FI75164C - Foerfarande foer framstaellning av ren 6,6-dijodpenicillansyra. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ren 6,6-dijodpenicillansyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75164C FI75164C FI823025A FI823025A FI75164C FI 75164 C FI75164 C FI 75164C FI 823025 A FI823025 A FI 823025A FI 823025 A FI823025 A FI 823025A FI 75164 C FI75164 C FI 75164C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- preparation
- iodine
- pure
- diiodopenicillanic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 75164
Menetelmä puhtaan 6,6-dijodipenisillaanihapon valmistamiseksi
Parhaiten tunnetun ja laajimmin käytetyn bakteerien vastaisten aineiden luokan muodostavat β-laktaami-antibi-5 ootit. Kuitenkin mainituille β-laktaami-abtibiooteille, joihin sisältyvät penisilliinit ja kefalosporiinit, laajasta käytöstään huolimatta löytyisi vieläkin laajempaa käyttöä ellei tarvitsisi huomioida sitä, että tietyillä penisilliineillä ja kefalosporiineilla ei ole aktiivista 10 vaikutusta sellaisia mikro-organismeja vastaan,jotka tuottavat β-laktamaasia so. entsyymiä, joka pilkkoo penisilliinien ja kefalosporiinien β-laktaami-renkaan, jolloin muodostuu tuotteita, joilta puuttuu bakteerien vastainen vaikutus.
15 Tietyillä aineilla, jotka ovat tunnettuja β-laktamaa- si-inhibiittoreina, on kyky ehkäistä β-laktamaasia,jolloin ne penisilliinin tai kefalosporiinin yhteydessä käytettäessä lisäävät mainitun penisilliinin tai kefalosporiinin bakteerinvastaista tehokkuutta β-laktamaasia tuotta-20 via mikro-organismeja vastaan.
Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää 6,6-dijodipenisillaanihapon valmistamiseksi. Täsmällisemmin sanoen se koskee menetelmää puhtaan 6,6-dijodipenisillaanihapon valmistamiseksi, johon menetelmään sisältyy 6-β-25 aminopenisillaanihapon diatsotointi jodin läsnäollessa, minkä jälkeen seuraa mainitun menetelmän tuotteen pesu alkalimetalliiodidin vesiliuoksella.
Clayton, J. Chem. Soc., osa C. 2123 (1969) on kuvannut, että diatsotoimalla 6-^>-aminopenisillaanihap-30 poa natriumjodidin läsnäollessa saatiin raakatuotetta, joka sisälsi 55 % 6,6-dijodipenisillaanihappoa ja 45 % 6—X/- jodipenisillaanihappoa.
2 75164
Englantilaisessa patenttihakemuksessa 2 051 046A, julkaistu tammikuun 14 päivänä 1981, selostetaan 6,6-dijodipenisillaanihapon, ja sen morfiinisuolan, valmistusta diatsotoimalla 6- 8~aminopenisillaanihappoa jodin 5 läsnäollessa. Reagoimaton jodi poistettiin pesemällä tuote natriumtiosulfaatin vesiliuoksella ja saatu tuote muutettiin morfoliinisuolakseen noin 60 %:n saannoin.
Myös näin valmistetun 6,6-dijodipenisillaanihapon mor-foliinisuolan konversio 6,6-dijodipenisillaanihappo-di-10 metyylisulfoksidi-solvaatiksi on kuvattu.
Puhtaan 6,6-dijodipenisillaanihapon valmistusta ei ole kuvattu kirjallisuudessa.
6.6- dibromipenisillaanihapon valmistus diatso-toimalla 6- B-aminopenisillaanihappoa bromin läsnäollessa 15 ja poistamalla sen jälkeen reagoimaton ja/tai ylimääräinen bromi mainitulla menetelmällä saadusta reaktiotuotteesta, on kuvattu englantilaisessa patenttihakemuksessa 2 045 755A, julkaistu marraskuun 5 päivänä 1980.
Yritettäessä valmistaa 6,6-dijodipenisillaanihappoa 20 analogisesti englantilaisen patenttihakemuksen 2 045 755A mukaisesti, korvaamalla, tietenkin, bromi jodilla, parhaassa tapauksessakin 6,6-dijodipenisillaanihappoa muodostui heikoin saannoin. Bisulfiitti-käsittelyn suorittamisen epäonnistuessa vähimmässä mahdollisessa ajassa, saatiin 25 ainoastaan hajaantumistuotteita.
Näin ollen oli odottamatonta ja yllättävää havaita, että puhdasta 6,6-dijodipenisillaanihappoa voidaan valmistaa hyvin saannoin diatsotoimalla 6-6-amino-penisillaanihappoa jodin läsnäollessa ja poistamalla 30 sen jälkeen alkuainejodi mainitulla menetelmällä saadusta tuotteesta pesemällä se alkalimetallijodidin vesiliuoksella.
6.6- dijodipenisillaanihappo valmistetaan siten, että 6-g-aminopenisillaanihappoa (6-APA) diatsotoi-35 daan reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa kuten etyyliasetaatissa, metyleenikloridissa, dietyylieetteris- 3 75164 sä, di—isopropyylieetterissä tai tolueenissa lämpötilan ollessa noin 0°C - noin 10°C antamalla sen reagoida rikkihapon ja natriumnitriitin kanssa jodin läsnäollessa. Nat-riumnitriittiä voidaan käyttää kiinteässä muodossa tai 5 vesiliuoksena. Tavallisesti käytettävä moolisuhde 6-APA:NaN0~:I on välillä noin 1:2:1 - noin 1:2:3.
Z a
Suurempiakin jodimääriä voidaan käyttää, mutta tästä ei ole mitään hyötyä. Halutun tuotteen optimisaannon saamiseksi edellä mainitut suhteet ovat erityisen tehokkaat.
10 Jodi voidaan lisätä kiinteässä muodossa tai liuok sena sopivassa liuottimessa kuten etyyliasetaatissa, die-tyylieetterissä tai metyleenikloridissa, tai muussa reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa.
Mainitun, jodin läsnäollessa tapahtuneen diatsotoin-15 nin reaktiotuote otetaan talteen reaktioseoksesta erottamalla orgaaninen faasi ja haihduttamalla se sitten kuiviin. Jäljelle jäävä kiinteä aine, yleensä väriltään kullanruskea - punaisenruskea, pestään sitten,yleensä liet-tämällä, alkalimetallijodidin, kuten natrium- tai kalium-20 jodidin vesiliuoksella. Tämä vaihe poistaa menestyksellisesti reagoimattoman ja/tai ylimääräisen jodin pilk -komatta haluttua 6,6-dijodipenisillaanihappoa.
Alkalimetallijodidin vesiliuosta käytetään riittävästi kaiken jodin poistamiseksi täydellisesti reaktio-25 tuotteesta, mikä ilmenee kaiken värin katoamisena mainitusta reaktiotuotteesta. Alkalimetallijodidin vesiliuoksen konsentraatiolla ei ole ratkaisevaa merkitystä. Välillä 5 % - 25 % (paino/tilavuus) olevat kon-sentraatiot ovat hyvin tehokkaita jodin poistamiseksi.
30 Suuremmat konsentraatiot voivat kuitenkin edellyttää jodit-tomaksi tehdyn tuotteen lisäpesua. Pienemmät konsentraatiot, etenkin suurimittakaavaisessa työskentelyssä edellyttävät tarpeettoman suurten nestetilavuuksien käsittelyä.
Pesu alkalimetallijodidin vesiliuoksella 35 suoritetaan tavallisesti mukavuussyistä ympäristön lämpötilassa. Lämpötilalla ei kuitenkaan ole ratkaisevaa merkitystä ja tämä vaihe voidaan suorittaa missä tahansa 75164 välillä noin 0°C - 100°C olevassa lämpötilassa. Mukavuus-ja taloudellisuussyistä tavallisesti vältetään käyttämästä tämän lämpötila-alueen kumpiakaan äärimmäisiä rajalämpötiloja.
5 Päinvastoin kuin Clayton'in (ks. edellä esitettyä viitettä) valmistamassa 6,6-dijodipenisillaanihapossa, tämän keksinnön menetelmällä valmistetussa 6,6-dijodipenisillaanihapossa ei ole 6-monojodipenisillaanihappoja. Lisäksi tämä menetelmä antaa parempia mainitun 6,6-dijo-10 di-yhdisteen saantoja kuin kirjallisuudessa kuvatut menetelmät.
6.6- dijodipenisillaanihappo muutetaan 6-3-jodipeni-sillaanihapoksi, 3-laktamaasi-inhibiittoriksi, suorittamalla pelkistys orgaanisella tinamonohydridillä kuten 15 tri-(n-butyyli)tinahydridillä, lämpötilojen ollessa 0°C - 110°C belgialaisessa patentissa 882 027, myönnetty syyskuun 3 päivänä 1980, kuvatulla tavalla.
Esimerkki 1 6.6- dijodipenisillaanihappo 20 Liuokseen, jossa oli jodia (105,6 g 416 mmoolia) etyyliasetaatissa (285 ml) 0°C:ssa, lisättiin 2,5-norm. i^SO^-.a (124,5 ml) kymmenen minuutin kuluessa. Sitten lisättiin kahdenkymmenen minuutin kuluessa natriumnitriit-tiä (19,17 g, 279 mmoolia) pitämällä lämpötila 0°C:ssa.
25 Reaktioseokseen lisättiin 30 minuutin kuluessa 0-5°C:n lämpötilassa 6-6-aminopenisillaanihappoa (30,0 g, 138,1 mmoolia). Saatua seosta sekoitettiin viisitoista minuuttia 0°C:ssa, 0°C:ssa lisättiin etyyliasetaattia (285 ml) ja seos suodatettiin piimään läpi. Etyyliasetaattikerros 30 erotettiin suodoksesta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyttä kiinteätä jäännöstä lietettiin kaksikymmentä minuuttia huoneen lämpötilassa 10-%:sessa natriumjodidin vesi-liuoksessa (500 ml) ja kiinteä aine otettiin talteen 35 suodattamalla. Kiinteä aine lifetettiin veteen (500 ml), liete suodatettiin ja natriumjodidi- ja vesipesut tois- 5 75164 tettiin. Kiinteä tuote kuivattiin vakuumissa huoneen lämpötilassa. Saanto = 44,5 g (71 %); sp. 128-132°C.
φμο NMR: delta : 9,65 (s, 1-C00H), 5,72 (s, l-Cg-H), 5 4,45 (s, 1-C6-H), 1,70 ja 1,55 (s,6-CH3:t).
Esimerkki 2
Toistamalla edellä mainittu menettely, mutta käyttämällä 279 mmoolia (70,4 g) , saadaan pääasialli- 10 sesti samoja tuloksia kuin esimerkissä 1 saadut tulokset.
Claims (2)
1. Menetelmä 6,6,-dijodipenisillaanihapon valmistamiseksi diatsotoimalla 6 {fr -aminopenisillaanihappo jodin 5 läsnäollessa, tunnettu siitä, että saatu tuote pestään alkalimetallijodidin vesiliuoksella.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkalimetallijodidi on nat-riumjodidi. Il
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/298,678 US4360463A (en) | 1981-09-02 | 1981-09-02 | Pure 6,6-diiodopenicillanic acid and process for its preparation |
| US29867881 | 1981-09-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823025A0 FI823025A0 (fi) | 1982-09-01 |
| FI823025L FI823025L (fi) | 1983-03-03 |
| FI75164B FI75164B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75164C true FI75164C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=23151550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823025A FI75164C (fi) | 1981-09-02 | 1982-09-01 | Foerfarande foer framstaellning av ren 6,6-dijodpenicillansyra. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4360463A (fi) |
| EP (1) | EP0073674B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5883695A (fi) |
| KR (1) | KR860000854B1 (fi) |
| AR (1) | AR229132A1 (fi) |
| AT (1) | ATE17487T1 (fi) |
| AU (1) | AU533721B2 (fi) |
| CA (1) | CA1171406A (fi) |
| DE (1) | DE3268558D1 (fi) |
| DK (1) | DK154143C (fi) |
| ES (1) | ES8401076A1 (fi) |
| FI (1) | FI75164C (fi) |
| GR (1) | GR77270B (fi) |
| HU (1) | HU187787B (fi) |
| IE (1) | IE53648B1 (fi) |
| IL (1) | IL66691A (fi) |
| PH (1) | PH17619A (fi) |
| PL (1) | PL130873B1 (fi) |
| PT (1) | PT75490B (fi) |
| YU (1) | YU42796B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT76526B (en) * | 1982-04-19 | 1986-01-21 | Gist Brocades Nv | Preparation of 6-alpha-bromo- and/or 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxides |
| EP0139047A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2051046B (en) * | 1979-05-21 | 1984-03-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillanic acid derivatives |
-
1981
- 1981-09-02 US US06/298,678 patent/US4360463A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-08-31 DE DE8282304562T patent/DE3268558D1/de not_active Expired
- 1982-08-31 EP EP82304562A patent/EP0073674B1/en not_active Expired
- 1982-08-31 KR KR8203927A patent/KR860000854B1/ko active
- 1982-08-31 AT AT82304562T patent/ATE17487T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-31 AR AR290489A patent/AR229132A1/es active
- 1982-08-31 GR GR69172A patent/GR77270B/el unknown
- 1982-09-01 PT PT75490A patent/PT75490B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 YU YU1969/82A patent/YU42796B/xx unknown
- 1982-09-01 ES ES515434A patent/ES8401076A1/es not_active Expired
- 1982-09-01 HU HU822812A patent/HU187787B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 FI FI823025A patent/FI75164C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 IE IE2117/82A patent/IE53648B1/en unknown
- 1982-09-01 AU AU87908/82A patent/AU533721B2/en not_active Ceased
- 1982-09-01 CA CA000410554A patent/CA1171406A/en not_active Expired
- 1982-09-01 PL PL1982238107A patent/PL130873B1/pl unknown
- 1982-09-01 DK DK391482A patent/DK154143C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 IL IL66691A patent/IL66691A/xx unknown
- 1982-09-02 PH PH27813A patent/PH17619A/en unknown
- 1982-09-02 JP JP57153361A patent/JPS5883695A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE822117L (en) | 1983-03-02 |
| IE53648B1 (en) | 1989-01-04 |
| DE3268558D1 (en) | 1986-02-27 |
| DK391482A (da) | 1983-03-03 |
| PL238107A1 (en) | 1983-05-09 |
| HU187787B (en) | 1986-02-28 |
| AU533721B2 (en) | 1983-12-08 |
| YU42796B (en) | 1988-12-31 |
| US4360463A (en) | 1982-11-23 |
| IL66691A (en) | 1985-03-31 |
| IL66691A0 (en) | 1982-12-31 |
| JPS5883695A (ja) | 1983-05-19 |
| PT75490B (en) | 1985-11-12 |
| GR77270B (fi) | 1984-09-11 |
| ATE17487T1 (de) | 1986-02-15 |
| EP0073674B1 (en) | 1986-01-15 |
| PH17619A (en) | 1984-10-05 |
| KR860000854B1 (ko) | 1986-07-09 |
| ES515434A0 (es) | 1983-12-01 |
| DK154143B (da) | 1988-10-17 |
| FI75164B (fi) | 1988-01-29 |
| ES8401076A1 (es) | 1983-12-01 |
| CA1171406A (en) | 1984-07-24 |
| JPH0310633B2 (fi) | 1991-02-14 |
| KR840001179A (ko) | 1984-03-28 |
| FI823025A0 (fi) | 1982-09-01 |
| EP0073674A1 (en) | 1983-03-09 |
| DK154143C (da) | 1989-03-13 |
| PT75490A (en) | 1982-10-01 |
| YU196982A (en) | 1984-12-31 |
| AR229132A1 (es) | 1983-06-15 |
| AU8790882A (en) | 1983-03-31 |
| PL130873B1 (en) | 1984-09-29 |
| FI823025L (fi) | 1983-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0313237B2 (fi) | ||
| JPS61178988A (ja) | ６β‐ヒドロキシメチルペニシラン酸誘導体の製法 | |
| EP0019345A1 (en) | Process for the preparation of a (D-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido) group containing cephalosporanic acid derivatives | |
| JPH02311483A (ja) | セフトリアキソンの製造方法 | |
| FI75164C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ren 6,6-dijodpenicillansyra. | |
| LU82429A1 (fr) | Derives heterocycliques de cephalosporines oxy-imino-substituees | |
| US5869649A (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| FI75165C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
| JP2003513983A (ja) | 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法 | |
| GB2179348A (en) | Process for the preparation of 6-D-( alpha )-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 1-piperazinylcarbonylamin)- alpha -phenylacetamido- penicillanic acid | |
| EP0907654B1 (en) | De-esterification process | |
| EP0806424A1 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| ITMI960873A1 (it) | Processo per la preparazione di derivati ureidici e nuovi intermedi di sintesi | |
| EP0213685B1 (en) | Process for the preparation of 6-amino penicillanic acid 1,1 dioxide by oxidation of 6-amino penicillanic acid | |
| US4244870A (en) | Dimethyl sulfoxide adducts of penicillins | |
| US3824238A (en) | Method for the purification of 7-amino-desacetoxycephalosporanic acid | |
| KR100230642B1 (ko) | 페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 염의 제조방법 | |
| US5831085A (en) | Process for manufacture of cephalosporin such as ceftazidime and intermediate thereof | |
| EP1704153A2 (en) | Improved process for the production of cefotaxime sodium | |
| US4183850A (en) | Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams | |
| US5922861A (en) | De-esterification process | |
| CA1161429A (en) | 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-(imidazolidin-2-on-1-yl)-2- imino-acetylaminocephalosporanic acids in pure syn- form, a process for their production and syn-acid used in such a process | |
| US3894010A (en) | 3-{8 2-(Thioacylthio)alkanamido{9 -1,4-{8 cyclo(1{40 -carboxy)-alkylenethio{9 azetidin-2-one derivatives and their preparation | |
| JPS62135477A (ja) | セフアロスポリン抗生物質の製法 | |
| FR2461712A1 (fr) | Procede de preparation de derives de cepheme |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |