NO159595B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 6-fenyl-3(2h)-pyridazinonderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 6-fenyl-3(2h)-pyridazinonderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159595B
NO159595B NO82823128A NO823128A NO159595B NO 159595 B NO159595 B NO 159595B NO 82823128 A NO82823128 A NO 82823128A NO 823128 A NO823128 A NO 823128A NO 159595 B NO159595 B NO 159595B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
substituted
pyridazinone
dihydro
compounds
Prior art date
Application number
NO82823128A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159595C (no
NO823128L (no
Inventor
Ila Sircar
James Arthur Bristol
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/302,181 external-priority patent/US4353905A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO823128L publication Critical patent/NO823128L/no
Publication of NO159595B publication Critical patent/NO159595B/no
Publication of NO159595C publication Critical patent/NO159595C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av substituerte 4,5-dihydro-6-fenyl-3(2H)-pyridazinon-derivater og substituerte 6-fenyl-3(2H)-pyridazinon-derivater som kan benyttes som kardiotoniske midler og som antihypertensiva. Forbindelsene.har den generelle formel (I):
hvor
betyr en dobbelt- eller enkelt-binding mellom to karbonatomer;
R2 og R3 er hver hydrogen eller lavere alkyl; og
A er en av gruppene fra a. til e., og er bundet til 3- eller 4-stillingen i fenylringen,
hvor X er (CH2)nO hvor n er 2-5; og farmasøytisk godtagbare salter derav; og farmasøytisk godtagbare salter derav,
hvor Ri , R' og R er uavhengig av hverandre hydrogen, CH2OH, SCH3, SOCH3 eller SO2CH3, og er bundet til 3-stillingen i fenylringen,
og farmasøytisk godtagbare salter derav,
hvor i) X = L = Z = CH; ii) X = Z = N, og L = CH; iii) L=Z=NogX= CH, og farmasøytisk godtagbare salter derav, -e. A er som i (c) og er bundet til 4-stilling i fenylringen, og farmasøytisk godtagbare salter derav. Forbindelsene med formel I hvor R2 er hydrogen, kan fore-ligge i tautomere former, f.eks. 6-C4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-3-(2H)-pyridazinoner med formel VIII og/eller 6-C4-(lH-imidazol-1-yl)fenylD-3-pyridazinoler med formel VIIIA,
Kardiotoniske preparater som øker kardial kontraktilitet, består av en virksom mengde av forbindelsen I og en farmasøytisk godtagbar bærer.
Fremgangsmåten for fremstilling av pyridazinoner (I) er illu-strert i kravet og består i å omsette passende substituerte T-oksobenzenbutansyre med passende substituerte hydraziner slik at det oppnås substituerte 4,5-dihydro-6-fenyl-3(2H)-pyridazinoner som kan dehydrogeneres til det ønskede produkt. Dette kan skje etter kjente dehydrogeneringsmetoder som bromering-dehydrobrom-ering, edelmetallkatalysert dehydrogenering så som palladium-katalysert dehydrogenering eller oksydasjon —reduksjon med MnC^, eller m-nitrobenzensulfonsyre som reagens i henhold til den standardteknikk som er beskrevet av W.V. Curran og A. Ross, J.Med. Chem., 17_, 273 (1974).
Forbindelsene med formel (I) kan benyttes både i form av den
fri base og som syreaddisjonssalter. Syreaddisjonssaltene repre-senterer en mer hensiktsmessig bruksform, og er i praksis like-verdige med baseformen. Fremstilling av sulfat, fosfat eller metansulfonatsaltene har vist seg hensiktsmessige. Andre passende farmasøytisk godtagbare salter kan imidlertid også oppnås med mineralsyrer som saltsyre og sulfaminsyre og organiske syrer som etansulfonsyre, bénzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Syreaddisjonssaltene av de nevnte baser fremstilles enten ved
å løse den fri base i vann eller vandig alkohol-løsning, eller andre egnede løsningsmidler som inneholder den passende syre, og isolere saltene ved inndampning av løsningen, eller ved å omsette basen og syren i et organisk løsningsmiddel hvor saltet utfelles direkte eller oppnås ved konsentrering av løsningen.
I norsk patent 142 402 beskrives pyridazinoner hvor benzimidazol-gruppen er bundet til pyridazinon-ringen fra fenyldelen av det bicykliske ringsystem. I motsetning til forbindelsene fremstilt ifølge det nevnte patent, har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen en fenylgruppe bundet til pyridazinon-ringen,
og denne fenylgruppe er videre substituert, for eksempel med en tetrahydrobenzimidazol-gruppe som angitt i avsnitt b ovenfor i innledningen.
I norsk ansøkning 80 2507 beskrives forbindelser hvor en pyridylring er knyttet direkte til 6-stillingen i pyridazinon-molekylet. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfin-
nelse har derimot en fenylgruppe bundet til pyridazinon-ringen og en ytterligere heterocyklisk ring bundet til fenylgruppen.
Tysk offentliggjørelsesskrift 28 54 191 inneholder også forbindelser med en helt annen struktur enn de som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse. Således har alle forbindelsene ifølge offentliggjørelsesskriftet en p-alkanoylaminogruppe på fenylgruppen bundet til pyridazinon-ringen. Det er ikke angitt noe om at en heterocyklisk ring. kan anvendes istedenfor p-alkanoylamino-gruppen.
Tysk offentliggjørelsesskrift 28 45 220 angår forbindelser
hvor en pyridazinon-ring er substituert med et kinolin- eller indol-ringsystem.
Forøvrig nevnes intet om noen kardiotonisk virkning.
I norsk patent 136 045 er det tale om forbindelser som har en viss likhet med forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, men substituenten på fenylgruppen er klart forskjellig fra substituenten i henhold til foreliggende oppfinnelse. Dess-uten kan fenylgruppen ifølge 136 045 inneholde opptil 5 substi-tuenter. Heller ikke i dette norske patent er det tale om noen kardiotonisk virkning.
Eksempel 1
a) Metyl- 4-( 1H- imidazol- 1- y1)- g- oksobenzenpropanoat( mellomprodukt)
En løsning av 4-(1H-imidazol-1-yl)acetofenon (24,2 g,
0,13 mol) i tetrahydrofuran (250 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 50% NaH (6,7 g) i tetrahydrofuran (70 ml) under omrøring. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Dimetylkarbonat (30 ml) ble tilsatt hvorpå blandingen ble tilbakeløpsbehandlet over natten. Det faste stoff ble frafiltrert, residuet behandlet med vann og nøytralisert med eddiksyre. Det derved oppnådde faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra en metanol-eter blanding og førte til 15,0 g av produktet metyl-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-oksobenzenpropanoat .
b) 4-( 1 H- imidazol- 1- yl)- y- oksobenzenbutansyre ( mellomprodukt)
En løsning av metyl-4-(1H-imidazol-1-yl)-Ø-oksobenzenpropanoat(6,1 g, 0,025 mol) i tetrahydrofuran (65 ml) ble langsomt tilsatt til en omrørt suspensjon av 50% NaH (1,2 g, 0,025 mol) i tetrahydrofuran (20 ml) og løsningen omrørt i nok 1 time. Etylbromacetat (4,5 g) ble tilsatt og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 7-8 timer. Tetrahydrofuranet ble fjernet og residuet behandlet med vann, hvorpå det organiske material ble ekstrahert med eter. Residuet oppnådd etter fjerning av eter ble hydrolysert ved oppvarming med 6N HCl i 8 timer. Den rå syre ble tilslutt utkrystallisert fra dimetyl-formamid, hvorved 3,3 g av produktet 4-(1H-imidazol-1-yl)- y-oksobenzenbutansyre ble oppnådd. c) 4, 5- dihydro- 6-[ 4-( 1H- imidazol- 1- yl) fenyl]- 3-( 2H)- pyridazinon En løsning av 4,5 g av 4-(1H-imidazol-1-yl)-y-oksobenzenbutansyre i etanol (60 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling med 85% hydrazinhydrat (2,5 ml) i 17 timer. Alkoholen ble fordampet og residuet behandlet med vann og deretter filtrert. Råproduktet ble tilslutt utkrystallisert fra etanol, hvilket førte til 3,5 g av produktet 4,5-dihydro-6-f 4-(1H-imidazol-1-yl)fenyl]3-(2H)-pyridazinon:
smp. 206-207°C (dekomp.).
Analyse beregnet for C13<H> 2N <0;> C, 65,00; H, 5,00; N, 23,33
Funnet: C. 65.06; H, 5,35; N, 23,39 få lignende måte ga omsetningen av 4-(4-hydroksymetyl-1H-imidazol-1-yl)-Y-oksobenzenbutansyre med hydrazinhydrat etter samme fremgangsmåte 4,5-dihydro-6-[4-(4-hydroksymetyl-1H-imidazol-1-yl)fenyl]-3(2H)pyridazinon (ld), smp. 213,5-215°C.
Eksempel 2
4, 5- dihydro- 6-[ 4-( 1H- imidazol- 1- yl) feny1]- 5- metyl- 3( 2H)-pyridazinon
En suspensjon av KCN (6,6 g i 8 ml vann) ble langsomt tilsatt til en omrørt løsning av en blanding av 4-(1H-imidazdl-1-yl)benzaldehyd (17,2 g) , p-toluensulfonsyre (19 g) og morfolin (11,4 g) i dioksan (100 ml). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer, konsentrert til halvparten av det opprinnelige volum og helt over i mettet K-jCO^-løsning. Oljen ble ekstrahert med CH2C12 som deretter ble ekstrahert med vann, tørket og inndampet til en olje som ble filtrert gjennom kiselgel. Oljen ble tilslutt utkrystallisert fra eter.
Til en omrørt løsning av det oppnådde [4-(1H-imidazol-1 - yl)fenyl]-4-morfolinacetonitril i THF (120 ml) ble det tilsatt 30 dråper 30% KOH i metanol, og deretter langsomt krotonitril (4,2 g) i løpet av 15 minutter, hvorpå den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, residuet behandlet med vann og oljen ekstrahert med CH2C12. Metylen-kloridekstraktet ble vasket med vann, tørket og konsentrert til en høyviskøs gummiaktig masse.
Denne ble løst i 30 ml 6N HC1 og behandlet i 6 timer på et dampbad. Den rødlige løsning ble inndampet til tørrhet i vakuum, residuet tatt opp i 150 ml absolutt etanol, oppvarmet på dampbad i 15 minutter og deretter avkjølt. De uorganiske salter ble deretter frafiltrert og filtratet anvendt direkte i det neste trinn. Filtratet ble oppvarmet med 85% hydrazinhydrat (4 ml) i 4 timer under tilbakeløpskjøling.
Løsningen ble avkjølt, fortynnet med vann og filtrert. Faststoffet ble krystallisert fra etanol/tetrahydrofuran og førte til 2,8 g av produktet 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)-fenyl]-5-metyl-3(2H)-pyridazinon: smp. 197-198°C.
Analyse beregnet for C14H14N40: C, 66,12; H, 5,55; N, 22,04
Funnet: C, 66,12; H, 5,54; N, 21,05 Eksempel 3
4, 5- dihydro- 6-[ 4-( 2- metyltio- 1H- imidazol- 1- yl)- fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
En løsning av b-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (10 g, 0,053 mol) i M,N-dimetylformamid (200 ml) ble tilsatt til en iskald løsning av 1,1'-tiokarbonyldi-imidazol (10 g, 0,056 mol) i N,N-dimetylformamid (50 ml) over en 3 timers periode. Reaksjonsblandingeh ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og deretter omrørt i ytterligere 1/2 time. Løsningen ble fortynnet med 800'ml vann, avkjølt, filtrert og luft-tørket til 10,8 g av det rene isotiocyanatet, smp. 181-182,5°C.
En løsning av 10 g av isotiocyanatet i N,N-dimetylform-amid (60 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av amino-acetaldehyd-dietyl-acetal (7,17 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) og deretter oppvarmet 2 timer ved 80°C. Dimetylform-amidet ble deretter avdestillert under forminsket trykk og residuet oppvarmet med 100 ml 10% HC1 i 1/2 time under til-bakeløpskjøling. Etter avkjøling ble det faste stoff frafiltrert, vasket med vann og tilslutt krystallisert. Dette ga 7 g 4,5-dihydro-6-[4-(2-merkapto-1H-imidazol-1-y1)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, smp. 310-312,5° (dekomp.).
En løsning av ovennevnte forbindelse (2,97 g) i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble behandlet med CH^I (4,6 g). DMF ble fjernet ved destillasjon og residuet behandlet med vann. Løsningen ble deretter gjort basisk og det krystallinske materialet frafiltrert, hvorved det ble oppnådd 1,75 g av produktet 4,5-dihydro-6-[4-(2-metyltio-1H-imidazol-1-yl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon, smp. 155-156°C.
En løsning av 4,5-dihydro-6-[4-(2-metyltio-1H-imidazol-1-yl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (2,08 g) i kloroform (30 ml) ble oksydert med m-klor-perbenzoesyre (1,56 g) ved.0°C, hvilket, ga 1,45 g av produktet 4 , 5-dihydro-6-[4-(2-metyl-sulfinyl-1H-imidazol-1-yl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (3b),
smp. 187-188°C.
På lignende måte ble en løsning av 4,5-dihydro-6-[4 -(2-me ty lt ib-1 H-imidazol - 1 -y 1) f eny 1 ] -3 ( 211) -py r idaz inon (1,68 g)
i kloroform (15 ml) oksydert med m-klor-perbenzoesyre (2,55 g) ved romtemperatur. Dette førte til 1,54 g av produktet 4,5-dihydro-6-[4 - ( 2-metylsulf onyl-11I-imidazol-1-yl) fenyl]-3 (2H) - pyridazinon, (3c), smp. 200-201°C.
Eksempel 4
a) Metyl- 3-( 1H- imidazol- 1- yl)- B- oksobenzenpropanoat-( mellomprodukt)
En løsning av 3-(1H-imidazol-1-yl)acetofenon (53,4 g,
0,28-mol) i tetrahydrofuran . (300 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 60% NaH (11,6 g) i tetrahydrofuran (90 ml)
under omrøring. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Dimetylkarbonat (70 ml) ble tilsatt, hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Det faste
'stoff ble frafiltrert og residuet behandlet med vann, nøytralisert med eddiksyre og oljen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble filtrert gjennom kiselgel og inndampet til 29,8 g av produktet metyl-3-(1H-imidazol-yl)-B-oksobenzenpropanoat.
b) 3-( 1H- imidazol- 1- yl)- y- oksobenzenbutansyre ( mellomprodukt)
En løsning av metyl-3-(1H-imidazol-1-yl)-8-oksobenzenpropanoat (29,1 g, 0,12 mol) i tetrahydrofuran (200 ml) ble langsomt tilsatt til en omrørt suspensjon av 60% NaH (5,1 g, 0,12 mol) i tetrahydrofuran (75 ml) og løsningen omrørt ytterligere i 1 time. Etylbromacetat (21,1 g) ble tilsatt, hvorpå blandingen ble tilbakeløpsbehandlet 7-8 timer. Tetrahydrofuranet ble fjernet og residuet behandlet med vann, hvorpå det organiske materiale ble ekstrahert med eter.
Eteren ble deretter fjernet og det oppnådde residuum hydrolysert ved oppvarming med 6N HC1 i 8 timer. Den rå syre ble tilslutt krystallisert fra vann, hvorved det ble oppnådd 12,3 g av produktet 3-(1H-imidazol-1-yl)-y-oksobenzenbutansyre, smp. 140,5-142°C.
c) 4, 5- dihydro- 6-[ 3-( 1H- imidazol- 1- yl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon En løsning av 5,2 g 3-(1H-imidazol-1-yl)-y-oksobenzenbutansyre i etanol (60 ml) ble oppvarmet med 85% hydrazinhydrat (1,8 g) under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Alkoholen ble fordampet, og residuet behandlet med vann og filtrert. Råproduktet ble tilslutt krystallisert fra etanol og ga 2,9 g av produktet 4,5-dihydro-6-[3-(1H-imidazol-1-y1)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, smp. 190-190,5 C.
Analyse beregnet for C13H12<N>40: C, 64 ,98 ; 'h, 5,03; N, 23,39
Funnet: C, 65,02; H, 5,08; N, 23,33
Eksempel 5
a) 4-( 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 1H- benzimidazol- 1- yl)- y- oksobenzen-
butansyre ( mellomprodukt)
En løsning av 4-fluor-y-oksobenzenbutansyre (20 g,
0,1 mol) og 5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol (12,2 g, 0,1 mol)
i DMSO (50 ml) ble dråpevis tilsatt til en suspensjon 'av 50%
NaH (9,6 g, 0,2 mol) i toluen (20 ml) under omrøring ved en temperatur som ble holdt ved ca 30°C. Ved dette punkt ble den tilsatt mer DMGO (50 ml) og blandingen omrørt ved rom-
temperatur over natten og deretter under oppvarming til 100-110°C i 18 timer. Løsningen ble avkjølt, ekstrahert med eter og den vandige løsning justert til pH ~ 5. Det oppnådde faststoff ble deretter frafiltrert, vasket med vann og krystallisert fra DMF, hvilket resulterte i 10 g av produktet 4-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazol-1-yl)-y-oksobenzenbutan-
syre, smp. 234-235°C.
b) 4, 5- dihydro- 6-[ 4-( 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 1H- benzimidazol- 1- yl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En blanding av 9 g 4-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazol-1-yl)-y-oksobenzenbutansyre og 3,5 g hydrazinhydrat i 80 ml etanol ble oppvarmet i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og filtrert. Rå-
produktet ble krystallisert fra 2-metoksyetanol og ga 4,5 g av produktet 4,5-dihydro-6-[4-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazol-1-yl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, smp. 296-297°C.
Analyse beregnet for C--H1oN.0 • 0,1H„O:
C, 6 8,88; H, 6,14; N, 18,90 Funnet: C, 68,84; H, 6,40; N, 18,50
Eksempel 6
4, 5- dihydro- 6-[ 4-( 1H- 1, 2, 4- triazol- 1- yl) fenyl]- 3-( 2H)-pyridazinon
En løsning av 15 g 4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-y-oksobenzenbutansyre [smp. 234-235°C, oppnådd fra 4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetofenon etter fremgangsmåten i eksemplene 1
og 2] i etanol (100 ml) ble oppvarmet med 85% hydrazinhydrat (5,4 g) i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og faststoffet frafiltrert, vasket med fortynnet NaHCO^-løsning og deretter med vann, og tilslutt krystallisert fra DMF til 8,3 g av produktet 4',5-dihydro-6-[ 4-(1H-1 ,2,4-triazol-l-yl) f enyl ]-3 ( 2H)-pyridazinon , smp. 311-312°C (dekomp.).
Analyse beregnet for C^H^N^O- 0,1- DMF
C, 59,43; H, 4,74; N, 28,74 Funnet: C, 59,30; H, 4,59; N, 28,85
Eksempel 7
4, 5- dihydro- 6-[ 4-( 4H- 1, 2, 4- triazol- 4- yl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
En blanding av 6-(4-aminofenyl)-3(2H)-pyridazinon
(3,78 g, 0,02 mol) og diformylhydrazin (1,76, 0,02 mol) ble oppvarmet i blanding ved 220°C i 6 timer. Den faste masse ble kromatografert og tilslutt krystallisert fra acetonitril/ metanol til produktet 4,5-dihydro-6-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-feny1]-3(2H)-pyridazinon, smp. 292,5-293°C (dekomp.).
Analyse beregnet for C 2H N50: C, 59,74; H, 4,60; N, 29,03
Funnet: C, 59,66; H, 4,61; N, 29,27
Eksempel 8
4, 5- dihydrc— 6-[ 4-( 1H- pyrrol- 1- yl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En blanding av 6-(4-aminofenyl)-3(2H)-pyridazinon (3,7 g) og 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (2,6 g) i "iseddik (37 ml) ble oppvarmet i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og faststoffet vasket med etanol og tilslutt omkrystallisert fra metanol til 1,2 g av . produktet 4,5-dihydro-6-[4-(1H)-pyrrol-1-yl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, smp. 222-223°C.
Analyse beregnet for C14H13<N>30: C, 70,27; H, 5,48; N, 17,56
Funnet: C, 70,50; H, 5,40; N, 17,60
Eksempel 9
4, 5- dihydro- 6-[ 4-[ 2-( 1H- imidazol- 1- yl) etoksy] fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
Kal ium— t — butoksyd (0,56 g, 0,5 mmo1) ble tilsatt til en løsning av imidazol (0,34 g, 0,5 mmol) i tørr DMF (10 ml) under N^. Den resulterende blanding ble omrørt til den var homogen og deretter 5 minutter til. En løsning av 4,5-dihydro-6-(2-kloretoksyfenyl)-3(2H)-pyridazinon (1,27 g, 0,5 mmol) i tørr DMF (20 ml) ble tilsatt i en porsjon og den resulterende blanding oppvarmet og omrørt i 12 timer ved 60°C. DMF ble deretter avdestillert og residuet tatt opp i kloroform. Kloroformløsningen ble ekstrahert med 5% vandig HC1. Det vandige ekstrakt ble gjort basisk med 10%" natriumkarbonat og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. Metylenkloridet ble fordampet, og etterlot 0,45 g av produktet 4,5-dihydro-6-[4-t2-(1H-imidazol-1-yl)etoksyfenyl]-3(2H)-pyridazinon i form av et amorft fast stoff.
Eksempel 10
6 - [ 4 - ( 1 H- imidazol- 1- yl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Brom (1,6 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
<3,5 g) i iseddik (25 ml) ved 80°C. Blandingen ble oppvarmet i
6 timer for å fullføre reaksjonen. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med eter og omdannet til den fri base som deretter ble utkrystallisert fra etanol og ga 1,1 g av produktet 6-C4-(lH-imidazol-l-yl)fenyD-3(2H)-pyridazinon, smp. 244-245°C. Analyse beregnet for C13<H>^o<N>4° ' <1>/5H20: C, 64,56; H, 4,30; N, 23,17; H20, 1,49 Funnet: C, 64,30; H, 4,36; N, 23,04; H20, 1,11
Eksempel 11
6- C4-( lH- imidazol- l- yl) fenyl]- 5- mety1- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av 3,6 g 4,5-dihydro-6-f4-(lH-imidazol-l-yl)-fenyl]-5-metyl-3(2H)-pyridazinon i en blanding av dioksan (100 ml) og N,N-dimetylformamid (25 ml) ble oppvarmet med 12 g Mn02 til 90°C over natten. Temperaturen ble så hevet til 105°C og holdt ved denne temperatur i 4 timer. Det uorganiske faststoff ble deretter frafiltrert og vasket grundig med varm dioksan. Filtratet og vaskeløsningene ble samlet, inndampet i vakuum og residuet utkrystallisert fra metanol og tetrahydrofuran, hvilket førte til 2,1 g av produktet 6-[4-(lH-imidazol —1-yl)fenyl]-5-metyl-3(2H)-pyridazinon, smp. 284-286°C.
Analyse beregnet for C14<H>12<N>4<0:> C, 66,65;. H, 4,79; N, 22,21
Funnet : C, 66,22; H, 4,59; N, 22,06
Eksempel 12
6-[ 3-( 1H- imidazol- 1- yl) feny1]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av brom ( 0,7 ml) i eddiksyre (20 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av 2,6 g 4,5-dihydro-6-[3-(1H-imidazol-1-yl)feny1]-3(2H)-pyridazinon i eddiksyre (85 ml)
ved 90-95°. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 3,5 timer. Etter avkjøling ble det faste stoff frafiltrert og vasket med eter og deretter omdannet til den fri base som krystalliserte fra etanol og ga 1,3 g av produktet 6 - [ -3-.( 1 H-imidazol -1 - yl)fenyl]-3-(2H) -pyridazinon,
smp. 234 , 5-235 , 5°C.
Analyse beregnet for Cl3H1Q<N>40: C, 65,53; H, 4,23; N, 23,52
Funnet: C, 6 5,44 ; H, 4,6-6; N, 2 3,73
Eksempel 13
6-[ 4-( 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 1H- benzimidazol- 1- yl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
En løsning av brom (1 g) i 10 ml eddiksyre ble dråpevis tilsatt til en løsning av 1,6 g 4,5-dihydro-6-[4-(4,5,6,7-
- tetrahydro-1H-benzimidazol-1-yl)feny1]-3(2H)-pyridazinon i
40 ml eddiksyre ved 86-88°C. Blandingen ble deretter oppvarmet
til 100°C i 4-5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og faststoffet frafiltrert, vasket med eter, og lufttørket. Det derved oppnådde hydrobromidsalt ble omdannet til den fri base som ble utkrystallisert fra etanol og ga 0,6 g av produktet 6-[4-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazol-1-yl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, smp. 266-267°C.
Analyse beregnet for C17H16N40 • 0,1H20
C, 6 9,3 5; H, 5,50; N, 10,03 Funnet: C, 69, 25,- H, 5,36; N, 19,03
Eksempel 14
6-[ 4-[ 2-( 1H- imidazol- 1- yl) etoksy] fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av brom (0,6 g) i eddiksyre (6 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av 4,5-dihydro-6-[4-[2-(1H-imidazol-1 - yl)etoksyJfenyl]-3(2H)-pyridazinon (2,84, 0,01 mol) i eddiksyre (56 ml) ved 90°C. Blandingen ble deretter oppvarmet til 100°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og faststoffet frafiltrert, vasket med eter og lufttørket. Det derved oppnådde hydrobromidsalt ble omdannet til den fri base som ble utkrystallisert fra etanol og ga 1,2 g av produktet 6-[4-[2-(1H-imidazol-1-yl)etoksy]fenyl]-3(2H)-pyridazinon.
Anvendeligheten av forbindelsene som kardiotoniske midler er blitt demonstrert ved deres effekt under farmakologiske standard-tester, hvor de for eksempel forårsaker en markert økning av den myokardiale kontrakti1itet i pentobarbital-anestetiserte hunder med lave eller minimale forandringer i hjerterytme og blodtrykk. Test-metoden er beskrevet i de etterfølgende avsnitt.
Undersøkelse av in vivo myokardial inotropisk aktivitet på anestetisert hund
Undersøkelsen består i bestemmelse av virkningene av økende intravenøse doser på den myokardiale kontraktilitet (dP/dt maks. av venstre ventrikkels blodtrykk), hjerterytme
og aortas blodtrykk på pentobarbital-anestetisert hund.
Metoder
Voksne bastard-hunder av begge kjønn anestetiseres med pentobarbital, 35 mg/kg i.v. og holdes deretter anestetisert ved kontinuerlig infusjon av pentobarbital, 3,5 mg/kg/time. Trakea intuberes men dyrene gis anledning til spontan pusting. En kanyle føres inn i femoralvenen for tilførsel av testforbindelsene. En Millar kateterspiss-trykktransducer eller et væskefylt kateter føres inn i aorta ascendens via femoralarterien for måling av aortas blodtrykk. En Millar kateterspiss-trykktransducer séndes inn i den venstre ventrikkel via den venstre arteria carotis for måling av venstre ventrikkels blodtrykk. Nål-elektroder anbringes subkutant for registrering av et avledning II elektro kardiogram (EKG).
Venstre ventrikkels og aortas blodtrykk registreres
med en kurveskriver. Pulsfrekvens måles med et biotachymeter utløst fra elektrokardiogrammets R-bølge, og den første deriverte av venstre ventrikkels blodtrykk (dP/dt) med en differensialforsterker koblet til den korresponderende trykk-fbrsterker. En periode på minst 30 minutter benyttes for å oppnå kontrolldata før tilførsel av test-forbindelsen.
Avhengig av løseligheten, løses forbindelsene i 0,9% saltoppløsning eller i fortynnet HC1 eller NaOH (0,1 eller 1,0.N) og fortynnes til ønsket volum med normal saltoppløsning. Etanol eller dimetylacetamid kan benyttes som løsningsmiddel dersom det kan fremstilles passende fortynninger. Ved behov gis også passende "vehicle controls".
Hver dose av testforbindelsen gis i et volum på 0,1 ml/kg i løpet av 1 minutt.
Når forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen testes på anestetisert hund etter den ovenfor beskrevne metode ved intravenøs tilførsel av ca. 0,01-0,31 mg/kg/min., forårsaker de signifikante doseavhengige økninger i hjertekontraktiliteten ledsaget av lave eller minimale forandringer i hjerterytme og blodtrykk.
Test- resultater av 4, 5- dihydro- 6-( 1H- imidazol- 1- yl)- fenyl]-3( 2H)- pyridazinon på anestetisert hund
% Forandring
Test- resultater av 6-( 1H- imidazol- 1- yl) feny1]- 3( 2H)-pyridazinon på anestetisert hund
% Forandring
Nytten av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen som antihypertensive midler er vist gjennom deres effekt i standardiserte farmakologiske tester, hvor de for eksempel forårsaker en signifikant nedsettelse av det arterielle middelblodtrykk i bevisste rotter. Denne test er beskrevet i det følgende.
Fremgangsmåte f or direkte registrering av aortas blodtrykk og hjerterytme i bevisste rotter
Den kontinuerlige registrering av pulsasjonsblodtrykket
til fritt bevegelige, bevisste rotter, kirurgisk forsynt med polyetylenkanyler, ble oppnådd ved hjelp av CADCS (computer assisted data capture scheme). Teknikkens grunnelementer er kanuleringsmetoden og CADCS.
Kanuleringsmetode: Rotter ble anestetisert med Telasol (1:1 tiletamin HC1 og zolazepam HC1; WL/PD, Ann Arbor, MI) 20-40 mg/kg i.m. og aorta descendens blottlagt med et midtlinje-snitt. Kanyler av polyetylenslange (Clay Adams, Parsippany,
NJ) ble ført inn i aorta via et trangt punksjonshull nedenfor renalarteriene. Punksjonshullet ble gjort med en 23 G engangs-nål med en del av aorta avklemt ovenfor og nedenfor punksjons-stedet. Kanylen, som besto av PE100 (0,86. mm ID) kropp og en PE50 (0,58 mm ID) spiss, var festet til en trokar, innført gjennom m. psbas og ført subkutant langs midtlinjen av ryggen og ut mellom ørene. Kanylen ble forankret til m. psoas og mellom scapula (3-0 "green braided suture"; Deknatel, Queens Village, NY). Midtlinjesnittet ble lukket i to trinn (muskel først, deretter hud) med sammenhengende over-og over-suturer (4-0 "chronic"; Ethicon, Somerville, NJ). Hver enkelt rotte ble deretter gitt penicillin 30.000 enheter subkutant (penicillin G Procain steril suspensjon; Parke-Davis, Detroit, MI).
Rottene ble utstyrt med et sele-arrangement for å
beskytte kanylen og gi dyret relativt fri bevegelighet. Selene ble fremstillet av "krok- og løkke-tape" av nylon (Velcro, Manchester, NH) som ble limt fast til en metallplate, hvortil det ble anbrakt spiralfjærer (18-8 rustfritt stål, Paragon Spring; Chicago, IL) festet til messing-svivler (BRS/LVE, Bellville, MD). Hver av polyetylenkanylene ble ført gjennom en fjær og forbundet via en svivel til en trykktransducer
(modell P23Gb; Statham Instruments; Hata Rey, Puerto Rico) og en infusjonspumpe (Sage modell 234-7; Orion Research, Cambridge, MA) ved hjelp av PE100 slange. Linder forsøket fikk hver rotte en langsom kontinuerlig infusjon av heparinisert saltoppløsning (ca 400 eller 40 enheter heparin pr døgn) for å hindre koagulering. Ytterligere "spylinger" av kanylen med heparinisert saltoppløsning ble foretatt når aortas pulstrykk (systolisk-diastolisk) falt 'under 25 mm Hg.
CADCS: Pulsblodtrykket og hjerterytmen til 32 rotter ble overvåket hvert minutt ved hjelp av to laboratorie mikro-maskiner som kommuniserte direkte med en datamaskin. Dataene ble først lagret på datakonsentrator-platen og deretter overført til et magnetbånd for analyse og rapport-utskrift av hovedmaskinen (Varian V-74 eller IBM). Totalt innebar dette opplegg modulering av primærsignalene fra trykktransduceren, generering av primærdata for systolisk, diastolisk og middelblodtrykk samt hjerterytme hvert minutt av de interne mikromaskinene, og lagring, analyse og rapport-utskrift av hoved-datamaskinen.
Transducerne ble koblet til moduler med analog signal inngang. Modulene forsynte transducerne med en regulert ekssitasjons-spenning, ga den nødvendige forsterkning for tilkobling av mikroprosessorene og aktiv lavpassfiltrering til kompensasjon for den trykkbølge-forvrengning som oppsto i det fleksible, væskefylte, trange kanylerom. Forvrengningen utgjorde 22-26 Hz og ga en pålitelig bestemmelse av både systolisk og diastolisk blodtrykk.
Mikromaskinene (en for hver av de to grupper på 16 rotter) ble koblet til de enkelte komponenter via tilkoblings-moduler som besto av en analog-til-digital omformer for trykkbølgesignalene og digitale innganger for doserings- og markør-bryterne. Mikromaskinene styrte den sekvensielle data-innsamling fra de tilkoblede moduler via en intern, synkron klokkesletts/tidsakse-generator. Med tidsakse-generatoren som referanse, ble blodtrykksverdier og status for markør-bryter for hver av de 32 stasjoner registrert hvert 10 msek. Mikro-computeren behandlet hver blodtrykksprøye etter hvert som de ble mottatt og ga "løpende gjennomsnitts"-verdier for hjerterytme og middel-, systolisk- og diastolisk blodtrykk.
Ved den ovenfor beskrevne undersøkelsesmetode ga forbindelsene med formel I eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, f.eks. eksempel lc, lg, 2, 3, 3b, 3c, 4c, 5b, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ved 1, 3, 10 og 30 mg/kg dosering, en signifikant reduksjon av aortas blodtrykk.
Bestemmelsen av de numeriske kardiotoniske data for andre forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan utføres uten omfattende eksperimentering etter den beskrevne fremgangsmåte av personer med erfaring i farmakologiske testmetoder.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske aktive forbindelser med den generelle formel:
    hvor
    =^="-betyr en dobbelt- eller enkelt-binding mellom to karbonatomer; 1*2 og R3 er hver hydrogen eller lavere alkyl; og A er en av gruppene fra a. til e., og er bundet til 3- eller 4-stillingen i fenylringen,
    hvor X er (CH2)nO hvor n er 2-5;
    og farmasøytisk godtagbare salter derav;
    og farmasøytisk godtagbare salter derav,
    hvor Ri, R' og R er uavhengig av hverandre hydrogen, CH2OH, SCH3, SOCH3 eller SO2CH3, og er bundet til 3-stillingen i fenylringen, og farmasøytisk godtagbare salter derav,
    hvor i) X = L = Z = CH; . ii) X = Z = N., og L = CH; iii) L=Z=NogX= CH, og farmasøytisk godtagbare.salter derav, e. A er som i (c) og er bundet til 4-stilling i fenylringen, og farmasøytisk godtagbare salter derav,
    karakterisert ved at en substituert gamma-oksobenzenbutansyre med den generelle formel
    hvor A og R3 er som angitt ovenfor, omsettes med et substituert hydrazin med den generelle formel
    hvor R2 er som angitt ovenfor, for å danne en forbindelse med den generelle formel
    og eventuelt dehydrogeneres denne for å danne en forbindelse med formelen
    hvor A, R2 og R3 er som angitt ovenfor, og om ønsket omdannes den erholdte forbindelsen med formel I til et farmasøytisk godtagbart salt.
NO82823128A 1981-09-17 1982-09-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 6-fenyl-3(2h)-pyridazinonderivater. NO159595C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/302,181 US4353905A (en) 1981-09-17 1981-09-17 Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US40248882A 1982-07-27 1982-07-27
US40797382A 1982-08-13 1982-08-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO823128L NO823128L (no) 1983-03-18
NO159595B true NO159595B (no) 1988-10-10
NO159595C NO159595C (no) 1989-01-18

Family

ID=27404868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO82823128A NO159595C (no) 1981-09-17 1982-09-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 6-fenyl-3(2h)-pyridazinonderivater.

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0075436B1 (no)
KR (1) KR880001623B1 (no)
AT (1) ATE18909T1 (no)
AU (1) AU563448B2 (no)
CA (1) CA1190548A (no)
DD (1) DD208615A5 (no)
DE (1) DE3270274D1 (no)
DK (1) DK414482A (no)
ES (1) ES515743A0 (no)
FI (1) FI76084C (no)
GR (1) GR76999B (no)
HU (1) HU190412B (no)
IE (1) IE54101B1 (no)
IL (1) IL66815A (no)
NO (1) NO159595C (no)
NZ (1) NZ201929A (no)
PH (1) PH19332A (no)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3212304A1 (de) * 1982-04-02 1983-10-06 Nattermann A & Cie Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3241102A1 (de) * 1982-11-06 1984-05-10 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
GB8310435D0 (en) * 1983-04-18 1983-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Triazine derivatives
DE3321012A1 (de) * 1983-06-10 1984-12-13 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4599332A (en) * 1983-12-07 1986-07-08 Warner-Lambert Company 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds
DE3401911A1 (de) * 1984-01-20 1985-08-01 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-vinyl-3(2h)-pyridazinone und 6-vinyl-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3407509A1 (de) * 1984-03-01 1985-09-05 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue arzneimittelkombination zur behandlung von bluthochdruck und thromboembolischen erkrankungen
US4584299A (en) * 1984-05-21 1986-04-22 Warner-Lambert Company Method of treating heart failure and medicaments therefor
DE3425632A1 (de) * 1984-07-12 1986-01-16 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen (pyrrol-1-yl)-phenyl-dihydropyridazinone, ihre herstellung und verwendung
JPS61158969A (ja) * 1984-12-24 1986-07-18 ワーナー‐ランバート・コンパニー ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類
GB8502267D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
IL79280A (en) * 1985-07-05 1990-07-12 Smith Kline French Lab 4-(6-oxo-dihydro or tetrahydropyridazin-3-yl)benzene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4783463A (en) * 1985-10-23 1988-11-08 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure
US4826835A (en) * 1985-10-23 1989-05-02 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure
DE3600275A1 (de) * 1986-01-08 1987-07-09 Basf Ag Substituierte pyrrol-1-ylphenyldihydropyridazinone, ihre herstellung und verwendung
DE3626865A1 (de) * 1986-08-08 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4888169A (en) * 1986-10-14 1989-12-19 Norden Laboratories, Inc. Bordetella Bronchiseptica vaccine
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds
EP0326307B1 (en) * 1988-01-23 1994-08-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Novel pyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
DE3804490A1 (de) * 1988-02-12 1989-08-24 Heumann Pharma Gmbh & Co Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3814057A1 (de) * 1988-04-26 1989-11-09 Heumann Pharma Gmbh & Co 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3826855A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-15 Cassella Ag 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3913597A1 (de) * 1989-04-25 1990-11-08 Heumann Pharma Gmbh & Co Diazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US7309701B2 (en) 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US7462613B2 (en) 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1598348A1 (en) 2004-05-18 2005-11-23 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel pyridazinone derivatives as inhibitors of CDK2
EP1604988A1 (en) 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
TWI375669B (en) 2006-03-17 2012-11-01 Sumitomo Chemical Co Pyridazinone compound and use thereof
MX2009000884A (es) 2006-07-25 2009-06-05 Cephalon Inc Derivados de piridizinona.
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
CA2902348C (en) 2013-02-25 2021-11-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
HK1220611A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-12 Bausch Health Ireland Limited 用於治疗胃肠道病症的组成物
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
BR112016002789A2 (pt) 2013-08-09 2017-11-21 Ardelyx Inc compostos e métodos para inibir transporte de fosfato
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1383906A (en) * 1971-02-22 1974-02-12 Bdh Pharmaceuticals Ltd Pyridazinones
BE790106A (fr) * 1971-10-14 1973-04-13 Basf Ag Dihydropyridazones, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
DE3130251A1 (de) * 1981-07-31 1983-02-17 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln 6-(4-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-phenyl)-3-oxo -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
IL66815A0 (en) 1982-12-31
DE3270274D1 (en) 1986-05-07
AU563448B2 (en) 1987-07-09
HU190412B (en) 1986-09-29
DD208615A5 (de) 1984-04-04
EP0075436B1 (en) 1986-04-02
FI823184L (fi) 1983-03-18
FI76084C (fi) 1988-09-09
KR840001570A (ko) 1984-05-07
ES8400414A1 (es) 1983-10-16
AU8840982A (en) 1983-03-24
NO159595C (no) 1989-01-18
EP0075436A1 (en) 1983-03-30
DK414482A (da) 1983-03-18
NO823128L (no) 1983-03-18
NZ201929A (en) 1985-11-08
ES515743A0 (es) 1983-10-16
IL66815A (en) 1986-02-28
CA1190548A (en) 1985-07-16
GR76999B (no) 1984-09-04
KR880001623B1 (ko) 1988-09-02
FI823184A0 (fi) 1982-09-15
IE54101B1 (en) 1989-06-21
ATE18909T1 (de) 1986-04-15
FI76084B (fi) 1988-05-31
PH19332A (en) 1986-03-20
IE822250L (en) 1983-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159595B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 6-fenyl-3(2h)-pyridazinonderivater.
US4277479A (en) Tetrazolylalkoxycarbostyril derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4353905A (en) Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US5656629A (en) 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
CA2376355C (en) N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors
US4734415A (en) Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones
JP2000505072A (ja) 置換アザ―及びジアザシクロヘプタン―及び―シクロオクタン化合物及びその使用
EP0751132B1 (en) Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
DE3934436A1 (de) 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0196005B1 (de) Pyridazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPS6320235B2 (no)
HU195805B (en) Process for preparing benzimidazolyl-piridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Alabaster et al. 2 (1H)-Quinolinones with cardiac stimulant activity. 2. Synthesis and biological activities of 6-(N-linked, five-membered heteroaryl) derivatives
NO159930B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater.
EP0128502B1 (en) Substituted 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinones and processes for their preparation
US4743608A (en) Pyridone-pyridyl-imidazolyl and triazolyl compounds and their use as cardiotonic agents
US4847251A (en) Pyridazinone derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
NO159273B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzotriazol-derivater.
US4868300A (en) Benzodiazinone-pyridazinone and hydroxy-pyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
Hiremath et al. A new method for the synthesis of 6H, 11H‐indolo [3, 2‐c]‐isoquinolin‐5‐ones/thiones and their reactions
JPS63501218A (ja) ピリジル−ピリダジノン化合物及びピリジル−ピラゾリノン化合物並びにそれらの充血性心不全治療上の用途
NO165593B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye tetracykliske indolderivater.
WO1990003790A1 (en) Pyridazinone-, pyrazolone- and pyridone-naphtheridinone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses