FI74955B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-4(1h)-pyridazinoniminer och deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter. - Google Patents

Description

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-fenyyli-4(1H)- pyridatsinoni-imiinien ja niiden fysiologisesti hyväksyttä vien happoadditiosuolojen valmistamiseksi 1 74955 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten l-fenyyli-4(1H)-pyridatsinoni-imiinien, joilla on kaava I i

NR

Λ ° Ms 15 jossa R on asyyliryhma -CO-R , jossa RJ on alkyyli, jossa on 1-8 C-atomia, bentsyyli, sykloalkyyli, jonka renkaassa on 3-6 C-atomia ja jossa mahdollisesti on substituent-20 tina metyyli, alkenyyli, jossa on 2-4 C-atomia tai fenyy-li, jossa mahdollisesti on substituentteina yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä alkyyli, jossa on 1-3 C-atomia, alkoksi, jonka alkyylissä on 1-3 C-atomia, halogeeni ja trifluorimetyyli, tai R^ on ryhmä -CO-Y-R4, 25 jossa Y on happi tai rikki ja R4 on alkyyli, jossa on 1-4 C-atomia, bentsyyli, alkenyyli, jossa on 3-6 C-atomia ja jossa kaksoissidoksen erottaa Y:stä alkyleeni-ketju, jossa on vähintään 1 C-atomi tai fenyyli,

Y

l " ς 30 tai R-1- on ryhmä -C-NH-R , jossa Y on happi tai rikki ja R^ on alkyyli, jossa on 1-6 C-atomia, bentsyyli tai fenyyli, jossa mahdollisesti on substituentti ryhmästä alkyyli, jossa on 1-3 C-atomia, alkoksi, jonka alkyylissä on 1-3 C-atomia, halogeeni ja trifluorimetyyli, 35 tai R^· on ryhmä -C0-C00-R^, jossa R^ on alkyyli, jossa on 2 74955 1-4 C-atomia, ja R on vety tai alkoksi, jonka alkyylissä on 1-4 C-atomia, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. 5 Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkeainei na, erityisesti masennustiloja ehkäisevinä aineina, Parkinson' in taudin vastaisina aineina ja veren alipainei-suutta ehkäisevinä aineina.

Mainittakoon, että kaavan I mukaisten yhdistei-10 den happoadditiosuolat ovat formuloitavissa myös kaavan II mukaisina pyridatsiniumsuoloina ~ NHR1 1 _ : v r2 (id l'S3 _-e Λ 20 jolloin X merkitsee happoanionia.

Yhdisteissä esiintyvinä ryhminä mainittakoon esimerkiksi: alkyyliryhminä, joissa on 1-8 C-atomia, kuten ryhmänä R3 asyyliryhmässä -CO-R3, ryhmänä R4 ryhmässä -CO-Y-R4, ryhmänä R3 ryhmässä 25 Y

-C-NH-R5 tai ryhmänä R® ryhmässä -CO-COO-R^, suora tai haarautunut metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, bu-tyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, 1-metyylibutyyli, 2-metyylibutyyli, isopentyyli, 1,Ι-ΙΟ dimetyylipropyyli, 2,2-dimetyylipropyyli, heksyyli, heptyyli ja oktyyli; fenyylirenkaassa olevina substituentteina ryhmästä al-kyyli, jossa on 1-3 C-atomia, esim. metyyli, etyyli tai propyyli, alkoksi, jonka alkyylissä on 1-3 C-atomia, 35 esim. metoksi tai etoksi, halogeeni, esim. kloori, bromi tai fluori, tai trifluorimetyyli-substituentin sisäl- 3 74955 tava bentsyyliryhma, joka on ryhmänä R asyyliryhmässä -CO-R"^, ryhmänä R^ ryhmässä -CO-Y-R^ tai ryhmänä R^

Y

" ς ryhmässä -C-NH-R , 2-metyylibentsyyli, 3-metyylibentsyy-5 li, 4-metyylibentsyyli, 4-etyylibentsyyli, 2,4-dimetyyli-bentsyyli, 2,5-dimetyylibentsyyli, 3,4-dimetyylibentsyy-li, 3,5-dimetyylibentsyyli, 2-metoksibentsyyli, 3-metok-sibentsyyli, 4-metoksibentsyyli, 4-etoksibentsyyli, 2,3-dimetoksibentsyyli, 2,4-dimetoksibentsyyli, 2,5-dime- 10 toksibentsyyli, 3,4-dimetoksibentsyyli, 3,5-dimetoksi-bentsyyli, 2-klooribentsyyli, 3-klooribentsyyli, 4-kloo-ribentsyyli, 2,4-diklooribentsyyli, 2,5-diklooribentsyy-li, 2,6-diklooribentsyyli, 3,4-diklooribentsyyli, 3,5-diklooribentsyyli, 2-fluoribentsyyli, 3-fluoribentsyyli, 15 4-fluoribentsyyli, 2-(trifluorimetyyli)bentsyyli, 3-(tri-fluorimetyyli)bentsyyli ja 4-(trifluorimetyyli)bentsyyli; sykloalkyyliryhminä, joiden renkaassa on 3-6 C-atomia, ja jotka ovat substituoimattomia tai substituoitu metyy-

O O

Iillä ryhmänä R asyyliryhmässä -CO-RJ syklopropyyli, 20 1-metyylisyklopropyyli, 2-metyylisyklopropyyli, syklo-butyyli, 1-metyylisyklobutyyli, 2-metyylisyklobutyyli, 3-metyylisyklobutyyli, syklopentyyli, 1-metyylisyklopen-tyyli ja sykloheksyyli; alkenyyliryhminä, joissa on 2-4 C-atomia ryhmänä RJ asyyliryhmässä -CO-RJ vinyyli, prop-25 1-enyyli, isopropenyyli, allyyli, 1-metyyli-isoprop-l-enyyli, 2-metyyliprop-l-enyyli, l-metyyliprop-2-enyyli, but-l-enyyli, but-2-enyyli, but-3-enyyli; alkenyyliryhminä, joissa on 3-6 C-atomia ryhmänä R^ ryhmässä -CO-Y-R^, jolloin kaksoissidoksen erottaa Y:stä 30 alkyleeniketju, jossa on ainakin 1 C-atomia, allyyli, but-2-enyyli, but-3-enyyli, 1-metyyliallyyli, 2-metyy-liallyyli, 1,1-dimetyyliallyyli, 1-etyyliallyyli, 1-metyylibut-2-enyyli, 3-metyylibut-2-enyyli, 1-metyyli-but-3-enyyli, 3-metyylibut-3-enyyli, pent-4-enyyli, 35 1-propyyliallyyli, heks-2-enyyli, heks-3-enyyli; substituoituina fenyyliryhminä, joissa on substituent- 4 74955 teinä yksi tai kaksi samanlaista tai erilaista substitu-enttia ryhmästä alkyyli, jossa on 1-3 C-atomia, kuten metyyli, etyyli tai propyyli, alkoksi, jonka alkyylissä on 1-3 C-atomia, kuten metoksi tai etoksi, halogeeni,

5 kuten kloori, bromi tai fluori, tai trifluorimetyyli, ryhmänä RJ asyyliryhmässä -CO-RJ ja ryhmänä R-'-ryhmassa Y

-C-NH-R5 2-tolyyli, 3-tolyyli, 4-tolyyli, 2-etyylife-nyyli, 3-etyylifenyyli, 4-etyylifenyyli, 2-propyylife-10 nyyli, 4-propyylifenyyli, 2,3-dimetyylifenyyli, 2,4-di-metyylifenyyli, 2,5-dimetyylifenyyli, 2,6-dimetyylife-nyyli, 3,4-dimetyylifenyyli, 3,5-dimetyylifenyyli, 2-metoksifenyyli, 3-metoksifenyyli, 4-metoksifenyyli, 2-etoksifenyyli, 4-etoksifenyyli, 2,3-dimetoksifenyyli, 15 2,4-dimetoksifenyyli, 2,5-dimetoksifenyyli, 2,6-dimetok- sifenyyli, 3,4-dimetoksifenyyli, 3,5-dimetoksifenyyli, 2- kloorifenyyli, 3-kloorifenyyli, 4-kloorifenyyli, 2-fluorifenyyli, 3-fluorifenyyli, 4-fluorifenyyli, 2,3-dikloorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2,5-dikloorife- 20 nyyli, 2,6-dikloorifenyyli, 3,4-dikloorifenyyli, 3,5-dikloorifenyyli, 2,4-difluorifenyyli, 2,5-difluorifenyyli, 2,6-difluorifenyyli, 2-kloori-6-fluorifenyyli, 3-kloori-4-fluorifenyyli, 2-(trifluorimetyyli)fe-nyyli, 3-(trifluorimetyyli)fenyyli, 4-(trifluorimetyy-25 li)fenyyli, 2-metoksi-5-metyylifenyyli, 3-metoksi-4-metyylifenyyli, 4-metoksi-2-metyylifenyyli, 4-metoksi- 3- metyylifenyyli, 2-etoksi-4-etyylifenyyli, 2-kloori- 4- metyylifenyyli, 2-kloori-5-metyylifenyyli, 2-kloori- 6-metyylifenyyli, 3-kloori-2-metyylifenyyli, 3-kloori- 30 4-metyylifenyyli, 4-kloori-2-metyylifenyyli, 4-kloori- 3-metyylifenyyli, 5-kloori-2-metyylifenyyli, 2-kloori- 5- metoksifenyyli, 3-kloori-4-metoksifenyyli, 3-kloori- 5-metoksifenyyli, 4-kloori-2-metoksifenyyli, 5-kloori- 2- metoksifenyyli, 4-kloori-2,5-dimetoksifenyyli, 3-35 fluori-4-metyylifenyyli, 5-fluori-2-metyylifenyyli, 3- fluori-4-metoksifenyyli, 5-metoksi-3-(trifluorime- 74955 tyyli)fenyyli, 2-kloori-5-(trifluorimetyyli)fenyyli, 4-kloori-2-(trifluorimetyyli)fenyyli, 4-kloori-3-(tri-fluorimetyyli)fenyyli, 4-fluori-2-(trifluorimetyyli)fenyyli ja 4-fluori-3-(trifluorimetyyli)fenyyli; 5 ja alkoksiryhminä, joiden alkyylissä on 1-4 C-atomia ryhmänä R metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksx, butoksi, sek-butoksi, isobutoksi ja tert-butoksi.

Fysiologisesti hyväksyttävinä happona tulevat kysymykseen tavallisesti fysiologisesti hyväksyttävät 10 epäorgaaniset tai orgaaniset vetyhapot, kuten esim. kloori- tai bromivetyhappo, fosforihappo, rikkihappo, metyylirikkihappo, etyylirikkihappo, oksaalihappo, ma-leiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, ome-nahappo, sitruunahappo, salisyylihappo, adipiinihappo 15 tai bentsoehappo. Tavallisesti käytettäviä fysiologisesti hyväksyttäviä happoja esitetään myös julkaisuissa Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, sivuilta 224 ja 225, Birkhäuser Verlag, Basel, und Stuttgart, 1966 ja Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 66 20 (1977).

Alan kirjallisuudessa on jo kuvattu useita eri tavoin substituoituja 4(1H)-pyridatsinoni-imiinejä, esimerkiksi BE-patenttijulkaisussa 645 360 ja DE-pa-tenttijulkaisuissa 15 42 693 ja 17 70 772, joita imii-25 nejä ilmoitetaan käytettävän välituotteina valmistettaessa väriaineita, hyönteismyrkkyjä ja kasvinsuojeluaineita tai rikkaruohomyrkkyinä. DE-patenttijulkaisuissa 19 12 941, 21 39 687, 22 11 662 ja 22 45 248 kuvataan pyridatsiniumsuoloja, joiden 4-asemassa on amiini-30 ryhmä ja joita esitetään välituotteina valmistettaessa väriaineita, lääkeaineita ja tuholaistorjunta-aineita ja osittain lääkeaineina, joilla on masennustiloja ehkäisevä ja verenpainetta kohottava vaikutus.

Määrätyllä tavalla substituoituja yhdisteitä, 35 jotka valmistetaan tämän keksinnön mukaisesti, ei ole aikaisemmin valmistettu.

c 74955 6

Keksinnön mukaisia pyridatsinoni-imiinejä, jotka ovat kaavan I mukaisia, joissa R*· merkitsee asyyli-ryhmää -CO-R3, ja niiden happoadditiosuoloja fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa, voidaan valmistaa 5 antamalla yhdisteen, jonka kaava III on

NH

Λ r2 (III) 10 © o jossa R :11a on kaavan I yhteydessä ilmoitetut merki-15 tykset, reagoida tunnetulla tavalla, mahdollisesti halutun happoadditiosuolan muodossa, asylointiaineen kanssa, jonka kaava IV on R3-CO-A (IV) 20 o o jossa RJ:lla on kaavan I asyyliryhmä -CO-R yhteydessä mainitut merkitykset ja A merkitsee halogeeniato-mia, erityisesti klooriatomia, tai ryhmää -O-CO-R3,

O

joss R :11a on kaavan IV yhteydessä mainitut merkityk-25 set ja saatu yhdiste, kun kyseessä on vapaa imiini, muutetaan mahdollisesti tunnetulla tavalla fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi, tai kun kyseessä on happoadditiosuola, tämä muutetaan mahdollisesti tunnetulla tavalla toisen, ja nimenomaan fysio-30 logisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi, tai vapaaksi imiiniksi.

Valmistusmenetelmällä saadun happoadditiosuolan muuttaminen tulee kysymykseen ennen kaikkea silloin, jos kaavan III mukaista lähtöyhdistettä käytetään happo-35 additiosuolan muodossa, jota ei voida pitää ehdottomasti fysiologisesti hyväksyttävänä.

7 74955 A:lie ilmoitettujen merkitysten osalta tarkoituksenmukaisia asylointiaineita ovat vastaavat karbok-syylihappohalogenidit, erityisesti kloridit, ja vastaavat karboksyylihappoanhydridit.

5 Kaavan III mukaisen vapaan yhdisteen asylointi kaavan IV mukaisella asylointiaineella suoritetaan tavanomaisissa olosuhteissa; tavallisesti käyttämällä vähintään ekvimoolimäärin asylointiainetta, tarkoituksenmukaisesti liuottimen tai laimennusaineen läsnäol-10 lessa, mahdollisesti kaksifaasisessa systeemissä, jonka muodostavat vesi ja veden kanssa sekoittumaton liuotin, mahdollisesti emäksen ollessa läsnä happoa sitovana aineena ja mahdollisesti paineen alaisena.

, 2

Kaavan III mukaisten yhdisteiden, joissa R 15 merkitsee alkoksitähdettä, annetaan reagoida tarkoituksenmukaisesti 0 - 50°C:n lämpötiloissa, yhdisteiden, joissa R2 merkitsee vetyatomia, 0 - 120°C:n lämpötiloissa, ensisijaisesti 0 - 80°C:ssa. Ilmoitetun lämpötila-alueen puitteissa työ suoritetaan mahdollises-20 ti reaktioseoksen kiehumislämpötiloissa.

Liuottimina tai laimentimina tulevat kysymykseen reaktio-olosuhteissa neutraalit liuottimet ja laimentimet, kuten aromaattiset hiilivedyt, esimerkiksi tolueeni tai ksyleeni, alifaattiset tai aromaattiset 25 kloorihiilivedyt, kuten metyleenikloridi, etyleeniklo-ridi tai klooribentseeni, avoketjuiset tai sykliset alifaattiset eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydro-furaani tai dioksaani, dialkyyliketonit kuten asetoni tai dietyyliketoni, tai dialkyyliformamidit, kuten di-30 metyyliformamidi. Liuottimena tai laimentimena voidaan mahdollisesti käyttää ylimäärin käytettävää nestemäistä asylointiainetta IV. On myös mahdollista käyttää vettä tai veden ja reaktio-olosuhteissa neutraalin, veden kanssa sekoittuvan liuottimen kuten asetonin seosta.

35 Tässä tapauksessa voidaan kuitenkin käyttää vain vaikeasti hydrolysoituvia asylointiaineita.

8 74955

Suoritettaessa asylointia kaksifaasisessa systeemissä veden kanssa sekoittamattomina liuottimina tulevat kysymykseen reaktio-olosuhteissa neutraalit, veden kanssa sekoittamattomat liuottimet kuten aromaat-5 tiset hiilivedyt, esimerkiksi tolueeni tai ksyleeni, alifaattiset tai aromaattiset kloorihiilivedyt kuten metyleenikloridi, etyleenikloridi tai klooribentseeni, tai alifaattiset eetterit kuten dietyylieetteri. Jos suoritus tapahtuu kaksifaasisessa systeemissä helposti 10 hydrolysoituvaa asylointiainetta käytettäessä, on tarkoituksenmukaista lisätä ensin kaavan III mukainen yhdiste ja, mikäli käytetään emästä, lisätä ensin myös tämä tai samanaikaisesti asylointiaineen kanssa.

Happoa sitovina aineina käytettävät emäkset 15 ovat tarkoituksenmukaisesti epäorgaanisia emäksiä kuten natrium- tai kaliumhydroksidi, natrium- tai kalium-karbonaatti, natrium- tai kaliumvetykarbonaatti, tai tertiääriset orgaaniset amiinit, erityisesti trietyyli-amiini.

20 Kaavan III mukaisen yhdisteen asylointi karbok- syylihappoanhydridin kanssa voi tapahtua epäorgaanisen hapon, kuten rikkihapon tai perkloorihapon ollessa läsnä katalyyttinä.

Kaavan III mukaiset vapaat yhdisteet, joissa 2 25 merkitsee alkoksiryhmää, voidaan vapauttaa happo- additiosuoloista 0-30°C:n, ensisijaisesti 0-15°C:n lämpötiloissa, tavalliseen tapaan, esim. käsittelemällä suolan vedessä olevaa liuosta tai suspensiota emäksellä, kuten natriumhydroksidilla ja eristäminen 30 suoritetaan tavallisin menetelmin 0-30°C:n lämpötiloissa, ensisijaisesti 0-15°C:ssa. Tarkoituksenmukaisempaa on, tällaiseen vapaiden yhdisteiden III eristämiseen pyrittäessä, käyttää happoadditiosuolaa ja muuttaa tämä tunnetulla tavalla reaktioväliaineessa 35 emäksellä kuten natrium- tai kaliumhydroksidilla, nat 9 74955 rium- tai kaliumkarbonaatilla, natrium- tai kaliumve-tykarbonaatilla, tai trietyyliamiinilla käsitellyn vapaaksi yhdisteeksi.

Myöskin asyloitavan 1,4-dihydro-4-imino-l-fenyy-5 lipyridatsiinin III (R* = H) osalta pätee, että sitä voidaan käyttää vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa, joka muutetaan reaktioväliaineessa emäksen kuten natrium- tai kaliumhydroksidin, natrium- tai kaliumkarbonaatin, natrium- tai kaliumvetykarbonaatin, 10 tai trietyyliamiinin kanssa käsitellyn vapaaksi yhdisteeksi.

Myöskin kaavan III mukaisen yhdisteen happoadditiosuolan suora asylointi kaavan IV mukaisella asylointiaineella suoritetaan tavanomaisissa olosuh-15 teissä; tavallisesti käyttämällä vähintään ekvimoo- limäärin asylointiainetta, tarkoituksenmukaisesti liuottimen tai laimentimen läsnäollessa, 20-180°C:n lämpötiloissa, mahdollisesti reaktioseoksen kiehumislämpö-tiloissa, ja mahdollisesti painetta käyttäen.

20 Liuottimina tai laimentimina tulevat kysymyk seen reaktio-olosuhteissa neutraalit liuottimet tai laimentimet, kuten aromaattiset hiilivedyt, esimerkiksi tolueeni tai ksyleeni, alifaattiset tai aromaattiset kloorihiilivedyt, kuten etyleenikloridi tai kloo-25 ribentseeni, avoketjuiset tai sykliset alifaattiset eetterit kuten dibutyylieetteri tai dioksaani, keto-nit kuten dietyyliketoni, tai dialkyyliformamidit, kuten dimetyyliformamidi. Liuottimena tai laimentimena voidaan mahdollisesti käyttää asylointiainepohjäistä 30 happoa. Liuottimena tai laimentimena voidaan mahdollisesti käyttää ylimäärin käytettävää nestemäistä asylointiainetta IV.

Käytettäessä asylointiaineena karboksyylihappo-anhydridiä, suoritus voi tapahtua epäorgaanisen hapon, 35 kuten rikkihapon tai perkloorihapon ollessa läsnä katalyyttinä.

7495 5 ίο

Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia pyridat-sinoni-imiinejä, joissa R1 merkitsee ryhmää -CO-Y-R4, ja niiden happoadditiosuoloja fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa voidaan valmistaa antamalla kaavan n 5 III mukaisen yhdisteen, jossa R :11a on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, mahdollisesti halutun happoadditiosuolan muodossa, reagoida kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa 10 R4-Y-CO-B (V) jossa R4:llä ja Y:llä on kaavan I ryhmän -CO-Y-R4 yhteydessä mainitut merkitykset, ja B merkitsee ha-logeeniatomia, erityisesti klooriatomia, tunnetulla 15 tavalla, ja saatu yhdiste, kun kyseessä on vapaa imii-ni, muutetaan mahdollisesti tunnetulla tavalla fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi, tai haluttaessa saada happoadditiosuolaa, tämä muutetaan mahdollisesti tunnetulla tavalla toisen, ja 20 nimenomaan fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi, tai vapaaksi imiiniksi.

Kaavan III mukaisen yhdisteen tai jonkin sen happoadditiosuolan reaktio halogeenimuurahaishappo-esterin tai halogeenitiomuurahaishappo-S-esterin V 25 kanssa suoritetaan olosuhteissa, jotka on ilmoitettu edellä asyloitaessa kaavan III mukaista yhdistettä tai jotakin sen happoadditiosuolaa kaavan IV (A = halogeeni) mukaisella karboksyylihappohalogenidilla.

Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia pyri-30 datsinoni-imiinejä, joissa R·*· merkitsee ryhmää Y

" s -C-NH-R , ja niiden happoadditiosuoloja fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa, voidaan valmistaa anta-maila kaavan III mukaisen yhdisteen, jossa R :11a on 35 kaavan yhteydessä mainitut merkitykset, mahdollisesti n 74955 halutun happoadditiosuolan muodossa, reagoida kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa R5-N=C=Y (VI)

5 Y

c *· c jossa R3:llä ja Y:llä on kaavan I ryhmän -C-NH-R yhteydessä mainitut merkitykset, tunnetulla tavalla, ja tällöin saatu yhdiste, kun on kyseessä vapaa imiini, muutetaan mahdollisesti tunnetulla tavalla fysiologi-10 sesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi, tai kun saadaan happoadditiosuolaa, tämä muutetaan mahdollisesti tunnetulla tavalla toisen, ja nimenomaan fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi, tai vapaaksi imiiniksi.

15 Kaavan III mukaisen yhdisteen tai jonkin sen happoadditiosuolan reaktio isosyanaatin tai tioiso-syanaatin VI kanssa suoritetaan edellä ilmoitetuissa olosuhteissa, joita käytettiin asyloitaessa kaavan III mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa 20 kaavan IV (A = halogeeni) mukaisella karboksyylihappo-halogenidilla. Luonnollisestikaan kaavan III mukaisen yhdisteen ja isosyanaatin tai tioisosyanaatin välisessä reaktiossa ei käytetä mitään apuemästä.

Yhdisteiden I, joissa R^ merkitsee ryhmää

25 Y

-C-NH-R3, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa muodostamien happoadditiosuolojen valmistamiseksi isosyanaatin tai isotiosyanaatin VI annetaan vaikuttaa ensisijaisesti vapaaseen yhdisteeseen ja tällöin 30 vapaana imiininä saatava reaktiotuote muutetaan mahdollisesti fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi. Reaktio yhdisteen VI kanssa voi tällöin tapahtua lisäämällä isosyanaattireaktioiden jouduttamiseksi tavallisesti käytettäviä katalyyttejä, kuten 35 trietyyliamiinia.

12 74955

Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia pyridatsi-noni-imiinejä, joissa merkitsee ryhmää -CO-COO-R®, ja niiden happoadditiosuoloja fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa, voidaan valmistaa antamalla kaavan 5 III mukaisen yhdisteen, jossa R :11a on kaavan I yhteydessä ilmoitetut merkitykset, mahdollisesti halutun happoadditiosuolan muodossa, reagoida tunnetulla tavalla oksaalihappoesterikloridin kanssa, jonka kaava VII on 10 R6-OOC-CO-Cl jossa R6:lla on kaavan I ryhmän -CO-COO-R6 yhteydessä mainitut merkitykset, ja saatu yhdiste, kun kyseessä 15 on vapaa imiini, muutetaan mahdollisesti tunnetulla tavalla fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoaddi-tiosuolaksi, tai saataessa happoadditiosuolaa, tämä muutetaan mahdollisesti tunnetulla tavalla toisen, ja nimenomaan fysiologisesti hyväksyttävän hapon happo-20 additiosuolaksi, tai vapaaksi imiiniksi.

Kaavan III mukaisen yhdisteen tai sen happoadditiosuolan ja oksaalihappoesterikloridin VII välisen reaktion toteuttamiseksi työn suoritus tapahtuu olosuhteissa, jotka on ilmoitettu edellä asyloitaessa 25 kaavan III mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa kaavan IV (A = halogeeni) mukaisen karboksyy-lihappohalogenidin kanssa.

Vapaana imiininä saadun kaavan I mukaisen yhdisteen muuttaminen fysiologisesti hyväksyttävän hapon 30 happoadditiosuolaksi suoritetaan, kuten edellä on ilmoitettu, tavanomaisin menetelmin; tavallisesti antamalla vapaan emäksen reagoida vastaavan fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa. Tämä reaktio voi tapahtua esim. sekoittamalla emäs hapon kanssa vedessä, 35 orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa, ketonissa 13 74955 kuten asetonissa tai dietyyliketonissa, kloorihiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa tai etyleenikloridissa, tai eetterissä kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraa-nissa tai dioksaanissa, mainittujen orgaanisten liuot-5 timien seoksissa, veden ja mainittujen veden kanssa sekoittuvien orgaanisten liuottimien seoksissa tai kaksi-faasisessa systeemissä, jonka muodostaa vesi ja jokin mainituista veden kanssa sekoittumattomista orgaanisista liuottimista. Myöskin esim. vapaan emäksen liuoksia 10 mainituissa orgaanisissa liuottimissa voidaan sekoittaa hapon vesiliuosten tai mainittujen orgaanisten liuottimien seoksen kanssa.

Happoadditiosuolana saatu kaavan I mukainen yhdiste voidaan, kuten edellä on ilmoitettu, muuttaa 15 tunnetulla tavalla, esim. emäksillä tai ioninvaihtajilia, vapaaksi yhdisteeksi.

Myös kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditio-suolan muuttaminen toisen, fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi suoritetaan, kuten edel-20 lä on mainittu, tunnetuin menetelmin; esimerkiksi muuttamalla aluksi saatu suola vapaaksi yhdisteeksi ja muuttamalla tämä halutuksi happoadditiosuolaksi tai vaihtamalla aluksi saadun suolan anioni toisen, fysiologisesti hyväksyttävän hapon anioniksi ioninvaihtajän 25 avulla.

Lähtöyhdiste.inä käytettävät kaavan III mukaisten pyridatsinoni-imiinien happoadditiosuolat ovat tunnettuja DE-OS 1 912 941:n tai 2 245 248:n perusteella, tai niitä voidaan valmistaa näissä selostetuin mene-30 telmin. Lähtöaineena käytettävää 1,4-dihydro-4-amino- 1-fenyylipyridatsiinia voidaan valmistaa happoadditio-suoloistaan, joita on kuvattu DE-OS 2 245 248:ssa, käsittelemällä vedessä olevaa suolaa natriumhydroksidin kanssa. Yhdiste on kiteistä ja sen sulamispiste on 35 97-98°C (sykloheksaanista kiteytettynä).

14 74955

Viitattakoon tässä siihen, että kaavan I mukaisten yhdisteiden osalta, substituoitu iminoryhmä huomioiden, kysymykseen tulee kaksi muotoa, syn- ja anti-muodot. Tämä keksintö koskee kulloinkin kyseessä olevia syn-5 ja anti-isomeereja ja niiden seoksia.

Tiettyjen ryhmien R^, esim. (2-metyylisyklopro-pyyli)karbonyylin yhteydessä esiintyy cis/trans-isome-riaa. Tämä keksintö koskee kulloinkin kyseessä olevia cis- ja trans-isomeereja ja niiden seoksia. Puhtaita 10 cis- tai trans-yhdisteitä saadaan tarkoituksenmukaisesti käyttämällä puhtaita lähtöyhdisteitä tai erottamalla cis- ja trans-yhdisteet kiteyttämällä.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat 15 soveltuvat masennustilojen vastaisen tai verenpainetta kohottavan vaikutuksen omaaviksi lääkkeiksi hoidettaes-sa psyykkisiä häiriöitä, erityisesti masennustiloja, ja alipainetiloihin liittyviä verenkierron säätelyhäiriöitä. Farmakologisten ominaisuuksien tutkiminen suori-20 tettiin seuraavin menetelmin:

Masennuksenvastainen vaikutus:

Reserpiini (2,15 mg/kg ihonalaisesti) aiheuttaa hiirillä (kanta: sveitsiläinen, uros, paino: 20-26 g) kehonlämpötilan alenemisen keskimäärin 3°C, mitattuna 25 2 t reserpiinin antamisen jälkeen ja ympäristön lämpö tilan ollessa 20-22°C. Masennuslääkkeet estävät tätä vajaalämpöisyyttä annoksesta riippuen. Kokeiltavien aineiden anto tapahtuu suun kautta 60 minuuttia ennen reserpiinin antoa.

30 Arvoksi ED 50 % määritetään log-annoksen (mg/kg) ja vajaalämpöisyyden suhteellisen vähentymisen ( A %) välisen lineaarisen regression perusteella annos, joka estää reserpiinillä aiheutettua vajaalämpöisyyttä 50 %.

35 Vaikutus verenpaineeseen: is 74955

Verenpainetta lisäävä vaikutus osoitettiin rotilla, joiden selkäydin oli eristetty (kanta: Spraque Dawley, uros, paino: 200-280 g). Verenpaine mitattiin Aorta caro-tiksesta Statham-painemittarilla. Aineen anto tapahtui 5 kaulalaskimoon (vesiliuos, 1 ml/kg)tai vatsaontelonsi-säisesti (traganttisuspensio, 2 ml/kg). Arvoksi ED 20 % ilmoitetaan annos, joka aiheuttaa verenpaineen kohoamisen 20 %.

Saadut tulokset on koottu taulukoihin 1 ja 2, 10 joissa ilmoitetut annokset ovat aina emäkseksi laskettuja. Vertailua varten tunnettuina ja rakenteellisesti vastaavanlaisina yhdisteinä käytettiin lääkeaineena yleisesti käytettyä yhdistettä Amezinium metilsulfat (l-fenyyli-4-amino-6-metoksipyridatsiniummetosulfaatti, 15 (DE-PS 19 12 941) ja DE-OS 22 45 248:n esimerkin 1 yhdistettä (l-fenyyli-4-aminopyridatsiniumperkloraatti).

Molemmilla yhdisteillä on masennuksenvastainen ja verenpainetta lisäävä vaikutus. Osamäärä ED 50 % - masennusta estävä vaikutus/ED 20 % - verenpainetta 20 lisäävä vaikutus on Amezinium'in osalta 14,7 (kokeiltaessa verenpaineen kohoamista laskimonsisäisen annon jälkeen) tai 1,98 (kokeiltaessa verenpaineen kohoamista vatsaontelonsisäisesti tapahtuneen annon jälkeen), DE-OS 22 45 248:n esimerkin 1 yhdisteen osalta 22,2 tai 25 1,6, kuten taulukosta 1 ilmenee.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä selektiivisyys on selväpiirteinen, joka masentuneisuuden vastainen vaikutus tai verenpainetta kohottava vaikutus on voimakkam-min korostunutta, niin että erityinen, ei ennalta ha-30 väittävissä oleva vaikutusprofiili jompaan kumpaan vai-kutussuuntaan on ilmeinen. Tämä on todettavissa vertai-luyhdisteiden suhteen muuttuneista edellä määritellyistä osamääristä. Jos osamäärä pienenee, tämä on osoituksena verenpainetta kohottavan vaikutuksen suhteen voi-35 makkaammasta ja siten selektiivisemmästä masentuneisuut- ie 74955 ta estävästä vaikutuksesta. Osamäärän suuretessa tämä merkitsee masentuneisuutta ehkäisevän vaikutuksen suhteen voimakkaampaa ja siten selektiivisempää verenpainetta kohottavaa vaikutusta. Tämä ilmenee mm. siitä, että 5 verenpaineen kohoamisen ED 20-arvo on osamäärän nimittäjässä. Keksinnön mukainen erityinen substituoitumi-nen 4-iminoryhmässä on mahdollisesti syypää ei ennalta havaittavissa olevaan selektiiviseen vaikutuksen suuntautumiseen .

10 Taulukon 1 yhdisteillä masentuneisuutta ehkäise vä vaikutus, mitattuna reserpiini-vajaalämpöisyyden estymisenä, on selektiivisemmin korostunutta kuin vertailuaineilla. Osamäärä masentuneisuutta estävä vaikutus/ verenpainetta kohottava vaikutus on ainakin 2 kertaa, 15 enintään 52-77 kertaa pienempi (esimerkit 85, 31) kuin Amezinium'illa.

Taulukon 2 yhdisteet vaikuttavat erityisesti verenpainetta kohottavasti. Verenpaine kohoaa jo annoksien vaikutuksesta (ED 20 %), jotka ovat 24 (esimerk-20 ki 14) - 120 kertaa (esimerkki 30) pienemmät kuin masentuneisuutta estävästi vaikuttavat annokset (ED 50 %). Vertailuaineilla verenpainetta kohottava annos on ainoastaan 15 (Amezinium) tai 22 kertaa pienempi.

17 74955

Taulukko 1

Esi- iteserpiini-anta- Verenpaineen kohoaminen, Q 4) merk- gonismi vajaa- rotta, selkäydin eristetty___ ki lanpoisyys, hii- £i.p.-anto (i.v.) (i.p.) 5 nr. ri,suun kautta ED 20 % 3) ED 20 % 3) ED 50 % 1)_____ _mg/kg R.W.2) mg/kg R.W. mgAg R.W.2)___ 1 0,67 1,09 0,32 0,16 2,09 3 0,33 2,22 0,20 0,25 1,65 5 0,40 1,83 0,215 0,23 1,82 10 1,41 0,52 0,464 0,11 3,04 15 2,7 0,27 >10 <0,04 <0,27 19 1,35 0,54 >10 <0,04 <0,14 20 1,1 0,67 >10 <0,04 <0,11 15 22 3,1 0,24 4,64 0,08 0,67 23 0,98 0,74 1,0 0,37 0,98 26 3,26 0,22 4,64 0,08 0,70 28 0,58 1,26 0,1 0,50 5,80 29 0,86 0,85 0,215 0,23 4,00 2Q 31 0,28 2,62 1,47 0,03 0,19 34 0,71 1,03 0,1 0,50 7,10 35 0,25 2,93 0,1 0,50 2,50 36 2,0 0,37 0,316 0,16 6,33 37 0,7 1,05 1,0 0,05 0,70 25 48 1,1 0,67 6,81 0,05 0,15 49 1,71 0,43 4,64 0,08 0,37 50 0,18 4,07 3,16 0,12 0,06 52 1,4 0,52 3,16 0,12 0,44 60 0,93 0,79 2,15 0,17 0,43 30 62 0,66 1,11 0,56 0,09 1,18 64 1,27 0,58 >10 <0,04 <0,13 66 1,8 0,41 >10 <0,04 <0,18 68 0,95 0,77 >21,5 <0,02 <0,04 69 4,86 0,15 2,15 0,02 2,26 or 71 0,76 0,96 0,464 0,11__ 1,64__ J b -1---- * is 74955

Taulukko 1 (jatkoa)

Esi- Reserpiini-anta- Verenpaineen kohoaminen Q 4 merk- gonismi vajaa- rotta, selkäydin eristetty ki länpöisyys, hii- l.v.-anto ' i.p.-anto (T.V.)—(TTpT)— 5 nr. ripsuun kautta ED 20 % 3) ED 20 % 3) ______ED 50 % 1)________________________ __mgAg R.W.2) mgAg R.W. mg/kg R.W.2) 72 1,47 0,50 0,464 0,113,17 73 il,23 0,60 >10 i<0,04 <0,12 10 74 [δ,45 0,09 4,64 0,01 1,82 77 3,40 0,22 3,16 ; 0,12 1,08 78 !0,73 1,00 10 j 0,04 0,07 79 jl,14 0,64 10 j 0,04 0,11 80 '1,5 0,49 >10 i<0,04 <0,15 15 84 0,37 1,98 0,464 0,11 0,80 85 0,28 2,62 1,0 0,05 0,28 86 2,1 0,35 >1,0 <0,05 j <2,1 87 2,91 0,25 >1,0 <0,05 j <2,91

Aine- ; I i zi- ! j 20 nium |θ,733 1,00 0,05 1,00 0,37 1,00 14,66 1,98 DE- OS ! 2245248* 0,40 1,83 0,018 2,78j 0,25 j 1,48 22,22 1,60

Esi- j | ~ c merk- il ! 25 li jskkJ_ 1 i _;______ _ 1) Annos, joka estää hiirellä reserpiini-vajaalämpöisyyttä 50 % 3q 2) Suhteellinen vaikutus: Amezinium = 1,00 3) Annos, joka kohottaa verenpainetta 20 % rotalla, jonka selkäydin on eristetty ED 50 % reserpiini-antagonismi 4) Q = ED 20 % verenpaineen kohoaminen 19 74955

Taulukko 2 --------,------η

Esimerk- Verenpaineen kohoaminen, Reserpiini-antagonismi Q 4) , . I rotta, selkäydin eris- vajaalämpöisyys, hiiri Kohoaminen kl "*· tetty suun kautta 5 ED 20 % 1) _1 ED 20 % 3)__ __mg/kg__R.W. 2) mq/kg | R.W. 2)__ 8 0,055 0,91 5,23 ! 0,14 95,09 9 ! 0,063 0,79 3,98 | 0,18 63,17 11 | 0,077 0,65 6,09 j 0,12 79,09 1Q 12 | 0,022 2,27 0,75 I 0,98 34,09 14 f 0,042 ! 1,19 1,0 j 0,73 23,81 16 i 0,046 j 1,09 1,33 0,55 28,91 17 0,046 i 1,09 2,76 0,27 60,00 30 : 0,034 | 1,47 4,1 0,18 120,59 ,c 58 ' 0,10 | 0,50 5,62 0,13 56,20

i. J l I

65 j 0,53 i 0,09 >31,6 <0,02 >59,62

Amezi- i j nium ( 0,05 1,00 0,733 1,00 14,66 I DE- ! !

* 1 I

20 2245248 i ! !

Esi- i j j merkki ! 0,018 2,78 0,40 1,83 22,22

i I

-1----1-- 1) Annos, joka kohottaa verenpainetta 20 % rotalla, jonka 25 selkäydin on eristetty 2) Suhteellinen vaikutus: Amezinium = 1,00 3) Annos, joka estää hiirellä reserpiini-vajaalämpöisyyttä 50 % ED 50 reserpiini-antagonismi 4) O = * ED 20 % verenpaineen kohoaminen 20 74955

Taulukoista ilmenevät erityisen edullisina kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R^· merkitsee asyyli-ryhmää -CO-R , josa RJ merkitsee alkyyliä, jossa on 1-7 C-atomia, bentsyyliä, sykloalkyyliä, jonka renkaassa on 5 3-6 C-atomia ja jossa mahdollisesti on substituenttina metyyli, alkenyyliä,jossa on 3 C-atomia tai fenyyliä, jossa mahdollisesti on yksi- tai kaksi fluori-, kloori-, metyyli-, metoksi- tai trifluorimetyylisubstituenttia, ryhmää -CO-Y-R^, jossa Y merkitsee happiatomia ja R^

10 alkyyliä, jossa on 1-4 C-atomia, bentsyyliä, fenyyliä tai alkenyyliä, jossa on 3 C-atomia, tai Y

" c c ryhmää -C-NH-R , jossa Y merkitsee rikkiatomia kun RD merkitsee alkyyliä, jossa on 1-3 C-atomia, tai Y mer-15 kitsee happiatomia kuin R^ merkitsee alkyyliä, jossa on 1-4 C-atomia, bentsyyliä, fenyyliä, jossa mahdollisesti on substituenttina fluori, kloori, metyyli, metoksi

, O

tai trifluorimetyyli, ja R merkitsee vetyatomia, metoksi- tai etoksiryhmää, ja niiden fysiologisesti hyväksyt-20 tävät happoadditiosuolat.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat siis käyttökel-posia terapeuttisina aineina ja/tai valmisteissa, jotka farmaseuttisten tavallisten kantaja- ja laimennusai-neiden ohella sisältävät vaikuttavana aineena kaavan I 25 mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.

Terapeuttisia aineita tai valmisteita valmistetaan tunnetulla tavalla käyttämällä tavallisia kantaja-aineita tai laimennusaineita ja tavallisesti käytettä-30 viä farmaseuttis-teknillisiä apuaineita, jotka vastaavat toivottua aplikointitapaa, sopivin annostuksin (vrt. R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Techno-logie, VEB-Verlag Volk und Gesundheit, Berlin 1975). Terapeuttisina yksittäisannoksina tulevat kysymykseen 35 välillä 1-500 mg, ensisijaisesti välillä 5-100 mg olevat annokset.

21 74955

Ensisijaiset valmisteet ovat antomuotona, joka soveltuu suun kautta tapahtuvaan antoon. Sellaisia an-tomuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kalvopäällysteiset tabletit, lääkerakeet, kapselit, pillerit, jauheet, 5 liuokset tai suspensiot tai kestomuodot.

Kysymykseen tulevat luonnollisesti myös paren-teraaliset valmisteet kuten injektioliuokset. Valmisteina mainittakoon edelleen esimerkiksi myöskin peräpuikot .

10 Terapeuttista käyttöä varten kaavan I mukaisia yhdisteitä yhdistellään galeenisessa farmasiassa yleisten kantaja-aineiden kanssa. Vastaavia tabletteja voidaan esimerkiksi saada sekoittamalla vaikutusaine tunnettujen apuaineiden, esimerkiksi neutraalien laimen-15 nusaineiden, kuten dekstroosin, sokerin, sorbiitin, polyvinyylipyrrolidonin, manniitin, kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin tai maitosokeriin, hajauttavien aineiden, kuten maissitärkkelyksen, algiinihapon tai polyvinyylipyrrolidonin, sideaineiden, kuten tärk-20 kelyksen tai gelatiinin, liukuaineiden, kuten magne-siumstearaatin tai talkin, ja/tai kestovaikutuksen saamiseen soveltuvien aineiden, kuten karboksipolyme-leenin, karboksimetyyliselluloosan, selluloosa-asetaat-tiftalaatin tai polyvinyyliasetaatin kanssa. Tabletit 25 voivat olla myös monikerroksisia.

Tämän mukaisesti lääkerakeita voidaan valmistaa pinnoittamalla tablettien mukaisesti valmistetut ytimet lääkerakeissa tavallisesti käytettävillä aineilla, esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonilla tai sellakalla, 30 arabikumilla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla. Rakeiden kuoret voivat tällöin olla myös monikerroksisia, jolloin voidaan käyttää edellä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.

Kaavan I mukaisia vaikuttavia aineita sisältävät 35 liuokset tai suspensiot voivat sisältää lisäksi makua 74955 22 parantavia aineita, kuten sakkariinia, syklamaattia tai sokeria, samoin kuin esim. aromiaineita, kuten vanilliinia tai appelsiiniuutetta. Sen lisäksi ne voivat sisältää suspendointiapuaineita kuten natriumkar-5 boksimetyyliselluloosaa, tai säilytysaineita kuten p-hydroksibentsoaattia. Vaikuttavia aineita sisältäviä kapseleita voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla aine kantajan, kuten maitosokerin tai sorbiitin kanssa, ja kapseloimalla gelatiinikapseleihin.

10 Sopivia peräpuikkoja voidaan valmistaa esimer kiksi suorittamalla sekoittaminen tähän tarkoitukseen varattujen kantaja-aineiden kuten neutraalirasvojen tai polyetyleeniglykolin tai niiden johdannaisten kanssa.

15 Tätä keksintöä selvennetään lähemmin seuraavin suoritusesimerkein.

Esimerkki 1 15,0 g (82,2 mmoolia) 1,4-dihydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia lämmitetään sekoit-20 taen 100 ml:ssa asetanhydridiä 2 tuntia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan. Suodatinjäännös pestään asetonilla ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 13,3 g (74 % teoreettisesta) 4-metyyli-imino-1,4-dihydro-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia, 25 värittömiä kiteitä, sulamispiste 257-260°C.

Analyysi yhdisteelle ci2H12°lN3° (249,7): laskettu: C 57,7 H 4,8 Cl 14,2 N 16,8 % saatu: C 57,8 H 5,0 Cl 13,9 N 16,8 %.

Esimerkki 2 30 Seokseen, jossa on 8,0 g (29,4 mmoolia) 1,4-di- hydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiiniperkloraattia 100 ml:ssa asetanhydridiä lisätään 2 pisaraa väkevää rikkihappoa. Seos lämmitetään tämän jälkeen kiehumislämpötilaan ja pidetään lyhyen ajan tässä lämpötilassa. Jääh-35 dyttämisen jälkeen suodatetaan. Suodatinjäännökseksi 23 7 4 9 5 5 jää 7,0 g (76 % teor.) 4-asetyyli-imino-l,4-dihydro-l-fenyylipyridatsiiniperkloraattia, sulamispiste 229-231^0 (hajoten) (kiteytetty uudelleen asetonitriilistä). Analyysi yhdisteelle ci2H12N3^5 (313,7): 5 laskettu: C 45,9 H 3,9 Cl 11,3 N 13,4 % saatu: C 46,1 H 3,8 Cl 11,7 N 13,7 %.

Esimerkki 3

Seosta, jossa on 5,0 g (24,1 mmoolia) 1,4-dihydro- 4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia 50 ml:ssa 10 propionyylikloridia, pidetään 20 tuntia sekoittaen kie-humislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan ja suodatinjäännös kiteytetään uudelleen etanoli/metyy-li-tertiääri-butyylieetteristä. Saanto: 2,6 g (41 % teor.) 1,4-dihydro-l-fenyyli-4-(propionyyli-imino)-15 pyridatsiinihydrokloridia, lievästi kellertäviä kiteitä, sulamispiste 214-215°C.

Analyysi yhdisteelle C^H^ClN-jO (263,7): laskettu: C 59,2 H 5,4 Cl 13,4 N 15,9 % saatu: C 59,1 H 5,3 Cl 13,3 N 15,8 %.

20 Esimerkki 4

Seosta, jossa on 5,0 g (24,1 mmoolia) 1,4-dihydro- 4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia 50 ml:ssa butyryylikloridia, pidetään sekoittaen 15 tuntia kiehu-mislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan. Suo-25 datinjäännös pestään asetonilla ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan eristetyksi 4,8 g (72 % teor.) 4-butyryyli-imino-l,4-dihydro-l-fenyylipyridatsiini-hydrokloridia, vaaleankeltaisenruskeita kiteitä, sulamispiste 205-208°C.

30 Analyysi yhdisteelle C^H^CIN^O (277,8) : laskettu: C 60,5 H 5,8 Cl 12,8 N 15,1 % saatu: C 60,4 H 5,8 Cl 13,0 N 15,2 %.

24 74955

Esimerkki 5

Seosta, jossa on 5,0 g (21,4 mmoolia) 1,4-di-hydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia 20 ml: ssa isobutyryylikloridia, pidetään 20 tuntia sekoitta-5 en kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan. Suodatinjäännös pestään asetonilla ja kiteytetään uudelleen etanolin ja metyyli-tertiääri-butyylieetterin seoksesta. Saanto: 4,5 g (67 % teor.) 1,4-dihydro-4-isobutyryyli-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia, 10 värittömiä kiteitä, sulamispiste 240-242°C.

Analyysi yhdisteelle C^H^ClN^O (277,8): laskettu: C 60,5 H 5,8 Cl 12,8 N 15,1 % saatu: C 60,6 H 5,9 Cl 13,0 N 15,2 %.

Esimerkki 6 15 Seokseen, jossa on 9,3 g (44,8 mmoolia) 1,4-di- hydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiini hydrokloridia ja 5,3 g (49,7 mmoolia) isobutyryylikloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tiputtamalla huoneen lämpötilassa sekoittaen 11,5 g (114 mmoolia) trietyyliamii-20 nia. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseokseen lisätään vettä. Orgaaninen faasi erotetaan ja sekoitetaan hyvin laimean suolahapon kanssa (100 ml vettä ja 20 ml väk. suolahappoa). Metyleenikloridifaasi heitetään pois. Vesiker-25 roksen pH säädetään natronlipeällä arvoon 10. Tällöin muodostunut kiinteä aine suodatetaan erilleen, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen tolueeni/hek-saani-seoksesta. Saadaan 5,1 g (47 % teor.) 1,4-dihydro-4-isobutyryyli-imino-l-fenyylipyridatsiinia, keltaisen 30 kellanruskeita kiteitä, sulamispiste 138°C.

Analyysi yhdisteelle C^H^N^O (241,3): laskettu: C 69,7 H 6,3 N 17,4 % saatu: C 69,6 H 6,2 N 17,7 %.

25 74955

Esimerkki 7

Seosta, jossa on 6,0 g (28,9 mmoolia) 1,4-di-hydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia 40 ml: ssa valeryylikloridia, pidetään 20 tuntia sekoitta-5 en 120°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan ja suo-datinjäännös pestään asetonilla. Uusintakiteytys suoritetaan ensin etanolin ja metyyli-tertiääri-butyylieet-terin seoksesta ja sitten vielä etanoli/asetoni-seokses-ta. Saadaan 3,4 g (40 % teor.) 1,4-dihydro-l-fenyyli-4-10 (valeryyli-imino)pyridatsiinihydrokloridia, lievästi kellertäviä kiteitä, sulamispiste 180-182°C.

Analyysi yhdisteelle C^H^gClN^ (1291,8) : laskettu: C 61,7 H 6,2 Cl 12,2 N 14,4 % saatu: C 61,8 H 6,2 Cl 11,9 N 14,5 %.

15 Esimerkki 8

Suorittamalla esimerkin 7 mukainen reaktio käyt tämällä valeryylikloridin asemesta oktanoyylikloridia, saadaan etanolin ja metyyli-tertiääributyylieetterin seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen 2,9 g (30 % 20 teor.) 1,4-dihydro-4-oktanoyyli-imino-l-fenyylipyridat-siinihydrokloridia, värittömiä kiteitä, sulamispiste 167-169°C.

Analyysi yhdisteelle C^gi^^ClN^O (333,9): laskettu: C 64,8 H 7,2 Cl 10,6 N 12,6 % 25 saatu: C 64,9 H 7,2 Cl 11,0 N 12,6 %.

Esimerkki 9

Seosta, jossa on 6,0 g (28,9 mmoolia) 1,4-dihydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia 50 ml:ssa fenyyliasetyylikloridia, pidetään 6 tuntia sekoitta-30 en 120°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen konsentroidaan ja jäännöstä käsitellään metanolin ja metyyli-tertiääri-butyylieetterin seoksella. Suodatetaan ja kiinteä aine kiteytetään ensin etanolista ja sitten vielä uudelleen etanoli/asetoni-seoksesta lisäämällä aktiivihiiltä.

35 Saanto: 3,9 g (41 % teor.) 1,4-dihydro-l-f enyyli-4-^1[ f e- 26 7 4 9 5 5 nyyliasetyyli)iminoVpyridatsiinihydrokloridia, vaalean keltaisen ruskeita kiteitä, sulamispiste 208-210°C.

Analyysi yhdisteelle C^gH^gClN^O (325,8): laskettu: C 66,4 H 5,0 Cl 10,9 N 12,9 % 5 saatu: C 66,5 H 5,0 Cl 11,2 N 13,0 %.

Esimerkki 10

Seosta, jossa on 6,0 g (28,9 mmoolia) 1,4-dihydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia 35 ml:ssa syklopropaanikarboksyylihappokloridia, pidetään 20 tuntia 10 sekoittaen kiehumislämpötilassa, Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan. Suodatinjäännös pestään asetonilla ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 5,1 g (64 % teor.) 4-(syklopropyylikarbonyyli)imino-1,4-dihydro-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia, vaalean keltaisen 15 ruskeita kiteitä, sulamispiste 245-247uC.

Analyysi yhdisteelle C^H^ClN^O (275,7): laskettu: C 61,0 H 5,1 Cl 12,9 N 15,2 % saatu: C 61,0 H 5,2 Cl 13,2 N 15,0 %.

Esimerkki 11 20 6,0 g (28,9 mmoolia) 1,4-dihydro-4-imino-l-fe- nyylipyridatsiinihydrokloridia ja 15 ml syklobutaani-karboksyylihappokloridia pidetään 10 ml: ssa tolueenia 16 tuntia sekoittaen kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan. Suodatinjäännös pestään asetonilla ja 25 kiteytetään uudelleen etanolista. Erotetaan 4,2 g (50 % teor.) 4-(syklobutyylikarbonyyli)imino-1,4-dihydro-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia, värittömiä kiteitä, sulamispiste 232-235°C.

Analyysi yhdisteelle C15H16C1N30 (:89,8): 30 laskettu: C 62,2 H 5,6 Cl 12,2 N 14,5 % saatu: C 62,4 H 5,5 Cl 12,2 N 14,5 %.

27 74955

Esimerkki 12

Seokseen, jossa on 15,0 g (72,2 mmoolia) 1,4-di-hydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia ja 12,8 g (<"~ 98 mmoolia) ^ 80~%: ista metakryylihappo-5 kloridia 200 ml:ssa metyleenikloridia, tiputetaan huoneen lämpötilassa sekoittaen 24,0 g (237 mmoolia) tri-metyyliamiinia. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseokseen lisätään vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään 10 vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen kolme kertaa tolueenista.

Saanto: 3,6 g (21 % teor.) 1,4-dihydro-4-metakryloyyli-imino-l-fenyylipyridatsiinia, keltaisia kiteitä, sulamispiste 136°C.

15 Analyysi yhdisteelle ci4Hi3N3° (239,3): laskettu: C 70,3 H 5,5 N 17,6 % saatu: C 70,4 H 5,5 N 17,6 %.

Esimerkki 13

Seosta, jossa on 6,0 g (28,9 mmoolia) 1,4-di-20 hydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia 50 ml: ssa bentsoyylikloridia, pidetään 10 tuntia sekoittaen 120°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan. Suoda-tinjäännös pestään asetonilla ja kiteytetään uudelleen isopropanolista.

25 Saanto: 3,3 g (37 % teor.) 4-bentsoyyli-imino-1,4-di-hydro-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia, vaalean keltaisen ruskeita kiteitä, sulamispiste 225-226°C (hajoten) .

Analyysi yhdisteelle C^H^ClN-jO (311,8): 30 laskettu: C 65,5 H 4,5 Cl 11,4 N 13,5 % saatu: C 65,6 H 4,5 Cl 11,0 N 13,5 %.

74955 28

Esimerkki 14

Seosta, jossa on 10,0 g (48,2 mmoolia) 1,4-di-hydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia ja 20 ml (26,8 g (169 mmoolia)) 4-fluoribentsoyyliklo-5 ridia 30 ml:ssa tolueenia, pidetään 5 tuntia sekoittaen 120°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 6,2 g (39 % teor.) 1,4-dihydro-4-(4-fluoribentsoyyli)imino-l-fenyylipyridat-siinihydrokloridia, vaalean keltaisen ruskeita kiteitä, 10 sulamispiste 257-258°C.

Analyysi yhdisteelle C-^H^CIFN^O (329,8): laskettu: C 61,9 H 4,0 Cl 10,8 F 5,8 N 12,7 % saatu: C 62,0 H 4,0 Cl 10,8 F 5,9 N 12,9 %.

Esimerkki 15 15 Seokseen, jossa on 7,5 g (36,1 mmoolia) 1,4-di- hydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia ja 8,3 g (39,6 mmoolia) 3,5-diklooribentsoyyliklori-dia 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen tiputtamalla 9,6 g (4,9 mmoolia) 20 trietyyliamiinia. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Suodatetaan, pestään ensin vedellä, sitten asetonilla ja kiteytetään uudelleen tolu-eenista. Saanto: 8,0 g (64 % teor.) 4-(3,5-diklooribent-soyyli)imino-1,4-dihydro-l-fenyylipyridatsiinia, kel-25 täisiä kiteitä, sulamispiste 242-244°C.

Analyysi yhdisteelle ci7Hncl2N3° (344,2) : laskettu: C 59,3 H 3,2 Cl 20,6 N 12,2 saatu: C 59,5 H 3,3 Cl 20,7 N 12,3 %.

Esimerkki 16 30 Liuokseen, jossa on 10,0 g (48,2 mmoolia) 1,4- dihydro-4-imino-1-fenyylipyridätsiini hydrokloridia 80 ml:ssa vettä, lisätään 80 ml tolueenia. Kaksifaasi-seen seokseen lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen ensin 6,8 g (48,4 mmoolia) bentsoyylikloridia ja sen 35 jälkeen 15 minuutin kuluessa 4,0 g (100 mmoolia) Na0H:a 20 ml:ssa vettä. Sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen 29 7 4 9 5 5 lämpötilassa ja sitten suodatetaan. Saatu kiinteä aine pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Eristetään 9,5 g (72 % teor.) 4-bentsoyyli-imino-1,4-dihydro-l-fenyylipyridatsiinia, keltaisia 5 kiteitä, sulamispiste 175-176°C.

Analyysi yhdisteelle ci7Hi3N3® (275,3).

laskettu: C 74,2 H 4,8 N 15,3 0 5,8 % saatu: C 74,0 H 4,8 N 15,4 0 5,9 S.

Esimerkit 17-28 on koottu seuraavaan taulukkoon 10 (taulukko 1). Näiden pyridatsinoni-imiinien valmistus tapahtuu esimerkissä 16 selostetun menetelmän mukaisesti.

30 74955

O

CM H CN IN (N <N φ vo ^ v k s ta. h. ta ta m m m in in in n« h· id m id r- w ω m in cn m J2J *> ^ ta ta, ta ta ta ta ta ta n n nm n n cm cm cn cn

Ή r—I rl H l—IrHrHrH i—I H

dP 1 , ^ h m *}· ιο id r- ton Ή ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta

W u H CN rl H H H OO OO

>1 r-l H rl H rH H CM (N CN CN

I es H σ σ σ o cn cn cn m £C ta «k ta ta ta. ta ta ta ta ta n rr nn m h· m m nn eri ιο σι σ σ σ mm m h· v V < ^ «, w «>, ^ k.

Un n m in min σ oi m m __m_m__m m_ id id in in in in • 3 · 3 · 3 ·3 .h

ΐ ί ii iSS -¾¾ «S

fd ra rd ra <d ra id ra (d ra

H W rH W r—H (f) rH di ι—I CO

rH

O S

,V H -- S — O rH 00 O 1—

ta^ Pi /- \ /-\ <0 dp Ό Ό Ό in CM

rH Z=\ ^ // ^ ^ (0

* H

a 3 Ή Ή ·Η ·Η ft 00 rH Η’φ 53 Ο Φ mb •Η no rH φ φ ιο Φ ιο φ § κ Η £ (Ν 3 3 Η 3 Η 3

10 1 fu I rH rH I ι—I I rH

H UI m -P cm Q m Q en Q nQ

3 0 , m a) h -P rH-p m-P m -P

ÖJ -tai _rH 1—' (N —__CN —·__H —'__rH

" ?= f ¢) k ,ςχ Y V § u ' —I------ rta oo σι o h

W H rH rH CN CN

W H

M ^ ________ si 74 95 5 O vo oo -s* (N 04 ·.- m > co oi m > mm m o

2 N OI ^ k* ·. w >»LO (N <N

,-(,-1 n (O (N (N (N (N ·*Γ *· *· ·“

iHrHfHiH (—I *—1 rl H i—I H

i—I rH

dP*-------- ; ST r^ ^ -H! — LO >β· lo σ>

M’ Il II II ' ' Il II

>, H O O LO LO

>i| O CN (N rH rH

(ΝΠ (N m O O rl rl LO LO 00 00 CNiH

I «> v. v * ^ ^ ^ ^ *» *» ^ ^ a m m mm uun mm mm lolo r" r" mm mjo o co om oo vom mm n mm ^ rf o o oo oo mm in n mm mm (^- i— r-~ r~- volo lolo m r- r~- | -s 3 -sf s 3 -s 3 «1 -äS 1 f

i rbfQ nj (8 <b ra ÄJ ra Ä3 ή ib ra rHW

ib j rl [JS H t/J rl ti] rH (fi H W n (Il •n 1--- — " - - ~ H 5 c ._. o vt in co m lo ol

OraOPTr m oo m lo h< m ^________ I kk

a _ - _ 3 t- S

tn -H -H -rl Cj -h -H -H ^ & s s| mi i g § § § § •H rH rHdrHd ΐ3 3 3 w gtfl C I I rH I H rH Q H Ai H !0 r-n m oo Q m Q m Q m ui m Ql oo Q Λί SOI m m 4J m -P m -P lo -h m -P i: m -P Td

Q rH rH — rH — rH —' rH'- rH— rH — JS

m ή S m> O en Π pq e* m .<lb^Vbo o

? T T T $ ? sK

_

Tn h m m hj1 m lo t'· oo

tn H CN CMCLlfM (N (N CN

IM *_I_____— 32 74955

Esimerkki 29

Seosta, jossa on 6,0 g (28,9 mmoolia) 1,4-dihydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia 45 ml:ssa kloorimuurahaishappoetyyliesteriä, pidetään 4 päivää 5 sekoittaen kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan ja suodatinjäännös kromatografioidaan Si02~ pylväässä (kloroformi/metanoli/muurahaishappo 90:9,5:0,5 til.-%) Eluoitu 1,4-dihydro-4-(etoksikarbonyyli)imino-1-fenyylipyridatsiinihydrokloridi kiteytetään uudelleen 10 metanoli/eetteri-seoksesta. Saanto: 2,3 g (28 % teor.) lievästi punertavia kiteitä, joiden sulamispiste on 161-162°C (hajoten).

Analyysi yhdisteelle £33^4^-^3^2 (279,7): laskettu: C 55,8 H 5,0 Cl 12,7 N 15,0 % 15 saatu: C 55,8 H 5,1 Cl 12,6 N 15,1 %.

Esimerkki 30

Seosta, jossa on 6,0 g (28,9 mmoolia) 1,4-dihydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia 40 ml:ssa kloorimuurahaishappofenyyliesteriä, pidetään 4 päivää 20 sekoittaen 95°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan. Suodatinjäännös kiteytetään uudelleen ensin etanolin ja metyyli-tertiääri-butyylieetterin seoksesta ja sitten vielä dimetyyliformamidi/etikkaesteri-seoksesta. Eristetään 3,3 g (35 % teor.) 1,4-dihydro-4-(fenoksikarbonyy-25 li)imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia, vaalean oranssinvärisiä kiteitä, sulamispiste 222-223°C.

Analyysi yhdisteelle £37^4^-^3^2 (327,8): laskettu: C 62,3 H 4,3 Cl 10,8 N 12,8 % saatu: C 62,3 H 4,4 Cl 10,9 N 13,1 %.

30 Esimerkki 31

Seokseen, jossa on 10,0 g (48,2 mmoolia) 1,4-di-hydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia 25 ml: ssa (24,2 g (424 mmoolia)) metyyli-isosyanaattia, tiputetaan huoneen lämpötilassa sekoittaen 5,3 g (52,4 mmoo-35 lia) trietyyliamiinia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseos laimennetaan 50 ml :11a asetonia ja sekoitetaan vielä 2 tun- 33 74955 tia huoneen lämpötilassa. Suodatetaan, pestään sen jälkeen vedellä ja asetonilla ja kiteytetään uudelleen me-tanolista. Saanto: 3,0 g (27 % teor.) 1,4-dihydro-4-(metyylikarbamoyyli)imino-l-fenyylipyridatsiinia, lie-5 västi vihertäviä kiteitä, sulamispiste 205-206°C. Analyysi yhdisteelle ci2H12N4^ (228,3): laskettu: C 63,1 H 5,3 N 2,45 % saatu: C 63,1 H 5,2 N 24,7 %.

Esimerkki 32 10 Seokseen, jossa on 10,0 g (48,2 mmoolia) 1,4-di- hydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia 20 ml: ssa (22,6 g (167 mmoolia)) fenyyli-isosyanaattia, tiputetaan huoneen lämpötilassa sekoittaen 5,3 g (52,4 mmoolia) trietyyliamiinia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseos-15 ta sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten laimennetaan 30 ml:11a asetonia. Suodatetaan ja suodatinjäännös pestään asetonilla, vedellä ja vielä kerran asetonilla ja kiteytetään uudelleen etanolista. Eristetään 6,0 g (41 % teor.) 1,4-dihydro-l-fenyyli-4-20 Zjffenyylitiokarbamoyyli) iminö7pyridatsiinia, oranssinvärisiä kiteitä, sulamispiste 171-173^C.

Analyysi yhdisteelle ci7Hi4N4S (306,4): laskettu: C 66,6 H 4,6 N 18,3 S 10,5 % saatu: C 66,7 H 4,6 N 18,4 S 10,3 %.

25 Esimerkit 33-46 on koottu seuraavaan taulukkoon (taulukko 2). Näiden pyridatsinoni-imiinien synteesi tapahtuu esimerkissä 16 selostetun menetelmän mukaisesti. Siinä reagenssina käytetyn bentsoyylikloridin asemesta käytetään nyt kloorimuurahaishappoesteriä (esimerkeis-30 sä 33-35), klooritiomuurahaishappo-S-etyyliesteriä (esimerkissä 36), isosyanaattia (esimerkeissä 37-44) tai iso-tiosyanaattia (esimerkeissä 45 ja 46). Käytettäessä isosyanaattia tai isotiosyanaattia, 48,2 moolia kohden olennaista aineosaa käytetään vain 50 mmoolia Na0H:a.

34 7495 5 !

Ui 1 <N

Il II II « ' Il

j OS CN

lH rH

5?----------- in in oo Γ' tn un m m o c •rl fc. v k ^ ^ ^ ^ * oi 2 min mm uouo vovo h cv i t—I i—f (—I i—I r—t i—I t—I i—i oj n | . J______ | mm oo h h h o m·^

Jl| j * «. V * * , KO KD LO LO LO LO LO LO VD V£ ^ i__ rr oo oo Γ' σιΗ

·* ^ V ·» «* *“ CS rl VO

CJ I VO VO O O LOVO ·* v *. · I vo vo r* r- vo vo o o to lt I_ VO VO VO vc ; -äl #3 «I «1 -si 1 (Oiö njio <c ra ra ra ran ! i r-H 01 i—I 01 H M H lii r-iol ------- B : iH /-λ ,-- e ^ m -H uo i- p4 /— ' /— M 01 ^ ! ! k k s I fis I w \ *h en — — <~ •H I *H —*« H d) ·Η ·Η T-

! S* I 0% S C S r-t S CO *C

ι-d , r-H ω H ί> -H O es Q n e § :τ38 si 3 vfi -fi i ä cP': s a -¾ ali as ss κι ^ j Ö3 ^sl : »H " ' Ή w' i—I i—I i—t ^ r -— -.. ) 0 ! Λ! -¾ 1 m m 1 ! : 9 fl) § « > S :¾ I-: V 9 ? § il 15 1?

i I

to-H . m o· m o Γ' ,0,¾ n m m m m 35 74955 mm ^*ι— m vo n^J1 2 >. v ·.«. - - «·» - - - - oo oooo σ\ eri co oo C'· r~ r-· Γ";

CM CM H H H H H H i—li—I H H

CTi O

— rH II II II II II *_?

* U HH

•H_______ tn C r~ vo m •'tf σι σι nn oo oo iHH i* «. *. *» ·»» *» ^ ** ** ^ m o in m tj* ^ tn in in lo vo oo ro m oo m o o o

U m VO r-HiH OO H H Γ" Γ- CNCN

ν,ον,ο r-* r- r-* r-* o o o o • 3 *3 · d · d · d

Sti -¾¾ -¾¾ -¾¾ Il

ro «n td m rt (U <ö« <0» « S

r-H U] i—1 UJ r—1 Ui r—I Oi Γ—I ui 1 l ® i. - --------- _____________________ i 2

g |d? £ £ 8 3 5 S

X $ ~

-P UJ

ns-------- ro

CM

0>

0 -P

^ H V --j. -H -H -H ^ 3 &* Cl S r—I S I-HI S >—I tjj °0 od 3 -g g I ώ I s a

2 h^oI Λ 'o r- -p o· "o öq o q in S

3 rr 'i-P r> Q) m -P cm +3 mv md) (55 ^-J i-H ^ rM —' 1-1-^ rH·^ rH-^ Ή -

K

n no

? KO rH

(> n u i 4 | P Ö Φ5 __$__$ I I $ I_

H

Λ | en 3 oo (Ti o -h cm n py g m n -o* ^ ^ 36 74955

T

i o οο ^ I «. k. «. ·* i O CT <T <Ti

I CO II (H

i ____ yj r' to lo ή> cn *K ^ *. ^ ^

K LO LT) Γ'- Γ" LO LO

i—I i—I t—I i—1 i—I i—I

df> pLi O'! LO TT Γ' '—’ i—I * « Il ·. ·

U LO LO O O

*H i—I r—) i—I i—H

03------ss-ss____ a i—i! r- r~ oh co h ^ I ® * k* »k *» k, kk c j ro ro mm ro ^ | ro m m ^ σ\ O) «k ^ ^ *> ^ «k U o o r** r- <r <r | vo m mm ~! -ä | -sl -sl (tJ ID i0 fD f0 (Ό I r—I Ui p—( Ui rl (Jl 3

G ^ LO oo fN

ffl dP Γ0 LO rf (0 ——---:---

O

3 i, A g ω ι-n — -μ λ; -h

CN 03 H G

λ di rH S (Ö -H

S 03 O m 35 oi co iH

M -H e li HV LO Q

44 E (3 i—1 5h ^ i—l g H (3 -P | .p _G | m

g 3¾ §=§ 31¾ iU

<d i EH -----

ro H

&I (> n U

U? U λ Ίβ |CjJ ^ l}) <b Ji Ji

V V V

j.1 to ai m vo w 2 ^ ^p 37 7495 5

Esimerkki 47

Seosta, jossa on 10,0 g (48,2 mmoolia) 1,4-di-hydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia ja 10 ml (12,2 g, 89,5 mmoolia) oksaalihappoetyyliesteri-5 kloridia 50 ml:ssa tolueenia, pidetään 4 tuntia sekoittaen kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan. Suodatinjäännös pestään asetonilla ja kiteytetään uudelleen etanolista. Erotetaan 6,5 g (44 % teor.) 1,4-dihydro-4-(etoksioksalyyli)imino-l-fenyylipyridatsiini-10 hydrokloridia, vaalean kellertäviä kiteitä, sulamispiste 169-170°C.

Analyysi yhdisteelle ci4Hi4ClN3°3 (307,7): laskettu: C 54,6 H 4,6 Cl 11,5 N 13,7 % saatu: C 54,6 H 4,5 Cl 11,5 N 13,6 %.

15 Esimerkki 48

Seokseen, jossa on 15,5 g (49,5 mmoolia) 1,4-di-hydro-4-imino-6-metoksi-l-fenyylipyridatsiinimetyyli-sulfaattia 100 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, lisätään muutama pisara väk. rikkihappoa ja sen jälkeen lämmite-20 tään 85°C:ssa sekoittaen kunnes muodostuu kirkas liuos. Sitten haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotetaan noin 100 ml:aan vettä. Liuokseen lisätään 10 g 70-%:ista perkloorihappoa. Tällöin muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja kuivataan vakuumissa. Saanto: 15,0 g 25 (88 % teor.) 4-asetyyli-imino-l,4-dihydro-6-metoksi-l- fenyylipyridatsiiniperkloraattia, jonka sulamispiste on 205-207~C (hajoten).

Analyysi yhdisteelle ci3Hi4C3N3°6 (343,7) .

laskettu: C 45,4 H 4,1 Cl 10,3 N 12,2 % 30 saatu: C 46,4 H 4,4 Cl 10,3 N 12,4 %.

Esimerkit 49-57 on koottu seuraavaan taulukkoon (taulukko 3). Näiden yhdisteiden valmistus tapahtui esimerkissä 48 selostetun menetelmän mukaisesti (esimerkeissä 49, 51, 53, 55 ja 57 perusaineosana käytettiin 35 1,4-dihydro-4-imino-6-metoksi-l-fenyylipyridatsiinime- tyylisulfaatin asemesta 1,4-dihydro-6-etoksi-4-imino-l-fenyylipyridatsiinietyylisulfaattia).

7 4 9 5 5 38 r~oo r~ οο nm nn σ cm mm cm o cm γ-η co > ^ ·* K ^ ^ % *.«> « k V li h «i

>—t f~H H H «Hr—I iH#H Or—I OO OO OO

Z H H H H H H i—I H H »H H H rH*H H rl t#> ^ H LO LO LO LO (N H O CM LO LO LO 0Q ΓΟ ^

Ή rH %.*k *. «k *k V S «k *> * hk ». V k> «.K

C/} U O O O O (7\ O O <T\ <J\ O QO Ch oo oo 00 00 00 00 I____1_________ I mm mm σ σ σι o cm mm σι σι σι σι h o ·► *k «.«. *k *k «k K «k «i <k ·. «k «k «kV ^ B ^ m 'S··** tj··^ ^m mm mm mm mm mm ^ ooo o h mm mm οογ-η ,—i ·η cm^t n m· n r·" ,_. r^-m r^· r- oooo co oo eno h h cm <n γμγμ nn q u 'a* 'J' 'sf'» ^ ^ ^ τ m mm mm mm mm aa « ———_

CM

PS

J ·3 ·3 ·3 *3 *3 · 3 ·3 ·3 »3 -¼ /=< r. λ «s «f «s «| -ai ·§« -ai -a| |f *=( *7/ v> ai aa aa 38 3¾ Is 31 jb «!§ e ^ m σ o n cm o cm r- σι ra e#5 m ·*τ m n m cm cm cm tj< l •H m o cm o r-ι m pLi n^r^'S’CMmcMm τ to rHrHrHi—ICMr-IrHr—I C~ •d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 E 1—ιοη.ΗσσΓ-'ΓΜ n ra r·^ nnr^rro^r-im r-

H, Ui 1—I i-H 1—li—I CM iH rH rH

n ---------- m m m m m 0 k co aa n aa co aa n aa

V CMS CM K CMpa CM S CM

1 ^^l_JLXJLJ_JiLJ__s_.

r-j n n n n n I r.r,?????? ^ aaaccMCM^f^mm T T Om ~cm On On "~cm '"cm g" s1 g g g g g g __?__?__v__\__\__\__f Ö i rl mo] σ o rH cm n <* m m r~ M 6 ^ m m m m m m m m 39 7 4 9 5 5

Esimerkki 58 Lämpimänä valmistettuun liuokseen, jossa on 15,0 g (47,9 mmoolia) 1,4-dihydro-4-imino-6-metoksi-l-fenyyli-pyridatsiinimetyylisulfaattia 200 ml:ssa vettä, lisä-5 tään 100 ml tolueenia. Kaksifaasiseen seokseen lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen ensin 7,8 g (49,8 mmoolia) kloorimuurahaishappofenyyliesteriä ja sen jälkeen 30 minuutin kuluessa liuos, jossa on 4,0 g (100 mmoolia) natriumhydroksidia 35 mlrssa vettä. Sen jälkeen se-10 koitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen faasit erotetaan. Punertava tolueenifaasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Sen jälkeen kun jäännös on kiteytetty uudelleen tolueenista luuhiiltä lisäten, saadaan 6,5 g (42 % teor.) 1,4-dihydro-6-metoksi-4-(fenok-15 sikarbonyyli)imino-l-fenyylipyridatsiinia, sulamispiste 114°C.

Analyysi yhdisteelle C^gH^^N^O^ (321,3); laskettu; C 67,3 H 4,7 N 13,1 % saatu: C 67,2 H 4,9 N 13,1 %.

20 Suoritusesimerkit 59-83 on koottuu seuraavaan taulukkoon (taulukko 4). Näiden pyridatsinoni-imiinien valmistus tapahtuu esimerkissä 58 selostetun menetelmän mukaisesti. Perusaineosana käytetään kuitenkin esimerkeissä 61, 63, 65, 67, 70 ja 75 1,4-dihydro-4-imino-6-me-25 toksi-l-fenyylipyridatsiinimetyylisulfaatin asemesta 1,4-dihydro-6-etoksi-4-imino-l-fenyylipyridatsiinietyy- lisulfaattia. Edelleen ainoastaan esimerkeissä 69-72 käytetään reagenssina - kuten esimerkissä 58 - kloorimuura-haishappoesteriä. Muissa esimerkeissä reagenssina on 30 karboksyylihappokloridi (esimerkeissä 59-68 ja 76-80),kloo-ritiomuurahaishappo-S-etyyliesteri (esimerkissä 73) tai isosyanaatti (esimerkeissä 74, 75, 81, 82 ja 83).

Isosyanaattia tai isotiosyanaattia käytettäessä 47,9 mmoolia kohden perucaineosaa käytetään vain 50 mmoo-35 lia natriumhydroksidia. Suoritusesimerkkien 62-68, 72- 40 74955 74 ja ja 78-83 yhteydessä natronlipeän lisäämisen ja huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen suodatetaan. Saatu kiinteä aine pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen.

41 74955 r'-r-' cm t mr·' iHcm (N f*l ·. ». *· « «·*· *· ** * * nro nn h h h h

n n I—i <—I >—I I—I *—i <—i >—I rH

Z HH

h1 tt nH »tin cm cm iO"=r -H ^ ». *k «k k.

t/iffi n n m in m m inin mm δ 3__________________ m't io<n mh· r^m mn HH o pH hh mm 10 id

Ur^i" r- r- id id 10 id • Η · Η · Η *3 · -¾¾ ik $ -¾¾ 1¾ -¾¾ 3$ 38 38 38 38 ΊΓ η η ο σ' σ' o H __. Tt ID 't Ή· (rt ύΡ *« Q 3 d d H / $ aj -n "rj tj * /=^ /=\ 3 « ΰ ~ ΰ ΰ

* 4TV 2_( \ Qj (1) -Η -Η -Η -H

/ // H^ n 3 c Q |j ^ rH *θί 00 4-1 ΙΠ I l'' 5 *H 8 H 8 rtn I (N (D 'tfl ic 0) mid id id n n m m rs „ a a a n * .

« Π Π CM a CM

__?__\__l_1_j__

XT

0 3 XTX n n ro n

1 0 ^ 8 ? ? I

s X 9 9 ^ b' 9 ? ? $ 9

H

I 3 •HM O' O rH CM n

in Qj in ID ID VO ID

h e___ 42 74955 "3* ^ _ v ο οο ττ m m r- on <n tj· m Z CN iN ^ ^ «. h ·. w ^ « h, rH i—I H H (N ON H H H H mm

r-l *—I iH H rt i—I H H H H

'S* t'' h h ·*»· m η m o oo i—| r ^ «. v «. Si * ^

U o O OO OO OO O 00 II

I—I i—I r-1 <—I r-l<H rl rt H rl df>

•H

ra >1 (N (N o CO ON ΟΝ ΙΟΦ m id in in £EJ * * r. » ^ w *. «. *,*.

•H N1 rji rj> rT N« •«a· *!< ΓΟΠ 1Π m void moo ιοιο mo oo n m id ^ ^ r " ^ ^ ^ k k ^ *. h, mm *3· n· mm n* m h h

Uioio id id id id void mm ιο id rd _______ o A * § *1 -sl-äl-äl «1 Λ a as ii il ji ai <3*

o -J

,ν G m Tr o o m o 3 2 <#> m m io m «a· i—t rA __

3 H H H

(d Ή r-1 r—l r— H H -H -rl -rl -H -rl -H -H — S g ΰ h ä -g

C/) -P C ·Η Ή *r »H

•r\ -H S C C C *H

t Silli i

E (N ω Q oo tn ora id ra oo -H

<3 f\. io ra m +3 oo (d on id io id hh rA ^ i—I fd r—I l—t ' r—t r-r i—| t—t ' ~ —--m---tn--- m m ^m_ * o o d 6 dx f 9d ?s ? ? 9 ö § rl h h m ιοη-οο o

g ID ID ID ID ID lO

43 7 4 9 5 5 ιΗ 00

HO II

Il II II H H I I

en

VO m O H rr in 00 0000 OOH

k, ^ V k ^ k % N % VV

2 ^ ^ ro ^ vovo vo

»—4 r-H «H rH »H rH rH »H rH Ή rH rH

ctP_______

M O O «3* ^ CN ro iH ro ^ LO ^ (N

Si ^ k, «. ^ k. k, *1 «I VV ^ ^

Sffiioio id vd in in in in min min

H

HO 00 00 CM H H CM CO m CM CM

Γ) vk kk kv v v v v CM CM ro m COCM OOOO OOH coco ιονο vo io vo vo mm id id ioio nl------------

0 ,3 .rj . *3 .rt *d *P

3 -¾¾ -¾¾ -¾¾ -s S -si * 3 a 3 a 3 a 3 a 3 a 3 a

Tl· 3 2 S # m h 00 00 cm •Qcn'-'^ tt cm cm h cm 3 --------- d - ^ 1 s 3

s S - - - -j H

to ^a -rl H -H -H +j

^ CM ! H d 3 3 H

H H H I H H _ H Φ 1 m m o mo cm q o q ·ί· Λ 1—I -P H-P CM -P H-P mnj H Jfi H '—’ H — H — H'-' H — m m cm^ ffi ^ro ^o ^00 ^00 SC^ ί ί ί e 9 m n» I f jj" i 1 y cnäoHCM ro ^ m

H g H H H H H H

44 74955 m 'f <n o cMroocMOMOMcoooininiom *»^<***»*.*.*κ*, Sfc.** _ cm cm oo <n rooororoi-Hr-iininr^r^coio 2Σ Ή Ή pH rH t—Ir—ΙιΗρΗγΗγΗγΗιΗιΗρΗ ο rH σ> ko r? r fN<N I linLni I l ι ι i in in

σΡ pH II I—I V—I

•H

H* m m o m ο σ\ (QrHIl *· * *» ·» κ *. ( | | | gu I ) ι ι σ\ oo ο σ>

1¾ ι—I ι—i rH

h h (N cm «tfco^tninr^ro^OiHinm S in in co ro ιηιη^ρ*ρίοοο·*}·*3·ιηιη«3<^}· inoo<nr~ooco<neMinincnc> ι—1 CTl ΓΜ 1^

·>·. *> * r-tHiovor^r^oHr-r^coTP

oo n* co °o t" i— cocommcocDvocDioio U vo vo m· __________ 0 <0 tg to <u <u(önjrafö<oiöivfdf0n3(u V pH CO pH CO rH Oi »H CO r·I CO r-I CO pH CO pH u5 Λ £

-ΓΊ C

^ (3 —. I—I rp CO CM LT) CO Γ" ID

<0 <#> CM Tj< Γ0 CO CM iH CO

Tp WJ __

+j ΐ> I I I I I I

2-9 ^ a ϋ -¾ $ -¾ .¾ .¾ dö* °S c- rH u mg cod o g oo g oo g cm g d ΒΓ m cn n o oo Q — Γ'δ-» σι τρ Q — coo—. m o-> (t3 *H Γ>, rH rl C r) iH4J*H rH4J*H rH +3 ·Η ρΗ+ί·Η Η ί ·Η ιΗ ·£3 ·Η « Ιέ* Α Α|ΐ ASd A § 3 ASM A Sd A Sd A Sd in σι ο φ coib-h r^ro-H οοιΰ-Η m· j) -H corö-H m nj ·γΜ d '—I '—1 CU r—1 * d f—t '—' d ι—I d ι—ι d ι—l '—' C-t ι—l ' V-i

CM CO CO

co co co co ro ro ,XJ_j__i_Li_JJL.

S co r» oo cn o i—i cm co'

Jj jj h Γ" Γ" Γ- 00 00 CO 00 M SI----- ---- ΛΚ 74955 45

Esimerkki 84

Liuokseen, jossa on 7,5 g (36,1 mmoolia) 1,4-di-hydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia 70 ml: ssa vettä, lisätään 70 ml tolueenia. Kaksifaasiseen 5 seokseen lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen ensin 2,6 g (36,6 mmoolia) etyyli-isosyanaattia ja sen jälkeen 15 minuutin kuluessa 1,5 g (37,5 mmoolia) NaOH:a 20 ml:ssa vettä. Sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten suodatetaan. Saatu kiinteä aine 10 pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään kaksi kertaa uudelleen metyleenikloridi/heksaani-seoksesta. Eristetään 4,0 g (46 % teor.) 1,4-dihydro-4-(fenyylikarbamo-yyli)imino-l-fenyylipyridatsiinia, vaalean keltaisia kiteitä, sulamispiste 142-143°C.

15 Analyysi yhdisteelle ci3Hi4N4° (242,3): laskettu: C 64,4 H 5,8 N 23,1 % saatu: C 64,3 H 5,9 N 23,3 %.

Esimerkki 85

Jos esimerkki 84 suoritetaan käyttämällä etyyli-20 isosyanaatin asemesta propyyli-isosyanaattia (3,1 g (36,4 mmoolia), saadaan metyleenikloridiheksaaniseok-sesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen 5,1 g (55 % teor.) 1,4-dihydro-l-fenyyll-4-^'(propyylikarbamoyyli) imino/pyri-datsiinia, vaalean keltaisen ruskeita kiteitä, sulamis-25 piste 156-157°C.

Analyysi yhdisteelle C^^gN^O (256,3): laskettu: C 65,6 H 6,3 N 21,9 % saatu: C 65,7 H 6,3 N 22,0 %.

Esimerkki 86 30 Seokseen, jossa on 10,0 g (48,2 mmoolia) 1,4-di- hydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridIa 25 ml: ssa (26,7 g, 365 mmoolia) metyyli-isosyanaattia, tiputetaan huoneen lämpötilassa sekoittaen 5,3 g (52,4 mmoolia) trietyyliamiinia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseos 35 laimennetaan 50 ml:11a asetonia ja sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Suodatetaan, pestään sitten 46 74955 vedellä ja asetonilla ja kiteytetään uudelleen dimetyy-liformamidi/vesi-seoksesta. Saadut kiteet lietetään 25 ml:aan asetonia, suodatetaan erilleen, lietetään vielä kerran 25 ml:aan asetonia, suodatetaan erilleen ja ki-5 teytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 2,8 g (24 % teor.) 1,4-dihydro-4-(metyylitiokarbamoyyli)imino-1-fenyylipyridatsiinia, keltaisia kiteitä, sulamispiste 177-178°C (hajoten).

Analyysi yhdisteelle ci2H12N4S (244,3): 10 laskettu: C 59,0 H 5,0 N 22,9 S 13,1 % saatu: C 59,2 H 4,9 N 23,0 S 12,8 %.

Esimerkki 87

Seokseen, jossa on 10,0 g (48,2 mmoolia) 1,4-di-hydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia 25 ml: 15 ssa (24,9 g, 285 mmoolia) etyyli-isotiosyanaattia, tiputetaan huoneen lämpötilassa sekoittaen 5,3 g (52,4 mmoolia) trietyyliamiinia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseos laimennetaan 50 ml:11a asetonia ja sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten suodatetaan. Suoda-20 tinjäännös heitetään pois. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytetään uudelleen ensin isopropanolista ja sitten vielä etikkaesteri/hek-saani-seoksesta. Saanto: 1,0 g (8 % teor.) 1,4-dihydro-4-(etyylitiokarbamoyyli) imino-l-fenyylipyridatsiinia, 25 keltaisia kiteitä, sulamispiste 134-135WC.

Analyysi yhdisteelle ci3Hi4N4S (258,3): laskettu: C 60,4 H 5,5 N 21,7 S 12,4 % saatu: C 60,1 H 5,3 N 21,8 S 12,3 %.

Esimerkki 88 30 Seokseen, jossa on 7,5 g (36,1 mmoolia) 1,4-di- hydro-4-imino-l-fenyylipyridatsiinihydrokloridia ja 5,0 g (36,6 mmoolia) oksaalihappoetyyliesteriklo-ridia 100 ml:ssa metyleenikloridia, tiputetaan huoneen lämpötilassa sekoittaen 7,5 g (74,1 mmoolia) trietyyli-35 amiinia. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä tunnin 74955 47 ajan huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseokseen lisätään vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään ensin etik-kaesteristä ja sitten vielä uudelleen metyleenikloridi/ 5 petrolieetteriseoksesta. Saanto: 3,9 g (40 % teor.) 1,4-dihydro-4-(etoksioksalyyli)imino-l-fenyyliypyridatsii-nia, keltaisia kiteitä, sulamispiste 142-143°C.

Analyysi yhdisteelle C14H13N3°3 (27]·/3): laskettu: C 62,0 H 4,8 N 15,5 % 10 saatu: C 61,9 H 4,9 N 15,6 %.

48 7 4 9 5 5

Patenttivaatimus

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fe-nyyli-4(1H)-pyridatsinoni-imiinien, joilla on kaava I 5 NR1 111 (O) jossa 1 3.3 R on asyyliryhmä -CO-R , jossa R on alkyyli, jossa on 1-8 C-atomia, bentsyyli, sykloalkyyli, jonka renkaassa 15 on 3-6 C-atomia ja jossa mahdollisesti on substituent- tina metyyli, alkenyyli, jossa on 2-4 C-atomia tai fenyy- li, jossa mahdollisesti on substituentteina yksi tai kaksi substituenttia ryhmästä alkyyli, jossa on 1-3 C- atomia, alkoksi, jonka alkyylissä on 1-3 C-atomia, ha- 1 4 20 logeeni ja trifluorimetyyli, tai R on ryhmä -CO-Y-R , 4 jossa Y on happi tai rikki ja R on alkyyli, jossa on 1-4 C-atomia, bentsyyli, alkenyyli, jossa on 3-6 C-atomia ja jossa kaksoissidoksen erottaa Υι-stä alkyleeni-ketju, jossa on vähintään 1 C-atomi tai fenyyli,

25 Y

1 "5 tai R on ryhmä -C-NH-R , jossa Y on happi tai rikki ja R^ on alkyyli, jossa on 1-6 C-atomia, bentsyyli tai fenyyli, jossa mahdollisesti on substituentti ryhmästä alkyyli, jossa on 1-3 C-atomia, alkoksi, jonka al-30 kyylissä on 1-3 C-atomia, halogeeni ja trifluorimetyyli, tai R^" on ryhmä -CO-COO-R^, jossa R^ on alkyyli, jossa on 1-4 C-atomia, ja 2 R on vety tai alkoksi, jonka alkyylissä on 1-4 C-ato-35 mia, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien happoadditiosuolojen valmistamisek- 49 7 4 9 5 5

si, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava III

NH

5 lX 2 (III) έ 2

10 jossa R :11a on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, mahdollisesti halutun happoadditiosuolan muodossa, annetaan reagoida asylointiaineen kanssa, jolla on kaava IV

15 R3-CO-A (IV) 3 3 jossa R :11a on kaavan I asyyliryhmän -CO-R yhteydessä mainitut merkitykset ja A merkitsee halogeeniatomia 3 3

tai ryhmää -O-CO-R , jossa R :11a on kaavan IV yhtey-20 dessä mainitut merkitykset, tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava V

R4-Y-C0B (V) 4 4 25 jossa R :llä ja Y:llä on kaavan I ryhmän -CO-Y-R yhteydessä mainitut merkitykset, ja B merkitsee halogeeniatomia, tai

yhdisteen kanssa, jolla on kaava VI

30 R5-N=C=Y (VI)

Y

5 "5 jossa R :llä ja Y:llä on kaavan I ryhmän -C-NH-R

yhteydessä mainitut merkitykset, tai oksaalihappoesterikloridin kanssa, jolla on kaava VII 35 R6-OOC-CO-Cl (VII) so 74955 6 6 jossa R :11a on kaavan I ryhmän -CO-COO-R0 yhteydessä mainitut merkitykset, ja kulloinkin saatu yhdiste, jos kyseessä on vapaa imiini, muutetaan mahdollisesti tunnetulla tavalla fysiologisesti hyväksyttävän hapon hap-5 poadditiosuolaksi, tai, jos saadaan happoadditiosuolaa, tämä muutetaan mahdollisesti tunnetulla tavalla toisen, ja nimenomaan fysiologisesti hyväksyttävän hapon happo-additiosuolaksi, tai vapaaksi imiiniksi.