JPS61271294A - 細胞増殖抑制性チタノセン錯体 - Google Patents
細胞増殖抑制性チタノセン錯体Info
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- JPS61271294A JPS61271294A JP61118381A JP11838186A JPS61271294A JP S61271294 A JPS61271294 A JP S61271294A JP 61118381 A JP61118381 A JP 61118381A JP 11838186 A JP11838186 A JP 11838186A JP S61271294 A JPS61271294 A JP S61271294A
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- bis
- titanium
- cyclopentadienyl
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- titanocene
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、化学療法的活性を示し、且つ特に細胞増殖抑
制性を有するチタノセン錯体に関する。
制性を有するチタノセン錯体に関する。
本発明者等は、既に西ドイツ特許第２．９２３．３３４
号により細胞増殖抑制作用を有するメタロセン錯体及び
該錯体を含有する薬理組成物を開示した。
号により細胞増殖抑制作用を有するメタロセン錯体及び
該錯体を含有する薬理組成物を開示した。
更に詳細な研究により、今やより高い治療指数（毒性と
活性との商）を示し、それ故により確実な治療上の用途
のあるチタノセン錯体が発見された。
活性との商）を示し、それ故により確実な治療上の用途
のあるチタノセン錯体が発見された。
このようなチタノセン錯体は、以下の一般式（Ｉ）：（
Ｃｓ Ｈｓ） ２Ｔ１
（’Ｉ ）〔式中、Ａは次式： （ただし、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは水
素原子または炭素原子数が１ないし４のアルキル基を表
わし、Ｙはハロゲン原子を表わすか、又は０−Ｃ〇−Ｒ
′基を表わし、ここで、Ｒ゛はＣＦ ３基、ＣＣｌ３基
、ＣＢｒ３基、ＣＨＣｌ□基、ＣＨ２Ｃｌ基、ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−Ｃ０ＯＨ基、又は（ＣＨ，）ｈＣＯＯ，Ｈ基を表わ
し、ただしｎは０．１．２．３又は４の整数を表ねす）
で表わされる基であり、Ｂはハロゲン電子であるが、Ａ
と同じ意味を表わす〕 で表わされるものである。
Ｃｓ Ｈｓ） ２Ｔ１
（’Ｉ ）〔式中、Ａは次式： （ただし、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは水
素原子または炭素原子数が１ないし４のアルキル基を表
わし、Ｙはハロゲン原子を表わすか、又は０−Ｃ〇−Ｒ
′基を表わし、ここで、Ｒ゛はＣＦ ３基、ＣＣｌ３基
、ＣＢｒ３基、ＣＨＣｌ□基、ＣＨ２Ｃｌ基、ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−Ｃ０ＯＨ基、又は（ＣＨ，）ｈＣＯＯ，Ｈ基を表わ
し、ただしｎは０．１．２．３又は４の整数を表ねす）
で表わされる基であり、Ｂはハロゲン電子であるが、Ａ
と同じ意味を表わす〕 で表わされるものである。
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、特に硫黄原子を表
わすことが好ましい。置換基Ｎ Ｒ３” Ｙ−は、フェ
ニル環のオルト位、メタ位又はパラ位のいずれにあって
もよい。Ｒは水素原子を表わすか、又は、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はイソブチル基など
の炭素原子数が１ないし４のアルキル基を表わす。Ｙ−
は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ
素原子の陰イオンを表わす。Ｂは上記のハロゲン原子の
陰イオンの１つであってもよく、又はＡで与えられる意
味を表わす。
わすことが好ましい。置換基Ｎ Ｒ３” Ｙ−は、フェ
ニル環のオルト位、メタ位又はパラ位のいずれにあって
もよい。Ｒは水素原子を表わすか、又は、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はイソブチル基など
の炭素原子数が１ないし４のアルキル基を表わす。Ｙ−
は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ
素原子の陰イオンを表わす。Ｂは上記のハロゲン原子の
陰イオンの１つであってもよく、又はＡで与えられる意
味を表わす。
一般式（Ｉ）′のチタノセン錯体の代表的な例は次の通
りである： （１） ビス（ｐ−アミノチオフェノラト）−ビス（
η５−シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）−ジヒ
ドロクロライド、 （２）ｐ−アミノチオフェノラト−クロロ−ビス（η５
−シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）−ヒドロク
ロライド、 （３） ビス（ハイドロジェンマレイナト）−ビス（
η５−シクロペンタジエニル）−１’ン（ＩＶ）、（４
） ビス（トリクロロアセタト）−ビス−（η５−シク
ロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）、（５） ビス
（ｐ−メチルアミノチオフェノラト）−ビス（η５−シ
クロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）−ジヒドロアイ
オダイド、 （６） ビス（ｐ−エチルアミノチオフェノラト）−
ビス（η５−シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）
−ジヒドロアイオダイド、 （７） ビス（ｍ−ジエチルアミノフェノラト）−ビ
ス（η５−シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）−
ジヒドロブロマイド、 （８）Ｏ−イソブロピルアミノチオフエノラドーアイオ
ドービス（η５−シクロペンタジエニル）−チタン（Ｉ
Ｖ）−ヒドロアイオダイド、（９） ）リフルオロア
セクトーフルオロービス（η５−シクロペンタジエニル
）−チタン（ＩＶ）、α口 ハイドロジエンサクシナト
ープロモービス（η５−シクロペンタジエニル）−チタ
ン（ＩＶ）。
りである： （１） ビス（ｐ−アミノチオフェノラト）−ビス（
η５−シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）−ジヒ
ドロクロライド、 （２）ｐ−アミノチオフェノラト−クロロ−ビス（η５
−シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）−ヒドロク
ロライド、 （３） ビス（ハイドロジェンマレイナト）−ビス（
η５−シクロペンタジエニル）−１’ン（ＩＶ）、（４
） ビス（トリクロロアセタト）−ビス−（η５−シク
ロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）、（５） ビス
（ｐ−メチルアミノチオフェノラト）−ビス（η５−シ
クロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）−ジヒドロアイ
オダイド、 （６） ビス（ｐ−エチルアミノチオフェノラト）−
ビス（η５−シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）
−ジヒドロアイオダイド、 （７） ビス（ｍ−ジエチルアミノフェノラト）−ビ
ス（η５−シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）−
ジヒドロブロマイド、 （８）Ｏ−イソブロピルアミノチオフエノラドーアイオ
ドービス（η５−シクロペンタジエニル）−チタン（Ｉ
Ｖ）−ヒドロアイオダイド、（９） ）リフルオロア
セクトーフルオロービス（η５−シクロペンタジエニル
）−チタン（ＩＶ）、α口 ハイドロジエンサクシナト
ープロモービス（η５−シクロペンタジエニル）−チタ
ン（ＩＶ）。
これらのチタノセン錯体は一部は公知であり、化学文献
に記載の方法にしたがって製造することができる。
に記載の方法にしたがって製造することができる。
上記一般式（Ｉ）で示されるチタノセン錯体の中で、Ａ
が次式： （ただし、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは水
素原子又は炭素原子数が１ないし４のアルキル基を表わ
し、またＹはハロゲン原子を表わす） で表わされる基であり、Ｂがハロゲン原子又はＡと同じ
意味を表わすようなチタノセン錯体−は、新規な化合物
である。
が次式： （ただし、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは水
素原子又は炭素原子数が１ないし４のアルキル基を表わ
し、またＹはハロゲン原子を表わす） で表わされる基であり、Ｂがハロゲン原子又はＡと同じ
意味を表わすようなチタノセン錯体−は、新規な化合物
である。
これら新規チタノセン錯体は、一般式（■）：（ＣｓＨ
ｓ）ｚＴｉ Ｙ２（ＩＩ ） 〔式中、Ｙはハロゲン原子を表わす〕 で表わされるチタノセンージハロゲナイドと、（ａ）
一般式（■）： 〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｒは水
素原子又は炭素原子数が１ないし４のアルキル基を表わ
す〕 で表わされるアミノフェノール化合物又はアミノチオフ
ェノール化合物を用いて、一般式（１）のチタノセン錯
体を生成するか、又は、 ら〕 上記一般式（ｎ）の化合物と、一般式（ＩＶ）：
〔式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは水素
原子又は炭素原子数が１ないし４のアルキル基を表わす
〕 で表わされるリチウム−アミノフェルレート又はリチウ
ムアミノチオフェルレートとを反応させ、一般式（Ｉ’
）： Ａ′ （ＣｓＨｓ）ｚＴｉ （
Ｉ’）＼ Ｂｏ 〔式中、Ａ′は次式： で表わされる基（ただし、Ｘ、Ｒは上記定義通りである
）であり、Ｂｏはハロゲン原子を表わすか、又はＡ′と
同じ意味を表わす〕で表わされるチタノセン錯体を生成
し、このようにして得られた一般式（工′）のチタノセ
ン錯体と、一般式（■）： ＲＹ （Ｖ）〔式中、
Ｒは水素原子又は炭素原子数が１ないし４のアルキル基
を表わし、Ｙはハロゲン原子を表わす〕 で表わされる化合物とを反応させることによって一般式
（Ｉ）のチタノセン錯体を生成するという２つの方法（
ａ）、（ｂ）によって得ることができる。
ｓ）ｚＴｉ Ｙ２（ＩＩ ） 〔式中、Ｙはハロゲン原子を表わす〕 で表わされるチタノセンージハロゲナイドと、（ａ）
一般式（■）： 〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｒは水
素原子又は炭素原子数が１ないし４のアルキル基を表わ
す〕 で表わされるアミノフェノール化合物又はアミノチオフ
ェノール化合物を用いて、一般式（１）のチタノセン錯
体を生成するか、又は、 ら〕 上記一般式（ｎ）の化合物と、一般式（ＩＶ）：
〔式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは水素
原子又は炭素原子数が１ないし４のアルキル基を表わす
〕 で表わされるリチウム−アミノフェルレート又はリチウ
ムアミノチオフェルレートとを反応させ、一般式（Ｉ’
）： Ａ′ （ＣｓＨｓ）ｚＴｉ （
Ｉ’）＼ Ｂｏ 〔式中、Ａ′は次式： で表わされる基（ただし、Ｘ、Ｒは上記定義通りである
）であり、Ｂｏはハロゲン原子を表わすか、又はＡ′と
同じ意味を表わす〕で表わされるチタノセン錯体を生成
し、このようにして得られた一般式（工′）のチタノセ
ン錯体と、一般式（■）： ＲＹ （Ｖ）〔式中、
Ｒは水素原子又は炭素原子数が１ないし４のアルキル基
を表わし、Ｙはハロゲン原子を表わす〕 で表わされる化合物とを反応させることによって一般式
（Ｉ）のチタノセン錯体を生成するという２つの方法（
ａ）、（ｂ）によって得ることができる。
Ｂがハロゲン原子である一般式（Ｉ）の・チタノセン錯
体を製造するためには、方法（ａ）における化合物（■
）：化合物（ＩＩＩ）のモル比並びに方法（ｂ）におけ
るモル比（ｎ）： （ＩＶ）及び（Ｉ’） ： （Ｖ）
を約１＝１とする。
体を製造するためには、方法（ａ）における化合物（■
）：化合物（ＩＩＩ）のモル比並びに方法（ｂ）におけ
るモル比（ｎ）： （ＩＶ）及び（Ｉ’） ： （Ｖ）
を約１＝１とする。
ＢがＡと同じ意味を表わす一般式（１）のチタノセン錯
体を製造するためには、方法（ａ）におけるモル比（Ｉ
［） ： （ＩＩＩ）並びに方法ら）におけるモル比（
ｎ） ： （ＩＶ）及び（Ｉ’） ： （Ｖ）を約１＝
２とする。
体を製造するためには、方法（ａ）におけるモル比（Ｉ
［） ： （ＩＩＩ）並びに方法ら）におけるモル比（
ｎ） ： （ＩＶ）及び（Ｉ’） ： （Ｖ）を約１＝
２とする。
反応は適当な溶媒、例えば水、又はベンゼン、ヘキサン
又は四塩化炭素などの有機溶媒、又はそれらの混合物中
で実施できる。方法ら）では、（Ｉ′）式の中間生成物
を単離することが出き、あるいはまた単離せずに更に反
応させて一般式（Ｉ）のチタノセン錯体を生成すること
も可能である。
又は四塩化炭素などの有機溶媒、又はそれらの混合物中
で実施できる。方法ら）では、（Ｉ′）式の中間生成物
を単離することが出き、あるいはまた単離せずに更に反
応させて一般式（Ｉ）のチタノセン錯体を生成すること
も可能である。
以下に、チタノセン錯体の製造をより一層詳細に記載す
る。
る。
実施例１
以下のビス（ｐ−アミノチオフェノラト）−ビス＝（η
５−シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）−ジヒド
ロクロライド（化合物１）の製造：四塩化炭素１０ｍ１
中にチタノセン錯体−ジクロライド１．２５ ｇ （５
ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、四塩化炭素４Ｑｍ ｌ中に
分散させたｐ−アミノチオフェノール１．２５ｇ （１
０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。室温で６０時
間攪拌後、得られる濃赤色の化合物を吸引濾過し、純粋
の四塩化炭素で洗浄した。減圧下で乾燥後、微結晶の化
合物１を２．３ｇ（収率９１％）得た。Ｍ、Ｐ、＞ １
３５℃（分解）。
５−シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）−ジヒド
ロクロライド（化合物１）の製造：四塩化炭素１０ｍ１
中にチタノセン錯体−ジクロライド１．２５ ｇ （５
ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、四塩化炭素４Ｑｍ ｌ中に
分散させたｐ−アミノチオフェノール１．２５ｇ （１
０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。室温で６０時
間攪拌後、得られる濃赤色の化合物を吸引濾過し、純粋
の四塩化炭素で洗浄した。減圧下で乾燥後、微結晶の化
合物１を２．３ｇ（収率９１％）得た。Ｍ、Ｐ、＞ １
３５℃（分解）。
元素分析（Ｃ２□Ｈ２ｓ Ｃ１□Ｎ２５２Ｔｉとして：
Ｍｗ＝４９９、３８） 実施例２ 以下に示すｐ−アミノチオフェノラト−クロロ−ビス−
（η５−シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）−ヒ
ドロクロライド（化合物２）の製造：Ｃ５Ｈｓ ＼
／ＣＩ Ｔｉ 四塩化炭素３０ｍ１中にチタノセン錯体−ジクロライド
２．５ ｇ （１０＋ｎ＋ｙ＋ｏｌ）を含む懸濁液に、
四塩化炭素５０ｍ１中に溶解したｐ−アミノチオフェノ
ール１．２５ｇ （１０ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて
滴下した。室温で６０時間攪拌後、生成した淡青紫色の
化合物を吸引濾過し、次いで純粋の四塩化炭素を用いて
洗浄した。
Ｍｗ＝４９９、３８） 実施例２ 以下に示すｐ−アミノチオフェノラト−クロロ−ビス−
（η５−シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）−ヒ
ドロクロライド（化合物２）の製造：Ｃ５Ｈｓ ＼
／ＣＩ Ｔｉ 四塩化炭素３０ｍ１中にチタノセン錯体−ジクロライド
２．５ ｇ （１０＋ｎ＋ｙ＋ｏｌ）を含む懸濁液に、
四塩化炭素５０ｍ１中に溶解したｐ−アミノチオフェノ
ール１．２５ｇ （１０ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて
滴下した。室温で６０時間攪拌後、生成した淡青紫色の
化合物を吸引濾過し、次いで純粋の四塩化炭素を用いて
洗浄した。
減圧下で乾燥した後、微結晶状の化合物２を３．４ｇ（
収率９１％）を得た。Ｍ、Ｐ、＞ １１５℃（分解）。
収率９１％）を得た。Ｍ、Ｐ、＞ １１５℃（分解）。
元素分析（ＣＩ６Ｈ１７Ｃ１□Ｎ ＳＴｉとして： Ｍ
ｗ ＝３７４．．１９）実施例３ 以下に示すビス（ハイドロジエンマレイナト）−ビス（
η５−シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）（化合
物３）の製造： Ｈ＼ ／Ｈ Ｈ／ ＼Ｈ 高温水３Ｑｍｌ中にチタノセン−ジクロライド０．５ｇ
（２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、低温下で飽和したマレイ
ン酸水性溶液３ｍｌを添加した。冷却すると、化合物３
が紫赤色の巨視的結晶状で結晶化した。フィルタ用紙の
間での圧縮により、分析的純度を有する化合物３を０．
５８ｇ（収率７１％）を得た。融点は２００℃以上であ
り、該化合物は分解して、変色して褐色になった。
ｗ ＝３７４．．１９）実施例３ 以下に示すビス（ハイドロジエンマレイナト）−ビス（
η５−シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）（化合
物３）の製造： Ｈ＼ ／Ｈ Ｈ／ ＼Ｈ 高温水３Ｑｍｌ中にチタノセン−ジクロライド０．５ｇ
（２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、低温下で飽和したマレイ
ン酸水性溶液３ｍｌを添加した。冷却すると、化合物３
が紫赤色の巨視的結晶状で結晶化した。フィルタ用紙の
間での圧縮により、分析的純度を有する化合物３を０．
５８ｇ（収率７１％）を得た。融点は２００℃以上であ
り、該化合物は分解して、変色して褐色になった。
元素分析（Ｃ＋ａＨ＋５ＯａＴｉとして： Ｍｗ ＝
４０８．２２＞文献：力一、デッベルト、エル、サンチ
ェーデルガド、 バー、−ペー、クライン＆ウー、テバ
ルト（Ｋ、 Ｄ’６ｐｐｅｒｔ、 ＲｌＳａｎｃｈ
ｅｚ−Ｄｅｌｇａｄｏ、 Ｈ，−Ｐ、 Ｋｌｅｉｎ
ａｎｄ Ｕ、 Ｔｈｅｗａｌｔ）、ジャーナル オブ
オリガノメタリック ケミストリー（Ｊ、 Ｏｒｇａｎ
ｏｍｅｔ、 Ｃｈｅｍ、）、１９８２゜２３３、２０５
゜ 実施例４ 以下に示すビス（トリクロロアセタト）−ビス（η５−
シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）（化合物４）
の製造： ＣＳＨｓ ＼ ７０ ＣＣＣｌ３ ｉ 高温水３０ｍ１中にチタノセン−ジクロライド０．５ｇ
（２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリクロル酢酸３．３
ｇ （２０ｍｍｏｌ）を添加すると、即座に黄色の化合
物４が沈澱した。
４０８．２２＞文献：力一、デッベルト、エル、サンチ
ェーデルガド、 バー、−ペー、クライン＆ウー、テバ
ルト（Ｋ、 Ｄ’６ｐｐｅｒｔ、 ＲｌＳａｎｃｈ
ｅｚ−Ｄｅｌｇａｄｏ、 Ｈ，−Ｐ、 Ｋｌｅｉｎ
ａｎｄ Ｕ、 Ｔｈｅｗａｌｔ）、ジャーナル オブ
オリガノメタリック ケミストリー（Ｊ、 Ｏｒｇａｎ
ｏｍｅｔ、 Ｃｈｅｍ、）、１９８２゜２３３、２０５
゜ 実施例４ 以下に示すビス（トリクロロアセタト）−ビス（η５−
シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）（化合物４）
の製造： ＣＳＨｓ ＼ ７０ ＣＣＣｌ３ ｉ 高温水３０ｍ１中にチタノセン−ジクロライド０．５ｇ
（２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリクロル酢酸３．３
ｇ （２０ｍｍｏｌ）を添加すると、即座に黄色の化合
物４が沈澱した。
混合物を冷却後、吸引濾過し、次いで水を用いて洗浄し
た。減圧下で乾燥後、化合物４を０．’８８ｇ（収率８
８％）得た。融点は１７３ないし１７４℃であった。
た。減圧下で乾燥後、化合物４を０．’８８ｇ（収率８
８％）得た。融点は１７３ないし１７４℃であった。
元素分析（Ｃ＋４Ｈ＋ｏＣ１ａ０４Ｔｉとして： Ｍｗ
＝ ５０２．７８）文献二カー、デッベルト（Ｋ、
Ｄ６ｐｐｅｒｔ）、ディーマクロモレクラーレ ケミ−
１，ラピッド コミュニカションズ（Ｍａｋｒｏｍｏｌ
、 Ｃｈｅｍ、、 Ｒａｐｉｄ、 Ｃｏｍｍｕｎ、
）。
＝ ５０２．７８）文献二カー、デッベルト（Ｋ、
Ｄ６ｐｐｅｒｔ）、ディーマクロモレクラーレ ケミ−
１，ラピッド コミュニカションズ（Ｍａｋｒｏｍｏｌ
、 Ｃｈｅｍ、、 Ｒａｐｉｄ、 Ｃｏｍｍｕｎ、
）。
１９８０、１．５１９゜
実施例５
以下に示すビス（ｐ−メチルアミノチオフェノラト）−
ビス（η５−シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）
−ジヒドロアイオダイド（化合物５）の製造： Ｃ５Ｈｓ＼ ／ＳＨ−二ＦＮ ８２ ＣＨ３Ｉｉ Ｃｓ Ｈｓ ／ ＼Ｓボ＝ンづＨ，ＣＨ３４ｐ−アミ
ノチオフェノール２．５１ ｇ （２０＋ｎｍｏｌ）を
ベンゼン７５ｍ１中で溶解し、これにｎ−ブチルリチウ
ムのへキサン溶液く濃度＝１．６ｍｏｌ ／ ｌ ）の
等モル量（１２，５ｍｌ ； ２０ｍｍｏｌ）を滴下し
、２５℃で１時間攪拌することによりＬｉ５ＣａＨ４−
ｐ ＮＨ２のリチウム塩に転化した。（Ｃ５Ｈ５）２Ｔ
ＩＣ１２２，５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加後、１２時間
攪拌し、続いて化学量論的量のＣＨ３Ｉ（密度＝２．２
８ｇ／ｍｌ） （１，２５ｍ１；２０ｍｍｏｌ）を滴
下した。更に室温で１２時間攪拌後、反応溶液を減圧下
で乾固するまで濃縮し、残渣を８時間暖かいＣＨ２Ｃｌ
□７８ｍ１を用いて抽出した。抽出溶液を減圧下で２０
ｍ１まで濃縮し、−２０℃で冷却後、濾過によって沈澱
生成物を単離して減圧下で２４時間乾燥した。
ビス（η５−シクロペンタジエニル）−チタン（ＩＶ）
−ジヒドロアイオダイド（化合物５）の製造： Ｃ５Ｈｓ＼ ／ＳＨ−二ＦＮ ８２ ＣＨ３Ｉｉ Ｃｓ Ｈｓ ／ ＼Ｓボ＝ンづＨ，ＣＨ３４ｐ−アミ
ノチオフェノール２．５１ ｇ （２０＋ｎｍｏｌ）を
ベンゼン７５ｍ１中で溶解し、これにｎ−ブチルリチウ
ムのへキサン溶液く濃度＝１．６ｍｏｌ ／ ｌ ）の
等モル量（１２，５ｍｌ ； ２０ｍｍｏｌ）を滴下し
、２５℃で１時間攪拌することによりＬｉ５ＣａＨ４−
ｐ ＮＨ２のリチウム塩に転化した。（Ｃ５Ｈ５）２Ｔ
ＩＣ１２２，５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加後、１２時間
攪拌し、続いて化学量論的量のＣＨ３Ｉ（密度＝２．２
８ｇ／ｍｌ） （１，２５ｍ１；２０ｍｍｏｌ）を滴
下した。更に室温で１２時間攪拌後、反応溶液を減圧下
で乾固するまで濃縮し、残渣を８時間暖かいＣＨ２Ｃｌ
□７８ｍ１を用いて抽出した。抽出溶液を減圧下で２０
ｍ１まで濃縮し、−２０℃で冷却後、濾過によって沈澱
生成物を単離して減圧下で２４時間乾燥した。
収量：微結晶性生成物４．８３ｇ（収率６８％）色 ：
固体は黒色。溶液中では青紫色。
固体は黒色。溶液中では青紫色。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２８Ｉ２Ｎ２Ｓ２Ｔｉとして）’Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３：δｐｐｍ） ７．２０−６．５０ｍ （８） 、 ６．３ｓ（１０
）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３：δｐｐｍ） ７．２０−６．５０ｍ （８） 、 ６．３ｓ（１０
）。
３．５５ｓ、ｂｒ、（４）、 ２．４２ｓ（６）。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ／ シｃｍ−’） ：
３３００ ｍ 、 ｂｒ、 ３０９０ ｗ 、
３０３０ ｗ 、 ２９３０ ｗ 。
３０３０ ｗ 、 ２９３０ ｗ 。
１６７２ｓｈ、 １５９０ ｓ 、 １４９０
ｖｓ、 １４３０ ｓ 。
ｖｓ、 １４３０ ｓ 。
１２７５ｓ、ｂｒ、 １１７５ｍ、 １０９５
ｍ、 １０１５ｓ。
ｍ、 １０１５ｓ。
８２０ＶＳ、 ７０５ｍ、 ６３５ｍ、ｂｒ０実施
例６ 以下の構造式のビス（ｐ−エチルアミノチオフエノラド
）−ビス−（η５−シクロペンタジエニル）チタン（Ｉ
Ｖ）−ジヒドロアイオダイド（化合物６）の製造： ＣＨ３Ｉの代わりにＣ２Ｈ３Ｉ（密度＝１．９３ ｇ
／ｍｌ ）１、６２ｍ１ （２０ｍｍｏｌ）を用いて実
施例５の化合物５と同様に製造した。
例６ 以下の構造式のビス（ｐ−エチルアミノチオフエノラド
）−ビス−（η５−シクロペンタジエニル）チタン（Ｉ
Ｖ）−ジヒドロアイオダイド（化合物６）の製造： ＣＨ３Ｉの代わりにＣ２Ｈ３Ｉ（密度＝１．９３ ｇ
／ｍｌ ）１、６２ｍ１ （２０ｍｍｏｌ）を用いて実
施例５の化合物５と同様に製造した。
収量：微結晶性生成物３．９８ｇ（収率５４％）色 二
固体は黒色。溶液中では青紫色。
固体は黒色。溶液中では青紫色。
元素分析（Ｃ２６Ｈ３□ＩｚＮ２Ｓ２Ｔｉとして）’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ ：δｐｐｍ） ：６．７７−
６．４０ｍ （８） 、 ６．２４ｓ（１０）３゜５
２ｓ、 ｂｒ （４） 、 ２．６９ｑ （４） 、
１．１４ｔ （６）。
−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ ：δｐｐｍ） ：６．７７−
６．４０ｍ （８） 、 ６．２４ｓ（１０）３゜５
２ｓ、 ｂｒ （４） 、 ２．６９ｑ （４） 、
１．１４ｔ （６）。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ／ ｖｃｍ−’ ） ：３３８０ｍ、
ｂｒ、 ２８１０ｗ、１６７８ｍ、１６１８ｓ。
ｂｒ、 ２８１０ｗ、１６７８ｍ、１６１８ｓ。
１５９０ｓ、 １４８５ｓ、 １４３５ｍ、
１２７５ｓ、 ｂｒ。
１２７５ｓ、 ｂｒ。
１１７５ｍ、 １０１５ｍ、 ８２０ｖｓ、
６９０ｍ、 ｂｒ。
６９０ｍ、 ｂｒ。
本発明のチタノセン錯体は、細胞増殖抑制作用を示し、
特に消化器系の癌（腫瘍）並びに肺癌及び乳癌などの固
形癌の治療に有効である。
特に消化器系の癌（腫瘍）並びに肺癌及び乳癌などの固
形癌の治療に有効である。
エールリッヒ腹水癌に対する作用
約６Ｘ１０’個のエールリッヒ腹水癌細胞を、雌のＣＦ
、−マウスに腹腔内注射して、２４時間後、生理食塩溶
液（０，４ｍｌ ）中に分散した各物質（投与量範囲＝
２０ないし５００ｍｇ／Ｋｇ）を１回だけ腹腔内投与し
た。各場合において、５ないし１０匹の動物を各投与量
轟たり試験した。場合によっては注射部位の局所的な刺
激を回避するために、例えば炭酸水素ナトリウム又はト
リス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタンなどの緩衝
溶液を用いてｐＨ値を４ないし７にすることが出きる。
、−マウスに腹腔内注射して、２４時間後、生理食塩溶
液（０，４ｍｌ ）中に分散した各物質（投与量範囲＝
２０ないし５００ｍｇ／Ｋｇ）を１回だけ腹腔内投与し
た。各場合において、５ないし１０匹の動物を各投与量
轟たり試験した。場合によっては注射部位の局所的な刺
激を回避するために、例えば炭酸水素ナトリウム又はト
リス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタンなどの緩衝
溶液を用いてｐＨ値を４ないし７にすることが出きる。
物質を投与せず、０．４ｍｌの生理食塩溶液のみを腹腔
内注射した未治療の一群の対照動物についても各々の試
験系列について比較実験した。
内注射した未治療の一群の対照動物についても各々の試
験系列について比較実験した。
個々の投与範囲での腫瘍発現を、重量変化及び生存時間
に基づいて評価した。投与量を依存する腫瘍死亡症例、
毒性死亡症例及び生存している治癒した動物の数並びに
平均生存時間に対応する増加率（％）を各々の物質につ
いて決定した。
に基づいて評価した。投与量を依存する腫瘍死亡症例、
毒性死亡症例及び生存している治癒した動物の数並びに
平均生存時間に対応する増加率（％）を各々の物質につ
いて決定した。
試験化合物工ないし４、並びに対照物質としてのチタノ
セン−ジクロライドについて得られた結果を次の第１表
に示した。
セン−ジクロライドについて得られた結果を次の第１表
に示した。
第１表
試験結果を第１図ないし第５図に図示した。これらの図
に示されるように、本発明のチタノセン錯体はチタノセ
ン−ジクロライドよりも（より大きな治療許容範囲に対
応して）より大きな治療指数を示している。よって治療
上の使用がより確実となった。
に示されるように、本発明のチタノセン錯体はチタノセ
ン−ジクロライドよりも（より大きな治療許容範囲に対
応して）より大きな治療指数を示している。よって治療
上の使用がより確実となった。
更に、化合物１．２、及び３は水に対する溶邂度がチタ
ノセンジクロライドよりも大きいために、使用及び投与
が容易になる。
ノセンジクロライドよりも大きいために、使用及び投与
が容易になる。
腹水性及び固定肉腫１８０に対する作用ここで使用した
肉腫１８０は、西ドイツ、ハイデ／ｌ／ ヘ／Ｌ／グの
ドイツ癌中央研究所（Ｄｅｕｔｓｈｅｍ Ｋｒｅｂｓ−
ｆｏｒｓｈｕｎｇｓｚｅｎｔｒｕｍ）より入手した。こ
れは（アルトロミン（ａｌｔｒｏｍｉｎ）飼料、及び水
道水は随意に与え、１２時間ごとの明暗周期の下におく
という）標準条件下に保たれた雌のＮＭＲＩ−マウスに
おける腹腔内で生育する腫瘍系として増殖させた。
肉腫１８０は、西ドイツ、ハイデ／ｌ／ ヘ／Ｌ／グの
ドイツ癌中央研究所（Ｄｅｕｔｓｈｅｍ Ｋｒｅｂｓ−
ｆｏｒｓｈｕｎｇｓｚｅｎｔｒｕｍ）より入手した。こ
れは（アルトロミン（ａｌｔｒｏｍｉｎ）飼料、及び水
道水は随意に与え、１２時間ごとの明暗周期の下におく
という）標準条件下に保たれた雌のＮＭＲＩ−マウスに
おける腹腔内で生育する腫瘍系として増殖させた。
流動腹水性並びに固形皮下生育型の肉腫１８０に対して
抗肉腫試験を行った。腹水又は固形肉腫１８０に対する
試験に対しては、供与（ｄｏｎｏｒ）マウスの腹水腫瘍
を採取して、体積比１：３となるように塩水で希釈して
、雌のＮＭＲＩ−マウスの腹腔又は腋窩部の皮下に注射
した。各々の動物に対して約１０７個の腫瘍細胞を移殖
した。腫瘍細胞移殖の日を実験の第零日と定義した。
抗肉腫試験を行った。腹水又は固形肉腫１８０に対する
試験に対しては、供与（ｄｏｎｏｒ）マウスの腹水腫瘍
を採取して、体積比１：３となるように塩水で希釈して
、雌のＮＭＲＩ−マウスの腹腔又は腋窩部の皮下に注射
した。各々の動物に対して約１０７個の腫瘍細胞を移殖
した。腫瘍細胞移殖の日を実験の第零日と定義した。
試験化合物の投与の前に、使用投与量に対応する試料を
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、９倍容
の塩水で満たして、体重１ｇ当たり０．０２ｍ１の容量
でマウスに投与した。種々の投与量は、１日後に１回の
みの注射又は１日、３日及び５日後に計３回に亘り注射
することにより与えた。投与量及び動物数の分布の詳細
を第２表及び第３表に列挙した。未治療の腫瘍を患った
対照動物には１２ｍ１ ／ ｇのＤＭＳＯ／食塩混合物
のみの注射を行った。
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、９倍容
の塩水で満たして、体重１ｇ当たり０．０２ｍ１の容量
でマウスに投与した。種々の投与量は、１日後に１回の
みの注射又は１日、３日及び５日後に計３回に亘り注射
することにより与えた。投与量及び動物数の分布の詳細
を第２表及び第３表に列挙した。未治療の腫瘍を患った
対照動物には１２ｍ１ ／ ｇのＤＭＳＯ／食塩混合物
のみの注射を行った。
毎日、観測される死亡症例を記録した。肉腫移殖後８日
以内に観測された死亡症例を、物質毒性による毒性死亡
症例と定義した。腹水性肉腫１８０の場合において、評
価すべきパラメータは平均延命時間（ＭＳＴ）及び寿命
増加（ＩＬＳ）であった。その際、後者は百分率で表わ
された対応する対照群に対する平均延命時間との関係か
ら、即ち１００％を減じることにより算出した。・実験
結果を評価しかつく治癒した）生存している動物の数を
決定するための基準日は８０日とした。固形肉腫１８０
の場合において、移殖後８日経た腫瘍を摘出し、±１ｍ
ｇの精度で計量した。
以内に観測された死亡症例を、物質毒性による毒性死亡
症例と定義した。腹水性肉腫１８０の場合において、評
価すべきパラメータは平均延命時間（ＭＳＴ）及び寿命
増加（ＩＬＳ）であった。その際、後者は百分率で表わ
された対応する対照群に対する平均延命時間との関係か
ら、即ち１００％を減じることにより算出した。・実験
結果を評価しかつく治癒した）生存している動物の数を
決定するための基準日は８０日とした。固形肉腫１８０
の場合において、移殖後８日経た腫瘍を摘出し、±１ｍ
ｇの精度で計量した。
治療した動物および対照動物の腫瘍重量から、Ｔ／Ｃ値
を次式に従って計算した。
を次式に従って計算した。
かくして以下のような結果を得た：
Ｂ １６黒色腫及び結腸３８腺癌に対する作用使用され
るＢ １６黒色腫及び結腸３８腺癌は、ベルギー国、ブ
リュッセルのエヌ・セー・イー リアジオン オフィス
アンスティテユート ジュール ボルダ（ＮＣＩ Ｌ
ｉａｓｉｏｎ ０ｆｆｉｃｅ、 Ｉｎ５ｔｉｔｕｔＪｕ
ｌｅｓ Ｂｏｒｄｅｔ）から入手したものであり、固形
で皮下発芽する腫瘍系統を雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス
に増殖させた。試験するために、この腫瘍を雌の８６Ｄ
２Ｆ、マウスに移殖した。すべての動物は（２２ないし
２３℃に保ち、水道水及びアルトロミン（Ａｌｔｒｏｍ
ｉｎ）飼料を随意に与え、１２時間ごとに明暗の周期に
曝す）標準条件下に置いた。
るＢ １６黒色腫及び結腸３８腺癌は、ベルギー国、ブ
リュッセルのエヌ・セー・イー リアジオン オフィス
アンスティテユート ジュール ボルダ（ＮＣＩ Ｌ
ｉａｓｉｏｎ ０ｆｆｉｃｅ、 Ｉｎ５ｔｉｔｕｔＪｕ
ｌｅｓ Ｂｏｒｄｅｔ）から入手したものであり、固形
で皮下発芽する腫瘍系統を雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス
に増殖させた。試験するために、この腫瘍を雌の８６Ｄ
２Ｆ、マウスに移殖した。すべての動物は（２２ないし
２３℃に保ち、水道水及びアルトロミン（Ａｌｔｒｏｍ
ｉｎ）飼料を随意に与え、１２時間ごとに明暗の周期に
曝す）標準条件下に置いた。
試験列の零日における腫瘍移殖のために、固形腫瘍を供
与マウスから摘出して、ハサミで細分して小粒子にした
。２倍容のハンクス（ｌａｎｋ’ Ｓ）緩衝塩溶液中に
懸濁した後に、溶液０．３ｍｌを腋窩部へ皮下接種する
と、固形腫瘍が発芽した。
与マウスから摘出して、ハサミで細分して小粒子にした
。２倍容のハンクス（ｌａｎｋ’ Ｓ）緩衝塩溶液中に
懸濁した後に、溶液０．３ｍｌを腋窩部へ皮下接種する
と、固形腫瘍が発芽した。
１日に１回だけ注射するか、１．３及び５日後に計３回
に亘り注射するか、又はｌ、３．５．７及び９日後に計
５回に亘って注射するかして、試験化合物を投与した。
に亘り注射するか、又はｌ、３．５．７及び９日後に計
５回に亘って注射するかして、試験化合物を投与した。
使用される投与量と動物数の分布を第４表に列挙した。
ＤＭＳＯ−食塩（容積比１：９）混合物中に溶解してい
るか又は懸濁している物質は常に腹腔内注射により投与
した。
るか又は懸濁している物質は常に腹腔内注射により投与
した。
濃度は、各々のマウスが全溶液で０．４ないし０．５ｍ
ｌ投与されるように選択した。対照動物には有効成分を
投与せずに動物１匹当たり０．５ｍｌのＤＭＳＯ−食塩
混合物のみを１回、３回又は５回に亘り注射した。
ｌ投与されるように選択した。対照動物には有効成分を
投与せずに動物１匹当たり０．５ｍｌのＤＭＳＯ−食塩
混合物のみを１回、３回又は５回に亘り注射した。
死亡症例の数を毎日記録した。腫瘍移殖後、７日以内（
１回のみの注射）、１１日以内（３回の注射）、又は１
５日以内（５回の注射）に観察された死亡症例を物質毒
性に基づく毒性死亡症例と定義した。
１回のみの注射）、１１日以内（３回の注射）、又は１
５日以内（５回の注射）に観察された死亡症例を物質毒
性に基づく毒性死亡症例と定義した。
Ｂ １６黒色腫の場合には、１回及び３回の注射後１０
日経てから、又は５回の注射後１５日経てから腫瘍を摘
出し計量した。１５日経た実験列のすべてについて、結
腸３８腺癌を評価した。
日経てから、又は５回の注射後１５日経てから腫瘍を摘
出し計量した。１５日経た実験列のすべてについて、結
腸３８腺癌を評価した。
次の第４表に、抗腫瘍作用をＴ／Ｃ値で表現して列挙し
た。
た。
第４表
異体に移殖されたヒト腫瘍に対する作用Ｂ １６黒色腫
及び結腸３８腺癌に対する試験と同様の試験方法を使用
した。当量及び当量毒性の投与量で試験化合物を５回の
注射により分割投与した。この際腫瘍移殖後、乳癌につ
いては８日後初めて注射し、直腸腺癌及び肺胞腺癌につ
いては１０日後に初めて注射し、小細胞肺癌については
２６日後に初めて注射した。Ｔ／Ｃ値は最後の物質の注
射後３日経ってから決定した。すなわち乳癌については
２３日経て、直腸腺癌及び肺胞腺癌については２５日経
て、また小細胞肺癌については４１日経てＴ／Ｃ値を決
定した。
及び結腸３８腺癌に対する試験と同様の試験方法を使用
した。当量及び当量毒性の投与量で試験化合物を５回の
注射により分割投与した。この際腫瘍移殖後、乳癌につ
いては８日後初めて注射し、直腸腺癌及び肺胞腺癌につ
いては１０日後に初めて注射し、小細胞肺癌については
２６日後に初めて注射した。Ｔ／Ｃ値は最後の物質の注
射後３日経ってから決定した。すなわち乳癌については
２３日経て、直腸腺癌及び肺胞腺癌については２５日経
て、また小細胞肺癌については４１日経てＴ／Ｃ値を決
定した。
以下の第５表に得られた結果を示した。
肺胞腺癌及び直腸腺癌に関しての試験に際し、得られた
結果を図式的に第６図（ａ）、ら）及び第７図（ａ）、
ら）に記載した。
結果を図式的に第６図（ａ）、ら）及び第７図（ａ）、
ら）に記載した。
癌治療のために、本発明のチタノセン錯体をそのままで
又は一般式（１）のチタノセン錯体を少なくとも一種並
びに製薬上許容される基剤、希釈剤及び／又は佐剤を含
有する製薬組成物として用いてもよい。有効成分の調剤
は特に投与の方式に適合した単位投与量であることが好
ましい。単位投与の剤形は、例えば錠剤、カプセル、半
割又は適当な体積量の粉末、顆粒剤、又は溶液又は懸濁
液であってもよい。ｒ単位投与量」は適当な製薬上の基
剤、希釈剤及び／又は佐剤と混合した個々の量の有効成
分を含有する物理的に一定の単位を意味するものと理解
すべきである。その際、有効成分量は、１単位以上が個
々の治療上の投与に常に十分であるように選択する。個
々の治療上の投与に対して、例えば半分又は４分の１と
いった分割可能な端数単位のみが必要である時には、例
えば刻み目付き錠剤の形で単位投与量を分割することも
出きる。本発明の医薬品は、単位投与形体にある時には
、１ないし１０．０００ｍｇ、特に５ないし７．５００
ｍｇの有効成分を含有している。
又は一般式（１）のチタノセン錯体を少なくとも一種並
びに製薬上許容される基剤、希釈剤及び／又は佐剤を含
有する製薬組成物として用いてもよい。有効成分の調剤
は特に投与の方式に適合した単位投与量であることが好
ましい。単位投与の剤形は、例えば錠剤、カプセル、半
割又は適当な体積量の粉末、顆粒剤、又は溶液又は懸濁
液であってもよい。ｒ単位投与量」は適当な製薬上の基
剤、希釈剤及び／又は佐剤と混合した個々の量の有効成
分を含有する物理的に一定の単位を意味するものと理解
すべきである。その際、有効成分量は、１単位以上が個
々の治療上の投与に常に十分であるように選択する。個
々の治療上の投与に対して、例えば半分又は４分の１と
いった分割可能な端数単位のみが必要である時には、例
えば刻み目付き錠剤の形で単位投与量を分割することも
出きる。本発明の医薬品は、単位投与形体にある時には
、１ないし１０．０００ｍｇ、特に５ないし７．５００
ｍｇの有効成分を含有している。
本発明の医薬品は、経口又は経直腸、又は例えば静脈内
、皮下、筋肉内、胸膜腔内、腹腔内、病巣内又は病巣周
囲などの非経口経路で使用することが好ましい。治療上
の投与は、数時間以上注入するか、又は１回ないし数回
の個別的投与、又は個別的注射によって連続的に実施す
ることが出きる。投与量及び投与量は病気の性質と病期
に依存すると共に、治療方法、特に、投与する組合せ製
剤の数と投与量とで大きく変動する。例えば、最初の治
療は毎日２００ないし８００ｍｇ （ｉ、Ｖ、で〉を用
いて実施されるか、又は、例えば、１０ないし４０ｍｇ
／Ｋｇ （ｉ 、 ｖ 、 テ）を用ｔ＋’テ対応ｔル
ｔｉＪ［テ分割投与することにより実施され、それに続
く長期間の治療は各々５０ｍｇの有効成分を含む単位用
量の錠剤１ないし４個を用いて実施した。
、皮下、筋肉内、胸膜腔内、腹腔内、病巣内又は病巣周
囲などの非経口経路で使用することが好ましい。治療上
の投与は、数時間以上注入するか、又は１回ないし数回
の個別的投与、又は個別的注射によって連続的に実施す
ることが出きる。投与量及び投与量は病気の性質と病期
に依存すると共に、治療方法、特に、投与する組合せ製
剤の数と投与量とで大きく変動する。例えば、最初の治
療は毎日２００ないし８００ｍｇ （ｉ、Ｖ、で〉を用
いて実施されるか、又は、例えば、１０ないし４０ｍｇ
／Ｋｇ （ｉ 、 ｖ 、 テ）を用ｔ＋’テ対応ｔル
ｔｉＪ［テ分割投与することにより実施され、それに続
く長期間の治療は各々５０ｍｇの有効成分を含む単位用
量の錠剤１ないし４個を用いて実施した。
医薬品は概して、本発明の有効成分及び固形状、半固形
状又は液体状で混合して用いられるか、又は被覆剤とし
て例えば、カプセル、錠剤コーティング、オブラート又
は有効成分に対する他の容器で用いられる非毒性の製薬
上適合性のある医薬品基剤（賦形剤）から成りたってい
る。この際、基剤は医薬品の体内での吸収促進剤として
、あるいはまた補助的配合剤、甘味剤、味覚剤、着色剤
又は保存剤として機能する。
状又は液体状で混合して用いられるか、又は被覆剤とし
て例えば、カプセル、錠剤コーティング、オブラート又
は有効成分に対する他の容器で用いられる非毒性の製薬
上適合性のある医薬品基剤（賦形剤）から成りたってい
る。この際、基剤は医薬品の体内での吸収促進剤として
、あるいはまた補助的配合剤、甘味剤、味覚剤、着色剤
又は保存剤として機能する。
経口投与のためには、例えば錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチ
ンカプセル、軟質ゼラチン力プセノペ分散性粉末、順粒
、水性懸濁液、油性懸濁液、乳化剤溶液及びシロップな
どが適している。
ンカプセル、軟質ゼラチン力プセノペ分散性粉末、順粒
、水性懸濁液、油性懸濁液、乳化剤溶液及びシロップな
どが適している。
錠剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、りん酸す
） ＩＪウム又は乳糖などの不活性の希釈剤、トウモロ
コシデンプン又はアルギン酸塩などの顆粒化剤及び分散
剤、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤、及
びステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸マグネシ
ウム、タルク又はシリコーン油などの潤滑剤を含有する
ことができる。
） ＩＪウム又は乳糖などの不活性の希釈剤、トウモロ
コシデンプン又はアルギン酸塩などの顆粒化剤及び分散
剤、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤、及
びステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸マグネシ
ウム、タルク又はシリコーン油などの潤滑剤を含有する
ことができる。
必要に応じて、錠剤をコーティングすると、胃腸管内に
おける医薬品の溶解と吸収を遅らせるように作用させる
ことができ、適合性をより良好にするか又は有効期間を
より長くするように作用させ得る。
おける医薬品の溶解と吸収を遅らせるように作用させる
ことができ、適合性をより良好にするか又は有効期間を
より長くするように作用させ得る。
ゼラチンカプセルは、（例えば炭酸カルシウム又はカオ
リンなどの）固形希釈剤、又は（例えばオリーブ油、落
花生油、又はパラフィン油などの）油性希釈剤と混合し
た有効成分を含有することが出きる。
リンなどの）固形希釈剤、又は（例えばオリーブ油、落
花生油、又はパラフィン油などの）油性希釈剤と混合し
た有効成分を含有することが出きる。
適当な懸濁剤としては、例えばナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、トラガントゴム又はアラビアゴムが挙げられ、
適当な分散剤及び湿潤剤としては、例えばポリオキシエ
チレンステアレート、ヘプタデカエチレンオキシセラノ
ー／へポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート
、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート及びレ
シチンが挙げられ、適当な保存剤として、例えば、メチ
ルヒドロヒキベンゾエート又はプロピルヒドロキシベン
ゾエートが挙げられ、矯味剤及び甘味剤として、例えば
、ショ糖、乳糖、デキストロース、又は添加糖シロップ
が挙げられる。
チルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、トラガントゴム又はアラビアゴムが挙げられ、
適当な分散剤及び湿潤剤としては、例えばポリオキシエ
チレンステアレート、ヘプタデカエチレンオキシセラノ
ー／へポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート
、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート及びレ
シチンが挙げられ、適当な保存剤として、例えば、メチ
ルヒドロヒキベンゾエート又はプロピルヒドロキシベン
ゾエートが挙げられ、矯味剤及び甘味剤として、例えば
、ショ糖、乳糖、デキストロース、又は添加糖シロップ
が挙げられる。
油性懸濁液は、例えば、落花生油、オリーブ油、ごま油
、やし油、又はパラフィン油、並びに、蜜ろう、固形パ
ラフィン又はセチルアルコーノヘ甘味剤、矯味剤及び／
又は酸化防止剤を含有することができる。
、やし油、又はパラフィン油、並びに、蜜ろう、固形パ
ラフィン又はセチルアルコーノヘ甘味剤、矯味剤及び／
又は酸化防止剤を含有することができる。
水に分散性の粉末及び顆粒は、分散剤、湿潤剤、懸濁剤
、例えば上記の物質及び／又はジメチルスルホキシド並
びに甘味剤、矯味剤及び／又は着色剤と共に有効成分を
含有している。
、例えば上記の物質及び／又はジメチルスルホキシド並
びに甘味剤、矯味剤及び／又は着色剤と共に有効成分を
含有している。
乳化剤は、例えばオリーブ油、落花生油又はパラフィン
油、並びにアラビアゴム、トラガントゴム、りん脂質、
ソルビタンモノオレエート又はポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエート、甘味剤及び／又は風味剤を含有
している。
油、並びにアラビアゴム、トラガントゴム、りん脂質、
ソルビタンモノオレエート又はポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエート、甘味剤及び／又は風味剤を含有
している。
直腸使用のためには、直腸温度で溶解する結合剤を用い
て製造される半開が好ましく、このようなバインダーと
しては例えばカカオバター、又はポリエチレングリコー
ルが適している。
て製造される半開が好ましく、このようなバインダーと
しては例えばカカオバター、又はポリエチレングリコー
ルが適している。
医薬品は非経口において、無菌等張生理食塩溶液又は他
の溶液として投与することが出きる。均一な溶液、また
は懸濁液を得るためには、ジメチルスルホキシドなどの
溶解助剤を添加することが出きるが、これは常に必要と
いう訳ではない。
の溶液として投与することが出きる。均一な溶液、また
は懸濁液を得るためには、ジメチルスルホキシドなどの
溶解助剤を添加することが出きるが、これは常に必要と
いう訳ではない。
すべての服用形態において、本発明の医薬品はそのほか
に例えば炭酸水素ナトリウム又はトリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタンなどの緩衝物質を含むことができる
。本発明のチタノセン錯体のほかに、医薬品は、他の細
胞増殖抑制作用のある医薬品群、例えば、アルキル化剤
、代謝拮抗物質、並びに、細胞増殖抑制性アルカロイド
、抗体物質、酵素及び重金属化合物の中から１個以上の
異なる薬理活性成分を含有することが出きる。
に例えば炭酸水素ナトリウム又はトリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタンなどの緩衝物質を含むことができる
。本発明のチタノセン錯体のほかに、医薬品は、他の細
胞増殖抑制作用のある医薬品群、例えば、アルキル化剤
、代謝拮抗物質、並びに、細胞増殖抑制性アルカロイド
、抗体物質、酵素及び重金属化合物の中から１個以上の
異なる薬理活性成分を含有することが出きる。
更に、医薬品は、場合に応じて免疫抑制作用のある物質
、及びビタミンを含有することが出きる。
、及びビタミンを含有することが出きる。
更に上記の物質を本発明の有効成分に添加するに際し、
該物質を組合わせ製剤として、別々の製薬処方物中に添
加することも出きる。
該物質を組合わせ製剤として、別々の製薬処方物中に添
加することも出きる。
医薬品の有効成分含有量は最終薬剤製品基準で、通常０
．０１ないし９５重量パーセント、特に０．１ないＬ８
５重１パーセントである。
．０１ないし９５重量パーセント、特に０．１ないＬ８
５重１パーセントである。
第１図ないし第４図は、本発明の化合物１ないし４を用
いたエールリッヒ腹水癌の生体内治療の結果を図示した
ものであり、 第５図は、チタノセン−ジクロライドを用いたエールリ
ッヒ腹水癌の生体内治療の結果を図示したものであり、 第６図（ａ）、（ｂ）及び第７図（ａ）、ら）は、肺胞
腺癌及び直腸腺癌について得られた結果を図示したもの
である。 特許出願人 ベトラ コップフーマイアーハルトムー
ト コップフ
いたエールリッヒ腹水癌の生体内治療の結果を図示した
ものであり、 第５図は、チタノセン−ジクロライドを用いたエールリ
ッヒ腹水癌の生体内治療の結果を図示したものであり、 第６図（ａ）、（ｂ）及び第７図（ａ）、ら）は、肺胞
腺癌及び直腸腺癌について得られた結果を図示したもの
である。 特許出願人 ベトラ コップフーマイアーハルトムー
ト コップフ
Claims (8)
- （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒは水素
原子又は炭素原子数が１ないし４のアルキル基であり、
Ｙはハロゲン原子又はＯ−ＣＯ−Ｒ′基であり、ここで
、Ｒ′はＣＦ＿３基、ＣＣｌ＿３基、ＣＨＣｌ＿２基、
ＣＨ＿２Ｃｌ基、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ基または（ＣＨ
＿２）＿ｎＣＯＯＨ基を表わし、ここでｎは０、１、２
、３又は４の整数を表わす）で表わされる基であり、Ｂ
はハロゲン原子を表わすか、又はＡと同じ意味を表わす
〕 で表わされる少なくとも１種のチタノセン錯体の有効量
及び製薬上許容される基剤又は佐剤を含有する製薬組成
物。 - （２）ビス（ｐ−アミノチオフェノラト）−ビス−（η
＾５−シクロペンタジエニル）チタン（IV）−ジヒドロ
クロライド、 ｐ−アミノチオフェノラト−クロロ−ビス−（η＾５−
シクロペンタジエニル）−チタン（IV）−ヒドロクロラ
イド、 ビス（ｐ−メチルアミノチオフェノラト）−ビス（η＾
５−シクロペンタジエニル）−チタン（IV）−ジヒドロ
アイオダイド、 ビス（ｐ−エチルアミノチオフェノラト）−ビス（η＾
５−シクロペンタジエニル）−チタン（IV）−ジヒドロ
アイオダイド、 ビス（ｍ−ジエチルアミノフェノラト）−ビス−（η＾
５−シクロペンタジエニル）−チタン（IV）−ジヒドロ
ブロマイド；及び ｏ−イソプロピルアミノチオフェノラト−アイオド−ビ
ス（η＾５−シクロペンタジエニル）−チタン（IV）−
ヒドロアイオダイド からなる群から選ばれたチタノセン錯体を少なくとも１
種含有することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
載の製薬組成物。 - （３）ビス（ハイドロジエンマレイナト）−ビス（η＾
５−シクロペンタジエニル）−チタン（IV）、ビス（ト
リクロロアセタト）−ビス（η＾５−シクロペンタジエ
ニル）−チタン（IV）；及びトリフルオロアセタト−フ
ルオロ−ビス−（η＾５−シクロペンタジエニル）−チ
タン（IV） からなる群から選ばれた少なくとも１種のチタノセン錯
体を含有することを特徴とする特許請求の範囲第１項に
記載の製薬組成物。 - （４）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは水
素原子又は炭素原子数が１ないし４のアルキル基を表わ
し、Ｙはハロゲン原子を表わすか、又はＯ−ＣＯ−Ｒ′
基を表わし、ここでＲ′はＣＦ＿３基、ＣＣｌ＿３基、
ＣＢｒ＿３基、ＣＨＣｌ＿２基、ＣＨ＿２Ｃｌ基、ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＯＯＨ基又は（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＨ基を
表わし、ただしｎは０、１、２、３または４の整数を表
わす）で表わされる基であり、Ｂはハロゲン原子、又は
Ａと同じ意味を表わす〕 で表わされるチタノセン錯体の、癌特に固形癌の治療の
際の細胞増殖抑制剤としての使用。 - （５）上記チタノセン錯体が、 （ｐ−アミノチオフェノラト）−ビス−（η＾５−シク
ロペンタジエニル）−チタン（IV）−ジヒドロクロライ
ド、 ｐ−アミノチオフェノラト−クロロ−ビス（η＾５−シ
クロペンタジエニル）−チタン（IV）−ヒドロクロライ
ド、 ビス（ｐ−メチルアミノチオフェノラト）−ビス（η＾
５−シクロペンタジエニル）−チタン（IV）−ジヒドロ
アイオダイド、 ビス（ｐ−エチルアミノチオフェノラト）−ビス（η＾
５−シクロペンタジエニル）−チタン（IV）−ジヒドロ
アイオダイド、 ビス（ｍ−ジエチルアミノフェノラト）−ビス−（η＾
５−シクロペンタジエニル）−チタン（IV）−ジヒドロ
ブロマイド；及び ｏ−イソプロピルアミノチオフェノラト−アイオド−ビ
ス（η＾５−シクロペンタジエニル）−チタン（IV）−
ヒドロアイオダイド からなる群から選ばれたものである特許請求の範囲第４
項に記載の使用。 - （６）上記のチタノセン錯体が、 ビス（ハイドロジエンマレイナト）−ビス−（η＾５−
シクロペンタジエニル）−チタン（IV）、ビス（トリク
ロロアセタト）−ビス−（η＾５−シクロペンタジエニ
ル）−チタン（IV）、及びトリフルオロアセタト−フル
オロ−ビス−（η＾５−シクロペタジエニル）−チタン
（IV） からなる群から選ばれたものである特許請求の範囲第４
項に記載の使用。 - （７）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは水
素原子を表わすか、又は炭素原子数が１ないし４のアル
キル基を表わし、Ｙはハロゲン原子を表わす）で表わさ
れる基であり、Ｂはハロゲン原子であるか、又はＡと同
じ意味を表わす〕 で表わされるチタノセン錯体。 - （８）ビス（ｐ−アミノチオフェノラト）−ビス−（η
＾５−シクロペンタジエニル）−チタン（IV）−ジヒド
ロクロライド、 ｐ−アミノチオフェノラト−クロロ−ビス（η＾５−シ
クロペンタジエニル）−チタン（IV）−ヒドロクロライ
ド、 ビス（ｐ−メチルアミノチオフェノラト）−ビス（η＾
５−シクロペンタジエニル）−チタン（IV）−ジヒドロ
アイオダイド、 ビス（ｐ−エチルアミノチオフェノラト）−ビス（η＾
５−シクロペンタジエニル）−チタン（IV）−ジヒドロ
アイオダイド、 ビス（ｍ−ジエチルアミノフェノラト）−ビス（η＾５
−シクロペンタジエニル）−チタン（IV）−ジヒドロブ
ロマイド；又は ｏ−イソプロピルアミノチオフェノラト−アイオド−ビ
ス（η＾５−シクロペンタジエニル）−チタン（IV）−
ヒドロアイオダイド である特許請求の範囲第７項に記載のチタノセン錯体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853518447 DE3518447A1 (de) | 1985-05-22 | 1985-05-22 | Titanocen-komplexe und deren verwendung als cytostatica bei der krebsbekaempfung |
| DE3518447.7 | 1985-05-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61271294A true JPS61271294A (ja) | 1986-12-01 |
Family
ID=6271383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61118381A Pending JPS61271294A (ja) | 1985-05-22 | 1986-05-22 | 細胞増殖抑制性チタノセン錯体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5002969A (ja) |
| EP (1) | EP0202673B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61271294A (ja) |
| AT (1) | ATE56018T1 (ja) |
| DE (2) | DE3518447A1 (ja) |
| DK (1) | DK237086A (ja) |
| FI (1) | FI82941C (ja) |
| IE (1) | IE59017B1 (ja) |
| NO (1) | NO862006L (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01216926A (ja) * | 1988-01-13 | 1989-08-30 | Petra Prof Dr Koepf-Maier | チタノセン誘導体を含有する細胞増殖抑制剤 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3923270A1 (de) * | 1989-07-14 | 1991-01-17 | Medac Klinische Spezialpraep | Wasserloesliche pharmazeutische metallocen-komplex-zusammensetzung |
| DE4135291A1 (de) * | 1991-10-25 | 1993-04-29 | Koepf Maier Petra | Cytostatisch wirksame ionische metallocen-komplexe und diese komplexe enthaltende arzneimittel |
| US5496854A (en) * | 1992-08-19 | 1996-03-05 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Metallocenes as anti-tumor drugs |
| IL102866A (en) * | 1992-08-19 | 1998-08-16 | Technion Res & Dev Foundation | Metallocenes as anti-tumor drugs |
| HU212105B (en) * | 1993-03-19 | 1996-02-28 | Nitrokemia Ipartelepek | Process for producing titanium compounds of antitumor activiti and pharmaceutical compositions containing them |
| US6051603A (en) * | 1998-01-20 | 2000-04-18 | Wayne Hughes Institute | Vanadium (IV) metallocene complexes having sperm motility inhibiting activity |
| GB9929353D0 (en) | 1999-12-13 | 2000-02-02 | Univ Leeds | Metallocene synthesis |
| GB0215593D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Univ Leeds | New anticancer drugs |
| DE102006054690A1 (de) * | 2006-11-17 | 2008-05-21 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Carbonyl-substituierte Titanocene |
| US8809562B2 (en) | 2011-06-06 | 2014-08-19 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Use of metallocene compounds for cancer treatment |
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|---|---|---|---|---|
| DE2923334C2 (de) * | 1979-06-08 | 1985-03-07 | Hartmut Prof. Dipl.-Chem. Dr. Köpf | Verwendung von Cyclopentadienylmetall-Acido-Komplexen bei der Krebsbekämpfung und diese Komplexe enthaltende Arzneipräparate |
-
1985
- 1985-05-22 DE DE19853518447 patent/DE3518447A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-05-21 AT AT86106912T patent/ATE56018T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-21 NO NO862006A patent/NO862006L/no unknown
- 1986-05-21 IE IE135186A patent/IE59017B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-21 DK DK237086A patent/DK237086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-21 DE DE8686106912T patent/DE3673692D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-21 FI FI862132A patent/FI82941C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-21 EP EP86106912A patent/EP0202673B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-22 US US06/866,077 patent/US5002969A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-22 JP JP61118381A patent/JPS61271294A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01216926A (ja) * | 1988-01-13 | 1989-08-30 | Petra Prof Dr Koepf-Maier | チタノセン誘導体を含有する細胞増殖抑制剤 |
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|---|---|
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| FI82941B (fi) | 1991-01-31 |
| FI862132A (fi) | 1986-11-23 |
| NO862006L (no) | 1986-11-24 |
| EP0202673A2 (de) | 1986-11-26 |
| EP0202673B1 (de) | 1990-08-29 |
| DE3673692D1 (de) | 1990-10-04 |
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| DE3518447A1 (de) | 1986-11-27 |
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