FI79784B

FI79784B - Stabilt plackfoerhindrande tandvaordsmedel med god skumbildning och fluoridstabilitet.

Info

Publication number: FI79784B
Application number: FI842808A
Authority: FI
Inventors: John P Curtis; Kathleen M Yuhasz; Richard J Crawford
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1983-07-13
Filing date: 1984-07-12
Publication date: 1989-11-30
Also published as: ATA222584A; SE8403537D0; FR2548896B1; NL8402234A; AT388297B; FR2548896A1; NO165377C; DK346784D0; GB2143129B; NZ208730A; CA1238282A; IT1177897B; FI842808A; PT78871A; ZW10984A1; KR850000965A; GB2143129A; PT78871B; IT8448567A0; DK346784A

Description

79784

Stabiili plakkia ehkäisevä hampaiden hoitoaine, jolla on hyvä vaahtoavuus ja fluoridistabiliteetti Tämä keksintö kohdistuu plakkia ehkäisevään hampaiden hoito-aineeseen, joka sisältää kvaternäärisen aktiivisen aineosan ja 1,5-2 paino-% betaiini-tyyppistä pinta-aktiivista ainetta kuten kookosamidopropyylibetaiinia, lauramidopropyylibetaiinia, kookosbetaiinia jne., joka lisää vaahdonmuodostusta eikä inaktivoi kvaternäärisen yhdisteen bakteerinvastaisuutta. Ei-ioniset pinta-aktiiviset aineet eivät aikaansaa tarpeeksi vaahtoa, ja ioniset pinta-aktiiviset aineet inaktivoivat kvaternäärisen aineen bakteerinvastaisuutta. Carbowax 600 (polyetyleeniglykoli) ja/tai sorbitoli korvaavat propyleeniglykolin ja glyseriinin kostutusaineena, jotta betaiinia sisältävä seos olisi stabiili. Mielellään vältetään myös karboksimetyyliselluloosaa, sillä suuret orgaaniset molekyylit deaktivoivat kvaternääristä yhdistettä. Ei-ionisia kumeja kuten hydroksietyyliselluloosaa käytetään hammasgeelin geelinmuodostus-/paksunnosaineena.

Tarkemmin sanottuna tämä seos ei sisällä anionisia tai ei-ionisia pinta-aktiivisia aineita ja sisältää vain minimaalisen määrän glyseriiniä, 1-10 % fluoridistabilisaattorina (käy tettäessä fluoridiyhdistettä) ja mieluinmin 5-7 paino-% seoksessa, joka sisältää vain polyetyleeniglykolia kostutusaineena.

On keksitty, että betaiinityyppisen pinta-aktiivisen aineen lisääminen plakkia ehkäisevään haimasformulaatioon, joka perustuu kvaternäärisesti aktiivisiin aineosiin, parantaa sen vaahtoa-vuusominaisuuksia deaktivoimatta kvaternääristä mikrobinvastai-suutta. On edelleen keksitty, että betaiinisysteemissä vaaditaan muita kostutusaineita kuin glyseriiniä vaikuttamaan kosmeettiseen stabiilisuuteen, erityisesti polyetyleeniglykolia ja/tai sorbitolia. Tarpeellista on myös rajoittaa geelinmuo-dostus/paksunnosaineen käyttö ei-ionisiin kumeihin kuten hydrok-sietyyliselluloosaan.

Kvaternääristen ammoniumyhdisteiden kyky ehkäistä hammasplakin muodostusta on hyvin dokumentoitu. Kuitenkin nämä yhdisteet 79784 muodostavat ongelman, kun niitä lisätään hampaiden hoitoaineeseen siten, että perinteiset anioniset pinta-aktiiviset aineet kuten natriumlauryylisulfaatti vähentävät niiden aktiivisuutta. Stabiileja, kliinisesti tehokkaita hammasformulaatioita on valmistettu kvaternäärisistä ammoniumyhdisteistä ja ei-ionisista pinta-ak-tiivisista aineista, mutta nämä vaahtoavat hyvin huonosti ja johtavat huonolaatuisiin tuotteisiin. Seoksia, joissa on plakkia ehkäiseviä kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä ja ei-io-nisia pinta-aktiivisia aineita, on esitetty US-patenteissa 4 080 441, 4 110 429, 4 118 472, 4 118 473, 4 118 475, 4 118 476, ja GB-patentissa 1 573 356.

US-patentti 4 161 518 esittää plakinmuodostuksen ehkäisemiseksi hampaiden hoitoaineseoksen, joka sisältää 0,05-1 paino-% kvaternääristä ammoniumorganosiloksaania aktiivisena bakteerin-vastaisena aineena sopivassa välitysaineessa, joka sisältää sopivia kiillotusaineita, fluoridiyhdisteitä, anionisia pinta-aktiivisia aineita, maun parannus- ja makeutusaineita, paksun-nosaineita kuten karboksimetyyliselluloosaa, kostutusaineita kuten glyseriiniä, sorbitolia ja muita polyhydrisiä alkoholeja.

US-patentti 3 988 435 esittää lääkeaineseoksia, joissa on mukana hampaiden hoitoaine. Se sisältää kvaternäärisen ammoniumdihyd-rokalkoniglukosidin, joka on sekä bakteerinvastainen että makea, hiomisaineita, pinta-aktiivisia aineita, ei-icniset aineet ja "betaiinirakenteisten rasva-amiinien johdannaiset", turvotus-, geelinmuodostus- ja paksunnosaineita kuten hydroksialkyylisel-luloosaa, erityisesti hydroksietyyliselluloosaa, polyetyleeni-glykoleja, polypropyleeniglykoleja, jne., kostutusair.eita kuten sorbitolia, mannitolia, glyseriiniä, propyleeniglykolia, väri-ja makuaineita.

Kaikki edellä mainitut patentit ainoastaan luettelevat hampaiden hoitoaineseosten tavanomaisia, käyttökelpoisia lisäaineita.

Ei ole esitetty betaiiniyhdisteen käyttöä yksinomaisena pinta-aktiivisena aineena hyvin vaahtoavan hampaiden hoitoaineen valmistuksessa. Ei ole myöskään esitetty eikä käsitetty sitä, että on välttämätöntä rajata kostuttava aine polyetyleeniglyko- 3 79784 liin ja/tai sorbitoliin ja paksunnosaine ei-ionisiin kumeihin kuten hydroksietyyliselluloosaan, jotta betaiinin ja kvaternää-risen aineen systeemistä saataisiin kosmeettisesti stabiili hampaiden hoitoaine.

US-patentti 4 363 795 ja sitä vastaava kansainvälinen patenttijulkaisu W0 80/00057 esittä hammaspintojen puhdistusaineen, jossa on kvaternäärinen ammoniumyhdiste, amfolyyttinen tensidi, joka voi olla imidatsoliini tai betaiini, ja aminokar-boksyylityyppinen sekvestrausaine, jolla on synergistinen vaikutus hoitoliuoksen bakteerinvastaisiin ominaisuuksiin. Kaikki esimerkit koskevat puhdistusliuoksia. Ei mainita hammasgeelejä eikä kostutus- tai paksunnosaineiden käyttöä.

US-patentti 4 130 637 esittää betaiinien spesifisen ryhmän, tai seoksen, jossa on mainittu betaiini ja sitä vastaavan karboksyy-lihapon kvaternäärinen ammoniumsuola suhteessa 9:1. Nämä toimivat väriä poistavina, mikrobinvastaisina ja plakkia ehkäisevinä aineina hampaiden hoitoaineen välitysaineessa, joka sisältää em. tavanomaiset kostutus- ja geelinmuodostusaineet sekä ei-ionisen pinta-aktiivisen aineen. Tämä patentti ei kykene esittämään sitä, että on välttämätöntä käyttää yksinomaan betaiinityyppistä pinta-aktiivista ainetta, spesifistä ei-ionista geelinmuodostus-ainetta hydroksietyyliselluloosaa ja spesifistä kostutusainetta polyetyleeniglykolia ja/tai sorbitolia, jotta saataisiin stabiili, runsaasti vaahtoava ja plakkia ehkäisevä, kvaternääristä yhdistettä sisältävä hampaiden hoitoaine.

Myös US-patentit 4 117 107 ja 4 117 108 esittävät spesifisen ryhmän betaiiniyhdisteitä ja niiden suoloja plakkia ehkäisevinä aineina hampaiden hoitoaineen välitysaineessa, joka sisältää tavanomaiset kostutus- ja geelinmuodostusaineet sekä myös anionisia/ei-ionisia pinta-aktiivisia aineita. Ei ole esitetty bakteerinvastaisen kvaternäärisen ammoniumyhdisteen, eikä yksinomaan betaiinityyppisen pinta-aktiivisen aineen käyttöä. Ei ole myöskään tunnustettu kostutus- ja geelinmuodostusaineen spesifi-syyttä eikä anionisten/ei-ionisten pinta-aktiivisten aineiden poissulkemista kvaternäärisen aineen ja betaiinin systeemistä, mikä on välttämätöntä stabiilin, runsaasti vaahtoavan ja plakkia ehkäisevän hampaiden hoitoaineen saamiseksi.

4 79784

Kuitenkaan mikään edellämainituista aikaisemmista julkaisuista ei esitä kosmeettisesti stabiilia plakkia ehkäisevää hoito-ainetta, jolla olisi parannettu vaahtoavuus ja fluoridistabii-lisuus ja joka sisältäisi olennaisina osina plakkia ehkäisevän kationisen kvaternäärisen ammoniumyhdisteen, kahtaisionisen betaiinityyppisen pinta-aktiivisen aineen, polyetyleeniglykolin ja sorbitolin muodostamasta ryhmästä valitun kostutusaineen, joka sopisi yhteen kationisen plakkia ehkäisevän aineen kanssa, ja ei-ionisena geelinmuodostusaineena hydroksietyyliselluloosan, tämä kaikki vettä sisältävässä välitysaineessa, jossa olisi hampaiden hiomisainetta. Ei ole myöskään aikaisemman julkaisun esitystä sorbitolikostutusaineen käytöstä pitkän ajan fluoridi-stabiilisuuden parantajana eikä pienten glyseriinimäärien käytöstä polyetyleeniglykoli-kostutusaineessa, joka myös parantaisi pitkän ajan fluoridistabiilisuutta.

On keksitty, että plakkia ehkäiseviä kvaternäärisiä anmonium-yhdisteitä sisältäviä hairjnastahnaformulaatioita voidaan stabiloida, ja ne vaahtoavat paremmin, kun perinteiset anioniset ja ei-ioniset pinta-aktiiviset aineet korvataan betaiinityyppisillä pinta-aktiivisilla aineilla. Tavanomainen kostutusaine glyse-riini täytyy korvata sellaisilla aineilla kuin polyetyleeni-glykoli ja sorbitoli, joita tuotteella olisi parempi kosmeettinen stabiilisuus. Kuitenkin voidaan käyttää pientä glyserii-nimäärää stabiloimaan fluoridia sisältävää yhdistettä, mikäli kostutusaineena käytetään pelkästään polyetyleeniglykolia. Geelinmuodostusaineena ei-ioniset kumit kuten hydroksietyyli-selluloosa korvaavat anionisen karboksimetyyliselluloosan, jolla on myös kyky deaktivoida kvaternääristä yhdistettä.

Täten kyseessä olevan keksinnön pääkohteena on valmistaa paremmin vaahtoava, kvaternäärisiin aktiivisiin aineosiin perustuva plakkia ehkäisevä hampaiden hoitoaine käyttämällä vaahdotus-.! aineena kahtaisionista betaiinityyppistä pinta-aktiivista ainetta.

5 79784

Toinen kyseessä olevan keksinnön kohde on valmistaa kosmeettisesta stabiili, vaahtoava ja plakkia ehkäisevä hampaiden hoitoaine, joka sisältää polyetyleeniglykolia ja/tai sorbitolia kostutusaineena ja joka sopii yhteen betaiinityyppisten ja kvaternäärisesti aktiivisten aineosien kanssa.

Edelleen tämän keksinnön kohteena on valmistaa stabiili, vaahtoava ja plakkia ehkäisevä hampaiden hoitoaine, joka sisältää ei-ionista kumia, hydroksietyyliselluloosaa geelinmuodostusai-neena stabiloimaan betaiini-kvaternäärisysteemiä ja estämään sen, että karboksimetyyliselluloosamolekyylien anioniset kohdat deaktivoivat kvaternäärisesti aktiivista aineosaa.

Tämän keksinnön kohteena on myös valmistaa kosmeettisesti (fysikaalisesti) ja kemiallisesti stabiili, vaahtoava ja plakkia ehkäisevä hampaiden hoitoaine, joka sisältää fluoridia muodostavan yhdisteen ja sitä stabiloivana aineena sorbitolin tai minimaalisia määriä glyseriiniä (1-10 paino-%), vaikuttamatta haitallisesti hampaiden hoitoaineen kosmeettiseen stabii-lisuuteen.

Lisää keksinnön kohteita, etuja ja uusia piirteitä tullaan esittämään osittain seuraavassa kuvauksessa, osittain ne ilmenevät asiaan perehtyneille heidän tutkittuaan seuraavaa kuvausta tai opittuaan keksinnön käytännön.

Jotta tämän keksinnön mukaisesti saavutettaisiin tässä ilmeneviä ja laajasti kuvattuja em. ja muita kohteita, keksinnön uusi, stabiili, vaahtoava ja plakkia ehkäisevä hampaiden hoito-aine sisältää olennaisina aineosina 0,01-5 paino-% plakkia ehkäisevää kvaternääristä ammoniumyhdistettä, ainakin 1,5 paino-%sa 2 paino-%:iin asti betaiinityyppistä pinta-aktiivista ainetta, 20-30 paino-% kostutusainetta, joka on valittu polyetyleeniglykolin, sorbitolin ja näiden seosten muodostamasta ryhmästä, 0,5-5 paino-% ei-ionista geeliytysainetta ja fluoridia tuottavan yhdisteen, vettä sisältävässä välitysai-neessa, jossa on hampaiden hiomisaine.

6 79784

Tarkemmin sanottuna, tämä keksintö kohdistuu stabiiliin, plakkia ehkäisevään hampaiden hoitoaineen valmistuskaavaan, jolla on parannettu vaahtoavuus ja fluoridistabiilisuus sisältäen tehokkaan määrän mikrobinvastaista kvaternääristä ammonium-yhdistettä, noin 1,5-2 paino-% betaiinia, noin 20-30 paino-% kostutusainetta, joka on valittu polyetyleeniglykolin, sorbitolin ja niiden seosten muodostamasta ryhmästä, noin 0,5-2 % hydroksietyyliselluloosaa ja noin 0,05-2 paino-% fluoridia tuottavaa yhdistettä, vettä sisältävässä välitysaineessa, joka sisältää noin 40-60 % veteen liukenematonta hampaiden hiomis-ainetta. Sorbitolikomponentti, joka stabiloi betaiini-kvater-näärisysteemiä, parantaa myös hampaiden hoitoaineen pitkän ajan kemiallista fluoridistabiilisuutta. Pelkästään polyetyleeni-glykolia sisältävässä kostutusaineessa voidaan käyttää pientä glyseriinimäärää, jopa 1 % parantamaan pitkän ajan flucridi-stabiilisuutta ilman että se vaikuttaisi haitallisesti hampaiden hoitoaineen kosmeettiseen stabiilisuuteen.

Kationiset bakteerinvastaiset aineet tunnetaan alalla hyvin.

Katso esim. osa "Quaternary Ammonium and Related Compounds" ("Kvaternääriset ammonium- ja vastaavat yhdisteet") artikkelista "Antiseptics and Disinfectants" in Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 2nd edition (Vol. 2, sivut 632-635), tähän otettu mukaan viitteenä.

Kationisia aineita, joilla on bakteerinvastaista aktiivisuutta (so. germisidejä) käytetään bakteereja vastaan ja niitä on käytetty suuontelossa olevien bekteerien aiheuttamaa plakinmuodos-tusta vastaan.

Tavallisimpia näitä bakteerinvastaisia plakkia ehkäiseviä kva-ternäärisiä ammoniumyhdisteitä ovat bentsetoniumkloridi joka on myös tunnettu Hyamiine 1622:na tai di-isobutyylifenoksietoksi-etyylidimetyylibentsyyliammoniumkloridina, ja setyylipyridinium-kloridi. Suupreparaatissa nämä materiaalit ovat erittäin tehokkaita suuhygienian parantajia vähentäen hammasplakin ja -kiven muodostusta, mistä yleensä seuraa hammasta ympäröivien kudosten tautien väheneminen. Muita tämäntyyppisiä kationisia baktee- rinvastaisia aineita on mainittu esim. US-patenteissa 2 984 639, 3 325 402, 3 431 208 ja 3 703 583, sekä GB-patentissa 1 319 396.

7 79784

Muita bakteerin ja plakin vastaisia kvaternäärisiä yhdisteitä ovat ne, joissa yhdellä tai kahdella kvaternäärisen typen substituenteistä on hiiliketjun pituus (tyypillisesti alkyyli-ryhmä) noin 8-20, tyypillisesti 10-18 hiiliatomia, kun taas jäljellä olevilla substituenteillä on pienempi lukumäärä hiili-atomeja (tyypillisesti alkyyli- tai bentsyyliryhmä) kuten 1-7 hiiliatomia (tyypillisesti metyyli- tai etyyliryhmiä). Dode-kyylitrimetyyliammoniumbromidi, bentsyylidimetyylistearyyliammo-niumkloridi, setyylipyridiniumkloridi ja kvaternisoitu 5-ami-no-1,3-bis(2-etyyliheksyyli)-5-metyyliheksahydropyrimidiini ovat tyypillisiä bakteerinvastaisia kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä.

Tämän keksinnön hampaiden hoitoaineformulaatio sisältää tehokkaan määrän plakinvastaista kvatemäärisestä ammoniumyhdistettä, etupäässä noin 0,01-5 % ja mieluummin 0,025-1 paino-% seoksesta.

Kvaternääristen ammoniumyhdisteiden kyky ehkäistä hammasplakin muodostusta on hyvin tunnettu. Kuitenkin hampaiden hoitoaine-kaavoissa tavallisesti käytetyt anioniset pinta-aktiiviset aineet kuten natriumlauryylisulfaatti vähentävät niiden aktiivisuutta. Korvaamalla anionisia pinta-aktiivisia aineita ei-ionisilla aineilla deaktivointiongelma poistetaan, mutta tämä johtaa huonosti vaahtoaviin tuotteisiin.

Betaiinityyppisten pinta-aktiivisten aineiden liittäminen plakkia ehkäiseviin, kvaternäärisiin aktiivisiin aineosiin perustuviin hammasseoksiin parantaa yllättäen näiden seosten vaahtoavuutta vähentämättä kvaternääristen bakteerinvastaisten aineiden aktiivisuutta.

Tämän hampaiden hoitoaineseoksen betaiinikomponentin yleinen kaava on: 8 79784 ?2 R1-N+- R4~COO~ *3 jossa R^ on n. 10-20 hiiliatomin, mieluummin 12-16 hiiliatomin alkyyliryhmä, tai amidoryhmä:

0 H

M I

R-C-mCH,* £ 3 jossa R on 10-20 hiiliatomin alkyyliryhmä ja a on kokonaisluku 1-3. R2 ja R^ ovat kumpikin alkyyliryhmiä, joilla on 1-3, mieluummin 1 hiiliatomia, R^ on alkyleeni tai hydroksialkyleeni-ryhmä, jolla on 1-4 hiiliatomia ja valinnaisesti yksi hydrok-syyliryhmä. Tyypillisiä alkyylidimetyylibetaiinejä ovat dekyy-libetaiini eli 2-(N-dekyyli-N,N-dimetyyliammonio)asetaatti, kookosbetaiini eli 2-(N-kookos-N,N-dimetyyliammonio)asetaatti, myristyylibetaiini, palmityylibetaiini, lauryylibetaiini, setyylibetaiini, stearyylibetaiini, jne.. Amidobetaiineja ovat myös kookosamidoetyylibetaiini, kookosamidopropyylibetaiini, lauramidopropyylibetaiini yms..

Betaiinit, jotka ovat kahtaisionisia materiaaleja, toimivat vaahdotusaineena kvaternäärisiä aineita sisältävissä hampaiden hoitoaineseoksissa. Ne toimivat kationisesti laajalla pH-alu-eella, mutta eivät vähennä kvaternääristä mikrobinvastäistä aktiivisuutta. Tämä on osoitettu in vitro kokeissa villakoe-paloilla, jotka simuloivat ihmisihoa ja suukudosta ja jotka toimivat absorboivana materiaalina Puna-80-tahrakokeessa, ks.

J. Soc. Cosmet. Chem. _31^, 271-278 (Sept., Oct. 1 980).

Samoista isoelektronisista ja isoionisista pisteistä johtuen villalla on samantyyppiset absorptiiviset ominaisuudet kuin suukudoksella.

Red-80-värikokeen avulla seuraava koe osoittaa, että betaiini-tyyppinen pinta-aktiivinen aine ei deaktivoi kvaternääristä ainetta. Red-80-tahratesti suoritettiin kookosamidcpropyyli-betaiiniliuoksella yksinomaan, bentsetoniumkloridilla yksin 9 79784 omaan sekä kookosamidopropyylibetaiinin ja bentsetoniumkloridin seoksella. Koepalojen tahraantumisaste oli käsiteltäessä pelkällä bentsetoniumkloridilla sekä bentsetoniumkloridin ja beta-iiniyhdisteen seoksella melkein sama ja molemmat värjäytyivät tummemmiksi kuin kookosamidopropyylibetaiinikäsitelty koepala. Tämä osoittaa, että bentsetoniumkloridi on "vahvempi" kationinen yhdiste kuin betaiini so. sillä on suurempi attraktio villaan kuin betaiinilla osoittaen, ettei betaiiniyhdiste deaktivoi bent-setoniumkloridia.

Kuitenkaan bentsetoniumkloridin ja anionisen pinta-aktiivisen aineen, natriumlauryylisulfaatin seoksella käsitellyt villakoe-palat eivät tahraannu (eivät pidätä punaista väriä), mikä osoittaa, että bentsetoniumkloridi on täysin anionisen pinta-aktiivisen aineen deaktivoima.

Kun käsiteltiin villakoepaloja bentsetoniumkloridin ja ei-ioni-sen pinta-aktiivisen aineen, polyoksietyleenisorbitaanidi-iso-stearaatin (20 moolia etyleenioksidia) seoksella, tahraantumisaste oli olennaisesti sama kuin pelkällä bentsetoniumkloridilla käsiteltäessä. Tämä osoittaa, ettei ei-ioninen pinta-aktiivinen aine deaktivoi bentsetoniumkloridia.

Sen lisäksi etteivät betaiiniyhdisteet haittaa kvaternääristä aktiivisuutta, laboratoriokokeet ovat osoittaneet, että sekä kvaternääristä yhdistettä että betaiinia sisältävät valmistusformu-laatiot vaahtoavat 2-3 kertaa paremmin kuin ei-ionisten/kvater-nääristen yhdisteiden formulaatiot. Ei-ionisten/kvatemääristen yhdisteiden seosten vaahtoamisindeksi on n. 20, kun taas beta-iinin ja kvaternääristen yhdisteiden seosten on n. 40-60. Käytetyssä vaahtoavuustestissä sijoitetaan 1 g testattavaa hampaiden hoitoainetta 10 ml:aan vettä (175PPM) 32°C:n asteikolla varustettuun sylinteriin, ravistetaan 15 s ja luetaan vaahdon korkeus.

Kahtaisioniset betaiiniyhdisteet sopivat täysin yhteen kvaternääristen mikrobinvastaisten plakkia ehkäisevien aineiden kanssa ja antavat kvaternäärisiä yhdisteitä sisältävälle hampaiden hoitoaineseokselle puhdistavia ja vaahtoavuutta parantavia 10 79784 ominaisuuksia deaktivoimatta sen mikrobinvastaisuutta. Vaah-toavuutta tehokkaasti parantavaa betaiinimäärää voidaan vaihdella 1,5-2 % koko formulaation painosta. Suurennat betaiini-määrät vaikuttavat haitallisesti hampaiden hoitoaineen makuun.

Kaikilla kahtaisionisia aineita sisältävillä hampaiden hoitoaineilla joudutaan kosmeettisen stabiilisuuden ongelmiin kuten makuaineen hitaaseen vuotoon. Makuaine tihkuu pois eikä liukene kahtaisioniseen pinta-aktiiviseen aineeseen.

Siksi on käytettävä spesifistä kostutusaineryhmää, johon kuuluvat polyetyleeniglykoli, sorbitoli ja niiden seoksia, vaikuttamaan betaiinisysteemin kosmeettiseen stabiilisuuteen. Glyse-riini ja propyleeniglykoli yksinään eivät anna betaiinisystee-mille tarpeeksi kosmeettista stabiilisuutta. Kostutusainesys-teeni muodostaa noin 20-30 paino-%, mieluummin 20-25 % aineesta, ja on valittu ryhmästä, jonka muodostavat polyetyleen:.glykoli, sorbitoli ja niiden seokset.

Tämän hampaiden hoitoaineen toinen olennainen osa on geelin-muodostusaine, joka on ei-ioninen kumi ja jota on läsnä aina 5 paino-%:iin asti, mieluummin 0,5-2 %. On havaittu, että suurilla orgaanisilla molekyyleillä kuten karboksimetyylisellu-loosalla on kyky deaktivoida kvaternääristä bakteerinvastai-suutta. Siten hydroksietyyliselluloosa, joka on pieni ei-ioninen orgaaninen molekyyli, saa aikaan stabiilin limaisen geelin tämän keksinnön betaiini-kvaternäärisysteemissä ja on siten paras geelinmuodostusaine. Voidaan käyttää muita geelinmuo-dostusaineita kuten hydroksimetyyliselluloosaa yms..

On keksitty, että vain käyttämällä määrättyä yhdistelmää be-taiinia, polyetyleeniglykoli- ja/tai sorbitolikostutusainetta sekä ei-ionista geelinmuodostusainetta, voidaan saada stabiili plakkia ehkäisevä hampaiden hoitoaine, jolla on parannettu vaahtoavuus ja joka perustuu kvaternäärisiin bakteerinvastai-siin yhdisteisiin.

Il 11 79784

Ominaista fluoridia tuottaville yhdisteille, jotka ovat tämän hampaiden hoitoaineen suositeltavia lisäaineita on, että ne kykenevät vapauttamaan fluoridi-ioneja vedessä eivätkä olennaisesti reagoi hampaiden hoitoaineen muiden yhdisteiden kanssa. Näiden materiaalien joukossa on epäorgaanisia fluoridisuoloja kuten liukoiset alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- ja raskas-metallisuolat, esim. natriumfluoridi, kaliumfluoridi, ammonium-fluoridi, lyijyfluoridi, kuparifluoridi kuten kuprofluoridi, sinkkifluoridi, tinafluoridi kuten stannifluoridi tai stanno-klorofluoridi, bariumfluoridi, natriumfluorosilikaatti, ammonium-fluorosilikaatti, natriumfluorozirkonaatti, natrium-monofluoro-fosfaatti, alumiinimono- ja -difluorofosfaatti sekä fluorattu natriumkalsiumpyrofosfaatti. Suositeltavia ovat alkalimetalli-ja tinafluoridit kuten natrium- ja stannofluoridit, natrium-monof luorofosfaatti ja niiden seokset.

Fluoridia muodostavan aineen määrä riippuu jossain määrin aine-tyypistä, sen liukoisuudesta sekä hampaiden hoitoaineesta, mutta sen täytyy olla ei-myrkyllinen. Kiinteässä suupreparaa-tissa kuten hammastahnassa tai -geelissä tyydyttävänä pidetään sellaista ainemäärä, joka vapauttaa korkeintaan 1 paino-% valmisteesta. Voidaan käyttää mitä tahansa sellaisen yhdisteen minimimäärää, mutta on suositeltavaa käyttää tarpeeksi yhdistettä vapauttamaan 0,005-1 %, mieluummin n. 0,1 % fluoridi-ioneja. Alkalimetallifluoridien ja stannofluoridien tapauksessa tätä aineosaa on tyypillisesti läsnä aina 2 paino-%:iin asti, laskettuna preparaatin painosta, ja mieluummin alueella 0,05-1 %. Natrium-monofluorofosfaatin tapauksessa, yhdistettä voi olla läsnä aina 7,6 paino-%:iin asti, tyypillisemmin 0,76 %.

On edelleen keksitty, että pitkän ajan kemiallinen fluoridi-stabiilisuus sorbitolipohjaisessa kostutusaineessa tai pinta-aktiivisten aineiden systeemissä, jossa on polyetyleeniglykolia ja ainakin 5 % sorbitolia, paranee huomattavasti verrattuna polyetyleeniglykolipohjäiseen kostutusaineeseen, jossa sen fluoridistabiilisuus on marginaalinen mutta hyväksyttävä. Kuitenkin pienet glyseriinimäärät, noin 1-10 % ja mieluummin 79784 1— · 5-7 paino-% polyetyleeniglykolipohjäisessä kostutusaineessa paransivat huomattavasti pitkän ajan fluoridistabilisuutta vaikuttamatta haitallisesti kyseisen hampaiden hoitoaineformulaation kosmeettiseen stabiilisuuteen. Tässä mukana oleva glyseriini-komponentti toimii, ja sitä käytetään fluoridiosan kemiallisena stabilisaattorina vain silloin, kun polyetyleeniglykolia käytetään ainoana kostutusaineena.

Perustuen kolmen viikon vanhenemiskokeen tuloksiin 49°C:ssa 5 % glyseriiniä parantaa fluoridistabiilisuutta 25 % vaikuttamatta haitallisesti kosmeettiseen stabiilisuuteen. Mekanistinen syy siihen, miksi vähäinen glyseriinimäärä parantaa fluoridistabilisuutta, on epäselvä. Fluoridistabiilisuustiedot 12 viikon jälkeen 38°C:ssa edelleen vahvistavat, että pienten glyseriini-määrien käyttö hampaiden hoitoaineessa saa aikaan huomattavaa parannusta. Taulukko I näyttää selvästi parantuneen fluoridi-stabiilisuuden polyetyleeniglykolikostutusainesysteemissä.

Taulukko I Liukoista fluoridia

Glyseriini: 3 viikkoa 6 viikkoa 9 viikkoa 12 viikkoa

Polyetyleeni- on o o glykoli alussa 38 c 38 c 38 c 38 c 0:20 0,093 0,077 0,068 0,063 0,057 1:19 0,088 0,081 0,074 0,066 0,066 3:17 0,093 0,082 0,074 0,069 0,067 5:15 0,093 0,081 0,077 0,071 0,070 10:10 0,094 0,086 0,083 0,080 0,077

On myös keksitty, että glyseriinipitoisuuden lisääminen johtaa pH-arvon laskuun, kts. taulukko II.

Taulukko II

Glyseriini: pH

polyetyleeni- 9 viikkoa

glykoli 49 C

0:20 9,8 1:19 9,7 3:17 9,4 5:15 9,4 10:10 8,9 13 79784 Tämän keksinnön hampaiden hoitoaine, joka on hammastahna tai -geeli, sisältää tavanomaisia veteen liukenemattomia kiillotus-ja hiomisaineita noin 20-75 %:iin, mieluummin noin 40-60 paino-%:n määrinä koko valmistuskaavasta. Sopivia esimerkkejä hampaiden hiomis- ja kiillotusaineista ovat natrium-metafosfaatti, kalium-metafosfaatti, trikalsiumfosfaatti, dihydratoitu kalsium-fosfaatti, vedetön dikalsiumfosfaatti, kalsiumpyrofosfaatti, magnesiumortofosfaatti, trimagnesiumfosfaatti, kalsiumkarbo-naatti, aluminiumoksidi, hydratoitu aluminiumoksidi, alumi-niumsilikaatti, zirkoniumsilikaatit, piidioksidi, bentoniitti ja niiden seoksia.

Tämän keksinnön hampaiden hoitoaine voi myös sisältää tavanomaisia lisäaineita kuten väri- ja valkaisuaineita, säily-tysaineita, maku- ja makeutusaineita sekä ammonoituja materiaaleja kuten monoammoniumglysyyririsinaattia. Näitä lisäaineita voidaan jokaista lisätä hampaiden hoitoaineeseen pieninä määrinä aina 5 paino-%:iin asti, edellyttäen, etteivät ne häiritse valmiin tuotteen vaahtoavuus-, stabiilisuus- ja plakinvastaisia ominaisuuksia.

Tämän keksinnön hampaiden hoitoaine valmistetaan tavallisten hammastahnojen ja/tai -geelien menetelmillä. Tarkemmin sanottuna, hammastahna voidaan valmistaa muodostamalla geeli hydrok-sietyyliselluloosasta ja vedestä, lisäämällä siihen sekoittamalla jauhemateriaalit, mm. fluoridiyhdiste ja kostutusaine, lisäämällä edelleen siihen sekoittamalla kiillotusaine, sitten betaiini ja makeutusaine, sekä sulkemalla lopullinen seos putkiloihin .

Tämän keksinnön suuhygieniaa edistävän käytännön mukaisesti hampaiden hoitoaine levitetään tasaisesti hammaskiilteen päälle harjaamalla hampaita 30-90 s ainakin kerran päivässä.

Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen tämän keksinnön luonnetta, mutta on ymmärretty, ettei keksintöä ole rajoitettu näihin. Seokset valmistetaan tavalliseen tapaan ja kaikki määrät ja suhteet, joihin tässä ja liitetyissä vaatimuksissa viitataan, 14 79784 on esitetty painoon perustuen ellei toisin ole ilmoitettu. Esimerkki 1

Aineosat %

Hydroksietyyliselluloosa 1,0

Carbowax 600^ 20,0

Na-sakkariini 0,2 MFP2 0,76 CAB3 (35 % A.I.) 3,5

Dikalsiumfosfaatti 49,0 BZCl4 0,5 D.I. H20 24,04 makuaine 1 ,0

Polyetyleeniglyköli 2 natrium-monofluorofosfaatti Kookosamidopropyylibetaiini 4 bentsetoiniumkloridi

Hydroksietyyliselluloosa ja vesi esisekoitetaan 10 minuuttia geelin muodostamiseksi. Jauhemaiset materiaalit MFP, BZCl ja sakkariini sekä Carbowax-kostutusaine lisätään geeliin ja sekoitetaan 10-20 minuuttia. Geeliytynyt seos lisätään dikalsiumfosf aattiin ja sekoitetaan 20 minuuttia nopeudella 8 Ross-tyyppisellä sekoituskoneella. Syntynyt kosmeettisesti miellyttävä hammasgeeli suljetaan putkiloon.

Tämän tuotteen vanhenemiskokeet suoritettiin merkityissä putkiloissa huoneenlämpötilassa, 4°C:ssa ja 38°C:ssa 9 viikon ajan, ja ei merkityissä putkiloissa 49°C:ssa9 viikon ajan, ja ne osoittavat erinomaista kosmeettista stabiilisuut-a.

li 15 79784

Esimerkki 2

Aineosat %

Hydroksietyyliselluloosa 1,1

Carbowax 600 20,0

Na-sakkariini 0,2 MFP 0,76 CAB (35 % A.I.) 5,7 dikalsiumfosfaatti 46,8 BZCL 0,5 H 20 24,04 makuaine 1 ,0 Tämä hammasgeeli on valmistettu esimerkin 1 menetelmän mukaan. Tällä tuotteella on pH 6,7 ja vaahtoamiskorkeus 55, mutta ei maistu hyvälle.

Esimerkki 3

Aineosat %

Hi Sweet peppermint 1,0 (makea piparminttu) MAG1 0,1 BZCl 0,5 MFP 0,76

Na-sakkariini 0,2 H20 23,44

Peg 6002 20,0

Natrosol^ 1,0 dikalsiumfosfaatti 49,0 CAB (30 % A.I.) 4,0 ^monoammoniumglysyyrisinaatti 2 polyetyleeniglykoli, moolimassa 600 hydroksietyyliselluloosa 3 16 79784 Tämä hammasgeeli valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaan paitsi, että pH on säädetty 8,5:ksi laimealla NaOH:lla hydra-tointia varten sen jälkeen, kun polyetyleeniglykoli on lisätty geeliytyneeseen esiseokseen.

Syntynyt geeli näyttää hyvältä, sen vaahtoamiskorkeus on 38-40 ja sillä on erinomainen stabiilisuus vanhenemiskokeissa 12 viikon aikana 38°C:ssa ja merkityissä putkiloissa 60°:ssa 3 viikon ajan.

Esimerkki 4

Esimerkki 3 toistetaan paitsi että glyseriini korvaa polyetyleeni-glykolin kostutusaineena. Tämä tuote antaa vaahtoamiskorkeuden 46, mutta osoittaa merkkien erottumista 3 päivän jälkeen 60°C:ssa ja märkyyttä sekä erottumista putkilon kaulassa 3 viikon jälkeen 49°C:ssa. Tämä tuote on kosmeettisesti epästabiili.

Esimerkki 5

Aineosat % H20 21,14

Natrosol 1,3 propyleeniglykoli 20,0

Na-sakkariini 0,2 BZCl 0,5 MAG 0,1 MFP 0,76 dikalsiumfosfaatti 50,0 CAB (30 % A.I.) 5,0 makuaine 1,0 Tämä hammasgeeli valmistetaan esimerkin 1 menetelmän mukaan paitsi, että propyleeniglykolikostutusaine sekoitetaan esi- sekoitetun geelin kanssa ainoastaan 10 minuuttia. Syntynyt tuote on hyvän näköinen ja vaahtoaa korkeuteen 44. Kuitenkin se on selvästi epästabiili, koska siinä tapahtuu erottumista, reunan kastumista ja kuoren vuotamista 3 viikon aikana -13°C:ssa ja 4°C:ssa lievää kellastumista 3 viikon sisällä 43°C:ssa ja 49°C:ssä.

17 79784

Esimerkki 6

Aineosat % H20 19,68

Natrosol 1 f 1

Carbowax 600 20,0

Na-sakkariini 0,2 BZCl 0,5 MAG 0,1 MFP 0,76 dikalsiumfosfaatti 50,0 CAB (30 % A.I.) 6,66 makuaine 1 ,0 Tämä hammasgeeli on valmistettu esimerkin 1 menetelmän mukaan.

Saatu tuote on vähän paksu mutta sillä on hyvä vaahtoavuus ja stabiilisuus.

Esimerkki 7

Aineosat % H20 21,34

Natrosol 1 ,1

Carbowax 600 20,0

Na-sakkariini 0,2 BZCl 0,5 MAG 0,1 MFP 0,76

Ca2P2°71 50,0 CAB (30 % A.I.) 5,0 makuaine 1,0 ^ kalsiumpyrofosfaatti 18 79784 Tämä hammasgeeli on tehty esimerkin 1 menetelmän mukaisesti.

Saatu geeli on paksu ja rakeinen, mikä voi johtua hampaiden hiomisaineen, kalsiumpyrofosfaatin karkeudesta.

Esimerkki 8

Aineosat % H20 17,68

Natrosol 1 ,1

Carbowax 600 20,0

Na-sakkariini 0,2 BZCl 0,5 MAG 0,1 MFP 0,76 dikalsiumfosfaatin dihydraatti 42,0 vedetön dikalsiumfosfaatti 10,0 CAB (30 % A.I.) 6,66 makuaine 1 ,0

Esimerkki 9

Aineosat %

Carbowax 600 20,0

Natrosol 1,1

Na-sakkariini 0,2 MAG 0,1 BZCl 0,5 H20 17,68 MFP °'76 hydratoitu aluminiumoksidi 42,0 kalsinoitu aluminiumoksidi 10,0 6 66 kookosamidopropyylibetaiini (30 % A.I.) ' , . 1 f0 makuaine pH 8,3

II

Tämä tuote on täysin stabiili 9 viikon vanhenemisen jälkeen huoneenlämpötilassa, 4°C:ssä, 38°C:ssa ja 49°C:ssä.

19 79784

Esimerkit 10 ja 11

Aineosat Esim. 10 Esim. 11 __ %_%_ PEG 600 20,0 20,0

Natrosol 1,1 1,3

Na-sakkariini 0,3 0,3 hydratoitu aluminiumoksidi 42,0 42,0 kalsinoitu aluminiumoksidi 10,0 10,0 CAB (30 % A.I.) 5,0 5,0 MFP 0,76 0,76 makuaine 1,0 1,0 H20 D.I. 19,27 18,64 BZC1 0,5 0,5

Red 40 (1 %:nen liuos) 0,07 0,07

Esimerkki 12

Aineosat__%_

Sorbitoli 70 % 28,0

Natrosol 1 ,1

Na-sakkariini 0,3 BZC1 0,5 MFP 0,76 aluminiumoksidi 42,0 kalsinoitu aluminiumoksidi 10,0 CAB (30 % A.I.) 5,0 makuaine 1,0 H20 11,34

Initial pH 7,4 3 viikkoa pH 7,5 6 viikkoa pH 7,6 Tämä tuote on täysin stabiili -13°C:ssa ja 4°C:ssa 9 viikon ajan mutta kostuttaa tulppaa vähän 43°C:ssä ja 49°C:ssä 3-9 viikon jälkeen. Hyvän fysikaalisen stabiilisuuden lisäksi tämän tuotteen aktiivisen aineosan sisältö (ioninen fluoridi ja bentsetoniumkloridi) pysyy stabiilina, minkä osoittaa olennaisena pysyvä pH.

20 79784

Esimerkki 13

Aineosat % H20 21,14

Natrosol 1 ,3 sorbitoli 20,0

Na-sakkariini 0,2 BZC1 0,5 MAG 0,1 MFP 0,76 dikalsiumfosfaatin dihydraatti 50,0 CAB (30 % A.I.) 5,0 makuaine 1 ,0

Saadulla geelillä on vaahtoamiskoskeus 42 eikä yhtään maku-

Q

aineen erottumista ole tapahtunut 9 viikon jälkeen 49 C:ssä.

Tämä tuote on täysin stabiili -13°C:ssa ja 4°C:ssä 9 viikon jakson aikana, mutta siinä on märkiä jälkiä korkissa 3-9 viikon jälkeen 43°C:ssä ja 49°C:ssä.

Esimerkki 14

Aineosat %

Natrosol 1,1

Na-sakkariini 0,3 BZCl 0,5 MFP 0,76

Carbowax 600 10,0 sorbitoli (70 %) 10,0 H20 de-ionisoitu 19,34 hydratoitu aluminiumoksidi 10,0 kalsinoitu aluminiumoksidi 42,0 makuaine ** ' ® CAB (30 % A.I.) 5,0 li

Esimerkki 15

Aineosat % 21 79784

Natrosol 1,1

Na-sakkariini 0,3 MFP 0,76 BZC1 0,5

Carbowax 600 15,0 sorbitoli (70 %) 5,0 H20 19,34 hydratoitu aluminiumoksidi 42, kalsinoitu aluminiumoksidi 10,00 makuaine 1 ,0 CAB (30 % A.I.) 5,0 Tällä tuotteella, joka sisältää 5 % sorbitolia, liukoisen fluoridin talteenotto on 12 viikossa 84 % verattuna 61 %:iin (hyväksyttävä taso) pelkästään polyetyleeniglykolia sisältävällä kostutusainesysteemillä samoissa olosuhteissa, ks. esimerkit 1 ja 11. Tämä osoittaa, että sorbitolin läsnäolo niinkin pieninä määrinä kuin 5 % (70 % A.I.) antaa erinomaisen fluoridistabiilisuuden.

Esimerkit 16-20

Aineosat esim. 16 esim. 17 esim. 18 esim. 19 esim. 20 % % % % %

Polyetyleeni- glykoli 15 17 19 10 20 (Carbovax 600) glyseriini 5 3 1 10 0 hydroksietyyli- selluloosa 1,10 1,10 1,10 1,10 1,10 natrium-mono- f luorofosf aatti 0,76 0,76 0,76 0,76 0,76

Na-sakkariini 0,30 0,30 0,30 0,30 0,30 bentsetoniumkloridi 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 hydratoitu aluminiumoksidi 42 42 42 42 42 kalsinoitu aluminiumoksidi 10 10 10 10 10 22 79784

Aineosat esim. 16 esim. 17 esim. 18 esim. 19 esim. 20 % % % % % CAB (30 % A.I.) 5 5 5 5 5 makuaine 11 11 1 vesi 19,34 19,34 19,34 19,34 19,34

Fl pitoisuus'*' 0,07 0,07 0,07 0,07 0,07

Ylläolevien kokoomusten kemiallinen stabiilisuus kiihdytetyn, 12 viikkoa 38°:ssa suoritetun vanhentamisen jälkeen, määritettynä Fl pitoisuuden prosentteina.

Kaikki ylläolevat ohjeet ovat tehokkaita plakinsukuisia bakteereja vastaan ja niillä on samalla parempi vaahtoavuus sekä kosmeettinen ja kemiallinen stabiilisuus. Pienen glyse-riinimäärän, jopa 1 paino-%:n läsnäolo lisää fluoridin kemiallista stabiilisuutta polyetyleeniglykolia kostutusaineena sisältävässä hampaiden hoitoaineessa yli sen sinänsä hyväksyttävän fluoridistabiilisuuden, joka saavutetaan glyseriinin poissaollessa.

Ylläolevia koostumuksia voidaan muunnella. Niinpä voidaan esimerkeissä käytetty kookosamidopropyylibetaiini korvata muilla betaiineillä kuten lauramidopropyylibetaiinilla, kookosbetaiinilla yms. Samalla tavoin voidaan esimerkkien spesifiset hiomisaineet korvata toisilla hiomisaineilla.

Samaten eritellyissä esimerkeissä käytetty natrium-monofluo-rofosfaatti voidaan korvata muilla fluoridia sisältävillä yhdisteillä kuten natriumfluoridilla, kaliumfluoridilla jne.

Claims

23 79784

1. Stabiili plakkia ehkäisevä hammastahna, jolla on hyvä vaahtoavuus ja fluoridistabiilisuus, tunnettu siitä, että se sisältää olennaisina aineosina 0,01-5 paino-% plakkia ehkäisevää kvaternääristä ammoniumyhdistet-tä, ainakin 1,5 paino-%:a 2 paino-%:iin asti betaiinityyp-pistä pinta-aktiivista ainetta, 20-30 paino-% kostutusainet-ta, joka on valittu polyetyleeniglykolin, sorbitolin ja näiden seosten muodostamasta ryhmästä, 0,5-5 paino-% ei-ionista geeliytysainetta ja fluoridia tuottavan yhdisteen, vettä sisältävässä välitysaineessa, jossa on hampaiden hiomisaine.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hammastahna, tunnettu siitä, että ei-ioninen geelinmuodostuaine on hyd-roksietyyliselluloosa, jota on läsnä noin 0,5-2 paino-%.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen hammastahna, tunnettu siitä, että se sisältää noin 20-30 paino-% poly-etyleeniglykolia, jolla on moolimassa 600.

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen hammastahna, tunnettu siitä, että se sisältää noin 20-30 paino-% sorbitolia.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hammastahna, tunnettu siitä, että se sisältää noin 40-60 paino-% veteen liukenematonta hampaiden hiomisainetta.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen hammastahna, tunnettu siitä, että hampaiden hiomisaine on dikalsium-fosfaatti.

7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen hammastahna, tunnettu siitä, että plakkia ehkäisevä aine on bentseto-niumkloridi, jota on läsnä noin 0,01-5 paino-%. 24 7 9 7 3 4

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hammastahna, tunnettu siitä, että fluoridia tuottava aine muodostaa noin 0,05-2 paino-% hammastahnasta.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen hammastahna, tunnettu siitä, että fluoridia tuottava aine on monofluo-rofosfaatti.

10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen hammastahna, tunnettu siitä, että kosteutta muodostavana aineena on noin 20-30 paino-% seosta, jossa on polyetyleeniglykolia ja ainakin 5 % sorbitolia.

11. Patenttivaatimuksen 8 mukainen hammastahna, tunnettu siitä, että se myös sisältää 1-10 paino-% glyse-riiniä fluoridistabilisaattorina kostutusaineessa, joka on polyetyleeniglykolia.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hammastahna, tunnettu siitä, että betaiiniyhdiste on kookosamidopropyy-libetaiini.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hammastahna, tunnettu siitä, ettei siinä ole ei-ionisia eikä arionisia pinta-aktiivisia aineita.

14. Patenttivaatimuksen 5 mukainen hammastahna, tunnettu siitä, että hiomisaineena on aluminiumoksidi.

15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen hammastahna, tunnettu siitä, että hiomisaineena on hydratoidun alumi-niumoksidin ja kalsinoidun aluminiumoksidin seos. 25 7 9 7 8 4