FI76084C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4,5-dihydro-6-substituerade eller 6-substituerade fenyl-3(2h)-pyridazinoner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4,5-dihydro-6-substituerade eller 6-substituerade fenyl-3(2h)-pyridazinoner. Download PDF

Info

Publication number
FI76084C
FI76084C FI823184A FI823184A FI76084C FI 76084 C FI76084 C FI 76084C FI 823184 A FI823184 A FI 823184A FI 823184 A FI823184 A FI 823184A FI 76084 C FI76084 C FI 76084C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
substituted
dihydro
pyridazinone
imidazol
Prior art date
Application number
FI823184A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI823184A0 (fi
FI823184L (fi
FI76084B (fi
Inventor
Ila Sircar
James Arthur Bristol
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/302,181 external-priority patent/US4353905A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI823184A0 publication Critical patent/FI823184A0/fi
Publication of FI823184L publication Critical patent/FI823184L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76084B publication Critical patent/FI76084B/fi
Publication of FI76084C publication Critical patent/FI76084C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

76084
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-6-substituoitujen tai 6-substituoitujen fenyyli-3(2H)-pyridat-sinonien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara 4,5-dihydro-6-substituerade eller 6-substituerade fenyl-3(2H)-pyridazinoner
Keksintö koskee menetelmää 4,5-dihydro-6-substituoitu-jen ja 6-substituoitujen fenyyli-3(2H)-pyridatsinonien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia kardiotonisina ja toisaalta antihypertensiivisinä aineina.
GP-hakemusjulkaisussa 71 060 kuvataan 6—[4—[ -(1-imid-atsolyyli)-alkyyli]-fenyyli]-3-okso-2,3,4,5-tetrahydropyrid-atsiineja, joilla on esitetty olevan mm. voimakas antitrom-boottinen ja antiateroskleroottinen vaikutus.
Keksinnön kohteena on siten menetelmä 4,5-dihydro-6-substituoitujen tai 6-substituoitujen fenyyli-3(2H)-pyridat-sinonien valmistamiseksi, joiden kaava I on t R2 jossa ---- tarkoittaa kahden hiiliatomin välillä olevaa kak sinkertaista tai yksinkertaista sidosta; R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai Ci-6-alkyyliä; ja A on jokin seuraavista ryhmistä a) - d), ja se on liittynyt fe-nyylirenkaan 3- tai 4-asemaan: 2 76084 /~\ a. A = N N - 0( CH2) -i c i 2-5, -Λ R' c. A = \ jossa R', Ri ja R tarkoittavat toisistaan
N N
%v R R1 riippumatta vetyä, Ci-6_al^yyliä, hydroksialkyyliä, ryhmää CH2OH, SCH3, SOCH3 tai SO2CH3 tai fenyyliä; d. A = triatsoli tai pyrroli, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on vety, voivat esiintyä tautomeerisissa muodoissa, esimerkiksi kaavan 1' mukaiset 6—[4—(lH-imidatsol-l-yyli)-fenyyli]-3-(2H)-pyridatsi-nonit ja/tai kaavan IcA mukaiset 6-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-fenyyli]-3-pyridatsinolit, seuraavasti: R' Ra f *3
Ri~fcN ^ R X. R - 4,5-dihydro-6-substituoidut fenyyli-3(2H)-pyridatsino-nit, joilla on rakennekaava 11 3 76084
\=/ N—N
*2 jossa A, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ovat käyttökelpoisia ei ainoastaan välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi vaan ovat käyttökelpoisia myös kardiotonisinä aineina.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että substituoitu γ-okso-bentseenibutaanihappo, jonka kaava on £)>>·
0 OH
saatetaan reagoimaan substituoidun hydratsiinin kanssa, jonka kaava on
H2N-NH
R2 yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on . 76084 4 .iSO- % R2 joka haluttaessa dehydrataan tuotteen valmistamiseksi, jonka kaava on , *~l2 joissa kaavoissa A, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä.
Dehydraus suoritetaan tunnetuilla dehydrausmenetelmil-lä, kuten bromaus-dehydrobromausmenetelmällä; jalometallika-talysoidulla dehydrauksella, kuten palladium-katalysoidulla dehydrauksella tai hapetus-pelkistysmenetelmillä, käyttäen MnC>2 tai m-nitrobentseenisulfonihappoa reagenssina standardi-krijallisuusmenetelmien mukaisesti, jotka W.V.Curran ja A. Ross ovat kuvanneet julkaisussa J.Med.Chem., 1^7, 273 (1974).
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia sekä vapaassa emäsmuodossa että happoadditiosuolojen muodossa. Molemmat muodot kuuluvat keksinnön puitteisiin. Happoaddi-tiosuolat ovat kätevimpiä käyttää; ja käytännössä suolamuo-don käyttö vastaa emäsmuodon käyttöä. Keksinnön mukaisesti todettiin sopivaksi muodostaa sulfaatti-, fosfaatti-
II
5 7 60 8 4 tai metaanisulfonaattisuoloja. Muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja keksinnön puitteissa ovat kuitenkin sellaiset, jotka on saatu mineraalihapoista, kuten kloorivetyhapos-ta ja sulfamiinihaposta; sekä orgaanisista hapoista kuten 5 etaanisulfonihaposta, bentseenisulfonihaposta, p-tolueenisul-fonihaposta ja vastaavista, jolloin saadaan hydroklorideja, sulfamaatteja, etaanisulfonaattia, bentseenisulfonaattia, p-tolueenisulfonaattia ja vastaavia.
Emäksisten yhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan 10 joko liuottamalla vapaa emäs vesipitoiseen tai vesipitois-alkoholiseen liuokseen tai muihin sopiviin liuottimiin, jotka sisältävät sopivaa happoa ja eristämällä suola haihduttamalla liuos, tai saattamalla vapaa emäs ja happo reagoimaan orgaanisessa liuottimessa, jolloin suola erottuu suoraan 15 tai voidaan saada tiivistämällä liuos.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.
Esimerkki 1:
Metyyli-4-(1H-imidatsol-1-yyli)-β-oksobentseenipropanoaatti 20 Liuos, jossa on 4-(1H-imidatsol-1-yyli)-asetofenonia (24,2g, 0,13 moolia) tetrahydrofuraanissa (250 ml), lisätään samalla hämmentäen suspensioon, jossa on 50% NaH:ta (6,7 g) tetrahydrofuraanissa (70 ml). Liuosta hämmennetään huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Sen jälkeen lisätään dimetyylikar-25 bonaattia (30 ml) ja sen jälkeen keitetään palautusjäähdyttäen seosta yli yön. Kiinteä aine suodatetaan pois, jäännös käsitellään vedellä ja neutraloidaan etikkahapolla. Näin saatu kiinteä aine suodatetaan pois ja kiteytetään metanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan 15,0 g tuotetta metyyli-30 4-(lH-imidatsol-1-yyli)-3-oksobentseenipropanoaattia.
Esimerkki 2: 4-(lH-imidatsol-1-yyli)-γ-oksobentseenibutaanihappo
Liuos, jossa on metyyli-4(1H-imidatsol-1-yyli)-3-oksobentseenipropanoaattia (6,1 g, 0,025 moolia) tetrahydrofu-35 raanissa (65 ml) lisätään hitaasti hämmennettyyn suspensioon, jossa on 50%:sta NaH:ta (1,2 g, 0,025 moolia) tetrahydrofu- 6 76084 raanissa (20 ml) ja liuosta hämmennetään vielä tunnin ajan. Sen jälkeen lisätään etyylibromiasetaattia (4,5 g) ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 7-8 tuntia.Tetrahydrofuraani poistetaan, jäännös käsitellään edellä ja orgaaninen aine 5 uutetaan eetterillä. Eetterin poistamisen jälkeen saatu jäännös hydrolysoidaan kuumentamalla 6N kloorivedyn kanssa 8 tuntia. Raaka happo kiteytetään lopuksi dimetyyliformami-dista, jolloin saadaan 3,3 g tuotetta 4-(1H-imidatsol-1-yy-li)-γ-oksobentseenibutaanihappoa.
10 Esimerkki 3: 4,5-dihydro-6-f4- (1 H-imidatsol-1 -yyli) -fenyyli)-3- (2H) -pyrid-atsinoni (3a)
Liuosta, jossa on 4,5 g 4-(lH-imidatsol-1-yyli)-γ-oksobentseenibutaanihappoa etanolissa (60 ml), kuumennetaan pa-15 lautusjäähdyttäen 85%:n hydratsiinihydraatin kanssa (2,5 ml) 17 tuntia. Alkoholi haihdutetaan pois, jäännös käsitellään vedellä ja suodatetaan. Raaka tuote kiteytetään lopuksi etanolista, jolloin saadaan 3,5 g tuotetta 4,5-dihydro-6-(4-(lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia: sul.p. 20 206-207°C (haj.)
Anal, laskettu ^Ηΐ2Ν40: Q 65,00 H, 5,00; N, 23,33 saatu; C,65,06; H, 5,35; N, 23,39
Vastaavalla tavalla, saadaan saattamalla 4-(2-metyyli-lH-imidatsol-1-yyli)-γ-oksobentseenibutaanihappo reagoimaan 25 hydratsiinihydraatin kanssa tämän esimerkin mukaisesti 4,5-dihydro-6-(4-(2-metyyli-1H-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia(3b).
Vastaavalla tavalla saadaan saattamalla 4-(2-fenyyli-1H-imidatsol-1-yyli)-γ-oksobentseenibutaanihappo reagoimaan 30 hydratsiinihydraatin kanssa tämän esimerkin mukaisesti 4,5-dihydro-6-(4-(2-fenyyli-1H-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia (3c).
Vastaavasti saadaan saattamalla 4-(2-etyyli-4-metyyli-1H-imidatsol-1-yyli)-γ-oksobentseenibutaanihappo reagoimaan 35 hydratsiinihydraatin kanssa tämän esimerkin mukaisesti 4,5-dihydro-6-(4-(2-etyyli-4-metyyli-1H-imidatsol-1-yyli)-fenyy-
II
76084 7 li)-3(2H)-pyridatsinonia (3d).
Käyttämällä tämän esimerkin mukaista menetelmää ja saattamalla 4-(1H-imidatsol-1-yyli)-γ-oksobentseenibutaani-happo reagoimaan metyylihydratsiinin ja 2-hydroksietyyli-5 hydratsiinin kanssa saadaan 4,5-dihydro-6^(4-(iH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-2-metyyli-3-(2H)-pyridatsinonia (3e) ja 4.5- dihydro-2-(2-hydroksietyyli)-6-(4-(lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia (3f).
Vastaavasti saadaan saattamalla 4-(4-hydroksimetyyli-10 1H-imidatsol-1-yyli)-γ-oksobentseenibutaanihappo reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa tämän esimerkin menetelmän mukaisesti 4,5-dihydro-6-(4-(4-hydroksimetyyli-1H-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinoni (3g), sul.p. 213,5-215°C.
15 Vastaavasti saadaan saattamalla 4-(4,5-dietyyli-lH- imidatsol-1-yyli)-γ-oksobentseenibutaanihappo reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa tämän esimerkin menetelmän mukaisesti 4,5-dihydro-6-(4-(4,5-dietyyli-lH-imidatsol-1-yyli) -fenyyli)-3(2H)-pyridatsinoni (3h).
20 Vastaavasti saadaan saattamalla 4-(iH-bentsimidatsol- 1-yyli)-γ-oksobentseenibutaanihappo reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa tämän esimerkin menetelmän mukaisesti 4.5- dihydro-6(4-(lH-bentsimidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia(3i), sul.p. 262-264°.
25 4,5-dihydro-6-f4-(lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-5-metyyli- 3(2H)-pyridatsinoni (3j).
Kaliumsyanidin suspensio (6,6 g 8 ml:ssa vettä) lisätään hitaasti hämmennettyyn liuokseen, jossa on 4-(lH-imid-atsol-1-yyli)-bentsaldehydin (17,2 g), para-tolueenisulfoni-30 hapon (19 g) ja morfoliinin (11,4 g) seos dioksaanissa (100 ml). Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia, väkevöidään puoleen tilavuuteensa ja kaadetaan kyllästettyyn kaliumkarbonaattiliuokseen. öljy uutetaanmetyleeniklori-dilla, metyleenikloridiuute pestään vedellä, kuivataan, 35 ja haihdutetaan jolloin saadaan öljy joka suodatetaan pii-geelin läpi. öljy kiteytetään lopuksi eetteristä.
8 76084
Edellä mainitun (4-(1H-imidatsol-1-yyli)-fenyyli}-4-morfoliiniasetonitriilin hämmennettyyn liuokseen tetra-hydrofuraanissa (120 ml), lisätään 30 tippaa 30%:sta kalium-hydroksidia metanolissa ja sen jälkeen hitaasti krotoni-5 nitriiliä (4,2 g) 15 minuutin kuluessa ja saatua reaktio-seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 90 minuuttia. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä. Jäännös käsitellään vedellä ja öljy uutetaan metyleenikloridilla. Metyleeniklori-diuute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään jolloin 10 saadaan erittäin viskoottinen kumi.
Tämä liuotetaan 30 ml jaan 6N kloorivetyä ja kuumenne-tään höyryhauteella 6 tuntia. Punertava liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös liuotetaan 150 ml jaan absoluuttista etanolia, kuumennetaan höyryhauteella 15 minuuttia ja 15 jäähdytetään. Epäorgaaniset suolat suodatetaan pois ja suo-dosta käsitellään suoraan seuraavassa vaiheessa. Suodosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen yhdessä 85%:n hydratsiini-hydraatin kanssa (4 ml) 4 tuntia. Liuos jäähdytetään, laimennetaan vedellä ja suodatetaan. Kiinteä aine kiteytetään 20 etanoli-tetrahydrofuraanista jolloin saadaan 2,8 g tuotetta 4,5-dihydro-6-(4-(1H-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-5-metyy-li-3(2H)-pyridatsinonia: (3j), sul.p. 197-198°C.
Anal, laskettu C^H^N^O: lie: C, 66,12; H, 5,55; N, 22,04
Saatu: C, 66,12; H, 5,54; N, 21,05.
25 4,5-dihydro-6-(4-(2-metyylitio-1H-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)- 3(2H)-pyridatsinoni (3k)
Liuos, jossa on 6-(4-aminofenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia (10 g, 0,053 moolia) N,N-dimetyyliformami-dissa (200 ml) lisätään jääkylmään liuokseen, jossa on 1,1'— 30 tiokarbonyylidi-imidatsolia (10 g, 0,056 moolia) N,N-dime-tyyliformamidissa (50 ml) kolmen tunnin kuluessa. Reaktio-seos lämmitetään hitaasti huoneenlämpötilaan ja hämmennetään vielä 1/2 tuntia. Liuos laimennetaan 800 ml :11a vettä, jäähdytetään, suodatetaan ja ilmakuivataan, jolloin saadaan 35 10,8 g puhdasta isotiosyanaattia, sul.p. 181-182,5°C.
Il 76084 9
Liuos, jossa on 10 g edellämainittua isotiosyanaattia Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (60 ml), lisätään tipoittain liuokseen, jossa on aminoasetaldehydi-dietyyliasetaalia (7,17 g) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (20 ml) ja kuumennetaan sitten 5 2 tuntia 80°C. Dimetyyliformamidi poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännöstä kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 100 ml:n kanssa 10%:sta kloorivetyä 1/2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä kerätään suodattamalla, pestään vedellä, ja kiteytetään lopuksi jolloin saadaan 7 g 10 4,5-dihydro-6-(4-(2-merkapto-lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)- 3(2H)-pyridatsinonia, sul.p. 310-312,5° (haj.).
Liuosta, jossa on edellä mainittua yhdistettä (2,97 g) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (50 ml), käsitellään metyylijodi-dilla (4,6 g). Dimetyyliformamidi poistetaan tislaamalla 15 ja jäännös käsitellään vedellä. Liuos tehdään sitten emäksiseksi ja kiteinen aine kerätään suodattamalla jolloin saadaan 1,75 g tuotetta 4,5-dihydro-6-(4-(2-metyylitio-lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia (3k), sul.p. 155-156°C.
20 4,5-dihydro-6-(4-(2-metyylitio-1H-imidatsol-1-yyli)- fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonin (2,08 g) liuos kloroformissa (30 ml) hapetetaan m-kloori-perbentsoehapolla (1,56 g) 0°C:ssä jolloin saadaan 1,4 5 g tuotetta 4,5-dihydro-6-(4-(2-metyylisulfinyyli-lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-25 pyridatsinonia (31), sul.p. 187-188°C.
Vastaavalla tavalla hapetetaan 4,5-dihydro-6-(4-(2-metyylitio-1H-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsino-nin(1,68 g) liuos kloroformissa (15 ml) m-klooriperbentsoe-hapolla (2,55 g) ympäristön lämpötilassa, jolloin saadaan 30 1,54 g tuotetta 4»5-dihydro-6-(4-(2-metyylisulfonyyli-1H- imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia, (3m), sul. p. 200-201°C.
Esimerkki 4:
Metyyli-3-(1H-imidatsol-1-yyli)-β-oksobentseenipropanoaatti 35 Liuos, jossa on 3-(lH-imidatsol-1-yyli)-asetofenonia (53,4 g, 0,28 moolia) tetrahydrofuraanissa (300 ml) lisätään 10 76084 suspensioon, jossa on 60%:sta NaH:ta (11,6 g) tetrahydro-furaanissa (90 ml) samalla hämmentäen. Liuosta hämmennetään huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Lisätään dimetyylikarbo-naattia (70 ml) ja keitetään sitten palautusjäähdyttäen 5 seosta yli yön. Kiinteä aine suodatetaan pois, jäännös käsitellään vedellä, neutraloidaan etikkahapolla ja öljy uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute suodatetaan piigeelin läpi ja haihdutetaan, jolloin saadaan 29,8 g tuotetta metyyli-3-(iH-imidatsol-yyli)-β-oksobentseenipropa-10 noaattia.
Esimerkki 5: 3-(lH-imidatsol-1-yyli)-y-oksobentseenibutaanihappo
Liuos, jossa on metyyli-3-(lH-imidatsol-1-yyli)-β-ok-sobentseenipropanoaattia (29,1 g, 0,12 moolia) tetrahydro-15 furaanissa (200 ml), lisätään hitaasti hämmennettyyn suspensioon, jossa on 60%:sta NaH:ta (5,1 g, 0,12 moolia) tetrahyd-rofuraaniasa (75 ml) ja liuosta hämmennetään vielä tunnin ajan. Lisätään etyylibromiasetaattia (21,1 g) ja sen jälkeen keitetään palautusjäähdyttäen seosta 7-8 tuntia. Tetrahydro-20 furaani poistetaan, jäännös käsitellään vedellä ja orgaaninen aine uutetaan eetterillä. Eetterin poistamisen jälkeen saatu jäännös hydrolysoidaan kuumentamalla 6N kloorivedyllä 8 tuntia. Raaka happo kiteytetään lopuksi vedestä, jolloin saadaan 12,3 g tuotetta 3-(1H-imidatsol-1-yyli)-γ-oksobent-25 seenibutaanihappo, sul.p. 140,5-142°C.
Esimerkki 6: 4,5-dihydro-6-(3-(1H-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyrid-atsinoni
Liuosta, jossa on 5,2 g 3-(1H-imidatsol-1-yyli)-γ-okso-30 bentseenibutaanihappoa etanolissa (60 ml), kuumennetaan palautus jäähdyttäen 85%:n hydratsiinihydraatin kanssa (1,8 g) 4 tuntia. Alkoholi haihdutetaan pois, jäännöstä käsitellään vedellä ja suodatetaan. Raaka tuote kiteytetään lopuksi etanolista, jolloin saadaan 2,9 g tuotetta 4,5-dihydro-6-(3-35 (1H)-imidatsol-1-yyli)-fenyyli}-3(2H)-pyridatsinoni, sul.p.
190-190,5°C.
11 76084
Anal, laskettu ci 3H-| 2N40: ^e; C, 64,98; H, 5,03; N, 23,39 SaatusC, 65,02; H, 5,08; N, 23,33.
5 Esimerkki 7; 4-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-γ-oksobent-seenibutaanihappo
Liuos, jossa on 4-fluori-y-oksobentseenibutaanihappoa (20 g, 0,1 moolia) ja 5,6,7,8-tetrahydrobentsimidatsolia 10 (12,2 g, 0,1 moolia) dimetyylisulfoksidissa (50 ml), lisä tään tipoittain suspensioon, jossa on 50% NaH:ta (9,6 g, 0,2 moolia) tolueenissa (20 ml) samalla hämmentäen ja pitäen lämpötila noin 30°C:ssä. Tässä kohdassa lisätään enemmän di-metyylisulfoksidia (50 ml) ja seosta hämmennetään huoneen 15 lämpötilassa yli yön ja sen jälkeen 100-110°C:ssä 18 tuntia. Liuos jäähdytetään, uutetaan eetterillä ja vesiliuos säädetään pH-arvoon noin 5. Näin saatu kiinteä aine suodatetaan pois, pestään vedellä ja kiteytetään dimetyyliformamidista, jolloin saadaan 10 g tuotetta 4-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-20 bentsimidatsol-1-yyli)-γ-oksobentseenibutaanihappoa, sul.p. 234-235°C.
Esimerkki 8; 4,5-dihydro-6-f4-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-fenyyli]-3(2H)-pyridatsinoni 25 Seosta, jossa on 9 g 4-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-bents- imidatsol-1-yyli)-γ-oksobentseenibutaanihappoa ja 3,5 g hyd-ratsiinihydraattia 80 mlrssa etanolia, kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 6 tuntia. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä ja suodatetaan. Raakatuote kiteytetään lopuksi 2-metoksieta-30 nolista, jolloin saadaan 4,5 g tuotetta 4,5-dihydro-6- (4-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia, sul.p. 296-297°C.
Anal, laskettu C^yH^gN^O:lie, 0,1 1^0; C, 68,88; H, 6,14; N, 18,90 35 Saatu: C, 68,84; H, 6,40; N, 18,50 12 76084
Esimerkki 9; 4.5- dihydro-6-f4-(1H-1/2,4-triätsoi-1-yyli)-fenyyli]-3-(2H)-pyridatsinoni
Liuosta, jossa on 15 g 4-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)-5 γ-oksobentseenibutaanihappoa (sul.p.234-235°C, joka on saatu 4-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)-asetofenonista esimerkkien 1 ja 2 menetelmän mukaisesti) etanolissa (100 ml), kuumennetaan palautusjäähdyttäen 85%:sen hydratsiinihydraa-tin kanssa (5,4 g) 6 tuntia. Reaktioseoksen annetaan jääh-10 tyä ja kiinteä aine suodatetaan, pestään peräkkäin laimealla natriumbikarbonaatti-liuoksella, vedellä ja kiteytetään lopuksi dimetyyliformamidista, jolloin saadaan 8,3 g tuotetta 4,5-dihydro-6-(4-(1H-1,2,4-triätsoi-1-yyli)-fenyyli)-3(3H)-pyridatsinonia, sul.p. 311-312°C (haj.) .
15 Anal, laskettu lie, 0,1 DMF
C, 59,43? H, 4,74; N, 28,74;
Saatu:C, 59,30; H, 4,59? N, 28,85.
Esimerkki 10: 4.5- dihydro-6-f4-(4H-1,2,4-triatsol-4-yyli)-fenyyli)-3(2H)-20 pyridatsinoni
Seosta, jossa on 6-(4-aminofenyyli)-3(2H)-pyridatsino-nia (3,78 g, 0,02 moolia) ja diformyylihydratsiinia (1,76, 0,02 moolia) kuumennetaan yhdessä 220°C:ssa 6 tuntia. Kiinteä massa kromatografoidaan ja kiteytetään lopuksi asetonitrii-25 li/metanolista, jolloin saadaan tuote 4,5-dihydro-6^(4-(4H- 1.2.4- triatsol-4-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia, sul.p.
292.5- 293° (haj.).
Anal, laskettu C^H-j -jN^Oille: C, 59,74; H, 4,60; N, 29,03
Saatu: C, 59,66; H, 4,61? N, 29,27 30 Esimerkki 11: 4.5- dihydro-6-(4-(lH-pyrrol-1-yyli)-fenyyli]-3(2H)-pyridatsinoni
Seosta, jossa on 6-(4-aminofenyyli)-3-(2H)-pyridatsinonia (3,7 g) ja 2,5-dimetoksitetrahydrofuraania (2,6 g) 35 jääetikassa (37 ml), kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja kiinteä 1 3 76084 aine pestään etanolilla ja kiteytetään lopuksi metanolista, jolloin saadaan 1,2 g tuotetta, 4,5-dihydro-6-(4-(1H)-pyr-rol-1-yyli)fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia, sul.p. 222-223°C. Anal, laskettu C14H3N20:lie: C, 70,27; H, 5,48; N, 17,56; 5 saatu: C, 70,50; H, 5,40; N, 17,60.
Esimerkki 12: 4.5- dihydro-6-f4-(2-(IH-imidatsoi-1-yyli)-etoksi)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinoni
Kalium-t-butoksidia (0,56 g, 0,5 mmoolia) lisätään 10 imidatsolin (0,34 g, 0,5 mmoolia) liuokseen kuivassa dimetyy-liformamidissa (10 ml) typpiatmosfäärissä. Saatua seosta hämmennetään kunnes se on homogeeninen ja sitten vielä 5 minuuttia. Lisätään yhtenä annoksena liuos, jossa on 4,5-dihydro-6-(2-kloorietoksifenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia 15 (1,27 g, 0,5 mmoolia) kuivassa dimetyyliformamidissa (20 ml) ja saatua seosta kuumennetaan ja hämmennetään 60°:ssa 12 tuntia. Sen jälkeen dimetyyliformamidi tislataan pois ja jäännös liuotetaan kloroformiin. Kloroformiliuos uutetaan 5%:sella vesipitoisella kloorivedyllä. Vesipitoinen uute 20 tehdään emäksiseksi 10%:sella vesipitoisella natriumkarbonaatilla ja uutetaan toistuvasti metyleenikloridilla. Mety-leenikloridi haihdutetaan, jolloin saadaan 0,45 g tuotetta 4.5- dihydro-6-(4-{2-{1H-imidatsol-1-yyli)-etoksifenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia amorfisena kiinteänä aineena.
25 Esimerkki 13: 6-(4-(lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinoni (13a) Bromia (1,6 ml) lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 4,5-dihydro-6-(4-(lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia (3,5 g) etikkahapossa (25 ml) 80°C:ssa. Seosta 30 kuumennetaan 6 tuntia reaktion saattamiseksi loppuun. Kiinteä aine suodatetaan, pestään eetterillä ja muutetaan vapaaksi emäkseksi, joka kiteytetään etanolista, jolloi saadaan 1,1 g tuotetta 6-(4-(lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia, sul.p. 244-245°C.
76084
Anal, laskettu C^QN40,1/5H20: lie : C, 64,56; H, 4,30; N, 23,17; H20, 1,49 Saatu: C, 64,30; H, 4,36; N, 23,04; H20, 1.11
Vastaavasti saattamalla 4,5-dihydro-6-(4-(2-metyyli-5 lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinoni reagoimaan bromin kanssa etikkahapossa tämän esimerkin mukaisesti saadaan 6- (4- (2-metyyli-lH-imidatsol-1-yyli) -fenyyli)-3 (2H) -pyridatsinonia (13b).
Vastaavasti saattamalla 4,5-dihydro-6-(4-(2-fenyyli-lH-10 imidatsol-1-yyli)-fenyyli-3(2H)-pyridatsinoni reagoimaan bromin kanssa etikkahapossa tämän esimerkin mukaisesti saadaan 6-(4-(2-fenyyli-lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinoni (13c).
Vastaavasti saattamalla 4,5-dihydro-6-(4-(2-etyyli-4-15 metyyli-lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinoni reagoimaan bromin kanssa etikkahapossa tämän esimerkin mukaisesti saadaan 6-(4-(2-etyyli-4-metyyli-1H-imidatsol-1-yyli)-fenyyli-3(2H)-pyridatsinonia (13d).
Käyttämällä tämän esimerkin mukaista menetelmää ja 20 saattamalla 4,5-dihydro-2-metyyli-6-(4-(lH-imidatsol-1-yyli) fenyyli)-3(2H)-pyridatsinoni ja 4,5-dihydro-2-(2-hydrok-sietyyli)-6-(4-(1 H-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinoni reagoimaan bromin kanssa etikkahapossa saadaan 6-(4-lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-2-metyyli-3(2H)-pyridatsi-25 nonia (13e) vastaavasti 2-(2-hydroksietyyli)-6-(4-(iH-imid-atsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia (13 f) .
Vastaavasti saattamalla 4,5-dihydro-6- 4-(4,5-dietyyli-lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli -3(2H)-pyridatsinoni reagoimaan bromin kanssa etikkahapossa tämän esimerkin mukaisesti saa-30 daan 6-(4-(4,5-dietyyli-lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinoni (13g).
Vastaavasti saattamalla 4,5-dihydro-6-(4-(iH-bentsimid-atsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinoni reagoimaan bromin kanssa etikkahapossa tämän esimerkin mukaisesti saadaan 6-35 (4-lH-bentsimidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinoni (13h) .
il 15 76084 (4-(iH-imidatsol-l-yyli)-fenyyli)-5-metyyli-3(2H)-pyrid-atsinoni (13i)
Liuosta, jossa on 3,6 g 4,5-dihydro-6-(4-(iH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia dioksaanin 5 (100 ml) ja N,N-dimetyyliformamidin (25 ml) seoksessa, kuu mennetaan 12 g:n kanssa mangaanidioksidia 90°C:ssa yli yön. Lämpötila nostetaan 105°C:hen ja pidetään tässä 4 tuntia. Epäorgaaninen kiinteä aine suodatetaan pois ja pestään huolellisesti kuumalla dioksaanilla. Suodos ja pesunesteet yh-10 distetään, haihdutetaan tyhjössä, jäännös kiteytetään meta-nolista ja tetrahydrofuraanista jolloin saadaan 2,1 g tuotetta 6-(4-(lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonia, sul.p. 284-286°C.
Anal, laskettu C1^2N40:lie C, 66,65; H, 4,79; N, 22,21; 15 Saatu: C, 66,22; H, 4,59; N, 22,06.
Esimerkki 14: 6-(3-(IH-imidatsol-l-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinoni
Liuos, jossa on bromia (0,7 ml) etikkahapossa (20 ml), lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 2,6 g 4,5-dihydro-20 6-(3-(1H-imidatsol-1-yyli)-fenyyli-3(2H)-pyridatsinonia etikkahapossa (85 ml) 90-95°C:ssa. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä aine suodatetaan, pestään eetterillä ja muutetaan vapaaksi emäkseksi, joka kiteytetään etanolista, jolloin 25 saadaan 1,3 g tuotetta 6-(3-(1H-imidatsol-1-yyli)-fenyyli)- 3-(2H)-pyridatsinonia, sul.p. 234,5-235,5°C.
Anal, laskettu qN^O: lie: C, 65,53; H, 4,23; N, 23,52,
Saatu: C, 65,44; H, 4,66; N, 23,73.
Esimerkki 15: 30 6—(4—(4,5,6,7-tetrahydro-lH-bentsimidatsol-1-yyli)-fenyyli)- 3-(2H)-pyridatsinoni
Liuos, jossa on bromia (1 g) 10 ml:ssa etikkahappoa lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 1,6 g 4,5-dihydro- 6-(4-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-bentsimidatsol-1-yyli)-fenyyli)-35 3(2H)-pyridatsinonia 40 ml:ssa etikkahappoa, 86-88°C:ssa.
Seosta kuumennetaan sitten 100°C:ssa 4-5 tuntia. Reaktio- 76084 seos jäähdytetään, kiinteä aine suodatetaan pois, pestään eetterillä, ja ilmakuivataan. Näin saatu hydrobromidisuola muutetaan vapaaksi emäkseksi, joka kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 0,6 g tuotetta 6-(4-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-5 bentsimidatsol-1-yyli)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia, sul.p. 266-267°C.
Anal, laskettu C17H16N40, 0.lH20:lle; C, 69,35; H, 5,50; N, 19,03;
Saatu: C, 69,25; H, 5,36; N, 19,03.
10 6-(4-(2-(lH-imidatsol-1-yyli)-etoksi)-fenyyli)-3(2H)-pyrid- atsinoni
Liuos, jossa on bromia (0,6 g) etikkahapossa (6 ml) lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 4,5-dihydro-6-(4-(2-(lH-imidatsol-1-yyli)-etoksi)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsi-15 nonia (2,84, 0,01 moolia) etikkahapossa (56 ml) 90°C:ssa.
Seosta kuumennetaan sen jälkeen 100°C:ssa 4 tuntia. Reaktio-seos jäähdytetään, kiinteä aine suodatetaan pois, pestään eetterillä ja ilmakuivataan. Näin saatu hydrobromidisuola muutetaan vapaaksi emäkseksi, joka kiteytetään etanolista, 20 jolloin saadaan 1,2 g tuotetta 6-(4-(2-(lH-imidatsol-1-yyli)-etoksi)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuus kartiotonisina aineina (sydänlääkkeinä) osoitetaan farmakologisilla standardikoemenetelmillä, esimerkiksi aikaansaamal-25 la huomattava myokardiaalisen supistumiskyvyn lisääntyminen pentobarbitaalilla nukutetuissa koirissa samalla aiheuttaen vain vähäinen tai minimaalinen muutos sydämen lyöntinopeu-dessa ja verenpaineessa. Tämä koemenetelmä selitetään seu-raavassa: 30 Myokardiaalinen inotrooppinen in vivo-aktiviteetti nukutetussa koirassa Tämä seulontakoe käsittää yhdisteen kasvavien suonensisäisten annosten aiheuttamien vaikutusten määrittämisen, myokardiaaliseen supistumiskykyyn (vasemman kammion veren-35 paineen (dP/dt max)), sydämen lyöntinopeuteen ja aortta-verenpaineeseen pentobarbitaali-nukutetussa koirassa.
17 76084
Menetelmät
Kumpaakin sukupuolta olevat täyskasvuiset sekarotukoi-rat nukutetaan pentobarbitaalilla, 35 mg/kg i.v., ja pidetään nukutettuina infusoimalla jatkuvasti pentobarbitaalia, 5 3,5 mg/kg/tunti. Ilmatorvi intuboidaan mutta eläinten anne taan hengittää spontaanisesti. Reisilaskimoon asetetaan kanyyli koeaineiden annostamista varten. Millar-katetrikärki-nen paineenmittauslaite tai nestetäytteinen katetri viedään nousevaan aorttaan reisivaltimon kautta aorttaverenpaineen 10 mittaamiseksi. Millar-katetrikärkinen paineenmittauslaite viedään vasempaan kammioon vasemman päänvaltimon kautta vasemman kammion verenpaineen mittaamiseksi. Neulaelektrodit asetetaan subkutaanisesti kytkentä (lead) II elektrokardio-gramman (EKG) rekisteröimiseksi.
15 Vasemman kammion ja aortta-verenpaine merkitään piirtu rilla. Merkitään myös sydämen sykintänopeus, käyttäen EKG:n R-aallon laukaisemaa biotakometria, ja vasemman kammion verenpaineen ensimmäinen derivaatta (dP/dt), joka saadaan vastaavaan paineen vahvistimeen kytketyllä differentiointivah-20 vistimella. Käytetään ainakin 30 minuutin jaksoa kontrolli-arvojen saamiseksi ennen koeyhdisteen antamista.
Liukoisuudesta riippuen yhdisteet liuotetaan 0,9 %: seen suolaliuokseen tai laimeaan HClrään tai NaOHroon (0,1 tai 1,0 N) ja laimennetaan tilavuuteen normaalilla suola-25 liuoksella. Liuottimina voidaan käyttää etanolia tai dime-tyyliasetamidia mikäli voidaan tehdä sopivat laimennukset. Tarvittaessa annetaan sopivat kantaja-ainekontrollit.
Koeyhdisteen kukin annos annetaan 0,1 ml/kg:n tilavuutena yhden minuutin aikana.
30 Edellä kuvatussa "Nukutetun Koiran Kokeessa" suonen sisäisesti nopeudella noin 0,01 - 0,31 mg/kg/min annetut keksinnön mukaiset yhdisteet aikaansaavat annosriippuvaiset huomattavat kardiaalisen supistumiskyvyn lisääntymiset aiheuttaen vain vähäisen tai minimaalisen muutoksen sydämen 35 lyöntinopeudessa ja verenpaineessa.
_____. - U-. ----- 76084 18
Koetulokset keksinnön mukaisille yhdisteille sekä tekniikan tason mukaiselle yhdisteelle käyttäen "nukutetun koiran" menetelmää _% muutos___
Esimerkki Annos Myokardiaalinen Sydämen Verenpaine mg/kg supistumiskyky lyönti- _nopeus_____ 3a 0,01 9 -4,0 -2,0 0,03 32 -4,0 -6,0 0,10 57 -1,0 -10,5 0,31 87 2,0 -21,5 6 0,01 6 -2,0 1,0 0,10 36 -1,0 -1,0 0,30 71 2,0 -8,0 1.0 114 11,0 -20,0 8 0,01 10 -3,0 -2,5 0,03 21 -15,0 -7,5 0,10 51 -17,0 -11,0 0,31 95 -18,0 -17,0 1.0 127 -7,0 -27,0 9 0,1 15-20 15 0,31 20-30 10 10 3,1 25 15 0 11 3,1 25-50 34 -5 10,0 25-50 44 -10 - -20 19 7 6 0 8 4 _% muutos_
Esimerkki Annos Myokardiaalinen Sydämen Verenpaine mg/kg supistumiskyky lyönti- _nopeus_ 13a 0,01 3 0,0 0,0 0,03 15 6,0 -1,5 0,10 40 16,0 -6,0 0,31 78 32,0 -9,0 15 0,01 4 -1,0 0,0 0,03 16 -5,0 -0,5 0,10 53 -4,0 -4,5 0,31 109 -3,0 -8,5 1,0 114 -2,0 -22,0 EP 71 060* 0,01 2 1,0 0,5 0,03 3 1,0 -3,0 0,10 14 0,0 -7,5 0,31 46 5,0 -14,0 1,0 85 20,0 -24,5 * 0',ch2,^oM^ ° 20 7 6 0 8 4 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuus antihypertensiivisinä aineina voidaan osoittaa niiden tehokkuuden perusteella farmakologisissa standardi-kokeissa, esimerkiksi aikaansaamalla keskimääräisen valtimoverenpaineen 5 huomattavan alenemisen tajuissaan olevissa rotissa.
Menetelmä aorttaverenpaineen ja sydännopeuden mittaamiseksi suoraan tajuissaan olevissa rotissa.
Sykkivä verenpaine vapaina tajuissaan olevissa rotissa, joihin oli leikkauksella asennettu polyetyleenikanyylit,valvottiin 10 jatkuvasti käyttäen tietokoneavustetta tiedonkeräyssuunni-telmaa (computer assisted data capture scheme, CADCS). Metodiikan pääelementit muodostavat kanylointimenetelmä ja CADCS.
Menetelmä 15 Kanylointimenetelmä
Rotat nukutettiin telatsolilla (1:1 tiletamiini-HCl ja tsolatsepam -HCl; WL/PD, Ann Arbor, Mi) 20-40 mg IM ja laskeva aortta paljastettiin keskiviiva-aukaisulla. Polyety-leeniputkista (Clay Adams, Parsippany, NJ) valmistetut ka-20 nyylit sijoitettiin aorttaan alimittaisen punktioreiän kautta munuaisvaltimoiden alapuolella. Punktioreikä tehtiin 23 G kertakäyttöneulalla siten että osa aortasta oli puristettu kiinni punktiokohdan ylä- ja alapuolella. Kanyylit, jotka koostuivat PE100 (0,86 mm sisähalk.) rungosta ja PE50 (0,58 mm 25 sisähalk.) kärjestä, yhdistettiin troakaariin, vietiin lanne-lihaksen kautta ja subkutaanisesti selän keskiviivaa pitkin ja ulos korvien takana. Kanyylit kiinnitettiin lannelihakseen ja lapaluiden väliin (3-0 vihreä punottu ommel; Deknatel, Queens Village, NY). Keskiviiva-aukaisu suljettiin kahdessa 30 vaiheessa (ensin lihas, sitten iho) käyttäen yhtäjaksoista over and over-ommelta (4-0 krooninen; Ethicon, Somerville, NJ). Kullekin rotalle annettiin sitten 30 000 yksikköä penisilliiniä subkutaanisesti (Penicillin G prokaiini-steriili suspensio; Parke-Davis, Detroit MI).
35 Rotille sovitettiin vaijastyyppinen jousi-nivellaite joka oli suunniteltu suojaamaan kanyylit ja sallimaan rotan
II
21 76084 suhteellisen liikkumavapauden. Valjaat valmistettiin nylon-tarranauhasta (Velcro, Manchester, NH) joka oli liimattu metallilevyyn, joihin oli kiinnitetty jousilangat (18-8 ruostumatonta terästä, Paragon Spring; Chicago, IL) pronssini-5 veliin (BRS/LVE, Bellville, MD). Jokainen polyetyleenika- nyyli oli pujotettu jousen läpi ja yhdistetty nivelen kautta paineen mittauslaitteeseen (Model P23Gb; Statham Instruments; Hato Rey, Puerto Rico) ja infuusiopumppuun (Sage malli 234-7; Orion Research, Cambridge, MA) PE100 putken avulla.
10 Kokeen aikana kukin rotta sai jatkuvasti hitaana infuusiona heparinoitua suolaliuosta (noin 400 tai 40 yksikköä heparii-nia 24 tunnin jakson aikana) hyytymien muodostumisen estämiseksi. Kanyyli huuhdeltiin ylimääräisesti heparinoidulla suolaliuoksella kun aortan sykintäpaine (systolinen vähennet-15 tynä diastolisella) oli alle 25 mmHg.
CADCS:
Kunkin 32: n rotan sykkivää verenpainetta ja svdänen lyönti- nopeutta seurattiin joka minuutti kahden laborarotiossa sijaitsevan mikrotietokoneen avulla, jotka olivat suorassa yhtey- 20 dessä keskustietokoneeseen. Tiedot varastoitiin ensin tie-donkeskitinlevylle ja siirrettiin sitten magneettinauhalle tutkimuspäätietokoneen analyysiä ja raportinkehittämistä varten (Varian V-74 tai IBM). Kokonaiskaavio käsitti paineen-mittauslaitteesta tulevan primäärisignaalin moduloinnin, 25 systolisen, diastolisen ja keskimääräisen verenpaineen ja sydännopeuden yhden-minuutin arvojen primäärisen tiedoston kehittämisen laboratoriomikrotietokoneen avulla ja päätie-tokoneen suorittaman varastoinnin, analysoinnin ja raportin-kehittämisen.
30 Paineenmittauslaitteet olivat yhdistetyt analogiasig- naalien konditiointimoduleihin. Modulit kehittivät säädetyn eksitointijännitteen mittauslaitteita varten, tarvittavan vahvistuksen liitäntää varten mikroprosessoreihin ja aktiivisen alipäästösuotimen taipuisan, nestetäytteisen, kapea-35 reikäisen kanyylin aiheuttaman paineaallon muodonvääristy-män kompensoimista varten. Vääristymä oli 22-26 Hz ja an- 76084 toi täten luotettavan arvion sekä systolisesta että diastolisesta veren paineesta.
Mikrotietokoneet (yksi kutakin 16:n rotan ryhmää varten) yhdistettiin sisäänmenokomponentteihin moduliliitäntä-5 yksikköjen, paineaallon muotosignaalin analogi-digitaali-muun-timen ja annos- ja tapahtumamerkkikytkinten digitaalisisään-menojen kautta. Mikrotietokone ohjasi tietojen peräkkäistä keräämistä moduliliitäntäyksiköistä sisäisen synkronisen to-siaikakellon/ajoitingeneraattorin kautta. Käyttäen ajoitin-10 generaattoria referenssinä määritettiin verenpainearvot ja merkkikytkentätila kullekin 32 asemalle joka 10 msek. Mikrotietokone käsitteli kutakin verenpainenäytettä vastaanottamisen jälkeen "juoksevien keskimääräisten" arvojen tuottamista varten sydännopeudelle, ja keskimääräiselle systoliselle 15 ja diastoliselle verenpaineelle.
Edellä mainitulla menetelmällä testattuina todettiin kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen, esim. esimerkeistä 3(a-m), 6,8,9,10,11,12 aiheuttavan annoksilla 1,3,10 ja 30 20 mg/kg huomattavan aortta-verenpaineen alenemisen.
Edellä mainitulla menetelmällä testattuina todettiin kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen, esim. esimerkeistä 13 (a-i), 1,4,5,15,16 aiheuttavan annoksilla 1,3,10 ja 30 mg/ 25 kg huomattavan aortta-verenpaineen alenemisen.
Numeeristen kardiotonisten arvojen varsinainen määrittäminen mille tahansa muulle keksinnön mukaiselle yhdisteelle on farmakologisiin testimenetelmiin perehtyneelle helposti suoritettavissa, ilman mitään laajempimittaista kokeilua.
il 23 76084
Oraaliseen annostukseen tarkoitetut kiinteät koostumukset käsittävät puristetut tabletit, pillerit, jauheet ja granulaatit. Tällaisissa kiinteissä koostumuksissa on ainakin yksi aktiiviyhdiste sekoitettuna ainakin yhden inertin laimennusaineen, kuten tärkkelyksen, kalsiumkarbonaatin, sakkaroosin tai laktoosin kanssa. Nämä koostumukset voivat myös sisältää inerttien laimennusaineiden ohella muita lisäaineita, esim. voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia, talkkia tai ja vastaavia.
Oraaliseen annostukseen tarkoitetut nestemäiset koostumukset käsittävät farmaseuttisesti hyväksyttävät emulsiot, liuokset, suspensiot, siirapit, ja eliksiirit, jotka sisältävät tekniikassa tavallisesti käytettyjä inerttejä laimennus-aineita, kuten vettä tai nestemäistä parafiinia. Inerttien laimennusaineiden ohella voivat tällaiset koostumukset sisältää myös apuaineita, kuten kostutus- ja suspensoimisaineita, ja makeuttamis-, maku-, hajuste- ja säilöntäaineita. Keksinnön mukaisesti käsittävät oraaliseen annostukseen tarkoitetut koostumukset myös absorboituvasta aineesta kuten liivatteesta valmistetut kapselit, jotka sisältävät aktiivikom-ponentin yhdessä tai ilman laimennusaineita tai täyteaineita.
Parenteraaliseen annostukseen tarkoitetut valmisteet käsittävät steriilit vesipitoiset, vesipitois-orgaaniset ja orgaaniset liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkejä orgaanisista liuottimista tai suspensoimisväliaineista ovat propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli, kasvisöljyt, kuten oliiviöljy, ja injektoitavat orgaaniset esterit, kuten etyy-lioleaatti. Nämä koostumukset voivat sisältää myös apuaineita, kuten stabilointi-, säilöntä-, kostutus-, emulgointi- 7 6084 24 ja dispergointiaineita.
Ne voidaan steriloida, esimerkiksi suodattamalla bakteereja pidättävän suodattimen läpi, lisäämällä sterliointiai-neita koostumuksiin, säteilyttämällä tai kuumentamalla. Ne 5 voidaan myös valmistaa steriilien kiinteiden koostumusten muodossa, jotka voidaan liuottaa steriiliin veteen tai johonkin steriiliin injektoitavaan väliaineeseen ennen käyttöä.
Aktiivikomponentin prosenttimäärää mainituissa koostumuksissa ja menetelmää kardiaalisen supistumiskyvyn lisäämisek-10 si voidaan muunnella siten että saadaan sopiva annostus.
Tietylle potilaalle annettava annos vaihtelee kliinikon harkinnan mukaan käyttäen seuraavia kriteereitä: annostustapa, käsittelynkesto, potilaan koko ja tila, aktiivi-yhdisteen tehokkuus ja potilaan reaktio siihen. Kliinikko voi siten 15 määrittää aktiivikomponentin tehokkaan annoksen vain ottaen huomioon kaikki kriteerit ja käyttäen parhainta harkintaansa potilaan hyväksi.
II

Claims (7)

  1. 76084
  2. 1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 4,5-di-hydro-6-substituoitujen tai 6-substituoitujen fenyyli-3(2H)-pyridatsinonien valmistamiseksi, joiden kaava I on N~l jossa ---- tarkoittaa kahden hiiliatomin välillä olevaa kak sinkertaista tai yksinkertaista sidosta; R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai Ci-6-alkyyliä; ja A on jokin seuraavista ryhmistä a) - d), ja se on liittynyt fe-nyylirenkaan 3- tai 4-asemaan: /“\ a. A = N N - 0<CH2>9_c ‘•“/Λ- R’ c. A * jossa R', Ri ja R tarkoittavat toisistaan N , x N R R1 riippumatta vetyä, Ci_6-alkyyliä, hydroksialkyyliä, ryhmää CH2OH, SCH3, SOCH3 tai SO2CH3 tai fenyyliä; d. A = triatsoli tai pyrroli, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että substituoi-tu γ-okso-bentseenibutaanihappo, jonka kaava on 76084 26 AXV— / O OH saatetaan reagoimaan substituoidun hydratsiinin kanssa, jonka kaava on H2N-NH «2 yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on R2 joka haluttaessa dehydrataan tuotteen valmistamiseksi, jonka kaava on *2 joissa kaavoissa A, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4,5-dihydro-6-[3-(lH-imi-datsol-l-yyli)-fenyyli]-3(2H)-pyridatsinoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4,5-dihydro-6-[4-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-bentsimidatsol-l-yyli)-fenyyli]-3(2H)-pyridat- 27 7 6 0 8 4 sinoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-[4-(lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli1—3(2H)-pyridatsinoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  6. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-[4-(4,5,6,7-tetrahyd-ro-lH-bentsimidatsol-l-yyli)-fenyyli]-3(2H)-pyridatsinoni. Patentkrav;
  7. 1. Förfarande för framställning av farmaceutiskt an-vändbara 4,5-dihydro-6-substituerade eller 6-substituerade fenyl-3(2H)-pyridazinoner med formeln I R2 i vilken ---- betecknar en dubbel- eller enkel bindning mel- lan tva kolatomer; R2 och R3 betecknar oberoende av varandra väte eller Ci-6“alkyl» och A är en av de följande grupperna a) - d), och den är bunden i 3- eller 4-ställningen av fe-nylringen: a. A = w \ - 0(CH2)0 c 2-5 R' C‘ A = väri R', och R betecknar oberoende av N V * R, varandra väte, Ci_6“alkyl, hydroxialkyl, gruppen CH2OH, SCH3, SOCH3 eller SO2CH3 eller fenyl; d. A = triazol eller pyrrol, och farmaceutiskt godtagbara salter av dessa föreningar, kännetecknat därav, att en substituerad γ-οχο-bensenbutansyra med formeln /> Π-° aA=_/ 0 OH omsätts med en substituerad hydrazin med formeln h2n-nh R2 för framställning av en förening med formeln R2 som, om sa önskas, dehydreras för framställning av en pro-dukt med formeln
FI823184A 1981-09-17 1982-09-15 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4,5-dihydro-6-substituerade eller 6-substituerade fenyl-3(2h)-pyridazinoner. FI76084C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30218181 1981-09-17
US06/302,181 US4353905A (en) 1981-09-17 1981-09-17 Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US40248882A 1982-07-27 1982-07-27
US40248882 1982-07-27
US40797382A 1982-08-13 1982-08-13
US40797382 1982-08-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI823184A0 FI823184A0 (fi) 1982-09-15
FI823184L FI823184L (fi) 1983-03-18
FI76084B FI76084B (fi) 1988-05-31
FI76084C true FI76084C (fi) 1988-09-09

Family

ID=27404868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI823184A FI76084C (fi) 1981-09-17 1982-09-15 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4,5-dihydro-6-substituerade eller 6-substituerade fenyl-3(2h)-pyridazinoner.

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0075436B1 (fi)
KR (1) KR880001623B1 (fi)
AT (1) ATE18909T1 (fi)
AU (1) AU563448B2 (fi)
CA (1) CA1190548A (fi)
DD (1) DD208615A5 (fi)
DE (1) DE3270274D1 (fi)
DK (1) DK414482A (fi)
ES (1) ES8400414A1 (fi)
FI (1) FI76084C (fi)
GR (1) GR76999B (fi)
HU (1) HU190412B (fi)
IE (1) IE54101B1 (fi)
IL (1) IL66815A (fi)
NO (1) NO159595C (fi)
NZ (1) NZ201929A (fi)
PH (1) PH19332A (fi)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3212304A1 (de) * 1982-04-02 1983-10-06 Nattermann A & Cie Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3241102A1 (de) * 1982-11-06 1984-05-10 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
GB8310435D0 (en) * 1983-04-18 1983-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Triazine derivatives
DE3321012A1 (de) * 1983-06-10 1984-12-13 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4599332A (en) * 1983-12-07 1986-07-08 Warner-Lambert Company 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds
DE3401911A1 (de) * 1984-01-20 1985-08-01 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-vinyl-3(2h)-pyridazinone und 6-vinyl-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3407509A1 (de) * 1984-03-01 1985-09-05 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue arzneimittelkombination zur behandlung von bluthochdruck und thromboembolischen erkrankungen
US4584299A (en) * 1984-05-21 1986-04-22 Warner-Lambert Company Method of treating heart failure and medicaments therefor
DE3425632A1 (de) * 1984-07-12 1986-01-16 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen (pyrrol-1-yl)-phenyl-dihydropyridazinone, ihre herstellung und verwendung
JPS61158969A (ja) * 1984-12-24 1986-07-18 ワーナー‐ランバート・コンパニー ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類
GB8502267D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
IL79280A (en) * 1985-07-05 1990-07-12 Smith Kline French Lab 4-(6-oxo-dihydro or tetrahydropyridazin-3-yl)benzene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4783463A (en) * 1985-10-23 1988-11-08 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure
US4826835A (en) * 1985-10-23 1989-05-02 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure
DE3600275A1 (de) * 1986-01-08 1987-07-09 Basf Ag Substituierte pyrrol-1-ylphenyldihydropyridazinone, ihre herstellung und verwendung
DE3626865A1 (de) * 1986-08-08 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4888169A (en) * 1986-10-14 1989-12-19 Norden Laboratories, Inc. Bordetella Bronchiseptica vaccine
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds
ATE110071T1 (de) * 1988-01-23 1994-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DE3804490A1 (de) * 1988-02-12 1989-08-24 Heumann Pharma Gmbh & Co Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3814057A1 (de) * 1988-04-26 1989-11-09 Heumann Pharma Gmbh & Co 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3826855A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-15 Cassella Ag 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3913597A1 (de) * 1989-04-25 1990-11-08 Heumann Pharma Gmbh & Co Diazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US7462613B2 (en) 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US7309701B2 (en) 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1598348A1 (en) 2004-05-18 2005-11-23 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel pyridazinone derivatives as inhibitors of CDK2
EP1604988A1 (en) 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
TWI375669B (en) 2006-03-17 2012-11-01 Sumitomo Chemical Co Pyridazinone compound and use thereof
EP2069312B1 (en) 2006-07-25 2012-11-07 Cephalon, Inc. Pyridizinone derivatives
JP5546451B2 (ja) 2007-06-04 2014-07-09 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103764672A (zh) 2011-03-01 2014-04-30 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
US20160184387A1 (en) 2013-08-09 2016-06-30 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1383906A (en) * 1971-02-22 1974-02-12 Bdh Pharmaceuticals Ltd Pyridazinones
BE790106A (fr) * 1971-10-14 1973-04-13 Basf Ag Dihydropyridazones, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
DE3130251A1 (de) * 1981-07-31 1983-02-17 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln 6-(4-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-phenyl)-3-oxo -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
IE822250L (en) 1983-03-17
PH19332A (en) 1986-03-20
CA1190548A (en) 1985-07-16
IL66815A0 (en) 1982-12-31
AU8840982A (en) 1983-03-24
KR880001623B1 (ko) 1988-09-02
DE3270274D1 (en) 1986-05-07
IE54101B1 (en) 1989-06-21
IL66815A (en) 1986-02-28
NO823128L (no) 1983-03-18
DD208615A5 (de) 1984-04-04
EP0075436A1 (en) 1983-03-30
AU563448B2 (en) 1987-07-09
NZ201929A (en) 1985-11-08
NO159595B (no) 1988-10-10
HU190412B (en) 1986-09-29
ATE18909T1 (de) 1986-04-15
KR840001570A (ko) 1984-05-07
GR76999B (fi) 1984-09-04
FI823184A0 (fi) 1982-09-15
EP0075436B1 (en) 1986-04-02
FI823184L (fi) 1983-03-18
NO159595C (no) 1989-01-18
DK414482A (da) 1983-03-18
ES515743A0 (es) 1983-10-16
FI76084B (fi) 1988-05-31
ES8400414A1 (es) 1983-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI76084C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4,5-dihydro-6-substituerade eller 6-substituerade fenyl-3(2h)-pyridazinoner.
US4353905A (en) Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US5171851A (en) Imidazole substituted benzoxazine or benzothiazine derivatives
AU7067100A (en) N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors
EP0400519A1 (de) 2-Hydroxy-n-propylamine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4734415A (en) Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones
EP0196005B1 (de) Pyridazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4602019A (en) Indeno[1,2-c]pyridazin-3-one derivatives useful as cardiotonic and antihypertensive agents
EP0751132B1 (en) Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
US4508718A (en) Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
US4667033A (en) Substituted 6-(thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinones
FI75819C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4,5-dihydro-6-/2-/4-(1h-imidazol-1-yl)fenyl/-alkenylen/ och -alkylen/-3(2h)-pyridazinonderivat.
US4503061A (en) Substituted phenyl-pyridinones as cardiotonic agents
EP0102227B1 (en) 2(1h)-pyridinones, useful as cardiotonic agents, and their production
US4616018A (en) Benzotriazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones
NO842028L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4-dihydro-5 ((substituert)fenyl)-4,4-disubstituert-3h-pyrazol-3-on-derivater
US4847251A (en) Pyridazinone derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
US4743608A (en) Pyridone-pyridyl-imidazolyl and triazolyl compounds and their use as cardiotonic agents
US4717730A (en) 4,5-dihydro-6-(substituted)phenyl-5-methyl-3-(2H)-pyridazinones and pharmaceutical compositions containing the compounds as active components
JPS63501218A (ja) ピリジル−ピリダジノン化合物及びピリジル−ピラゾリノン化合物並びにそれらの充血性心不全治療上の用途
US4699909A (en) Benzotriazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones
US4607037A (en) Cardiotonic 2(1H)-pyridinones
US4701453A (en) Substituted indeno-pyridazinones
US4716170A (en) 5-[1H-(5-membered-N-aromatic heteryl)-1-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones and their cardiotonic use
US4697021A (en) 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinecarbonitriles, intermediates for cardiotonic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY