FI77239C - Foerfarande foer framstaellning av 3-hydroxi-5-metylisoxazol. - Google Patents

Description

77239

Menetelmä 3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsolin valmistamiseksi Förfarande för framställning av 3-hydroxi-5-metylisoxazol Tämä keksintö kohdistuu menetelmään 3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsolin valmistamiseksi, mikä menetelmä suoritetaan yhtäjaksoisesti, osittain tai kokonaan, ja jolla on useita käytännön etuja.

5 3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsolin kaava (I) on:

_/0H

10 HjC^O^ Π1

Sitä käytetään sienimyrkkynä maataloudessa ja sillä on huomattava vaiku-15 tus, erityisesti maaperäisiä tauteja vastaan.

Japanilaiset patenttihakemukset n:ot 48953/74 ja 9675/77 sisältävät menetelmiä 3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsolin (I) valmistamiseksi diketeenis-tä (II) ja O^-aralkyylisubstituoidusta hydroksyyliamiinista (III), kuten 20 on kuvailtu seuraavassa reaktiokaavassa: 25 30 2 77239 VS_ ]-k + NH2OR -*

5 0 II I

(II) (III) 0 0 (IV) 10 H+ 15 0 0 IV) \h* 2° J[ [ (I) 25

Kuten tässä reaktiokaaviossa on näytetty, tämä reaktio diketeenin ja substituoidun hydroksyyliamiinin (III) välillä antaa O-substituoidun 30 asetoasethydroksyyliamiininhapon (IV). Tämä happo (IV) pelkistetään kata-lyyttisesti ja tehdään sen jälkeen happamaksi tai tehdään vain happamaksi sen alkyyli- tai aralkyyliryhmän poistamiseksi, joka on merkitty kirjaimella R, ja yhdisteen syklisoimiseksl, täten halutun 3-hydroksi-5-metyyli-isooksatsolin muodostamiseksi.

35

Koska 0-alkyyli- tai O-aralkyylisubstituoitua hydroksyyliamiinia (III) normaalisti valmistetaan vapaasta hydroksyyliamiinista, yllä olevaa reak- 3 77239 1 tiokaaviota katsoen saattaisi näyttää loogiselta käyttää vapaata hydrok-syyliamiinia substituoidun hydroksyyliamiinin sijasta ja tällöin jättää pois se vaihe, joka sisältää kirjaimella R merkityn alkyyli- tai aral-kyyliryhmän poistamisen; tämän voidaan olettaa antavan asetoasethydroksyy-5 liamiinihappoa (V), joka sitten syklisoitaisiin halutuksi 3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsoliksi. On kuitenkin osoitettu Zhur. Obschei Khim. 20, 1858 (1950) ja Chem. Pharm. Bull. 1_3, 248 (1965) , että reaktio diketee-nin ja vapaan hydroksyyliamiinin välillä antaa asetetikkahappo-oksiimia (IX) ja 3-metyyli-2-isoksatsoliini-5-onia (X). Uskotaan, että nämä tuot-10 teet muodostuvat siksi, että asetoasethydroksyyliamiinihappo (V), joka reaktiossa muodostuu on hyvin epästabiili ja reagoi nopeasti enemmän hydroksyyliamiinin kanssa tai minkä tahansa nukleofiilisen aineen kanssa, joka on läsnä reaktiosysteemissä, kuten on näytetty seuraavassa reak-tiokaaviossa: 15 20 25 30 35 4 77239 +XOH —►

°—<o T T

un (»n L 0 -i

^< NHjOH

v rri [Vr 0 o J L "oh lVII) (VIII) H3c\^v/0H H3C>._, TT rx H o (IX) --

noh -¥ (XI

5 77239 ^ Sen takia tähän asti on ollut vaikeata tuottaa 3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsolia teollisesti käyttämällä diketeeniä ja vapaata hydroksyyli-amiinia lähtöaineina.

5 Olemme nyt havainneet, että jos diketeenin ja vapaan hydroksyyliamiinin annetaan reagoida keskenään keskeytymättömässä prosessissa asetoasethydr-oksyyliamiinihappoa sisältävän reaktloseoksen tuottamiseksi, on olemassa pieni, mutta tarkalleen määrätty aikaväli (jonka kesto tietenkin tulee vaihtelemaan reaktio-olosuhteiden mukaan), jonka aikana seos voidaan teh-10 dä happamaksi halutun 3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsolin saamiseksi suoraan.

Keksintö mahdollistaa siten menetelmän 3-hydroksi-5-metyylioksatsolin valmistamiseksi, jossa diketeenin annetaan reagoida keskeytymättömässä proses-15 sissa hydroksyyliamiinin kanssa, ja asetoasethydroksyyliamiinihappoa sisältävä reaktioseos tehdään sen jälkeen nopeasti happamaksi 3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsolin muodostamiseksi.

Tämän keksinnön mukaiseen menetelmään sisältyvät reaktiot voidaan yhdis-20 tää seuraavaan reaktiokaavioon: h2c^_

25 I t NOH-— H3C^~^HH0H

°—n T T

(II) lvi) L 0 4 °V) J

30 ! H + f

_ /OH

Γ \ m

/H

35 ® 6 77239 1 Tämän menetelmän ensimmäisen valheen reaktiossa dlketeenin (II) annetaan reagoida hydroksyyliamiinin (IV) kanssa epästabiilin yhdisteen, asetoaset-hydroksyyliamlinihapon (V) muodostamiseksi keskeytymättömässä prosessi-sa. Nopeasti, sivureaktioiden mlnlmolseksi, reaktioseos tehdään happamak-5 si tämän asetoasethydroksyyliamiinihapon (V) syklisoinnin ja dehydraation aikaansaamiseksi, halutun 3-hydroksi-5-netyyli-isoksatsolin (I) muodostamiseksi. Menetelmä mahdollistaa ei-toivottujen sivureaktioiden minimoimisen ja halutun tuotteen saamisen korkeana saantina, jotka asiat molemmat ovat etuja teollisuuden näkökannalta.

10

Keksinnön mukaisen menetelmän suorittamiseksi suositellaan dlketeenin ja hydroksyyliamiinin keskeytymätöntä syöttöä sekoittaja-reaktioputkeen. Tyyppiesimerkkiä laitteesta, jota voi käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä, kuvaillaan skemaattisesti oheisessa piirustuksessa. Diketeeni ja j5 hydroksyyliamiini syötetään nimittäin keskeytymättömästl syöttöputkien 2 ja 3 sekä Y-muotoisen sekoittaja-reaktioputken 1 läpi. Reaktio tapahtuu heti, kun molemmat reagenssisekoitukset on yhdistetty ennalta määrätyssä suhteessa. Reaktiosekoitus liikkuu sitten kohti putken 1 toista päätä, jatkuvasti syötettyjen reagenssien kuljettamina. Tämän aikana reaktio 20 lähestyy loppuansa. Koska reaktio on eksoterminen, koko sekoittaja-reaktioputki 1 sijoitetaan jäähdyttävään hauteeseen 5 ja lämpötilade-tektori 6 ja lämpötilamittari 7 valvovat reaktiolämpötilaa.

Tämä yhtäjaksoisesti reaktioputkessa 1 tuotettu reaktioseos sisältää 25 asetoasethydroksyyliamiinihappoa ja on nopeasti saatettava happamiin olosuhteisiin ennenkuin sivureaktioita tapahtuu. Tämä voidaan suorittaa sekoittamalla reaktioseos jatkuvasti syötetyn hapon kanssa, joka syötetään haponsyöttöputkesta 8, joka on järjestetty reaktioputken loppuun ja kaatamalla sitten koko seos reaktioastiaan 9, jossa dehydraatio- ja sykli-30 sointireaktiot tapahtuvat. Vaihtoehtoisesti happo voi olla etukäteen syötetty reaktioastiaan 9 ja reaktioseos putkesta 1 voidaan kaataa suoraan tähän astiaan 9, jotta dehydraatio- ja syklisointireaktiot tapahtuisivat.

Vapaan hydroksyyliamiinin sulamispiste on 33°C ja sitä voidaan siten käyt-35 tää liuottimen poissaollessa. Sen käyttäminen liuoksen muodossa on kuitenkin suositeltavaa. Sopivia liuottimia sellaisiin liuoksiin ovat esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli tai buta- 7 77239 1 noli; dimetyylisulfoksidi; etyleeniglykolidimetyylieetteri; vesi; tai mikä vain kahden tai useamman näiden liuottimien sekoitus. Erityisen suositeltavia ovat metanoli ja vesi tai näiden sekoitus.

5 Vapaata hydroksyyliamiinia voidaan saada neutralisoimalla joku sen happo-addltiosuola, kuten vetykloridi tai sulfaatti liuoksessa olevalla emäksellä. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi alkallmetallialkosidit, kuten nat-riummetoksidi, natriumetoksidi, natriumbutoksidi tai kallumtertbutoksidi; alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi; -(Q maa-alkalimetallihydroksidit, kuten kalsiumhydroksidi tai bariumhydroksidi; alkalimetallikarbonaatlt, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; alkallmetalliasetaatit, kuten natriumasetaatti tai kaliumasetaattl; ammo-niumasetaatti; ja orgaaniset tertiääriset amiinit, kuten pyridiini, tri-metyyliamiini tai trietyyliaroiinl» Erityisen edullisia ovat natriumhydrok-15 sidi ja trietyyliamiini. Ennen käyttöä voidaan poistaa suola, jota muodostuu happoadditiosuolan neutralisoinnissa; vaihtoehtoisesti, liuosta tai massaa, joka saadaan, kun hydroksyyliamiinisuola reagoi emäksen kanssa, ja joka vielä sisältää suolan, jota reaktiossa muodostuu, voidaan käyttää erottamatta suolaa.

20

Diketeeniä voidaan vastaavasti käyttää sellaisenaan tai liuoksen muodossa inertissä liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi: alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli tai butanoll; alifaattiset tai sykliset eetterit, kuten dietyylieetteri, etyleeniglykolidimetyylieetteri, 25 tetrahydrofuraani tai dioksaani; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyli-ketoni tai metyyli-isobutyyliketoni; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; klooratut alifaattiset hiilivedyt, kuten metylee-nikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi tai 1,2-dikloorietaanl; rasva-happoamidit, kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyllasetamidi; dimetyyli-30 sulfoksidi; tai näiden liuottimien sekoituksia. Näistä liuottimista metanoli, etanoli ja etyleeniglykolidimetyylieetteri ovat suositeltavia. Erityisesti suosittelemille diketeenin käyttöä sellaisenaan tai metanolisena liuoksena.

35 Tällaisten liuottimien määräsuhdetta diketeeniin ja hydroksyyliamiiniin ei ole mitenkään erityisemmin rajoitettu, vaan se voidaan valita laajasta alueesta. Jokaisessa tapauksessa on suositeltavaa, että käytetään 8 77239 5-20 ml, mieluummin 12-15 ml, liuotinta jokaista reagenssin 10 mmoolla (0,01 moolia) kohti.

Hydroksyyliamiinin määräsuhdetta diketeeniin ei myöskään ole erityisemmin 5 rajoitettu ja näitä reagensseja voidaan käyttää eri suhteissa laajalla alueella. Normaalisti suositellaan kuitenkin ekvimolaaristen määrien tai hydroksyyliamiinin molaarisen ylimäärän käyttöä; esimerkiksi me suosimme sellaista hydroksyyliamiinin ja diketeenin välistä molaarisuhdetta, joka on välillä 1:1 ja 2:1, mieluummin välillä 1:1 ja 1,2:1.

10

Diketeenin ja hydroksyyliamiinin välinen reaktio on eksoterminen ja niin reaktiolämpötilaa edullisesti kontrolloidaan olemaan alueella -78°C -+78°C, edullisemmin -30°C - +30°C ja edullisimmin alueella -15° - +25°C, läpi reaktion. Tämä voidaan saavuttaa jäähdyttämällä reaktioputken sisä-15 puoli tai ulkopuoli.

Vaadittu reaktioaika vaihtelee, riippuen eri tekijöistä, kuten käytetystä liuoksesta, reaktiolämpötilasta ja reagenssien määräsuhteista. Yleensä reaktio edistyy hyvin nopeasti ja reagenssien pidättämisaika reaktio-20 putkessa pitäisi olla usean sekunnin ja yhden minuutin välillä, mieluummin 10-20 sekunnin välillä kontrolloimalla reagenssien syöttönopeutta. Liian pitkä retentioaika reaktioputkessa lisää ei-toivotun isomeerin muodostumista. 3-metyyli-2-ieoksatoliini-5-oni yhdiste (X) toisessa ylläolevista kaavoista .

25

Sen sijaan, että hydroksyyliamiinin happoadditiosuola muutetaan vapaaksi hydroksyyliamiinlksi ennen keksinnön mukaista menetelmää, tämä muuntaminen voidaan suorittaa paikan päällä (in situ). Lisäksi koska sekoitettu liuos diketeenistä ja hydroksyyliamiinin happoadditiosuolasta on stabii-30 li eikä reagoi ilman kuumentamista, on mahdollista valmistaa sellainen sekaliuos ja syöttää keskeytymättömäsi reaktioputkeen, esimerkiksi kuten oheisessa piirustuksessa esitetyssä laitteessa yhdessä alkaalisen liuoksen kanssa vapaan hydroksyyliamiinin valmistamiseksi in situ, joka vuorostaan annetaan reagoida keskeytymättömäsi diketeenin kanssa. Mitä 35 vain liuotinta voi käyttää sekaliuoksessa, kunhan se liuottaa sekä diketeenin että valitun hydroksyyliamiinin happoadditiosuolan; esimerkiksi yllämainitut alkoholit, dimetyylisulfoksidit ja etyleeniglykolidimetyy- 9 77239 ^ lieetteri, mieluimmin metanoll, ovat sopivia.

Mitä vain yllämainituista emäksistä voidaan käyttää, vaikka natrium-hydroksidia ja trietyyliamiinia suositellaan.

5

Minkä vain yllä kuvatun yhdistelmän mukaan, joka valitaan reaktion ensimmäiseen vaiheeseen, saatu reaktioseos sisältää asetoasethydroksyyliamiini-happoa, joka on epästabiili ja jota keksinnön mukaisesti äkkiä käsitellään hapolla dehydraation ja syklisolnnln aikaansaamiseksi.

10

Esimerkkejä hapoista, joita voidaan käyttää tähän happokäsittelyyn ovat esimerkiksi: epäorgaaniset protoniset hapot, kuten vetyfluoridi, kloori-vetyhappoa, bromivetyhappo tai rikkihappo ja niiden anhydridit; Lewisin hapot, kuten booritrifluoridi, booritribromidi, slnkkikloridi tai alumi-15 niumkloridi, orgaaniset hapot, kuten trifluorietikkahappo, £-tolueeni-sulfoksyylihappo tai trifluorimetaanisulkosyylihappo; ja vahvasti happoiset ioninvaihtohartsit, kuten Amberlite-(Trade Mark) hartsit tai Naphion- H. Erityisen edullisia ovat kloorivetyhappo ja rikkihappo.

20 Hapon määrä on mieluimmin ainakin 0,5 moolia per moolia asetoasethydroksyy-liamiinihappoa, joka on teoreettinen saanti ja me mieluummin käytämme sitä määrässä 1-6 moolia dehydraatio- ja syklisointireaktioiden varmistamiseksi ja sivutuotteiden muodostamisen minimoimiseksi ja halutun tuotteen saamiseksi korkealla puhtausasteella.

25

Dehydraatio- ja syklisointireaktiot tapahtuvat ympäristön lämpötilassa, vaikka kuumentaminen luonnollisesti edistää niitä; mutta el ole tietenkään toivottua kuumentaa reaktioastiaa niin paljon, että reagenssit hajoavat. Siksi suosittelemme, että reaktiolämpötila olisi alle 80°C, mihin asti 30 reagensseja voi kuumentaa, mieluimmin ne kuumennettaisiin lämpötilaan 60°C-80°C. Vaihtoehtoisesti me suosittelemme reaktion suorittamista ympäristön lämpötilassa.

Vaadittu aika dehydraatio- ja syklisointireaktioiden loppuun menemisek-35 si valhtelee riippuen eri tekijöistä, kuten hapon luonteesta ja käytetystä liuottimesta, hapon konsentraatiosta, retentiolämpötilasta ja niin edespäin; se on tavallisesti muutamasta minuutista yhteen tuntiin.

10 772 3 9 1 Reaktion mentyä loppuun haluttu tuote voidaan helposti erottaa reaktio-seoksesta tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi uuttamalla liuottimel-la ja jälleenkristallisoimalla. Tarpeen vaatiessa se voidaan puhdistaa vielä jälleenkristallisoinnilla, kolonnikromatografiällä tai muilla tunne-5 tuilla tekniikan tason mukaisilla menetelmillä.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä on erilaisia etuja tekniikan tason mukaisten menetelmien suhteen, joista periaatteelliset edut ovat ne, että ei tarvitse valmistaa O-substituoitua hydroksyyliamiinia ja sen seu-10 rauksena ei tarvitse hajottaa suojattua asetoasethydroksyyliamiinihappoa ja niin ei tarvitse erottaa, ottaa talteen ja hävittää sivutuotteita, joita muodostuu näissä vaiheissa. Menetelmällä on vielä yksi etu teollista valmistusta varten siinä, että se on yhtäjaksoinen menetelmä tekniikan tason mukaisiin vaiheittaisiin menetelmiin nähden ja halutun tuotteen 15 saanti ja puhtausaste ovat korkeita.

Keksintöä kuvataan vielä seuraavllla ei-rajoittavilla esimerkeillä, joissa käytetty reaktioaika on ylläkuvattu, oheisten piirustusten suhteessa. Sekoittajfaareaktioputki oli putki ruostumattomasta teräksestä, jonka si-20 säinen diametri oli 1 mm ja ulkoinen diametri 1,6 mm. Reaktioputken pituus oli 60 cm ja sen sisäinen tilavuus 0,47 ml.

Esimerkki 1 25 Metanolia lisättiin 0,84 g:an (10 mmoolia) diketeeniä, josta tuli 13 ml liuosta. Sillä välin 0,84 g (12 mmoolia) hydroksyyliamiinivetykloridia liuotettiin kuumentaen metanoliin, ja sitten suunnilleen 5 ml 2,4 N nat-riumhydroksidi- ja fenoliftaleinimetanoliliuosta lisättiin pH-arvon säätämiseksi arvoon 8,2. Muodostunut natriumkloridi erotettiin filtraamalla 30 ja pestiin metanolin kanssa. Filtraatti ja pesuliuokset yhdistettiin, josta saatiin 14 ml liuosta, joka sisälsi vapaata hydroksyyliamiinia. Sekoittaja-reaktioputkl sijoitettiin jäähdyttävään hauteeseen ja pidettiin 0-l°C jäiden kanssa. Ylläkuvatulla tavalla tehty diketeenilluos ja hydroksyyliamiiniliuos pumpattiin sitten yhtä aikaa syöttöputken läpi 35 samoissa suhteissa niin, että aineiden pidättämisaika sekoittaja-reaktio-putkissa oli noin 10 sekuntia. Lämpötila putken sisällä, lämpöparilämpö-mittarln määräämänä oli 2-3°C tänä aikana. Putkessa reagenssit reagoivat “ 77239 ^ yhdessä asetoasethydroksyyliamilnin tuottamiseksi.

Sekoittaja-reaktioputken loppupäästM tuleva tuote kerättiin 9 minuutin periodin ajan suoraan reaktioastiaan, joka sisälsi 5 ml väkevää kloorive-5 tyhappoa ja 5 ml metanolia ja pidettiin pH arvossa, joka ei ylittänyt l:tä. Seos virratettiin sitten takaisin 30 minuutin ajan ja tämän ajan lopussa sekaliuos tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 5 ml vettä ja seosta uutettiin 3 kertaa, joka kerta 20 ml:11a dietyylieetteriä. Uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä natrium-10 sulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja sitten jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelin läpi, eluoitiin 1:1 tilavuussuhteisen dietyylleetterin ja heksaanln sekoituksella, josta tuli 0,79 g (saanti 80 %) 3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsolia, värittömien 83-84°C:ssa sulavien kristallien muodossa.

15

Esimerkit 2-5

Esimerkissä 1 kerrotut menettelyvaiheet uusittiin paitsi, että hauteen lämpötila ja reaktiolämpötila vaihdettiin. Nämä lämpötilat ja saadut tu-20 lokset annetaan seuraavassa taulukossa.

TAULUKKO

25 Esimerkki Hauteen Reaktio- Tuotteen Saanti n:o lämpötila lämpötila määrä (°C) (°C) (g) (X) 2 -15 -14 - -12 0,77 78 30 3 10 12 - 13 0,76 77 4 20 21 - 22 0,75 76 5 ilmassa 39-40 0,71 72 (15) 35 12 77239

Esimerkki 6

Esimerkissä 1 kerrotut menettelyvaiheet uusittiin paitsi, että happoseos dehydraatio- ja syklleolntireaktioastiassa sisälsi 1 g väkevää rikkihap-5 poa ja 10 ml metanolia, joka antoi 0,80 g (saanti 81 %) 3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsolia.

Esimerkki 7 10 Esimerkissä 1 kerrotut menettelyvaiheet uusittiin paitsi, että hydroksyy-liamiiniliuos valmistettiin liuottamalla 0,84 g hydroksyyliamiinivetyklo-ridia 6 ml:an metanolia, lisäämällä 1,22 g trietyyliamiinia ja metanolia 14 ml:n kokonaistilavuuteen, josta tuli 0,82 g (saanti 83 %) 3-hydroksi- 5-metyyli-isoksatsolia.

15

Esimerkki 8 0,84 g diketeeniä lisättiin liuokseen, jossa oli 0,84 g hydroksyyliamii-nia 8 ml:ssa metanolia ja sitten lisättiin enemmän metanolia ja saatiin 20 10 ml sekoitettua metanoliliuosta, joka sisälsi diketeeniä ja hydroksyy- liamiinivetykloridia. Sillä välin metanolia lisättiin 1,2 g:an trietyyliamiinia, joka teki 10 ml liuosta. Molemmat yllävalmistetut liuokset syötettiin keskeytymättömäsi! syöttöputkien läpi reaktion aikaansaamiseksi, jota seurasi käsittely hapon kanssa niinkuin esimerkissä 1, josta saa-25 tiin 0,73 g (saanti 74 %) 3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsolia.

Claims (9)

1. Menetelmä 3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että diketeenin annetaan reagoida jatkuvassa prosessis- 5 sa hydroksyyliamiinin kanssa, ja että reaktioseos, joka sisältää asetoaset-hydroksyyliamiinihappoa sen jälkeen nopeasti tehdään happamaksi mainitun 3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsolin valmistamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 10 että diketeenin ja hydroksyyliamiinin reaktio suoritetaan lämpötilassa -15 - +25°C.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan syöttämällä diketeenl ja hydroksyyliamiini 15 yhtäjaksoisesti sekoittaja-reaktioputkeen.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan käyttämällä dlketeeniä tai sen metanoli-liuosta ja hydroksyyliamiinin metanoli- tai vesiliuosta. 20

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että diketeenin ja hydroksyyliamiinin reaktio suoritetaan antamalla alkaalinen liuos reagoida keskeytymättömästi diketeenistä ja hydroksyy-liaimiinin happoadditiosuolasta sekoitetun liuoksen kanssa. 25

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että sekoitettu liuos diketeenistä ja happoadditiosuolasta on metanoli-liuos.

7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että happamaksi tekeminen suoritetaan ennenkuin oleellinen osa asetoasethydroksyyliamlinlhaposta on reagoinut edelleen asetetik-kahapoksi tai asetoasethydroksyyliamiinihappo-oksiimlksi.

8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että hydroksyyliamiinin pidättämisaika diketeenin kanssa ennen happamaksi tekemistä on enintään 1 minuutti. 14 77239

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu pidättämisaika on 10-20 sekuntia. 15 77239 ^ Patentkrav