FI77462B - Nytt foerfarande foer framstaellning av 17 -hydroxi-17 -hydroxiacetylsteroider och motsvarande nya mellanprodukter. - Google Patents
Nytt foerfarande foer framstaellning av 17 -hydroxi-17 -hydroxiacetylsteroider och motsvarande nya mellanprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77462B FI77462B FI820240A FI820240A FI77462B FI 77462 B FI77462 B FI 77462B FI 820240 A FI820240 A FI 820240A FI 820240 A FI820240 A FI 820240A FI 77462 B FI77462 B FI 77462B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- rings
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 77462
Uusi menetelmä lTCY-hydroksi-lT/^-hydroksiasetyylisteroi-dien valmistamiseksi ja vastaavat uudet välituotteet
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä 17o^-hyd-5 roksi-17/3-hydroksiasetyylisteroidien valmistamiseksi, joiden kaava on (I)
R, O
10 R N CH-OH
'oh 2 A B <!> 15 jossa R^ on vetyatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, joka voi olla substituoitu happi tai typpiatomin sisältävällä ryhmällä tai halogeeniatomilla tai R^ on 2 - 4 20 hiiliatomia sisältävä alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, R2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, A-, B-, C- ja D-renkaissa on mahdollisesti yksi tai useampia kaksoissidok-sia ja ne on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksyyli- tai ketoniryhmällä, yhdellä tai useammal-25 la halogeeniatomilla, yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä tai yhdellä tai useammalla 2-4 hiiliatomia sisältävällä alkenyyli-tai alkynyyliryhmällä,
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka 30 kaava on (II)
r2 NHCHO
^n|_
Rn CH-OR-, 35 CD' Δ 0 A' B' (II) 77462 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja A'-, B'-, C- ja D'-renkailla on sama merkitys kuin edellä on esitetty A-, B-, C- ja D-renkaille, ja lisäksi ne voivat olla substituoidut suojatuilla hydroksyyli- tai ketoni-5 ryhmillä ja R^ on vetyatomi tai R'^, jolloin R'^ on hydr-oksyyliryhmän suojaryhmä, saatetaan reagoimaan lyijytetra-asetaatin tai jodosyylibentseenidiasetaatin kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (III)
D N-CHO
10 R2 .
R
1 c, D, ch2or4 A' B’ (III) 15 jossa R^ on R'^ tai asetyyliryhmä ja Ac on asetyyliryhmä, joka hydrolysoidaan kloorivetyhapolla, rikkihapolla, etik-20 kahapolla tai tri fluorietikkahapolla yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) R2 <> 25 -(\^CH2OR5
R1 C D N
J OAc A B (IV) 30 jossa R^, R2» Ac, A, B, C ja D tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on vetyatomi, hydroksyyliryhmän suojaryhmä, joka ei helposti hydrolysoidu, tai asetyyliryhmä, ja yh-35 disteestä (IV) lohkaistaan pois 17Q^-asemassa oleva asetyyliryhmä, ja kun R,. ei ole vety, myös R^ lohkaistaan pois.
Il 3 77462
Huomattakoon, että kaavan (II) mukainen yhdiste voi olla 20E- 20Z-muodossa tai 20E:n ja 20Z:n seoksen muodossa.
R^:n merkityksistä mainittakoon etenkin metyyli-, 5 etyyli-, propyyli- ja suoraketjuiset tai haarautuneet butyyliryhmät.
Samoin voidaan mainita happea sisältävillä ryhmillä substituoitujen alkyyliryhmien joukosta hydroksimetyy-li-, hydroksietyyli-, formyyli- tai asetyyliryhmät.
10 Kun R^ on typpeä sisältävällä ryhmällä substituoi tu alkyyliryhmä, kyseessä on syanoryhmä tai aminometyyli-tai aminoetyyliryhmä.
Kun R^ on halogeenilla substituoitu alkyyliryhmä, on kyseessä -CH^Hal-ryhmä, jossa Hai on halogeeniatomi, 15 kuten esimerkiksi kloori-, fluori- tai bromiatomi.
Kun R^ on alkenyyliryhmä, on kyseessä vinyyli-tai allyyliryhmä.
Kun R^ on alkynyyliryhmä, on kyseessä etynyyliryh- mä.
20 Substituentti R2Voi olla metyyli-, etyyli-, propyy li- tai butyyliryhmä, mutta edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä.
Kun A-, B-, C- ja D-renkaissa on yksi tai useampia kaksoissidoksia, on kyse kaksoissidoksista asemissa 25 1(2), 4(5), 5(6) tai 9(11) tai konjugoitujen kaksoissidos- ten järjestelmästä asemissa 3(4) ja 5(6) tai 4(5) ja 6(7) tai kolmen kaksoissidoksen aromaattisesta järjestelmästä 1,3,5 tai kolmen kaksoissidoksen järjestelmästä asemissa 1(2) , 4(5) , 6(7) .
30 Kun A-, B-, C- ja D-renkaat on substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksyyliryhmällä, on kyse hydroksyyli-ryhmästä asemassa 3 tai 11.
Kun A-, B-, C- ja D-renkaat on substituoitu yhdellä tai useammalla ketoniryhmällä, on kyse ketoniryhmästä ase-35 massa 3 tai 11.
« 77462
Kun A-, B-, C- ja D-renkaat on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, on kyse fluori-, kloori- tai bromiatomista esimerkiksi asemass 6 tai 9(%.
Kun A-, B-, C- ja D-renkaat on substituoitu yhdel-5 lä tai useammalla alkyyliryhmällä, on kyse metyyli- tai etyyliryhmästä asemissa 2, 6, 7, asemassa 16 tai 16y6.
Kun A-, B-, C- ja D-renkaat on substituoitu yhdellä tai useammalla alkoksiryhmällä, on kyse metoksi- tai etoksi ryhmästä asemassa 3 tai lly£>.
10 Kun A-, B- C- ja D-renkaat on substituoitu yhdel lä tai useammalla alkenyyliryhmällä, on kyse vinyyli- tai allyyliryhmästä esimerkiksi asemassa 11/$.
Kun A-, B-, C- ja D-renkaat on substituoitu yhdellä tai useammalla alkynyyliryhmällä, on kyse etynyyliryh-15 mästä esimerkiksi asemassa 11/6.
Kun A-, B- C- ja D-renkaissa on suojattuja hydrok-syyli- tai ketoniryhmiä, nämä ryhmät ovat asemassa 3 tai 11.
Nämä hydroksyyliryhmät voidaan suojata kirjallisuu-20 desta tunnetuilla tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi voidaan mainita asetonidiryhmät, rengasrakenteiset karbonaatit, ortoesterit, rengasrakenteiset sulfiitit, tetra-hydropyranyylin avulla muodostetut eetterit, trityyli- ja bentsyyliryhmät.
25 Ketoniryhmät voidaan myös suojata sellaisilla klas sisilla suojaavilla ryhmillä kuten ketaaleilla, etenkin etyleeniketaalilla, tioketaaleilla, hemitioketaaleilla, enolieettereillä, enoliasetaateilla, enamiineilla tai oksi ime il la .
30 Ketaaliryhmät ja etenkin etyleeniketaali, ovat kui tenkin parempia suojaamaan ketoniryhmiä.
Täten 3,3-etyleenidioksi-A5~ tai 3,3-etyleenidi-oksi-5C&-hydroksituotteet ovat parempia.
Kaavan (II) mukaisten tuotteiden joukosta käytetään 35 mieluiten tuotteita, joissa on R'^, eli hydroksyyliryh-mää suojaava ryhmä.
11 5 77462
Voidaan käyttää jotakin sellaista kirjallisuudesta tunnettua suojaavaa ryhmää, kuten edellä mainitut ryhmät.
Kuitenkin mieluiten käytetään sellaista asyyliryh-mää kuten asetynyyliryhmä.
5 Kun käytetään lähtöaineena kaavan (II) mukaista tuotetta, jossa on vetyatomi, hydroksyyliryhmä asemassa 20 on asetyloitu, kun asetoksyyliryhmän lisäävä reagens-si on vaikuttanut.
Tietenkin tämän reagenssin vaikutuksen pääasiallinen 10 tarkoitus on lisätä asetoksyyliryhmä asemaan \1(%. Reagens-si, jota mieluiten käytetään, on lyijytetra-asetaatti tai jodosyylibentseenidiasetaatti.
Hydrolysoiva aine, jolla käsitellään kaavan (III) mukaista tuotetta, on mieluiten hydrolyysihappo, kuten 15 kloorivetyhappo, rikkihappo, etikkahappo tai trifluorietik-kahappo.
Tämän käsittelyn tarkoituksena on muuntaa formyyli-iminoryhmä ketoniryhmäksi. Tämän käsittelyn seurauksena yleisesti myös molekyylin suojatut ketoni- tai hydroksyyli-20 ryhmät vapautuvat, näin ketaaliryhmä poistuu, jolloin saadaan vapaa ketoniryhmä. Samoin kun R^ on hydrolyysillä helposti irtoava suojaryhmä, sama ryhmä irtoaa; näin tapahtuu esimerkiksi kun R^ on tetrahydropyranyyliryhmä.
Sitä vastoin, kun R^ on suojaryhmä, joka ei helposti 25 irtoa happohydrolyysillä, kuten asyyliryhmä, mieluiten ase- tyyli, tämä ryhmä pysyy.
Kaavan (IV) mukaisten tuotteiden käsittely(je)n tarkoituksena on poistaa asetyyliryhmä asemasta 17CL ja ryhmä Rj., kun tämä ei ole vetyatomi vaan ryhmä, joka ei irtoa 30 happohydrolyysillä.
Tämä käsittely on mieluiten saippuointi, joka suoritetaan tavanomaisissa olosuhteissa. Näin käytetään ensin emästä, kuten soodaa, kaliumkarbonaattia, bariumoksidia tai alkalimetallien suoloja, kuten karbonaatteja. Helpoin 35 tapa eristää saatu tuote on tehdä reaktioseos sitten happamaksi hapolla, kuten kloorivetyhapolla, rikkihapolla tai etikkahapolla.
6 77462
Riippuen ryhmän luonteesta, edellinen reaktio voidaan täydentää toisella reaktiolla niin, että tämä ryhmä poistuu. Tämä reaktio voi olla esimerkiksi hydrogeno-lyysi, joka suoritetaan tavanomaisissa olosuhteissa.
5 On selvää, että tavoitteina menetelmässä, joka on erityisen mielenkiinnon kohteena, ovat asetoksyyliryhmän lisääminen ja formyyli-iminioryhmän hydrolysoiminen. Erityisesti asetoksyyliryhmän lisääminen on oleellinen vaihe tämän hakemuksen kohteena olevassa menetelmässä.
10 Tämä keksintö koskee erityisesti yllä määritellyn mukaista menetelmää, jossa lähtöaineina käytetään kaavan (II) mukaisia tuotteita, jossa kaavassa R2 on metyyliryhmä ja R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä tai etynyyliryhmä.
Tämä keksintö käsittelee erityisesti valmistusmene-15 telmää kaavan (I') mukaisille tuotteille
\ CH20H
A' R' ^ ) : I A 1 ° 1 25 jossa R'^, A1^ ja B'^ ovat sellaisia, että renkaat A'^ ja B'^ on valittu seuraavien järjestelmien muodostamista 30 ryhmistä: 7 77462 5 Rc0^ Ο 6
CH
10 W/O Jo ✓ 15 joissa Rg on 1-6 hiiliatomia käsittävä alkyyliryhmä tai 7-12 hiiliatomia käsittävä aralkyyliryhmä.
Menetelmälle on ominaista, että käsitellään kaa-20 van (II') mukaista tuotetta 25 CH2OAc [ A 1 R ' 2 2 1 (II') 30 jossa R'^ merkitsee samaa kuin edellä, Ac on asetyyli-ryhmä ja A'^- ja B'^-renkaat on valittu seuraavien jär-35 jestelmien muodostamasta ryhmästä: 8 77462 ips
RgO R1 0 R"0 _ CH ^X.
li! ^ » YtY rfr oKiKJ o'T^T^
R"0 OH
15 joissa R' ja R" ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat metyyli- tai etyyliryhmiä, tai R' ja R" muodostavat yhdessä etyleeni- tai trimetyleeniryhmän reagenssilla, joka lisää asetoksyyliryhmän, jolloin saadaan kaavan (III1) mukainen tuote 20
CH, NCHO
Jk
Ri r rC^cH2oÄc 2 5 'bAc A’2 b· 30 jossa R’^, Ac, A12 ja merkitsevät samaa kuin edellä. Tuotetta käsitellään hydrolysoivalla aineella, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen tuote il 77462 9
CH-. O
,H~A
1 N CH2OAc OAc (IV,) 10 jossa R'^, A'^ ja B1^ merkitsevät samaa kuin edellä.
Tuote saippuoidaan, jolloin saadaan haluttu kaavan (I') mukainen tuote.
Kuten edellä on osoitettu kaavan (II) mukaisista 15 tuotteista, kaavan (II') mukaiset tuotteet voivat olla 20E-, 20Z-muodossa tai 20E:n ja 20Z:n seoksen muodossa.
Rgtn merkityksien joukosta ovat parhaita metyyli, etyyli, tai bentsyyli ja erityisesti metyyli.
R' ja R" muodostavat edullisesti yhdessä etyleeni- 20 ryhmän.
Asetoksyyliryhmän lisäävä reagenssi on lyijytetra-asetaatti tai jodosyylibentseenidiasetaatti.
Hydrolysoiva aine on mieluiten kloorivetyhappo tai etikkahappo.
25 Kaavan (IV) mukaisten tuotteiden saippuointi suori tetaan mieluiten kaliumkarbonaatilla ja sen jälkeen etikka-hapolla.
10 77462 Tämä keksintö käsittelee erityisesti kaavan (I") mukaisten tuotteiden valmistusmenetelmää: 0
s =<, I
[TNv« (I") jossa kaavassa Rg:n merkitys on osoitettu edellä, menetelmälle on ominaista, että menetelmä toteutetaan yllä kuvatulla tavalla käyttäen lähtöaineina kaavan 15 (II1) mukaisia tuotteita, jossa A12 ja B^Tenkaat ovat seuraavanlaiset: 20
V
Yllä kuvatun menetelmän eri toteuttamismuodois-25 sa on parempi lisätä asetoksyyliryhmä lyijytetra-ase- taattina.
Näyttää siltä, että yllä kuvatulla menetelmällä on toisaalta hyvin yleinen merkitys, koska se pyrkii muuntamaan asemassa 17 olevan substituentin steroidita-30 solia, mikä periaatteessa ei vaikuta molekyylin muihin asemiin, ja toisaalta suuri merkitys, koska sen avulla saadaan sarja, 17eC-hydroksi-17/3 -hydroksiasetyyli kortisonintyyppisiä tuotteita. Kuten jatkossa nähdään, kaavan (II) mukaiset lähtöaineet voidaan helposti val-35 mistaa käyttämällä lähtöaineina 17-okso-yhdisteitä menetelmän mukaan, jota ei vielä ole julkaistu. Siten tämän
II
n 77462 patenttivaatimuksen menetelmä on toteutukseltaan yksinkertainen.
Tämä keksintö käsittelee myöskin uusina teollisina tuotteina ja etenkin sellaisina uusina teolli-5 sinä tuotteina, jotka ovat välttämättömiä yllä olevan menetelmän toteuttamiselle, kaavan (IIA)
NHCHO
10 S
,R1 fc' ~ D’ \
Jk. J ch2or ' 3 A' B' 15 (IIA) mukaisia tuotteita, jossa kaavassa R^, R2/ R'^, A', B', C ja D1 merkitsevät samaa kuin yllä, kaavan (III) mukaisia tuotteita : 20 r2 |-cho r R1 C' D' ‘n» 2 k OAc A' B' , 25 111 jossa kaavassa R^, R2, A', B', C, D' ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja vielä tarkemmin edellä määriteltyjen kaavojen (II) ja (III) mukaisia tuotteita, 30 joissa ja R^ ovat kukin asetyyliryhmiä, renkaat C' ja D' ovat substituoimattomia ja renkaat A' ja B' ovat samoja kuin edellä määritellyt renkaat A'2 ja Β'2· Kyse on siis mainituista kaavojen (II') ja (III1) mukaisista tuotteista.
35 Kaavan (IIA) mukaiset tuotteet, kuten kaavan (II) 12 77462 mukaiset tuotteet voivat olla 20E-, 20Z-muodossa tai 20E-ja 20Z-muodossa.
Keksintö käsittelee myös samoin uusina teollisina tuotteina ja etenkin yllä mainitun menetelmän toteutta-5 miselle välttämättöminä tuotteina kaavan (IV'A) mukaisia tuotteita ch3 0 Γ Γχ CH2OR5 n°ac R6° jossa kaavassa Rg ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä on osoitettu.
Kuten edellä on esitetty, kaavan (I) mukaiset 20 yhdisteet, jotka on saatu tällä menetelmällä, ovat suurimmaksi osaksi kortisonityyppisiä tunnettuja yhdisteitä, joiden farmakologiset ominaisuudet on tutkittu, ja niiden käyttö farmaseuttisessa teollisuudessa on sallittua. Sellainen on esimerkiksi ΙΊςχ ·21-dihydroksipregnan-4-eeni-25 3,20-dioni, ns. "aine S", joka on valmistettu kokeellises sa osassa.
Kuitenkin tietyt kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat uusia; niitä ovat kaavan (I") mukaiset yhdisteet 13 77462 9 pH, li r ch2ok 5 (I,,) jossa kaavassa Rg on 1-8 hiiliatomia käsittävä alkyy-liryhmä tai 7-12 hiiliatomia käsittävä aralkyyliryhmä 10 ja erityisesti 17„£, 21-dihydroksi-3-metoksi-19-norpregnan-1,3,5(10)-trieeni-20-oni.
Kaavan (I") mukaisia tuotteita ja erityisesti 17-«6 21-dihydroksi-3-metoksi-19-norpregnan-l, 3,5(10) -tri-eeni-20-onia voidaan käyttää lääkkeinä.
15 Niitä voidaan myös käyttää farmakologisesti vaikuttavien tuotteiden valmistukseen.
Kaavan (II) mukaisia tuotteita, joita on käytetty tämän menetelmän lähtöaineina, voidaan valmistaa seuraavasti: 20 a) annetaan kaavan (A) mukaisen tuotteen r2 25 R1 e D' (A) A' B' 3q reagoida kaavan
:·' NC
M - CH - C02R
mukaisen tuotteen kanssa, jossa M on alkaalimetal-35 liatomi ja R on 1-18 hiiliatomia käsittävä alkyyli- 14 77462 ryhmä, jolloin saadaan kaavan (B) mukainen tuote r2 nhcho
5 R1 c D' ^\:o2R
A' B' (B) 10 b) käsitellään kaavan (B) mukaista tuotetta pel-kistimellä, mieluiten kaavan M^All·^ (03ΐθ2>2 mukaisella pelkistimellä, jossa on alkalimetalli ja alc^ ja alc2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ne ovat 1-8 hiili-15 atomia käsittäviä alkyyliryhmiä, jolloin saadaan kaavan (II) mukaisia tuotteita, jossa on vetyatomi.
Kaavan (II) mukaiset tuotteet, jossa on hydrok-syyliryhmää suojaava ryhmä, voidaan saada tunnetuilla menetelmillä suojaavan ryhmän reaktiivisen johdannaisen 20 avulla. Mieluiten käytetään asetyylikloridia tai etik-kahappoanhydridiä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä sitä rajoittamatta:
Esimerkki 1: 17^, 21-hydroksipregnan-4-eeni-3,20-dioni 25 Vaihe A; (20Z) 21-asetoksi-3,3-etyleenidioksi- 20-formyyliaminopregnan-5,17(20)-dieeni Suspendoidaan 3,54 g (20Z) 3,3-etyleenidioksi- 3 20-formyyliaminopregnan-5,17(20)-dieeni-21-oiia 35 cm : iin pyridiiniä ja lisätään 17 cm^ etikkahappoanhydridiä. 30 Sekoitetaan suspensiota huoneen lämmössä. Puolentoista tunnin kuluttua ylimäärä etikkahappoanhydridiä hävitetään lisäämällä muutama kuutiosenttimetri vettä, sitten 3 laimennetaan vedellä 250 cm :ksi, kuivataan ilmassa, pestään sakka vedellä, kuivataan ja saadaan 3,8 g kitei-
II
15 77462 tä, jotka sulavat 216°C:ssa. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen metyleenikloridi-etanoliseoksesta saadaan analyyttinen näyte sp. = 220°C.
Analyysi: C2g H^g O^N
5 Laskettu: C % 70,40 H % 8,40 N% 3,15
Havaittu: C%70,2 H%8,4 N%3,2.
Vaihe B: 17\^, 21-diasetoksi-3,3 -etyleenidioksi-20-formyyli-iminopregnan-5-een i Suspendoidaan 3,57 g vaiheessa A saatua tuotet- 3 10 ta 200 cm vedetöntä bentseeniä ja lisätään yhdellä kerralla 4 g kuivaa lyijytetra-asetaattia. Seosta sekoitetaan 50 minuuttia, kaadetaan natriumbikarbonaattiliuokseen, jonka jälkeen emulgoidaan kahteen faasiin. Kuivataan ilmassa ja vesifaasi dekantoidaan, joka uutetaan 15 uudelleen etyyliasetaattiin. Yhdistetään orgaaniset faasit, pestään vedellä, kuivataan, liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 4 g tuotetta, joka liuotetaan 1 % dikloorimetaaniin trietyyliamiinissa. Liuos laimennetaan isopropyylieetterillä ja konsentroidaan dikloorimetaa-20 nin haihduttamiseksi. Saadaan suspensio, joka jäähdytetään ja kuivataan ilmassa. Saadaan 3,24 g tuotetta.
Sp. = 192°C.
Analyysi: C2Q H^g 0^N Laskettu:C % 67,04 H % 7,83 N % 2,79 25 Havaittu:C %67,1 H%7,8 N % 2,7.
Vaihe C: 17^, 21-dihydroksipregnan-4-eeni-3,20-dioni
Suspendoidaan 250 mg vaiheessa B saatua tuotet-3 3 ta 2,5 cm etikkahappoa ja 1 cm vettä. Sekoitetaan huoneen lämmössä ja 45 minuutin kuluttua laimennetaan 30 vedellä, kaadetaan natriumbikarbonaattiliuokseen ja uutetaan dikloorimetaaniin. Kuivaukseen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 250 mg raakatuotetta.
3 Tämä tuote liuotetaan 5 cm tetrahydrofuraania, lisä-tään 1 cm 2N kloorivetyhappoa, kuumennetaan 70°C:ssa 35 20 minuuttia, sitten jäädytetään, laimennetaan vedellä, uutetaan dikloorimetaanilla, pestään orgaaninen faasi, ie 7 74 6 2 kuivataan, haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 220 mg 17o£, 21-diasetoksipregnan-4-eeni-3,20-dionia.
Tuote liuotetaan metanolia, suspensio jäähdyte- 3 tään jäähauteessa ja lisätään 0,2 cm kaliumkarbonaattia 3 5 metanolissa (15 g/100 cm ) 90 minuutin sekoituksen jäl- 3 keen lisätään 0,2 cm etikkahappoa, laimennetaan vedellä, uutetaan dikloorimetaanilla, pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan liuotin, jolloin saadaan 180 mg haluttua tuotetta. Silikageelillä puhdistamisen jälkeen 10 (eluanttina bentseeni-etyyliasetaatti 6-4) saadaan 130 mg haluttua tuotetta sp. = 218°C.
(20Z) 3,3-etyleenidioksi-20-formyyliaminopregnan-5,17(20)-dieeni-21-oli, jota on käytetty esimerkin 1 lähtöaineena, on saatu seuraavasti: 15 a) Etyyli-(20Z)3,3-etyleenidioksi-20-formyyli- aminopregnan-5,17(20)-dieeni-21-oaatti Sekoitetaan 10°C:een vesihauteessa seosta, jossa 3 , on 2,5 cm inertissä atmosfäärissä säilytettyä etyyli- 3 isosyanaattia ja 40 cm vedetöntä tetrahydrofuraania, 3 20 lisätään tipoittain 8,6 cm 2,6 M kaliumterbutylaatti- 3 liuosta te trahydrofuraanissa ja huuhdellaan 5 cm :llä vedetöntä tetrahydrofuraania. Saadaan suspensio, jota sekoitetaan 10 minuuttia 15°C:ssa. Sitten lisätään yhdellä kertaa 5,8 g 3,3-etyleenidioksiandrostan-5-eeni-25 17-onia, sitten sekoitetaan huoneenlämmössä. Annetaan seistä tunnin, sitten reaktioseos kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan alennetussa paineessa jolloin saadaan 8,6 g raakatuotetta.
3 30 Uutetaan pystyjäähdyttäjän alla 50 cm :n kanssa etyyliasetaattia 10 minuuttia, jäädytetään, kuivataan ilmassa, pestään etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 4,55 g haluttua yhdistettä, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen dikloorimetaani-etyyliasetaattiseoksesta antaa 4,05 g 35 puhdasta tuotetta sp. = 214°C.
Il 17 774 62
Yhdistetään kiteytyksen emäliuokset ja haihdutetaan kuiviin. Kromatografoidaan jäännös silikageelillä (eluanttina bentseeniasetaatti 7-3). Saadaan vielä 3,3 g haluttua tuotetta, joka sekoitetaan etyyliasetaattiin, 5 jolloin saadaan 2,62 g puhdasta tuotetta. Erotetaan vielä 0,15 g tuotetta emäliuoksista. Näin saadaan kaikkiaan 6,82 g haluttua tuotetta.
b) (20Z) 3,3-etyleenidioksi-20-formyyliamino-pregnan-5,17(20)-dieeni-21-oli 10 Liuotetaan typen alla 2,26 g etyyli(20Z)3,3-ety- leenidioksi-20-formyyliaminopregnan-5,17(20)-dieeni-21- 3 oaattia, joka oli saatu edellä, 33 cm vedetöntä tetra-hydrofuraania. Jäähdytetään liuos +3°C:een ja lisätään sekoittaen tipottain 20 minuutin aikana 3,5 cm3 noin 3,5 M 15 natriumdihydrobis-(2-metoksietoksi)aluminaatin tolueeni- liuosta.
Seosta sekoitetaan 3°C:ssa typen alla kaksi tun- 3 tia, sitten lisätään hitaasti 22 cm etanolia, sitten 1 g natriumboorihydridiä. Sekoitetaan huoneen lämmös-20 sä 45 minuuttia, sitten lisätään Seignette-suolaliuosta (kaliumnatriumtartraatti, kaksoissuola) ja uutetaan . . dikloorimetaanilla. Huuhtelun ja kuivauksen jälkeen haihdutetaan kuiviin ja saadaan 2,08 g haluttua raaka-tuotetta, joka kiteytetään uudestaan dikloorimetaani-25 isopropyylieetteriseoksesta, jolloin saadaan 1,78 g puhdistettua tuotetta.
Vielä yhden uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista saadaan analyyttinen näyte sp. = 260°C.
Esimerkki 2; 17»(,21-dihydroksi-3-metoksi-19-norpregnan-30 1,3,5(10)-trieeni-20-oni
Vaihe A; (20Z) 21-asetoksi-20-formamido-3-metoksi- 19-norpregna-l,3,5 (10), 17 (20-tetraeeni Suspendoidaan 5,8 g (20Z) 20-formamido-3-metoksi- 19-norpregnan-l,3,5(10,17(20)-tetraeeni-21-olia 12 cm3 3 35 pyridiiniä ja 12 cm etikkahappoanhydridiä. Sekoitetaan 18 77462 huoneen lämmössä. 4 tunnin kuluttua liuos laimennetaan asteittain vedellä, kunnes kiteytyminen tapahtuu. Kuivataan ilmassa, pestään vedellä, kuivataan alennetussa paineessa ja saadaan 6,65 g kiteitä.
5 Tuote kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan haluttu tuote. Analyyttinen näyte saadaan uudel-leenkiteyttämällä etyyliasetaatista. Sp. = 125°C. Analyysi: C24 NO^
Laskettu: C % 72,52 H % 7,86 N % 3,52 10 Havaittu: C % 72,6 H % 7,9 N % 3,5
Vaiheen A lähtötuote saatiin seuraavasti: Liuotetaan 1,6 g etyyli-(20Z) 20-formamido-3-metoksi-19-norpregnan-l,3,5(10),17(20)-tetraeeni-21-oaattia, joka on valmistettu U.SCHOLLKOPFin ja 15 K.HANTKEn menetelmän mukaisesti Chem.Ber. 109, 3964, 3 (1976), 32 cm vedetöntä tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitetaan 0°C:ssa kahden tunnin ajan 200 mg kanssa kaliumboorihydridiä ja 200 mg kanssa alumiinilitium-kaksoishydridiä. Sitten lisätään etanolia tipoittain 20 poistamaan ylimäärä alumiinilitiumkaksoishydridiä, sekoitetaan vielä yksi tunti huoneen lämmössä, sitten reaktioseos laimennetaan Seignette-suolaliuoksella (natriumkaliumtartraatti, kaksoissuola) ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uutokset suodatetaan, pestään vedellä, 25 kuivataan ja tislataan kuiviin. Saatu jäännös hienonnetaan isopropyylieetteriin, suspensio jäähdytetään, kuivataan ilmassa, pestään isopropyylieetterillä ja kuivataan.
Saadaan 1,28 g haluttua tuotetta, jota voidaan käyttää sellaisenaan.
30 Analyyttinen näyte saatiin uudelleenkiteyttämällä metanolista, sp. = 191°C.
Il 3 19 77462
Vaihe B; 17*^, 21-diasetoksi-20-formyyli-imino-3-metoksi-19-norpregnan-l,3,5(10)trieeni Liuotetaan 400 mg vaiheessa A saatua tuotetta 50 cm vedetöntä bentseeniä sekoittamalla. Lisätään 665 mg 5 kuivaa lyijytetra-asetaattia. 30 minuutin reaktion jälkeen huoneen lämmössä lisätään vettä ja reaktioseos suodatetaan. Suodos otetaan talteen, vesifaasi dekantoidaan ja pestään natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin.
10 Silikageelillä puhdistamisen jälkeen (eluanttina bent-seeni-etyyliasetaatti 9-1) ja sitten uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen isopropyylieetteristä saadaan 300 mg haluttua tuotetta. Analyyttinen näyte saatiin uudelleen-kiteyttämällä dikloorimetaanin ja isopropyylieetterin 15 seoksesta ja sitten metanolista. Sp. = 135°C.
Analyysi: C2g 0^N
Laskettu: C % 68,55 H % 7,30 N % 3,07
Havaittu: C % 68,4 H%7,3 N%3,0.
Vaihe C: 17 ,21-diasetoksi-3-metoksi-19-norpreg-20 nan-1,3,5(10)-trieeni-20-oni
Liuotetaan 120 mg vaiheessa B saatua tuotetta 3 3 2 cm etikkahappoa ja 1 cm vettä. Lämmitetään 3 tuntia 100°C:een vesihauteessa. Jäähdytetään, laimennetaan vedellä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi 25 pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja saadaan 100 mg haluttua tuotetta. Tämä tuote puhdistetaan silikageelillä (eluanttina sykloheksaani-etyyliasetaat-ti 7-3). Erotetaan 90 mg puhdistettua tuotetta, josta uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanolista saadaan 55 mg 30 puhdasta tuotetta sp. = 162°C.
Vaihe D: 17e^,21-dihydroksi-3-metoksi-19-norpreg-nan-1,3,5(10)-trieeni-20-oni Kuplitetaan typpeä suspensiossa, jossa on 980 mg vaiheessa C saatua tuotetta 7 cm^ metanolia. 15 minuutin 35 kuluttua suspensio jäähdytetään jäähauteessa ja lisä- 3 3 tään 1 cm kaliumkarbonaattia metanolissa 15 g/100 cm .
20 7 7 4 6 2
Reaktioseosta sekoitetaan typen alla jäähauteessa tunnin 3 ajan. Lisätään sitten 0,2 cm etikkahappoa, laimennetaan vedellä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Pestään orgaaninen faasi vedellä, kuivataan, haihdutetaan alen-5 netussa paineessa, saadaan 840 mg raakatuotetta.
Tuote kromatografoidaan silikageelillä eluantti-na bentseenietyyliasetaattiseos 7-3. Saadaan 535 mg kiteytettyä tuotetta. Analyyttinen näyte saadaan uudel-leenkiteyttämällä etanolin vesiliuoksesta, sitten dikloo-10 rimetaanista, sp. = 177°C.
Analyysi: C21 H28 04 Laskettu: C % 73,22 H % 8,19 Havaittu: C % 73,1 H % 8,4.
n
Claims (15)
- 21 77462
- 1. Uusi menetelmä 17o^-hydroksi- 17/3 -hydroksiase-tyylisteroidien valmistamiseksi, joiden kaava on (I)
- 5 R9 O r-h-A R " CH-OH 'oh 2 i° [vjvj ^ jossa R^ on vetyatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-15 ryhmä, joka voi olla substituoitu happi-tai typpiatomin sisältävällä ryhmällä tai halogeeniatomilla tai Rj on 2 - 4 hiiliatomia sisältävä alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, R2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, A-, B-, C- ja D-renkaissa on mahdollisesti yksi tai useampia kaksoissidok-20 siä ja ne on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksyyli- tai ketoniryhmällä, yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä tai yhdellä tai useammalla 2-4 hiiliatomia sisältävällä alkenyyli-25 tai alkynyyliryhmällä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) R NHCHO R, CH.OR-.
- 1 C' D' A' B* (II) 35 22 77462 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja A'-, B'-, C- ja D'-renkailla on sama merkitys kuin edellä on esitetty A-, B-, C- ja D-renkaille, ja lisäksi ne voivat olla substituoidut suojatuilla hydroksyyli- tai ketoni-5 ryhmillä ja R^ on vetyatomi tai R'^, jolloin R'^ on hydr-oksyyliryhmän suojaryhmä, saatetaan reagoimaan lyijytetra-asetaatin tai jodosyylibentseenidiasetaatin kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (III) N-CHO 1° «2 , R _/V. 1 c, D, ch2or4 \ A* B' (III) 15 jossa R^ on R'^ tai asetyyliryhmä ja Ac on asetyyliryhmä, joka hydrolysoidaan kloorivetyhapolla, rikkihapolla, etik-20 kahapolla tai trifluorietikkahapolla yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) R~ O JL oc f -s ^CH0ORc ; R. C D \ 2 5 - 0Ac ·; [AB (IV) 30 jossa R , R2, Ac, A, B, C ja D tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rc on vetyatomi, hydroksyyliryhmän suojaryhmä, D joka ei helposti hydrolysoidu, tai asetyyliryhmä, ja yh-35 disteestä (IV) lohkaistaan pois 17Qf-asemassa oleva asetyyliryhmä, ja kun R,. ei ole vety, myös R^ lohkaistaan pois. Il 23 77462
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan lyijytetra-asetaatin kanssa.
- 3. Uudet yhdisteet/ joiden kaava on (IIA) 5 D NHCHO R2 -f \ R1 e D' CH2OR'3
- 10. B' (IIa) 15 jossa R^, R2, R'^, A', B', C ja D' tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
- 4. Uudet yhdisteet, joiden kaava on (III) D N-CHO 20 ί R. -(C ^CH2OR4 C D' A’ B’ (III) jossa R^, R2, A’, B', C, D' ja R^ tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
- 5. Uudet yhdisteet, joiden kaava on (II') ja (III·) 24 7 7 4 6 2 CH3 nhcho R1 //^VV"cH2OAc dl') !0 CH3 NCHO -fC^^^CH-OAc R \ Z i^sAsX W
- 15. K'2 B'2] (III') joissa a'2~ ja B12~renkaat tarkoittavat jotain seuraavista 20 renkaista: i; ^ 1. H^T R,0 R ° b R"0 CH
- 30. S ^ X X R"0 OH 11 25 7 7 4 6 2 joissa Rg on 1 - 8 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 7-12 hiiliatomia sisältävä aralkyyli ja R' ja R", jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat metyyliä tai etyyliä tai muodostavat yhdessä etyleeni- tai metyleeniradikaa-5 Iin.
- 6. Uudet yhdisteet, joiden kaava on (IV'A) CH, 0 ss CH-OR- .. J OAc ^ iC (IVV
- 15 V jossa Rg tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja 20 Rg tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 5. 26 77462
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8101688 | 1981-01-29 | ||
| FR8101688A FR2498607A1 (fr) | 1981-01-29 | 1981-01-29 | Nouveau procede de preparation de 17a-hydroxy 17b-hydroxyacetyle steroides, produits intermediaires correspondants et produits finals obtenus |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820240L FI820240L (fi) | 1982-07-30 |
| FI77462B true FI77462B (fi) | 1988-11-30 |
| FI77462C FI77462C (fi) | 1989-03-10 |
Family
ID=9254633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820240A FI77462C (fi) | 1981-01-29 | 1982-01-26 | Nytt foerfarande foer framstaellning av 17 -hydroxi-17 -hydroxiacetylsteroider och motsvarande nya mellanprodukter. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4565656A (fi) |
| EP (1) | EP0058097B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57144299A (fi) |
| AT (1) | ATE8638T1 (fi) |
| DE (1) | DE3260408D1 (fi) |
| DK (1) | DK37782A (fi) |
| FI (1) | FI77462C (fi) |
| FR (1) | FR2498607A1 (fi) |
| HU (1) | HU187843B (fi) |
| PT (1) | PT74343B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0123736A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | New process for the preparation of 21-hydroxy-20-keto-delta 16-steroids and new intermediate compounds formed in this process |
| US4910191A (en) * | 1988-06-28 | 1990-03-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors |
| US5202316A (en) * | 1989-03-22 | 1993-04-13 | Roussel Uclaf | N,N,N',N'-6-(1-piperazinyl)-2,5-pyridinediamines |
| FR2683530B1 (fr) * | 1991-11-08 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles du pregnane et nouveaux intermediaires. |
| FR2719588B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-06-07 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de la substance "S" et nouveaux intermédiaires. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3793350A (en) * | 1971-10-01 | 1974-02-19 | Syntex Corp | Process for preparing 17alpha,21-dihydroxy-20-keto-pregnanes,derivatives and intermediates thereof |
| DE2603266A1 (de) * | 1976-01-29 | 1977-08-11 | Hoechst Ag | 17-hydroxyacetylsteroide und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2655104A1 (de) * | 1976-12-04 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 17alpha-hydroxy-21-acetoxy-progesteron |
| DE2704130A1 (de) * | 1977-01-28 | 1978-08-10 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17 beta- hydroxy-20-alkoxy-pregnan-21-saeure-derivaten |
| FR2462445A1 (fr) * | 1979-07-31 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle |
-
1981
- 1981-01-29 FR FR8101688A patent/FR2498607A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-01-08 DE DE8282400026T patent/DE3260408D1/de not_active Expired
- 1982-01-08 AT AT82400026T patent/ATE8638T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-08 EP EP82400026A patent/EP0058097B1/fr not_active Expired
- 1982-01-26 FI FI820240A patent/FI77462C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-27 US US06/343,357 patent/US4565656A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-01-27 PT PT74343A patent/PT74343B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 DK DK37782A patent/DK37782A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-01-28 HU HU82259A patent/HU187843B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 JP JP57011927A patent/JPS57144299A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2498607A1 (fr) | 1982-07-30 |
| JPS57144299A (en) | 1982-09-06 |
| EP0058097B1 (fr) | 1984-07-25 |
| DK37782A (da) | 1982-07-30 |
| DE3260408D1 (en) | 1984-08-30 |
| US4565656A (en) | 1986-01-21 |
| PT74343B (fr) | 1984-05-30 |
| EP0058097A2 (fr) | 1982-08-18 |
| FI820240L (fi) | 1982-07-30 |
| HU187843B (en) | 1986-02-28 |
| EP0058097A3 (en) | 1982-10-27 |
| ATE8638T1 (de) | 1984-08-15 |
| PT74343A (fr) | 1982-02-01 |
| JPH036158B2 (fi) | 1991-01-29 |
| FI77462C (fi) | 1989-03-10 |
| FR2498607B1 (fi) | 1983-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU973025A3 (ru) | Способ получени 17 @ -алкилстероидов | |
| CA1334844C (en) | 9-alpha-hydroxysteroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro-derivatives and pharmaceutical preparations containing said steroids | |
| JPH02167296A (ja) | １３‐エピステロイド | |
| FI77462B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 17 -hydroxi-17 -hydroxiacetylsteroider och motsvarande nya mellanprodukter. | |
| AU725606B2 (en) | Process for the preparation of 17-esters of 9alpha,21- dihalo-pregnane-11beta,17alpha-diol-20-ones | |
| JPH021160B2 (fi) | ||
| AU775831B2 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| JPS591278B2 (ja) | ７−デヒドロコレステロ−ル誘導体及びその製造方法 | |
| PL117180B1 (en) | Process for preparing derivatives of 6-alpha-halogen-3-ketopregnadi-1,4-eniena-1,4 | |
| EP2596007B1 (en) | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids | |
| JP3037508B2 (ja) | プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの新規な置換された１６−メチルステロイド誘導体、それらの製造法、それらの１６−メチレンステロイドの製造への用途及び新規な中間体 | |
| JPS61129197A (ja) | プレグナン誘導体の製造方法 | |
| JPH05178886A (ja) | プレグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−オンの新規なステロイド誘導体、それらの製造法、プレグナ−４，９（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン型のステロイド化合物の製造への使用及び新規な中間体 | |
| Slavikova et al. | 3α-Fluoro Analogues of" Allopregnanolone" and Their Binding to GABA A Receptors | |
| HU196430B (en) | Process for producing 17-alpha-ethinyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one | |
| US4585591A (en) | 17β-ethynylsteroids and process for preparing same | |
| US4602009A (en) | Corticoid derivatives and process for production thereof | |
| JPS6365079B2 (fi) | ||
| US2980712A (en) | Allopregnane-3beta, 17alpha-diol-11, 20-dione and the preparation thereof | |
| JPS6039278B2 (ja) | ステロイド誘導体 | |
| Mattox et al. | Chemical synthesis of glucuronidated metabolites of cortisol | |
| US3087941A (en) | 17alpha-bromo-6-methyl-pregnane derivatives | |
| US3452063A (en) | 17alpha-methyl-3alpha-thiocyano-5alpha-androstan-17beta-ol | |
| KR800000555B1 (ko) | 스테로이드의 레티온산 에스테르의 제조방법 | |
| JPS6352637B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL-UCLAF |