PL130873B1 - Process for preparing pure 6,6-diiodopenicillanic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania czystego kwasu 6,6-dwujodopenicylanowego, bedacego produktem przejsciowym przy wytwarzaniu kwasu 6-0-jodopenicylanowego.Najbardziej znana i szeroko stosowana klasa srodków przeciwbakteryjnych sa antybiotyki 0-laktamowe.Antybiotyki te, obejmujace penicyliny i cefalosporyny, poza ich juz szerokim zastosowaniem znalazlyby nawet wieksze zastosowanie, gdyby nie fakt, ze pewne penicyliny i cefalosporyny nie sa aktywne w stosunku do mikroorganizmów, które wytwarzaja 0-laktamaze, tj. enzym, który rozszczepia pierscien 0-laktamowy penicylin i cefalosporyn na produkty pozbawione przeciwbakteryjnego dzialania.Pewne substancje znane jako inhibitory /3-laktamazy maja zdolnosc hamowania procesu powstawania /Mak- tamazy, a stosowane w polaczeniu z penicylina czy cefalosporyna zwiekszaja przeciwbakteryjna skutecznosc penicyliny czy cefalosporyny przeciwko mikroorganizmom wytwarzajacym /Maktamaze. Jedna z takich substan¬ cji jest kwas 6-0-jodopenicylanowy.Kwas 6-0-jodopenicylanowy wytwarza sie z kwasu 6,6-dwujodopenicylanowego przez redukcje jednowodo- rkiem cynoorganicznym, takim jak wodorek trój-(n-butylo)-cynowy, w temperaturze 0° — 110°C, jak to podano w belgijskim opisie patentowym nr 882 027.Znane sa rózne sposoby wytwarzania kwasu 6,6-dwujodopenicylanowego. Clayton, J. Chem. Soc, Czesc C, 2123 (1969) podaje, ze dwuazowanie kwasu 6-/3-aminopenicylanowego w obecnosci jodku sodowego daje surowy produkt skladajacy sie z 55% kwasu 6,6-dwujodopenicylanowego i 45% kwasu 6-a-jodopenicylanowego.Znane jest równiez wytwarzanie kwasu 6,6-dwujodopenicylanowego, ijego soli morfinowej, przez dwuazo¬ wanie kwasu 6-0-aminopenicylanowego w obecnosci jodu. Nieprzereagowany jod usuwa sie, przez przemywanie produktu wodnym roztworem tiosiarczanu sodowego, a otrzymany produkt przeprowadza w jego sól morfinowa z wydajnoscia okolo 60%. Przemiana tak wytworzonej soli morfolinowej kwasu 6,6-dwujodopenicylanowego w solwat kwasu 6,6-dwujodopenicylanowego z sulfotknkiem dwumetylu jest równiez znana.Wytwarzanie zas czystego kwasu 6,6-dwujodopenicylanowego jako takiego nie jest podane w literaturze.Znany jest sposób wytwarzania kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego przez dwuazowanie kwasu 6^-amino- penicylanowego w obecnosci bromu, po czym z produktu usuwa sie nieprzereagowany i/lub bedacy w nadmiarze brom.2 130873 Próby wytwarzania kwasu 6,6-dwujodopenicylanowego w sposób analogiczny do sposobu opisanego wyzej, zastepujac oczywiscie brom jodem, dawaly w najlepszym wypadku mala wydajnosc kwasu 6,6-dwujodopenicyla¬ nowego. Pominiecie prowadzenia obróbki wodosiarczynem nawet w mozliwie najkrótszym czasie powodowalo rozklad produktów.Wad tych nie ma proces prowadzony sposobem wedlug wynalazku, umozliwiajacy wytwarzanie czystego kwasu 6,6-dwujodopenicylanowego z wysoka wydajnoscia.Proces ten polega na dwuazowaniu kwasu 6-j3-aminopenicylanowego w obecnosci jodu, a cecha tego sposo¬ bu jest to, ze produkt reakcji dwuazowania przemywa sie jodkiem metalu alkalicznego.Proces ten obejmuje dwuazowanie kwasu 6-/3-aminopenicylanowego w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, chlorek metylenu, toluen, eter dwuetylowy lub eter dwuizopropylowy w temperaturze od okolo 0°C do okolo 10°C, przez dzialanie kwasem siarkowym i azotynem sodowym w obecnosci jodu. Azotyn sodowy moze byc stosowany w postaci stalej lub jako roztwór wodny. Na ogól stosuje sie kwas 6-j8-aminopenicylanowy, azotyn sodowy i jod w stosunku molowym od okolo 1:2:1 do okolo 1:2:3. Mozna stosowac wyzszy stosunek jodu ale nie daje to korzysci. Wyzej wymienione proporcje sa szczególnie korzystne dla uzyskania optymalnej wydajnosci zadanego produktu.Jod mozna dodawac w postaci stalej lub w roztworze w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, eter dwuetylowy lub chlorek metylenu czy inny obojetny rozpuszczalnik.Produkt reakcji dwuazowania w obecnosci jodu odzyskuje sie z mieszaniny reakcyjnej przez oddzielenie organicznej fazy, a nastepnie odparowanie jej. Pozostaly osad, zwykle o barwie od jasno-brazowej do czerwono- brazowej, przemywa sie nastepnie, na ogól przez wytwarzanie zawiesiny, wodnym roztworem jodku metalu alkalicznego, takim jak jodek sodowy czy potasowy. Ten zabieg w sposób zadowalajacy usuwa nieprzereagowany i/lub znajdujacy sie w nadmiarze jod, nie powodujac rozkladu kwasu 6,6-dwujodopenicylanowego.W celu calkowitego usuniecia jodu z reakcyjnego produktu stosuje sie taka ilosc wodnego roztworu jodku metalu alkalicznego, aby calkowicie odbarwic produkt. Stezenie wodnego roztworu jodku metalu alkalicznego nie ma decydujacego znaczenia i stezenia 5% — 25% wagowo-objetosciowych sa bardzo skuteczne przy usuwaniu jodu. W razie potrzeby moga byc stosowane stezenia wyzsze lub nizsze, jednakze wyzsze stezenia moga wymagac dodatkowego przemywania odjodowanego produktu. Nizsze stezenia, szczególnie przy pracy na duza skale, powoduja koniecznosc obróbki niepotrzebnie duzych objetosci cieczy.Przemywanie za pomoca wodnego roztworu jodku metalu alkalicznego prowadzi sie w temperaturze poko¬ jowej, ale temperatura nie ma decydujacego znaczenia i ten etap moze byc prowadzony w dowolnej temperaturze od okolo 0°C doi 00°C.Ze wzgledów technicznych i ekonomicznych zwykle unika sie jednak krancowych wartosci temperatury.W przeciwienstwie do kwasu 6,6-dwujodopenicylanowego wytwarzanego przez Clayton'a (patrz wyzej) kwas 6,6-dwujodopenicylanowy wytwarzany sposobem wedlug wynalazku nie zawiera kwasów 6-monojodopeni- cylanowyeh/Ponadto, sposób wedlug wynalazku pozwala uzyskiwac lepsza wydajnosc produktu niz w procesach znanych.Przyklad I. Kwas 6,6-dwujodopenicylanowy.Do roztworu 105,6 g (416 milimoli) jodu w 285 ml octanu etylu dodaje sie w temperaturze 0°C w ciagu 10 minut 124,5 ml 2,5 n H2SO4, a nastepnie, utrzymujac nadal temperature 0°C dodaje sie wciagu 20 minut 19,17 g (279 milimoli) azotynu sodowego. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie w temperaturze 0° — 5°C w cia¬ gu 30 minut 30,0 g (138,1 milimoli) kwasu 6-|3-aminopenicylanowego, miesza w temperaturze 0°C w ciagu dal¬ szych 15 minut, a nastepnie dodaje w tej samej temperaturze 285 ml octanu etylu i przesacza mieszanine przez ziemie okrzemkowa. Z przesaczu oddziela sie warstwe stanowiaca roztwór w octanie etylu, suszyja nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly osad miesza sie z 500 ml 10% wodnego roztworu jodku sodowego w temperaturze pokojowej w ciagu 20 minut, po czym odsacza sie osad, miesza go z 500 ml wody i ponownie odsacza. Zabieg wytwarzania zawiesiny w roztworze jodku sodoweg^, odsaczania i przemywania woda powtarza sie. Otrzymany staly produkt suszy sie pod zmniejszoym cisnieniem w temperatu¬ rze pokojowej, otrzymujac 44,5 g (71% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 128-132°C.NMR6 TMS CDC13:9,65 (s, l-COOH);5,72(l,l-C5-H);4,45(s, 1-C6-H); 1,70i 1,55 (s, 6-CH3).Przyklad II. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, ale stosujac 70,4 g (279 milimoli)jodu, otrzymuje sie wyniki takie same jak w przykladzie I.130873 3 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania czystego kwasu 6,6-dwujodopenicylanowego przez dwuazowanie kwasu 6-j3-amino- penicylanowego w obecnosci jodu, znamienny tym, ze produkt reakcji dwuazowania przemywa sie wodnym roztworem jodku metalu alkalicznego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako jodek metalu alkalicznego stosuje sie jodek sodowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako jodek metalu alkalicznego stosuje sie jodek potasowy.129 638 H H02 CH Wzór 1 cooz ho-ckJ1 "is^ o f—N r CH3 tOOH Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania czystego kwasu 6,6-dwujodopenicylanowego przez dwuazowanie kwasu 6-j3-amino- penicylanowego w obecnosci jodu, znamienny tym, ze produkt reakcji dwuazowania przemywa sie wodnym roztworem jodku metalu alkalicznego.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako jodek metalu alkalicznego stosuje sie jodek sodowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako jodek metalu alkalicznego stosuje sie jodek potasowy.129 638 H H02 CH Wzór 1 cooz ho-ckJ1 "is^ o f—N r CH3 tOOH Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL