-soaatti; mausteeksi tai makeutusaineeksi esim. sakkaroosi, laktoosi, dekstroosi tai inverttisokerisiirappi.

30 öljysuspensiot voivat sisältää esim. maapähkinä-, oliivi-, seesami-, kookos- tai parafiiniöljyä samoin kuin .. sakeutusainetta, kuten mehiläisvahaa, kovaparafiinia tai setyylialkoholia, makeutusaineita, mausteita ja/tai hape-tuksenestoaineita.

i2 82941

Veteen dispergoitavissa olevat jauheet ja rakeet sisältävät vaikutusainetta seoksena dispergoimis-, kos-tutus- ja suspendoimisaineiden kanssa, esim. edellä mainittujen aineiden ja/tai dimetyylisulfoksidin, samoin kuin 5 makeutusaineiden, mausteiden ja/tai väriaineiden kanssa.

Emulsiot voivat sisältää esim. oliivi-, maapähkinä-tai parafiiniöljyä emulgaattorien, kuten arabikumin, tra-ganttikumin, fosfatidien, sorbitaani-mono-oleaatin tai polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaatin, makeutusaineiden 10 ja/tai mausteiden ohella.

Rektaaliseen käyttöön soveltuvat suppositoriot, joita valmistetaan peräsuolen lämpötilassa sulavien sideaineiden, esim. kaakaovoin tai polyetyleeniglykolien avulla.

15 Parenteraalisesti voidaan lääkeaineita käyttää ste riileinä isotonisina keittosuolaliuoksina tai muina liuoksina. Yhdenmukaisen liukenemisen tai suspendoitumisen saavuttamiseksi voidaan lisätä liukenemista helpottavaa ainetta, kuten dimetyylisulfoksidia, joskin tämä ei useimmi-20 ten ole tarpeellista.

Kaikissa lääkkeenantomuodoissa voivat tässä esite tyt lääkeaineet sisältää lisäksi puskuriaineita, esim. natriumvetykarbonaattia tai tris(hydroksimetyyli)aminome-taania. Kaavan I mukaisten titanoseenikompleksien ohella 25 voivat lääkeaineet sisältää yhtä tai useampaa muuta farmakologisesti aktiivista ainesta, jotka on valittu muista sytostaattisesti vaikuttavista lääkeaineryhmistä, joita ovat esim. alkylantit, antimetaboliitit samoin kuin syto-staattiset alkaloidit, antibiootit, entsyymit ja raskas-30 metalliyhdisteet. Lisäksi voivat lääkeaineet sisältää im- muunisupressiivisesti vaikuttavia aineita ja vitamiineja.

.. Mainittuja lisäaineita voidaan lisätä myös erillisissä farmaseuttisissa valmisteissa yhdistelmävalmisteiksi keksinnön mukaisiin vaikutusaineisiin.

l3 82941 Lääkeaineen vaikutusainesisältö on yleensä 0,01-95 paino-%, edullisesti 0,1 - 85 paino-% laskettuna valmiista lääkeaineesta.

Seuraavassa valaistaan lähemmin titanoseenikomplek-5 sien valmistusta.

Esimerkki 1

Bis(p-aminotiofenolato)bis(n 5-syklopentadienyyli)-titaani(IV)-dihydrokloridin valmistus (yhdiste 1) 10 C5H5 /S-^^NH3C1 £$*5 ^nh3c1

Suspensioon, joka sisältää 1,25 g (5 mmol) titano-15 seeni-dikloridia 10 ml:ssa hiilitetrakloridia, lisätään tipoittain 30 minuutin kuluessa 1,25 g (10 mmol) p-amino-tiofenolia 40 ml:ssa hiilitetrakloridia. 60 tuntia kestäneen, huoneen lämpötilassa tapahtuneen hämmentämisen jälkeen erotetaan syvänpunainen yhdiste imusuodattimellä ja 20 pestään käyttäen runsaasti hiilitetrakloridia. Tyhjössä suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 2,3 g (saanto 91 %) hienokiteistä yhdistettä 1, sp > 135 °C, hajoaa). C22H24Cl2N2S2Ti

(mol.paino 499,38) C H Cl N S

25 lasketut arvot: 52,92 4,84 14,20 5,61 12,84 %

Saadut arvot: 52,77 4,85 14,56 5,55 23,68%

Esimerkki 2 p-aminotiofenolato-kloori-bis(n5-syklopentadienyy-li)titaani(IV)-hydrokloridin valmistus (yhdiste 2) 30 . Xo- i4 82941

Suspensioon, joka sisältää 2,5 g (10 nunol) titano-seeni-dikloridia 30 mltssa hiilitetrakloridia, lisätään tipoittain 1,5 tunnin kuluessa 1,25 g (10 mmol) p-amino-tiofenolia 50 ml:ssa hiilitetrakloridia. 60 tuntia kestä-5 neen, huoneen lämpötilassa tapahtuneen hämmentämisen jälkeen erotetaan vaaleanvioletti yhdiste imusuodattimella ja pestään käyttäen runsaasti hiilitetrakloridia. Tyhjössä suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 3,4 g (saanto 91 %) hienokiteistä yhdistettä 2, sp > 115 °C (hajoaa).

10 C16H17Cl2NSTi (mol.paino 374,19)

C H N

Lasketut arvot: 51,36 4,58 3,74 %

Saadut arvot: 50,97 4,52 3,68 % 15 Esimerkki 3

Bis(p-metyyliaminotiofenolato)bis(η 5-syklopenta-dienyyli)titaani(IV)-dihydrojodidin valmistus (yhdiste 3)

C5H!5. Xs—NH2CH3I

20 .Tl.

Cslif NH2CH3I

2,51 g (20 mmol) p-aminotiofenolia liuotetaan 75 mitään bentseeniä ja lisäämällä tipoittain ekvimolaari-25 nen määrä (12,5 ml; 20 mmol) n-butyylilitiumin heksaani-liuosta (c = 1,6 moolia/litra) muutetaan litiumsuolaksi LiSC6H4-p-NH2 ja hämmennetään tunnin ajan 25 °C:ssa. Sen jälkeen kun joukkoon on lisätty 2,50 g (10 mmol) (CjH5)2TiCl2, hämmennetään seosta 12 tuntia ja sen jälkeen 30 lisätään tipoittain stökiömetrinen määrä (1,25 ml; 20 mmol) CH3J (d = 2,28 g/ml). Sen jälkeen kun seosta on hämmennetty vielä 12 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan reaktioliuos tyhjössä kuiviin ja jäljelle jäänyttä jäännöstä uutetaan kuumana 8 tuntia 78 ml:11a CH2C12. Uut-35 tausliuoksesta eristetään tyhjössä 20 ml:n tilavuuteen haihduttamisen ja -20 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote suodattamalla ja kuivataan 24 tuntia tyhjössä.

is 82941

Saanto 4,83 g (68 %) hienokiteistä tuotetta. Väri: musta (kiinteä aine), violetti (liuoksessa).

Analyysi C24H28I2N2S2Ti

C H N

5 Lasketut arvot: 40,58 3,97 3,94 %

Saadut arvot: 40,26 4,23 4,28 % XH-NMR (CDC13; δ milj.osaa): 7,20-6,50m(8), 6,35s(10), 3,55s, br(4), 2,42s(6).

10 IR (KBR/v cm'1): 3300m, br, 3090w, 3030w, 2930w, 1612sh, 1590s, 1490vs, 1430s, 1275s, br, 1175m, 1095m, 1015s, 820vs, 705m, 635m, br.

Esimerkki 4

Bis(p-etyyliaminotiofenolato)bis(n 5-syklopentadie-15 nyyli)titaani(IV)-dihydrojodidin valmistus (yhdiste ^ C5H5. —NH2C2H51

Valmistus tapahtuu samalla tavalla kuin yhdisteen 3 valmistus esimerkissä 3 käyttämällä 1,62 ml (20 mmol) C2H5J (d = 1,93 g/ml) CH3J:n sijasta. Saanto: 3,98 g hienokiteistä tuotetta. Väri: musta (kiinteä aine), violetti 25 (liuoksessa).

Analyysi C26H32I2N2S2Ti

C H N

Lasketut arvot: 42,29 4,38 3,80 %

Saadut arvot: 42,13 4,38 3,75 % 30 ^-NMR (CDC13; 6 milj .osaa): 6,77-6,40m(8), 6,24s(10, 3,52s, br(4), 2,69q(4), 1,14t(6 ).

IR (KBR/v cm'1): 3380m, br, 2810w, 1678m, 35 1618s, 1590s, 1485s, 1435m, 1275s, br, 1175m, 1015m, 820vs, 690m, br.

Claims (2)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ti-tanoseenikompleksien valmistamiseksi, joilla on yleinen 5 kaava I A (C5H5)2Tit^ (I) 10 jossa A tarkoittaa ryhmää „ R on vety tai C1.2-alkyyliryhmä ja Y on kloori tai jodi ja B on kloori tai sellainen, joksi tähde A on määritelty, tunnettu siitä, että (C5H5)2 TiCl2 saatetaan rea-20 goimaan a) aminotiofenolin kanssa tai b) litiumaminotiofenolaatin kanssa titanoseeni-kompleksiksi, jolla on yleinen kaava 1' 25 (C5H5)2 Ti(A')2 (I') jossa A' merkitsee ryhmää

30 -S{0)-NH2 ja saatu yleisen kaavan 1' mukainen titanoseenikompleksi muutetaan yleisen kaavan I mukaiseksi titanoseenikomplek-35 siksi saattamalla se reagoimaan metyyli- tai etyylijodi- din kanssa. i7 82941

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, joka on: bis(p-aminotiofenolato)bis( n 5-syklopentadienyyli)titaa-5 ni(IV)-dihydrokloridi, p-aminotiofenolato-kloori-bis(n5-syklopentadienyyli)titaani ( IV ) -hydrokloridi, bis(p-metyyliaminotiofenolato)bis(n5-syklopentadienyyli)-titaani(IV)-dihydrojodidi tai 10 bis(p-etyyliaminotiofenolato)bis( n 5-syklopentadienyyli)-titaani(IV)-dihydrojodidi. is 82941