FI73671C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt tetratzolderivat. - Google Patents

Description

1 73671

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta tetratsoli-johcosta - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefullt tetrazoiderivat

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa kaavan (Ia) mukaista tetratsolijohdosta,

N - N

\ K

N (A)i-B-CON (Ia) |

Rujossa R^ on vety, C^-Cg alkyyli, C3~Cg sykloalkyyli tai fenyyli; A on rikki tai Cj-Cg alkyleenitio; 1 on 0 tai 1; B on C]_-Cg alkyleeni; ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, C^-Cg alkyyli, C3-C22 sykloalkyyli, fenyyli, C3-C2.2 sykloalkyyli-Cj-Cg alkyyli, fenyyli-C^-Cg alkyyli, hydroksi-C^-Cg alkyyli, heterosyklinen ryhmä, valittuna pvridyylistä, pyrimidinyylistä, tetrahydropyranyy-listä, tioatsolyylista, tienyylistä ja furyylistä, tai C^-Cg alkyyli, johon on substitucituna mainittu heterosyklinen ryhmä, tai r3 ja R^ voivat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne liittyvät, muodostaa piperidinon, piperatsinon tai morfolinon, joihin voi olla subsituoituneena Cb-Cg alkyylitai C^-Cg alkanoyyli; mainitussa sykloalkyylissä, fenyylissä ja fenyvli-Ch-Cg alkyylissä voi olla sykloalkyyli- tai fenyyli-renkaassa yksi tai kaksi substituenttia valittuna ryhmästä, johon kuuluu C2~Cg alkoksi, C^-Cg alkyyli, halogeeni, N,N-di(C2~Cg alkyyli)amino, nitro, aminosulfonyyli, hydroksi ja C^-Cg alkanoyylioksi; edellyttäen, että kun 1 on 0 ja R^- on vety, C^-Cg alkyyli, C3~Cg sykloalkyyli tai fenyyli, yksi kahdesta substituentista R^ ja r4 ei 0ie vety, metyyli, etyyli tai bentsyyli ja toinen substituentti ei ole vety 2 73671 tai etyyli, ja R3 ja r4 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, eivät muodosta morfolinoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

Oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä on profylaktisia tai terapeuttisia aktiivisuuksia peptisiä ja/tai duodenaalisia ulkkuksia vastaan, erityisesti stressiulkkuksia ja indometa-siinilla indusoituja ulkkuksia vastaan, jolloin niillä samalla on vähemmän sivuvaikutuksia, kuten keskushermostoon vaikuttavia aktiivisuuksia, antikolinergiinista aktiivisuutta mahanesteen tyhjentymiseen kohdistuvaa aktiivisuutta. Nämä yhdisteet ovat siten hyödyllisiä lääkeaineita tällaisten ulkkusten hoitoon. Yhdisteillä on myös anti-inflammatorinen aktiivisuus ja ne ovat hyödyllisiä anti-inflammatorisina lääkkeinä.

Oheisen keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa seuraavassa reaktiokaaviossa I kuvatulla menetelmällä:

Reakfciokaavio I

- r3 + HN^ N “ N ^X. p4 n «i i k i; I i rmi N ( A) β—£QQj_j Amidosidoksen muodostamis- | reaktio R1 M | i! N N i J I * r3 NNn/NA!0-B-CON<^ [la] i “ X?4' R1 jossa R% R^, r\ A, 3 ja £ tarkoittavat samaa kuin edellä.

Il 3 73671

Reaktiokaaviossa I esitetty menetelmä tapahtuu suorittamalla karboksyylihapon /11/ ja amiinin /111/ välillä amidosidoksen muodostamisreaktio.

Karboksyylihapon /11/ asemesta voidaan edellä mainitussa menetelmässä käyttää yhdistettä, jossa on aktivoitu kar-boksyyliryhmä. Lisäksi amiinin /111/ asemesta voidaan käyttää yhdistettä, jossa on aktivoitu aminoryhmä. Amidosidoksen muodostamisreaktio sisältää kaikki tavanomaiset menetelmät, kuten (i) sekahappo-anhydridimenetelmän, so. menetelmän, jossa karboksyylihappo /11/ saatetaan reagoimaan alkyylihalogeenikarbokaylaatin kanssa, jolloin saadaan sekahappc-anhydridi, joka saatetaan reagoimaan amiinin /111/ kanssa; (ii) aktiiviesteri-menetelmän, so. menetelmän, jossa karboksyylihappo /111/ muunnetaan aktiiviseksi esteriksi, esimrkiksi p-nitrofenyyliesteriksi, N-hydroksisukkinimidiesteriksi tai N-hydroksibentsotriatso-iiesteriksi, minkä jälkeen aktiivinen esteri saatetaan reagoimaan amiinin /111/ kanssa; (iii) karbodi-imidi-menetelmä, so. menetelmä, jossa karboksyylihappo /11/ kondensoidaan amiinin /111/ kanssa dehydratcintiaineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin tai karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa; (iv) karboksyylihappohaloge-nidi-menetelmän so. menetelmän, jossa karboksyylihapon /111/ halcgenidiyhdiste saatetaan reagoimaan amiinin /111/ kanssa; (v) menetelmän, jossa karboksyylihappo /11/ muunnetaan happoadditioyhdisteekseen käyttämällä dehydratointiainetta, kuten etikkahappoanhydridiä, minkä jälkeen saatu happoanhydridi saatetaan reagoimaan amiinin kanssa /III/; ja (vi) menetelmän, jossa karboksyylihappo /11/ muunnetaan esteriksi alemman alkoholin kanssa ja saatu esteri saatetaan reagoimaan amiinin /111/ kanssa korkeissa paineissa ja korkeassa lämpötilassa. Näistä menetelmistä pidetään parhaimpina sekahappo-anhydridi-meneteimää ja karboksyylihappohalogenidi-menetelmää.

Sekahappo-anhydridimenetelmässä käytettyjä alkyylihalo- 4 73671 geenikarboksylaatteja ovat esimerkiksi metyylikloori-formaatti, metyyiibromiformaati, etyyliklooriformaatti, etyylibromifcrmaatti. isobutyyliklooriformaatti ja vastaavat. Sekahappo-anhydridi voidaan valmistaa yleisesti tunnetulla Schotten-Baumann'in reaktiolla ja sitä voidaan käyttää myöhemmässä reaktiossa amiinin /111/ eristämättä reaktio-seoksesta. Schotten-Baumann1 in reaktio voidaan tehdä emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Näitä emäksisiä yhdisteitä ovat kaikki yhdisteet, joita tavallisesti käytetään Schotten-Baumann'in reaktiossa, esimerkiksi orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, trimetyyliamiini, pyridiini, dimetyy-lianiliini, N-metyylimorfoliini, 1,5-diatsabisyklo/4.3.0/-nonseni-5 (DEN), 1,5-diatsabisyklo/5 . 4. 0/undekeeni-5 (D3U), l,4-diatsabisykio/2.2.2/oktaani (DABCO) tai vastaavat, "3 epäorcaoniset emäkset, kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti, natriumvety-karbonaatti tai vastaavat. Reaktio suoritetaan tavallisesti * lämpötilassa -2D - 100°C, parhaiten 10 - 50°C, noin 5 minuutin - noin 10 tunnin aikana.

Sekahappo-anhydridimenetelmä suoritetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa. Näitä liuottimia ovat kaikki normaalisti tässä menetelmässä käytetyt liuottimet, esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai aiklcorietaani, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, toiueeni tai ksyleeni, eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahyörofuraani tai dimetoksietaani, esterit, kuten metyyllasetaatti tai etyyliasetaatti, aproottiset polaariset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyllsulfoksidi tai heksametyyiifosforihappotriamidi ja vastaavat. Karboksyylihappoa /11/, alkyylihalogeenikar-boksylaattia ja amiinia /111/ käytetään tavallisesti sellainen määrä, että alkyylihalogeenikarboksylaattia ja amiinia /111/ on kutakin vähintään yhtä suuri moolimäärä kuin karboksyylihappoa /11/, mieluummin 1 - 1,5 moolia 1 moolia kohti karboksyylihappoa /11/.

Il: 5 73071

Karboksyyiihappohalogenidi-menetelmä suoritetaan saattamalla karboksyylihappo /11/ reagoimaan halogenointiaineen kanssa, jolloin saadaan karboksyylihapon /11/ halogenidiyhdiste.

Saatu karboksyylihappohalogenidi saatetaan sen jälkeen reagoimaan amiinin /111/ kanssa, kun halogenidi on ensin eristetty ja puhdistettu reaktioseoksesta, Reaktio voidaan suorittaa myös eristämättä halogenidia.

Karboksyylihapon /11/ ja halogenointiaineen reaktio suoritetaan liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Näitä liuottimia ovat kaikki liuottimet, jotka eivät vaikuta haitallisesti reaktioon, esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, toluesni tai ksyleeni, halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi tai hiili-tetrakloridi, eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani tai dietyylieetteri, aproottiset polaariset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi ja vastaavat. Haicgenointiaineita ovat mitkä tahansa tavanomaiset halogenointiaineet, jotka voivat muuntaa karboksyyliryhmän hydroksiryhmän halogeeniksi, esimerkiksi tionyylikloridi, fosforioksikloridi, fosforioksibromidi, fosforipentakloridi, fosforipentabromidi ja vastaavat.

Karboksyylihapon /11/ ja halogenointiaineen määrien suhde ei ole kriittinen, mutta kun reaktio suoritetaan ilman liuotinta, jälkimmäistä, so. happoa /11/ käytetään suuri ylimäärä. Kun reaktio suoritetaan liuottimen läsnäollessa, jälkimmäistä käytetään edellisen yhdisteen suhteen ekvivalentti määrä tai enemmän, parhaiten 2-4 moolia edellisen yhdisteen 1 moolia kohti. Myöskään reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä, mutta reaktio suoritetaan tavallisesti huoneen lämpötilan ja 100°C välillä, parhaiten välillä 5G - B0°C, 30 minuutin ja 6 tunnin välisenä aikana.

Karboksyylihappohalogenidin reaktio amiinin /111/ kanssa suoritetaan tavallisesti dehydrohalogenointiaineen läsnä- 6 73671 ollessa. Dshvörohaloosnointisine en tavallisesti emäksinen yhdiste. Dehydrohalogenointiaineena käytettyjä emäksisiä yhdisteitä ovat kaikki tavanomaiset yhdisteet, esimerkiksi epäorgaaniset emäkset, kuten natriumhydroksidi, kalium-hydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natrium-vetykerbonaati, ka1iumvetykarbonaatti tai hopeakarbonaatti, alkalimetallit, kuten natrium tai kalium, alkoholaatit, kuten natriummetylaatti tai natriumetylaatti, orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, pyridiini, N,N-dimetyyli-aminopvridiini, 1,5-diatsabisyklo/4.3.0/noneeni-5 (D3N), l,5-atsabisyklo/5.A.3/undekeen-5 (DBU) tai 1,4-diatsabi-syklc/2.2.2/oktaani (D A E C 0 ) / tai vastaavat. Amiinia /111/ voidaan käyttää suuri ylimäärä dehydrohalogenointiaineen käytön asemesta. Reaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä, Liuottimia ovat mitkä tahansa inertit liuottimet, jotka eivät vaikuta haitallisesti reaktioon, esimerkiksi haiogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi tai hii1itetrakloridi, eetterit, kuten dietyyiieetteri, tetrahyerofuraani tai dioksaani, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, telueeni tai ksyieeni, esterit, kuten metyyliasetaatti tai etyyliasetaatti, aproottiset polaariset liuottimet, kuten N,N-dime-tyyliformamidi, dimetyyli? ulfeksidi tai heksametyyli"osfori-happotriamidi, tai vastaava.

Karboksyylihappohalogenidin ja miinin /111/ määrien suhde ei ole kriittinen, mutta kun reaktio suoritetaan ilman liuotinta, jälkimmäistä yhdistettä, so. amiinia /111/ käytetään tavallisesti suuri ylimäärä. Kun reaktio suoritetaan liuottimen läsnäollessa, jälkimmäistä yhdistettä käytetään tavallisesti edellisen yhdisteen suhteen e k v i -valenttimäärä tq^. enemmän, mieluummin 1-2 moolia edellisen yhdisteen moolia, kohti. Myöskään reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä, mutta reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa -30 - 100°C, mieluummin 0 -5Q°C, 30 minuutin ja 12 tunnin välillä.

h II: 7 73671

Yhdisteet /1/, joissa on hapan ryhmä, voidaan muuntaa suolakseen farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksisen yhdisteen kanssa. Emäksisiä yhdisteitä ovat metallihydroksidi, kuten natriumhytiroksidi tai kaliumhydroksidi, alkalinetal-lialkoholaatit, kuten natriumetylaatti tai kaiiumetyiaatti tai vastaavat. Yhdisteet /1/, joissa on emäksinen ryhmä, voidaan myös muuntaa suolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja suolahappo tai bromivetyhappo, ja orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, etaanisulfonihappo, oksaalihappo, maieiinihappo, meripihkahappo tai bentsoehappo.

Edellisissä menetelmissä saadut yhdisteet voidaan helposti eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi eristäminen voidaan suorittaa saostamalla, uuttamalla, kiteyttämällä uudelleen, tislaamalla, pylväskromstograafisesti, chutlevykromatograafisesti ja vastaavasti.

Keksinnön mukaiset yhdisteet /1/ tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat hyödyllisiä hoidettaessa peptisiä ja duodenaalisia uikkuksia. Niitä käytetään tavallisesti tavanomaisina farmaseuttisina valmisteina. Farmaseuttiset valmisteet voidaan tehdä käyttämällä tavanomaisia laimentimia ja kantoaineita, kuten suodatusaineita, massanmuodostamis-aineita, sideaineita, kostutusaineita, hajotusaineta, pinta-aktiivisia aineita, voiteluaineita tai vastaavia. Valmisteet voivat olla eri muodoissa, kuten tabletteina, pillereinä, jauheina, liuoksina, suspensioina, emulsioina, rakeina, kapseleina, puikkoina, injektioina (liuos, suspensio jne.) ja vastaavina. Tabletit voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia kantoaineita, kuten apuaineita (esimerkiksi laktoosi, sakkaroosi, natriumkloridi, glukoosi, urea, tärkkelykset, kalsiumkarbonaatti, kaoliini, kiteinen selluloosa, piihappo jne.), sideaineita (esimerkiksi vesi, etanoli, prcpanoli, puhdas siirappi, glukoosin 8 73671 vesiliuos, tärkkelysten vesiliuos, gelatiinin vesiliuos, karboksimetyyiisellulassa - s e 11 s :< k s , meryyliselluloosa, kalium“es Paatti . oolyvinyylipyrrolidcni jne.), hajotusaineita (esimerkiksi kuivat tärkkelykset, n a t riu m a rg i n a a 111, near inure. iamiraron— "n jee, nstriumvetykaroonaatti, kalsium karbonaatti , polycksieoyleemsorbitaani-rasvahappo-esterit, natriumiauryylisulfaatti, monoglyseryylistearaatti, tärkkelykset, laktoosi jne.), hajoamisen estoaineita (esimerkiksi sakkaroosi, steariini, kaakaovoi, tislatut öljyt jne.), absorboitumista nopeuttavia aineita (esimerkiksi kvaternsärinen ammcniumsuola, natriumlauryylisulfaatti jne.), kostutusaineits (esimerkiksi glyseriini, tärkkelykset jne.;, sösorbointiaineAta (esimerkiksi tärkkelykset, .laktoosi, kaoliini, pentoniitti, kolloidaalinen piidioksidi jne.), voi e 1 uainei. ta '(esimerkiksi puhdistettu talkki, steariinihappesuoiat, boor ihappo jau.ne , polyetyleeniglykoli jne.) ja vastaavia. Tabletit voivat olla sokeripäällysteisinä tabletteina, gelatiinipaällysteisinä tabletteina, enteerisinä päällys te tab letteinä, kalvolla päällystettyinä tabletteina, kaksikerroksisina tai useampikerroksisina tabletteina ja vastaavina. Pillerit voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia kantoaineita, kuten apuaineita (esimerkiksi glukoosi, laktoosi, tärkkelykset, kaakaovoi, kovetetut kasvisöljyt, kaoliini,, talkki jne.), sideaineita, esimerkiksi srabikumijauhe, trakanttijauhe, gelatiini, etanoli jne.), hajotusaineita (esimerkiksi laminara n, agar, jne.) ja vastaavia. Lääkepuikot voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisin kantonirsiis , Kuten do iyetvieenigly kolia, Kaakaovoi ta, korkeampia alkoholeja tai niiden estereitä, gelatiinia, puolisynteettisiä glvseridejä tai vastaavia.

Kun aktiiviset yhdisteet valmistetaan injisointimuotoon, aktiivisia yhdisteitä sisältävät liuos tai suspensio steriloidaan ja tehdään veren suhteen isotonisiksi. Liuos-, emulsio- tai suspensiomuoo öiset injektiot voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia laimeat imia, kuten vettä, etylee-niglykolia, propyleeniglykolin, etoksyloitua isostearyyli-alkoholia, polynksi-iscstearyyliaikoholia, polyoksietylee- I! 5 73671 nisorbitaenirasvshappoestereitä tai vastaavia. Injektio-valmiste voidaan tehdä isotoniseksi lisäämällä siihen riittävä määrä nstriurrkloridia, glukoosia, glyseriiniä tai vastaavaa, ja valmisteeseen voidaan valinnaisesti lisätä tavanomaisia liuotusaineita, puskuriliuoksia, kivunestoainerta, väriaineita, säilytysaineita, parfyymejä, fiavori-aineita, makeutusaineita ja muita lääkeaineita.

Oheisen keksinnön mukaiset ulkkuksen vastaiset valmisteet voivat sisältää aktiivisia yhdisteitä hyvin eri määrinä. Tavallisesti ne sisältävät noin 1 - 70 painoprosenttia, parhaiten 5-50 painoprosenttia oheisen keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä laskettuna valmisteiden kokonais määrästä.

Oheisen keksinnön mukaisten ulkkuksen vastaisten valmisteiden antamistie ei ole rajoitettu. Sopiva antamistapa määräytyy valmisteiden muodoista, hoidettavien potilaiden iästä, sukupuolesta ja muusta tilasta, taudin ankaruudesta ja vastaavista seikoista. Tabletteja, pillereitä, liuoksia, suspensioita, emulsioita, rakeita ja kapseleita annetaan tavallisesti suun kautta. Injektiot annetaan tavallisesti yksinään laskimonsisäisesti tai valinnaisesti yhdessä sopivan apuaineen, kuten glukoosin tai aminohappojen kanssa tai ne voidaan antaa yksinään lihaksensisäisesti, ihonsisäisesti, ihonalaisesti tai intraperitoneaalisesti.

Oheisena keksinnön mukaisten aktiivisten yhdisteiden annos voi vaihdella riippuen käyttötavasta, hoidettavien potilaiden iästä, sukupuolesta tai muusta tilasta, taudin ankaruudesta tai vastaavista sekoista. Tavallisesti se on välillä 0,6 -50 mg/painokilo päivää kohti. Ulkkuksen vastaisissa valmisteissa on oheisan keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä parhatein yksikköannoksena 10 - 100 mg.

US-patentti 4 044 144 sisältää muutamia tetratolsijohdannaisia, joiden kaavan on: 10 7367 1 M-\- : ANHCO-C ;

Toisaalta, keksinnön mukaisilla menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on kemiallinen rakenne, joka eroaa US-julkaisun 4 044 144 tetratsolijohdannaisesta siinä, että kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä ryhmän -CONR3R^ välissä on ryhmä -(A)1-3.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on aivan erilaiset farmakologiset aktiivisuudet (haavaumaa estävä aktiivisuus) kuin US-julkaisun 4 144 144 yhdisteillä (allergisuutta ehkäisevä aktiivisuus).

T7S-patentin 3 743 646 yhdisteillä vaikutus on anti-inflamma-tocrinen, joka eroaa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden haavaumaa estävästä aktiivisuudesta.

DE-patentti 1 570 183 sisältää muutamia tetratsolijohdannaisia, joiden kaava on ϋ 3>=/ /

R3 N

H

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet eroavat DE-julkaisun 16 70 183 yhdisteistä substituentin -(A)’-3-CONR3r4 osalta, sekä lisäksi vaikutukseltaan, joka on antikoiesteroiinen.

Farmakologinen testi:

Yhdisteiden (I) -farmakologiset aktiivisuudet testattiin Shay'n rotan raahaportin ligatcinrmenetelmällä (vrt. H. Shay et ai: Gastroenterol., voi, 5. sivu 43, 19845), joka on suosituin 11: ^ 7 f Π /06/ : menetelmä, joil s mahanesteen erittymistä inhiboivaa aktiivisuutta testataan. Testi suoritettiin käyttämällä Wistar-uros-rottia, joiden paine oli noin 170 g ja joita oli paastotettu 24 tuntia.

Testiyhdisteet annettiin ihonalaisesti 30 minuuttia ennen mahapertin ligatointia. Mahanesteen tilavuus, kokonais-happamuus ja pepsiiniaktiivisuus mitattiin 4 tuntia liga-toinnin jälkeen. Vertailuna annettiin suolaliuosta testi-yhdisteen asemesta. Testiyhdisteiden inhibiitiosuhde (?ό) laskettiin, kun vertailun inhibiiticaktiivisuuksia pidettiin nollana (G). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1.

Seuraavassa taulu konna arvioitiin inhibiitiosuhde ('n) seuraavasti: + : 10 - alle 50 % •«-r- : yli 50 15

Testiyhdisteet olivat seuraavat: ].. N,,N-dietyyli-4-(i-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyii}tio-butvramidi 2. N-etyy1i-N-aykicheksyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsoi- 5-yyii)tio-butyramidi 3. N-etyyli-N'-sykioheksyyii-5-(l-metyyli-lt 2,3,4-tetratsol- 5-yyli}tio-valeramidi 4. N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetratsoi- 5-yyli)vaieranidi 5. N,N-dietyyli-5-(l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeramidi Ο Γ 7 / Π / / ö oli 6 , N-sy;<loheksyy2i~i-(l-:;,3T:yyli-i,2,,3}4-tetratsol-5-yyli)-tio-b^tyrsmidi 7 , K-/4- ( N , \'-c insiyy1 :'.c.nino;rer.yyii/-4-(l-metyyli-l,2,3,4-teirstsoi-5-yy / t.'Lc~b-":;·;·· r atrici S. N-etyyli-N-(2-hydrcksisyklohei<sy yli )-4-( 2-metyyli-lf2,3f4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi 9. iN-etyyii-N-fsnyyIi-4-(l«.metyyli-i,2,3f4-tetratsol-5-yyli ) t io-butyratidi 1C . N-c* t y y I i - M- ( 2-pv r id y y li ) - 4- (l-r?e ty y 1- 2 , 1,3,4-1 e t ra t sol-5 - y y i i) t i o - fa u t y r a n i c: i.

21. N-sykloheksyyll-i'i*-/2-'3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-4-( i-ir.styyli-l. t 2«3 ; 4- ta ;::d tsol-5-y yli ) -;i o-but yrsmid i 12. N,N-ciefcyyli-3-/i-(4-3tyylifenyyIi)-I,2,3,4-tetratsoi-.5-yyli/metyylitio-propianismidi 13. N-f urf uryyli-4-(l-rnatyyli -1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio- bu ly 7am iei 14. 2-(3-bromofenyvli}-5-(2-piperidinokarbonyyli)-1,2,3,4-tetratsoli tl 13 73671

Taulukko i l------------------"? -----!-;-1 ; Testiyh- : Annos | Inhibiitiosuhde i ϊ disie (mg/kg, j.. . —.................. · ------------ j ]n:c 5.2. iMahanesteen Kokonais- Pepsiini- j i {tilavuus happamuus aktiviteet-i j il ti j j ; “ i i * | i

j i ! loo ++..++ ++ I

j 2 f 100 ++ ++ ++ i ? i loo | ++ | + + l ä ! 10D ( + ί + + f ; i ] ·: 5 i 1G G I + ί + + ( : { f I 6 f 100 i + I + + i | 7 * ien j ++ I + + | [> 3 (ICC | + j + j + ί L P 100 ’ ++ j + ++ ' \ 5 i \ l ί 10 I 100 j + l + | + ] l 11 | 100 ί + ί + I + ί f 12 { 100 I + I + f + [ l 13 i 100 + I + j + 1

1 14 ! loo I - t - ! - I

- merkitsee tehotonta Akuutti toksisuus;

Testiyhdisteet annettiin oraalisesti Wiscar-urosrotille ja mitattiin tappava annos (LD^Q). Tulokset on esitetty taulukossa 2.

• · * n 7 s n * fob! !

Taulukko 2 'Testattu y h d i s t n *>: ? .. 0-.n (mc,/kg , p . c. ) ;

I h 50C

1 o > Elf. r l ” -'jL * f 3 > 5C0 i i I 4 > 500 | i . . i 2 > 500 f ; 6 i 500 |

, J

7 > c. n r · 3 ’ > s n n ? 9 ' > 5 0 Π 1

i S

; io '-o:· II > 5CO ! 12 0 5CO j ; 13 S: 5 G G * t·

Oheisen keksinnön mukaisis yhdisteitä ja niiden valaistusta on havainnollistettu se.:raavi 1 ia vsriailuesimerkeillä ja esimerkeillä, niitin n>aan rajoittumatta.

Vertaiiuesimerkkl 1 N-metyyi i-sykloheksy v1iamiinia (26 ml) lisätään etyyliase-taattiir (tul ml) j :- „ I l k s e e - lisä s iän ti pottain ja samai_a sekoittaen 20 minuutin aikana 4-kiooributyryyii-kloridia (25 ml) ja uoiotyyiioniinia (33,5 ml), jolloin sisälämpötila pidetään jäissä jäähdyttämällä 10 - 20°C:ssa.

Seosta sekoitetaan edelleen huoneen lämpötilassa 1 tunti.

Reakrior jälkeen reaktioseokseen lisätään vettä. Orgaaninen kerros erotetaan ja pestään peräkkäin vedellä, kaliumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, 10-p r o s e n 11 i s e11a vesipitoisella suciahnoolla ja vedellä, minkä jälkeen .

k u i v a t a a n vedettäpä!! n r. o t r i e m s v 1 "nauills. Natraumsulfaatti 11: is 7 3671 erotetaan suodattamalla ja emäliuos väkevöidään ja tislataan alipaineessa, jolloin saadaan N-metyyli-N-sykloheksyyli-4-kiooributyramidia (41,5 g), kp. 133 - 136°C/2mmHg.

Vertailuesimerkki 2 N-etyyli-sykloheksyyliamiinia (2,6 g) liuotetaan kuivaan bentseeniin (20 ml). Liuokseen lisätään tipcttain ja samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen klooriasetyyli-kloridia (2,6 g) ja trietyyliamiinia (2,4 g). Seosta sekoitetaan jäissä jäähdyttäen 1 tunti ja edelleen huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos kaadetaan jeäveteen ja uutetaan eetterillä. Eetterikerros pestään natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois, minkä jälkeen saatu jäännös tislataan alipaineessa, jolloin saadaan N-etyyli-N-sykloheksyyli-kiooriasetamidia (3 g), kp. 118 - 120°C/C,2 mmHg.

Vertailueslmerkit 3 ja 4

Vertailuesimerkissä 2 'reivatulla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet.

N-etyyli-N-sykloheksyyli-4-klooributyramidi, kp. 120 - 13G°C/1,5 mmHg N-etyyli-N-sykioheksyyli-3-klooripropioniamidi, kp.

103 - 110°C/0,15 mmHg

Vertailuesimerkki 5

Tionyylikloridia (10 ml) lisätään monometyyliadipaattiin (6 g) ja seosta refluksoidaan 1 tunti. Ylimääräinen r tionyylikloridi tislataan pois ja jäännökseen lisätään bentseeniä. Sen jälkeen tionyylikloridi poistetaan tis- ;, 7 λ 6 71 laama 11 *: a ε s ο t.? o ο· o pis^sti.

- nk."?·? - ..luoteta'; ~ :. nn ; sr. 1i r ; ’ D u n.*.) ja veteen (15 mi., 4, v ; jr -t...unk n rh o ηε n ; 1 i 3 (5,2 g'.

udei..,u j.-tc c . k _ c ".. o s ; e .i?!: Fn iioottain samalla jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen tähän seokseen. Seosta sekoitetaan jäissä jäähdyttäen 1 tenti ja e d e 11 e e n huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Asetoni tislataan pois, jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Klorofor-mikerros pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan n a o r.es iumsu 1 f a a t i ila . Kloroformi tislataan pois, jolloin saadaan metyylifenyyiiadipinamaattia ''O n \ \ ' - · * r ΡΠ n l NMR; 01. -F’ - 1, ? 0 '4K, ->)„ η,ϋ? - 2,50 (4H, n), 1.62 (5 h, -s). £,SC - ",~0 (5η( n), H ,55 (1H, 1 e v . s / V3rtailuesimerkit 6 ,~s 7

Vertailussimerkissa 5 kuvatulia tavalla saadaan seuraavat yhdisteet.

Metyyli N-sykloheksyyliaci? Formaatti, vaaleanruskeita prismoja (kiteytetty uudelleen metanoli-vedestä ), sp. ·

72 - ~hcZ

;F'v.ä ; v.. t -i -/ v i- r ~ - r t, välitän r:not°, kp. 136

Vertai1uesimerkki 2 iO-ororenttinen varioiteinen me tv yliamiini liuos (46,5 mi) liuotetaan asetoniin '300 mi). Liuokseen lisätään kaliumkarbonaattia (45,6 5) ja vettä (ICO ml) ja liuokseen lisätään tipatta;n kiooriasetyylikloridia (14,3 mi) samalle sekoittaen 4 a jäähdyttäen jäissä. Seosta sekoitetaan jäissä jäähdyttäen 1 oinr.i ja edelleen 2 tuntia huoneen II; •7 73671 lämpötilassa. Asetoni tislataan poisf jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja jäännös tislataan alipaineessa, jolloin saadaan N-metyyii-klooriasetamidia (15,5 g), väritön neste, kp. 107 - 109°C/27 mmHg.

Vertailuesimerkki 9 N-metyyli-klooriasetamidia (10,8 g) liuotetaan bentseeniin (10C ml) ja siihen lisätään alle 15°C:ssa samalla sekoittaen fosforipentakloridia (10,8 g). Seosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa ja annetaan sen jälkeen seistä yön yli. Seosta refluksoidaan hitaasti 2 tuntia. Reaktioseos väkevöidään ja siihen lisätään jäävettä. Seos uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään vedellä, natrium-hydroksidin laimealla vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja kloroformi tislataan pois. Saatu jäännös pylväskromatografoidaan (Wakogel C-200, valmistaja Wako Pure Chemical Industry, eluointiaineena kloroformi: metanoli = 50:1, v/v), jolloin saadaan eristettyä 1-metyyli-5-kloorimetyyli-l,2,3,4-tetratsolia (8,5 g).

Esimerkki 1 4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-voihappoa (2 g) liuotetaan kuivaan tetrahydrofuraaniin (30 ml) ja liuokseen lisätään trietyyliamiinia (1,1 g). Seokseen lisätään tipottain isobutyyliklooriformaattia (1,5 g) samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Seokseen lisätään lisäksi tipottain huoneen lämpötilassa dietyyliamiinia (G,9 g) ja seosta sekoitetaan 2 tuntia. Seos väkevöidään alipaineessa ja saatu jäännös puhdistetaan pyiväskromato-graafisesti (Kieselgel' 60, valmistaja Merck & Co.).

is 73671

Eiuoimalla n-beksaani-etyyiiasetaatilla (1:1) saadaan N,N-diatyyli-4-(i-metyyii-1,2,3,4-terätsoi-5-yyli)tio-butyramidia (1.4 g), väritön neste, ni; * = 1,5227 L/ rn n i NKR: 5 3 1,04 <3K, t, J = 7Hz), 1,12 (3H, t, 3 = 7Hz), 1,90 - 2,70 (4H, m), 3,00 - 3,60 (6H, m), 3,88 (3H,s )

Alkuaineanalyysi, C^qH^^N^OS:

Laskettu (%): 0,46,67; H,7,44; N,27,21

Saatu (8): C,46f7S; H,7,51; N,27,29

Esimerkit 2-5

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan 'seuraavat yhdisteet kyseeseen tulevista lähtöaineista.

(2) N-etyyli-N-sykioheksyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetatsol- 1 7 5 5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n^ * = 1,5327 NMRs δ CDC13 o,90 - 1,40 (3H, m), 1,20 - 2,00 (10H, ppm ’ ’ m), 2,00 - 2,80 (4H, m), 3,00 - 3,60 (6H, m), 3,95 (3H, s), 3,50 - 4,50 (1H, m) (3) N-etyyli-N-fenyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5- 2 6 yyli ) tio-butyramidi, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,5534 NM S: o C^3 1,12 (3H, t, 0 = 7Hz), 1,70 - 2,40 (4H, m),' 3,32 (2 H, t, 0 = 7Hz), 3,74 (2H, q, J = 14Hz, 7Hz), 3,90 (3Hf s), 7,00 - 7,60 (5H, m) (4) 5-(3-morfoiinokarbonyylipropyylitio)-l-metyyli-l,2,3,4-tetratsoli, valkoisia neulasia (kiteytetty uudelleen petrolieetteri-etanoiista), sp. 71 - 73°C.

(5) 5-/3-(4-asetyylipiperaidinokarbonyyli)propyylitio/-l-metyyli-i,2,3,4-tetratsoli, valkoinen kiteinen jauhe (kiteytetty uudelleen ligroiini-asetonista). sp.

- 9i,5°o.

h 19 73671

Esimerkki 6 4-(I-metyyli-l,2;.3,4-tet?atsol-5-yyli)tio-voihappoa (45 milIijoella) liuotetaan te trahydrof uraani in (5C mi) ja siihen lisätään DBU (50 millimoolia). Seokseen lisätään tipottain isobutyyliklooriformaattia (50 millimoolia) samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen.

Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia.

Seokseen lisätään tipottain 2-(3,4-dimetoksifenyyii)-etyyliamiinia (54 millimoolia) ja seosta sekoitetaan edelleen huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuotin tislataan pois alipaineessa, minkä jälkeen saatu jäännös uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään 5-prosenttisella vesipitoisella suolahapolla, natriumvetykarbonaatin kyll estetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömällä nat-riumsulfaatilla. Kloroformin tislaamisen jälkeen jäännös pyiväskromatografoidaan (Wakogel 0-200, eluointlaineena kloroformi), jolloin saadaan eristettyä N-/2-(3,4-dime-toksifenyyli)etyyli/-4-(1-metyyii-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyli )tio-butyramidia (saanto: 41 %), joka kiteytetään uudelleen heksaani-kloroformista, värittömiä hiutaleita, sp. 70,5 - 71,5°C.

Alkuaineanalyysi, ^26^23^5^3^1

Laskettu (?i): 0,52,59; H, 6,34; N,19,16 : Saatu (S): 0,52,51; H,6,16; N,19,10

Esimerkit 7-58

Esimerkissä 6 kuvatulla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet kyseeseen tulevista lähtöaineista.

(7) N-heksyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio- *

butyramidi, värittömiä hiutaleita (kiteytetty uudelleen heksaani-eetteristä), sp. 41 - 42°C

20 7 3 6 7 1

(8) N-sykloheksyyli-4-(i-metyyli-l»2,3,4-tetratsol-5-yyii)tio-butyramidia, värittömiä neulasia (heksaani-etyy-liasetaatti), sp. 116,5 - 117,5°C

(9) N-syklo-oktyyli-4-(i-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5- 1 Λ yyli)tio-butyrämiäi, väritön neste, n^ = 1,5323

(10) N-syklododekanyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-yyli)tio-butyramidi, värittömiä neulasia (heksaani-etyyli-asetaatti), sp. 115 - 120°C

(11) N-butyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, nj^’^ = 1,5198 (12) N-(2-hycroksietyyli)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol- n Λ e 5-yyli)tio-butyramici, väritön neste, f = 1,5350 (13) N-etyyli-N-bentsyyli-4-(l-metyyii-l,2,3,4-tetratsol- 19 yylijtio-butyramidi, väritön neste, n^ = 1,5596 (14) N’-butyyii-N-sykioheksyyli-4-(l-metyyii-l,2,3,4- 19 tetratsci-5-yyli)tio-butyrsmidi, väritön neste, nj; = 1,5222 (15) N,N-dibutyyli-4-(l-metyyli-i,2,3,4-tetratsol-5- i c yylijtio-butyramidi, väritön neste, n* = 1,5049 (16) N.N-dibentsyyli-4-(i-metyyli-l,2,3f4-tetratsoi-5-

1 Q

yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n^ = 1,5773 (17) N,N-di-isopropyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5- 19 5 yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n^ ’ = 1,5111 (18) N,N-disykloheksyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä neulasia (heksaani), t

sp. 91 - 92°C

II: 2i 73671

(19) N-bentsyyli-N-tert-butyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tstratsol-5-yyli'tio-butyramidi, värittömiä neulasia (heksaani), sr. S6,5 - S7,5°C

(20) N-sykloheksyyli-N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyii/-4-(l-metyyli-I,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, nj^ = 1,5470 (21) N-metyyli-N-(2-tienyylimetyyli)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetrstsol-5-yyli )tio-butyramidi, väritön neste, n^6 - 1,5706 (22) N-bentsyyli-N-/2-(3,4-dimetoksifenyyii)etyvli/-4- (2-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, = 1,5659 (23) N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-N-(2-hydroksi- etyyli)-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-bufcyr- 14 5 amidi, väritön neste, n^ * = 1,5372 (24) N,N-diheksyyIi-4-(i-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyii)- 7 5 tio-butyramidi, väritön neste, njij = 1,5011 (25) N-etyyli-N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-4- (1-me tyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, 14 väritön neste, n^ - 1,5451

(26) N-tert-butyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä levysiä (heksaani-etyyliasetaatti), sp. 71 - 73°C

(27) N-etyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n^ = 1,5319 (28) N-bentsyyIi-4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä neulasia (heksaani-etyyliasetaatti), sp. 65 - 6 6 ° 2 22 7 3 6 7 1 (29) N-heksyyli-N-syklohsksyyli-4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsoi-5-yyii)tio-butyrsmioi, väritön neste, n‘S = :.,5132 (30) N-sykioheksyyii->-(2-hytiroksietyyli)-4-(i-metyyli- if2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, u ς n^ ?' = 1,5372 (31) N-fenyyli-4-(l-metyyii-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä neulasia (hekeaani-etyyliasetaatti),

sp. iC6 - 107 C

(32) N-(2-pyridyyIi)-4-(l-metyyli-l,2,3.4-tetratsol-5-

yyii ) tio-butyramidi, värittömiä neulasia (heksaani-etyyli-as-ataatti), sp, 95 - 96°C

(33) N-(3-pyridyyii)-4-(i-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritcmiä levysiä (etyyliasetaatti), sp. 110,5 - 113°C

(34) N-(2-pyrimidyyii)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli ) tio-butyramidi? värittömiä rkeita (heksaani-etyylias etaatti), sp. 108 - :.10c2

(35) N-furfurvyli-4-(I-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-butyramidi, värittömiä hiutaleita (heksaani-etyyli-aasetaatti), sp. 71 - 7 3 0 C

(36) N-(4-aminosulrcnyyii"enyyli)-4-(l-metyyIi-l,2,3,4-tetratsol-5-yyii)tio-butyramidi, värittömiä neulasia (metanoli ), sp. 169,5 - 170,5°C

(37) N-/4-(N,X-dimetyyiiamino)fenyyli/-4-(l-metyy2i-l>2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä prismoja (heksaani-etyyliasetaathi), sp. 144 »- 147°C- li: 23 73671

(38) N-(2-m3tyyIi_3-klcorifenyyii)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsci-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä neulasia (hekesani-etyyliseetaatti), sp. 104,5 - 105,5°C

(3F) N-(4-nitrofenyyii)-4-(l-mstyyli-l,2,3,4-tetratsoi-

5-yyli)tro-butyramidi, värittömiä neulasia (etyyliasetaatti), sp. 194 - 195°C

(40) N-(2-metoksifenyvli)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-

5-yyli)tio-b'jtyramidi, värittömiä neulasia (heksaani-etyyliasetsatti'· . sp, 79,5 - ez°C

(41) N-metyyli-N-(2-tetrahydropyranyyli)-4-(l-metyyli- 1.2.3.4- tet?stso.l-5-yyli )tio-butyramidi, väritön neste,

•S

(42) N-etyyIi-N~(2-pyridyyli)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsoI-5-vyli)ti o-butyrsmidi, väritön nes^e, nj^ = 1,5623 (43) N-etyyli-i\'-( 3-pyr idy yli )-4-( 1-me tyyli -1,2,3,4-tetrat-soi-5-yyli)tio-butyramioi, väritön neste, nj^ = 1,5618 (44 ) NI-etyyli-N-sykiorertyy 11-4-( 1-metyyli-l, 2,3,4-tstrat- 9 soi-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n^ = 1,5384 - (45 ) N-etyyli-N-sykloheksyy lime tyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, nr;x = 1.5293 (46) N-isapropyyli-N-sykloheksyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, nj5 = 1,5232 (47) N-etyyli-N-(4-nydroksisykloheksyyli)-4-(i-metyyli- 1.2.3.4- tstratsoi-5-yyli)tio-butyramijdi, väritön neste, n* = 1,5363 ^ / O 6 / i

'46) N-styyli-X-(2-hydrousisyklcheksyyli)-4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsoI-5-yyli >iio-butyramidi, värittömiä neulasi?· (heksaari-etyyiiasetaatti). sp. 132 - 133°C

(49) N-etyyii-N-(2-asetyylioksisykloheksyyli)-4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n"“ = 1,5218 (50) N,N-dipropyyii-4-(I-metyyii-l,2t3,4-tetratsai-5-yyli)tic-hutyramidi, väritön neste, nj^ = 1,515.1 (51) N-butyyli-N-fenyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, nj^ = 1,5509 (52) N-metyyli-N-sykloheksyyli-4-(i-me'cyyli-i,2,3,4-tetratsol- 3-yyii)tio-butyramiai, vaaleankeltainen neste MMR: 6CC1 4,100 - 2,00 (10H, lev.), 1,80 - 2,70 (4H, m), 2,73 (3H;. d, 0 = 6Hz), 3,23 (2H, t, J = 6Hz), 3,85 (3H, s), 3,20 - 4,50 (1H, m) (53) Ν,Ν-dime tyyii-4-(i-mc· iyy.' i-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli) tio-batyramidi, väritön neste, Hl .= 1,5327 (54) N-etyyii-Ni-syklc-oi<tyyIi-4-(l-metyyii-l,2,3,4-tetratsci- 5-y y 1 i ) 12 o-fc u t y r am id i : väritön neste, = 1,5309

(55) 5-/3-(4-metyylipiperatsinckarbonyyli)propyylitio/-l-metyyli-1,2,3,4-tetrstscli, varitömiä hiutaleita (heksaani-etyyliasetaatti), sp, £5 - 63°C

(56) 5-(3-piperidinokarbonyylipropyylitio)-l-metyyli-l,2,3,4- tetratsoli, väritön neste, = 1,5310 (57) N-etyyli-N-syklore?tyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol- 1 g 5-yyli ) tio-butyram idi, väritön neste, = 1,5290 I! 25 7 3 6 71

Esimerkki 59 4- (1-f eny y 1 i -1, 2,3 , 4-ive t ra tsc 2-5 -y y li ) t io- voihappoa (45 mil 1 in cel la, li. uc cetaar. tetrahydrofjraa.oiin (5G ml) j a siihen lisätään 03U (50 millimoolia}. Seokseen lisätään tipottain isobutyyliklooriformaattia (50 millimoolia) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään tipottain N-etyylisykloheksyyiiamiinia (54 millimoolia) ja seosta sekoitetaan edelleen huoneen lämpötilassa 2 tuntia, uiuotin tislataan pois alipaineessa, minkä jälkeen jäännös uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään 5- prosenttisella vesipitoisella suolahapolla, natriumve-tykarbooaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumk lorio m kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömällä natriumsu1 faatiila. Kloroformi tislataan pois jr saatu jäännös pylväskrcmatcgravoidaan (Wakogel C-200, eiuointi- aineena kloroformi), jolloin saadaan eristettyä N-etyyli-N- sykloheksyyli-4-(i-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio- 8 butyramidia (saanto; 43 5o) , väritön neste, n^ = 1,5590.

Alkuaineanalyysi, C.:

Laskettu (S): C,61,10; H,.*,29; N,18,75 Saatu (»); 0,61,28; H, 7,38; »\!,18,86

Esimerkki 59

Toimimalla samalla tavoin kuin esimerkissä; 58 paitsi käyttämällä K',\'-dietyyliamiinia N-etyyli-N-sykloheksyvli-amiinin asemesta saadaan N,N-diev»tyyli-4-(l-fenyyli-i,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidia, väritön neste, n~3 = 1,5592.

f 2 6

Esimerkki <2 7 3 6 71 2 - 1 - n e i y y 1 i -1 , 2 ,1,4 - i 3 ; r ? s o 1 - 5 - y y 1 i ) t i o - e t i k k a h a p p o a (45 ~i λ 2 ·."icc 1 ia ' liuotetaan tetrahydrofuraaniin ( 50 ml) js siiner lisätään D32 i 5C ~i11 imoo 1 is ) . Seokseen lisätään tipcttain isobuiyylikloorifcrmaattis (5G millimoolia) samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, N-etyyli-N-sykloheksyyiiamiinia lisätään tipottain ja jäissä jäähdyttäen seokseen, jota sen jälkeen sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja saatu jäännös uutetaan klxcfcrmi1la. Kioroformikerros pestään 5-orcsenttisell5 vesipitoisella suolahapolla, natnumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja o a t rum< aot*c in ky i-setetyiiä v e o 1.1 i u o k s e 11 a ja kuivataan vec-e ^atr -l ui m s u H r a ώ ö; i-11. a . Kloroformi tislataan DC-S J3 J ran n us pv.. vask ? o-r? t c ora f c id an n (Wakogel C-200, el uoint laineena bentse5nl, kloroformi = 4:1, v/v), jolloin saadaan eristettyä 'v~5ty yi i-N-s ykloheksyyli-2-(1-me tyyliin,3,4-Letra<.sc±-5-yypi)^0_ase.;:amj_cj^a (saanto: 52 %)> joka kiteytetään uuoeliSen sstteri-petrolieetteristä, valkoisia prismoja, sp. $5 _ 7'°q,

Alkuaineanalyysi, C

i. 2 1 1 " ς V» ”

Laskettu (5S) : C, 50,56; μ>7 47. K,24,71 Saatu (?-.): C,50,75; H,7f55; N,24,73

Esime rk i t 6j:: 6 2

Esimerkissä 60 kuva -'-U ΐε iavgiia valmistetaan seuraavat yhdisteet kyseeseen tulevista lähtöaineista.

(61) N-etyy*i-N-syklohek8yyii-3-(i-metyyli-1,2,3,4- cetratsol-5-yylJ.,tio-pr>Cp^G_,j_s:rij_c|;j_> vaaleankeltainen neste, n^6 = 1,5273

iJ

f

II

27 73671 (62) N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-(l-metyyli-l,2,3,4- tetratsol-5-yyii)tio-valeramidi, vaaleankeltainen neste, 25 Πρ = 1,5227 Esimerkki 63 4-(l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiovoihappoa (45 millimoolia) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja siihen lisätään DBU (50 millimoolia). Seokseen lisätään tipottain isobutyyliklooriformaattia samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Seokseen lisätään tipottain N-etyyli-sykloheksyyliamiinia (54 millimoolia) ja seosta sekoitetaan edelleen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja jäännös uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään 5-prosenttisella vesipitoisella suolahapolla, natriumvety-karbonsatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatiila. Kloroformi tislataan pois ja saatu jäännös pylväskromatografoidaan (Wakogel C-200, eluointiaineena bentseeni : kloroformi =4:1, V/V), jolloin voidaan eristää N-etyyli-N-sykloheksyyli-4-(i- sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiobutyramidia 18 (saanto: 47 ?ί), väritön neste, = 1,5290.

Alkuaineanalyysi, C^gHj^N^OS:

Lask. (S): C,60,12; H,8,76; N,18,45

Saatu (S): C,59,95; H,8,62; N,18,55

Esimerkki 64 4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli) tio-voihappoa (45 millimoolia) ja N-metyylimorfoliinia (50 millimoolia) lisätään metyieenikloridiin (50 ml). Metyyliklooriformaattia (50 millimoolia) lisätään tipottain seokseen samalla sekoittaen ja pitäen sisälämpötila 10 - 20°C:ssa jäissä ,; 73671

·'äähd νtt änäli li. Tämän isikeen seosta sekoitetaan 3C

Wi > W

minuuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään 2-;notckr 1 sv,< 1 oh?k3vy 1 ;1 s 'iinis (34 miilimoolia) ja seosta iske itr r *·*?.? 'Idrr..:· liilassa 4 tuntia . Reaktion jälkeen :: e a < ··;. i o s s- r k c s ?. n lisäkään vettä . Orgaaninen kerros erotetaan ja ees tään peräkkäin narriumhydroksioin laimealla vesiliuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä ja kuivataan natriumsuifaa tiliä. Epäorgaaniset ainekset aroistaan suodattamalla ja emaiiucs väkevöidään. Saatu jäännös pylväskronstografoidaan (Wakogel C-200), eluointi-amoena be n rseeni : «<„ oroformi = 4:1, V/V ) , jolloin saadaan eris te t yks i \!-(4-nsto:<5isy<Icheksyyl.i)-4-(i-metyyii-l,2,3,4-tenratsol-5-yy I:.) cio-butyr amidia (saanto: 43 Ϊ) , väritön neste, -V"· = 1,5263..

A1k u a i n e s n ?1v v s 1, C,,U0,N!_C_S; ' 2 5 5 2

Lask. (K): 1.52,51; 7 7,7?; N', 25,55 Saatu (J5) : C,52,56? ri, 7.71; N,23,63

Esimerkki 65 “etrshycro"ursariin lisätään 4-'(l~metyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5-yyii)tic-volhapppp (45 r : lilmoclis ) ja pyridilniä (5G miilimoolia) ja sen jälkeen lisätään tipottain ja samalla sekoittaen mstyylioromiformaattia (50 miilimoolia) pitämällä sisälämpötila 5 - 15°C:ssa jäissä jäähdyttämällä. TäTÖn j'^lke-" sec-nt' sekoite t n a n 1 tunti huoneen lämpötila s o a . " ” pereen 1.7 ·. ' · n 4-mety y .1 i s y k 1 o h e k s y v 1 i n m i i n i a (55 mi 11ime olla) ja seosta sekoitetaan vielä 3 tunt ia. Reaktion jälkeen li uc rir; ti siat san sois alipaineessa ja jäännös liuotetaan kloroformiin. K1 o r of o r m i k e r r o s pestään peräkkäin r. a t r i u r. h y c r c k s i d i n laimealla vesiliuoksella, 1pimeällä suolahapolla ja vedellä ja kuivataan natriumsuifaarilla. Epäo rcaaniset ainekset erotetaan s vedatta m ai la ja .?Tiä liuos va.<e voidaan . Saatu jäännös py1väskremstografoioaan (Wakogel C-200, eluointiaineena bent seen i : k ler o äo rrr i ~ 6:1, V/V), jolloin saadaan eristettyä

II

29 7 3671 N-(4-metyyli sykioheksyyli)-4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidia (saanto: 45 SS).

Alkuaineanalyysi, C^H^^OS: task. (K): C,52,50; H,7,79; N,23,55 Saatu (K): C,52,31; H,7,65; N,23,80

Esimerkki 66 4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-voihappoa (45 millimoolia) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja siihen lisätään DB'J (50 millimoolia). Seokseen lisätään tipottain isobutyyliklooriformaattia (50 millimoolia) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään tipottain 4-(N,N-dimetyyliamino)sykloheksyyliamiinia (54 millimoolia) ja seosta sekoitetaan vielä huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja saatu jäännös uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään 5-prosenttisella vesipitoisella suolahapolla, natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan tämän jälkeen vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja saatu jäännös kromatografoidaan silikagee-lipylväässä (Wakogel C-200, eluointiaineena bentseeni: kloroformi = 4:1, V/V), jolloin saadaan N-/4-(N,N-dimetyyli-amino)-sykloheksyyli/-4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli Hiobutyramidia (saanto: 47 SS).

Alkuaineanalyysi, C,.H„.N , OS : 14 Zo 6

Lask. (SS): 0,51,51; H,8,03; N,25,74 Saatu (S): 0,51,60; H,6,22; N,26,05

Esimerkki 67 4-/1-(2-metoksisykloheksyyli)-l,2,3,4«tetratsol-5-yyli/tio- voihappoa (45 millimoolia) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja liuokseen lisätään DBU (50 millimoolia).

9 ^ ·) ^71 f ^ w ·

Seokseen lisätään tipcttain isobutyyliklooriformaatti a (5 C rn i 11 i m c c A r / o a - a 11 s sekoittaen ja jäähdyttäen j ä i s s ä ja sn c c 13 sekoite : o o · n^o .von lämpötilassa 30 minuuttia . Seo/33 ? Λ iin" "lr. ti.··· : n r \ - e t v y i i - s y k 1 o h e k s y y 1 i a m i i n i a { 5 L r.iil limooi . a ; ja 3 o r s o s o ajoitetaan edelleen 2 tuntia huoneen lämpö: liassa. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja jäännös uutetaan klcrcfomilla. Kloroformikerros pestään 5-prcsentöisellä vesipitoisella suolahapolla, natriumvetyksrbcnaafc i n kyllästetyllä vesiliuoksella ja nstriumklon idin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sen jäiseen kuivaten,-, vedettä n ali a r. a t r iumsu 1 f a a t i 11ε . KIoro-f crmin t i s 1 a ?. m i s e n - ä 1 k een saa t u j ä annos pylvaskrcnato- r>v n f ^ i c y 3 Π ( lv Γ: ·' n Q p ** 2-220 . Γ 1 ’1 o i n i*. ' ;:· ΐ Ί p O P G h o n t S 0 0 Π 2 l '< 1 o v o f o r rn j. ~ : 1 j V / V1 ^ i " c 11 o i.r' r n £ d ^ τι n c r i s 2 ^ 11 y 3 N — etyyli-N-sv’<lchei<cyyii-4~/l-(?-retok?isykloheksyyli)-1 2,1,4 -1 e i n s t s c 1 - 5 - >"/1 i /1 i o b u t y r a m i d i a (saanto: 43 O' \ /0 , *

Alkuaineanalyysi, C„_ H _r N . 3 „ S : iJ ti ; z

Las k. (°0: C,52,S5 ; H, 3 f51; N,17,10 Saatu {%): 1,33,23 ; . c , 34 : N,17,23

Esimerkki 6S

4-/l-(4-etyyiifenyyi:;-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli/tio-vcihappoa (45 miilimcci is ) liuotetaan tetrahyarofuraaniin (50 ml) ja i i u o s». s e e n li entäen Dili (5G miiiimoolia ) . Seokseen i : s i - " r . ·.. :· * : e r, i; r .·. i; - yyl ikioori formaattia (51 niliinocl i '5 ) samoina sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä ja seosta sekoitetaan huoneen, lämpötilassa 30 minuuttia.

N - e t y y 11 - s y k 1 o h e k e y y 1: r- m i i n i a (50 miiiimoolia) lisätään tipot tain seokseen, j c c a seulotetaan edelleen 2 tuntia huoneen lönpct Iscss. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja s a ε t u jäännös luustaan k Icr of emillä . K1 o r o f o r m i k e r r o s pestään 5-present ' εε 1 · a v-ε: ;; .toisella vesipitoisella suolahapolla, nätti ur.vety ksrbcnasöin kyllästetyllä vesi-1 i i: o k s e 11 a j a o o i : i u r k I c r i c 1 m kyllästetyllä vesiliuoksella 5P n : ' j. k C C “i ’(·. j . r>r f- L r-·;- ' ' 7 Π S 2 ~ j. ’J ΠS U 1 f 3 c. t i 11 3 ,

II

31 73671

Kloroformi tislataan pois ja saatu jäännös py1väskromato-grafoidaan (Wakogel C-200, eluointiaineena bentseeni: kloroformi r 4:1, V/V), jolloin saadaan eristettyä N-8tyyli-N-sykIoh2ksyyli-4-/l-(4-etyyIifenyyli)-l,2,3,4- teiracsci-5-yyli/tio-butyramidia (saanto: 43 %), väritön 19 neste, nQ = 1,5533.

Alkuaineanalyysi, ^£1^31^5^^5

Lask. (S): C,62,81; H,7,78; N,17,44 Saatu (S): C,63,05; H,7,84; N,17,81

Esimerkki 69 5-(l-fenyyii-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeriaanahappoa (2,5 g) liuotetaan dimetyyliformamidiin (5D ml) ja liuokseen lisätään trietyyliamiinia (1,1 g). Isobutyyliklooriformaat-tia (1,5 g) lisätään tipottain ja samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen tähän seokseeen, jota sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään sekoittaen dietyyliamiinia (0,9 g) huoneen lämpötilassa ja sekoitetaan 2 tuntia.Dimetyyliformamidi tislataan pois alipaineessa, minkä jälkeen saatuun jäännökseen lisätään asetonia ja liukenematon aines erotetaan suodattamalla. Emäliuos väkevöidään ja sen jälkeen puhdistetaan pylväskromatograafisesti (Kieselgei 60, Merck 4 Co.). Eiuoimalla kloroformilla saadaan N,N-dietyyli-5-(l-fenyyli- 1,2,3,4-1etratsoi-5-yyli)valeramidia (1,2 g), väritön 25 neste, = 1,53Cj>.

Alkuaineanalyysi, ^i6^23^5^:

Lask. (K): C,56,40; H,6,63 ; N, 21.92 Saatu (S): C,56,69; H,6,80; N,21,71

Esimerkki 70 5-(l-sykloheksyyli-i,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeriaanahappoa (2,5 g) liuotetaan tetrahydrcfuraaniin (50 ml), ja liuokseen lisätään trietyyliamiinia (1,1 g). Isobutyylikloorifarmaat- 32 7 3 6 71 tia (1,5 g) lisätään seokseen tipottain ja samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. N-etyyli-sykloheksyyliamiinia (1,5 g) lisätään huoneen lämpötilassa tipottain seokseen, jota sekoitetaan edelleen 2 tuntia, letrahydrofuraani tislataan pois, jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois ja saatu jäännös pylväskromatografoicaan (piinappogeeli 60, valmistja Merck & Co., eluointiaineena kloroformi), jolloin saadaan N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-(l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yy1i)-valeramidia (2,6 g), väritön neste, n;5 = 1,4970.

Alkuaineanalyysi, ^£0^35^5^1

Lask. (K): C,66,44; H,5,76: N,19,37 Saatu {%): C,66,78 ; H,9,56; N,19,52

Esimerkki 71 5-(I-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeriaanahappoa (1,3 g) liuotetaan dimetyyliformamidiin (50 ml) ja siihen lisätään trietyyliamiinia (1,1 3). Seokseen lisätään tipottain isobutyy1iklooriformaattia (1,5 g) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Dietyyliamiinia (0,9 g) lisätään huoneen lämpötilassa tipottain ja samalla sekoittaen seokseen, jota sekoitetaan 2 tuntia. Dime-tyyiiformamidi tislataan pois alipaineessa ja jäännös puhdistetaan py1väskromatograafisesti (Wakogel C-200). Eluoidaan bentseeni-kloroformilla (1:1) ja eluaatti tislataan alipaineessa, jolloin saadaan N,N-dietyyli-5-(i-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeramidia (0,7 g), väritön neste, kp. 190 - 2C0°C, (hautreen lämpötila )/0,07 mmHg, n^5 = 1,4907.

Alkuaineanalyysi, C,,H91N_0: il 33 7 3 6 71

Lask. (S): 0,55,20; H,8,85; H,29,27 Saatu (S): C, 55,48; H,8,98; N,29,34

Esimerkit 72 - 76

Esimerkissä 71 kuvatulla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet kyseeseen tulevista lähtöaineista.

(72) N,N-dietyyii-5-(1-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)val era midi, väritön neste, n^ = 1,4970 (73) N,N-dietvyli_5_(i>2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeramidi, väritön neste, n“ = 1,4867 (74) N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-(l-metyyli-l,2,3,4- i 8 tetratsol-5-yy1i)valeramidi, väritön neste, s 1,5085

(75) N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-(l-syklohsksyyli-l,2,3,4-tetratso 1-5-yyli)valeramidi, valkoinen kiteinen jauhe (eetteri), sp. 92 - 95°C

(76) l\!-etyyli-N-syklohek syyli-5-(l-fenyyli-l, 2,3,4-tetratsol-5-yyli)valerairidi, valkoisia prismoja (eetteri), . sp. 73 - 75°C.

Esimerkki 77 3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)metyylitiopropioni-happoa (2 g) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja liuokseen lisätään trietyyliamiinia (1,1 g). Isobutyy-liklooriformaatcia (1,5 g) lisätään tipottain ja samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen seokseen, jota sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään tipottain ja samalla sekoittaen dietyyliamiinia (0,9 g) samassa lämpötilassa ja seosta sekoitetaan vielä 3 tuntia. Liuotin tislataan pois, minkä jälkeen saatu jäännös py1vöskrcmatogrsfoidasn (Silikageeli 60, valmistaja 34 7 3 6 7 1

Merck & Co., eluointiaineena kloroformi:metanoli = 50:1, V/V) , jolloin saadaan eristettyä N,N-dietyyli-3-(l-metyyli- l,2,5,4_i;etratsol-5-yyii)metyylitio-propioniamidia (1,5 2 " g) , väritön neste, ns 1,5200.

Alkuainenalyysi, C H, J,0S: j.ϋ y task. (¾): 0,46,67; H,7,44: N,27,21 Saatu (X): 0,46,85; H,7,61; N,27,39

Esimerkit 78 - 80

Esimerkissä 77 kuvatulla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet käyttämällä kyseeseen tulevia lähtöaineita.

(78) \',\-dietyyIi-3-(l-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyylitio-prooioniamidi, värittömiä neulasia (kiteytetty uudelleen eetteristä), sp. 5S - 59°C

(79) N,N-dietyyli-3-/i-(4-etyylifenyyli)-l,2,3,4-tetrasol- 9 5 5-yyli)/metyy1 itio-propioniam idi, väritön neste, n~ = 1,5499 (80) N-etyyli-\'-sykloheksyy.Li-3-(l-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)metyylitio-propicniamrdi, vaaleankeltainen neste, nf = 1,5277

Esimerkki 31

Tionyylikloridia (10 ml) lisätään 4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-voihappoon (2 g) ja seosta refluk-soidaan 1 tunti. Ylimääräinen tionyylikloridi tislataan pois alipaineessa, minkä jälkeen jäännökseen lisätään kuivaa bentseeniä ja jäljelle jäänyt pieni tionyyliklo-ridimäärä poistetaan bentseenin aseotrooppina. Jäännös liuotetaan kuivaan oentseeniin (50 ml) ja siihen lisätään tipottain N-metyylisyklheksyyliamiinia (2,8 g) samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa ja renktioseokseen lisätään

II

35 7 36 7 1 bentseeniä. Seos pestään laimealla suolahapolla, natrium-biakrbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sen jälkeen natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatiliä. Bentseenin tislaamisen jälkeen jäännös pylväskromatografoidaan (Wakogel C-200) eluoimalla pylväs bentseeni-kloro fcrmi1la (4:1, V/V), jolloin saadaan N-metyyli-N-sykloheksyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidia (2,3 g), vaaleankeltainen neste.

NMR: <$ 1,00 - 2,00 (10 H, lev.), 1,80 - 2,70 (4 H, m), 2,73 (3H, d, J = 6Hz), 3,28 (2H, t. J = 0Hz), 3,85 (3H, s), 3,20 - 4,50 (1H, m)

Alkuaineanalyysi, C,,HOTNc0S: task. (?i): C , 5 2,5 0 ; H, 7,79; N,23,55 Saatu (K): C,52,65; H,7,83; N,23,51

Esimerkit 82 - 100

Esimerkissä 81 kuvatulla menetelmällä saadaan seuraavat yhdisteet.

(82) N-etyy.li-N-sykiobeksyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4- tetratso1-5-yy1i)tio-butyramidi, väritön neste, = 1,5327 (83) \-etyyli-\-fenyyii-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-vyli)tio-butyramidi, vaaleankeltainen neste, n 3 b = 1,553^

(84) 5-(3-morfclinokarbonyylipropyylitio)-l-metyyli-l,2,3,4-tetratscli, valkoisia neulasia (kiteytetty uudelleen petroiieetteri-etanolista) , sp. 71 - 73°C

(85) 5-/3-(4-asetyyl ipipiperatsinokarbonyyli)propyylitio/-1-metyy1i-1,2,3,4-tetratsoii, valkoinen kiteinen jauhe (kiteytetty uudelleen iigroiini-asetonista), sp.

90 - 91,5°C

35 7 36 7 1 (85) \'-/2-(3,4-dimetcksifenyylietyyli/-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetrstsal-5-yyli )tio-butyramidi, värittömiä hiutaleita (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliesetaatista), sp.

70,5- 71,53C

(87) \'-(2-hydroksietyyii)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyii)tio-butyramidi, väritön neste, n^’5 = 1,535C

(88) N-etyyli-N-bentsyyii-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol- 19 5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, nQ = 1,5596 (8?) N'-sykioheksyyli-N-^ 2- ( 3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli/- 4 - (i-ne c yyli-1, 2,3,4-tetrats o 1-5-y yli) tio-butyramidi, väritön neste, nj^ = 1,5470 (9C) V-metyyli-N-(2-1ienyylimetyyli )-4-(i-metyyli- 1.2.3.4- tetratsai-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n£ä r 1,5706

(91) N-(2-pyridyyli)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli )tio-butyramidi, värittömiä neulasia (heksaani-etyyli-asetaatti), sd. 95 - 9£°C

(92) N-furfuryyli-4-(l_metyyli-i,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-

tio-butyramici, värittömiä hiutaleita (heksaani-etyyli-asetaatti)., sp. 71 - 73°C

(35, \_/4_(\-\_dipetyyli3x,ino)fenyyli/-4-(l-metyyli-

1.2.3.4- tetratsol-5-yyii)tio-butyramidi, värittömiä prismoja (heksaan-etyy1 ia se taatti ) , sp. 144 - 147°C

(94) N-(2-metyyli-3-kloorifenyyli)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyrmaidi, värittömiä neulasia (heksaani-etyyiiasetaat ci } , sp. 104,5 - 105,5°C

(95) N-metyyIi-N-(2-tetrahydropyranyyIi)-4-(l-metyyli- 1.2.3.4- tetratsol-5-yvli)tic-b'jtyra!nidi, väritön neste, n·"·1·'' - i;rn II.

37 7 3 6 71 (96) N-e tyyli-N-syklobeksyyiimetyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4- tetratsoi-5-yy.Li )tio-butyramidi, väritön neste, nj^ = 1,5293 (97) i\-e;yyi:;.-N-{4-hydroksisykloheksyyli)-4-(i-meiyyli- 1.2.3.4- iecr-isoi-5-yyii9tio-öutyramidi, väritön neste, n* = 1,5363 (93) N-etyyli-N-(2-asetyylioksisykloheksyyli)-4-(1-metyyli- 1.2.3.4- tetratsol-5-yyli9tio-butyramidi, väritön neste, "D ’ ---- (99) 5-(3-pioeridinckarbcnyyiipropyyiitio)-l-metyyli-l,2,3,4- 2 5 tetratsoli, väritön neste, n^ = 1,5310 (10 0) \!-etyyli-N-sykloheksyyli-4-(l-fenyyli-l,2,3,4- 1 p tetrat3ol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n ~ = 1,5590.

Esimerkki 101

Tionyy1ikloridis (10 ml) lisätään 5-(1-fenyyli-1,2,3,4-tetratsol-S-yylijvaleniaanhappoon (1,8 g) ja seosta refluksoidaan 1 tunti. Ylimääräinen tionvylikloridi tislataan pois alipaineessa, minkä jälkeen jäännökseen lisätään kuivaa bentseeniä ja jäljelle jäänyt pieni määrä tionvylikloridia poistetaan bentsesnin aseotrooppina. Saatu jäännös lii;otetaan kuivaan pyridiiniin (50 ml) ja liuokseen lisätään tipottain ja jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen N,N-dietyyliamiinia (1,5 g). Seosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa ja reaktioseokseen lisätään bentseeniä. Seos pestään laimealla suolahapolla, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan natriumsu1faari1la. Bentseeni tislataan pois ja jäännös pyiväskromatoorafoidaar (Kieseigel 60, valmistaja Merck) eluoimallf pylväs kloroformilla, jolloin saadaan N, 1 e t y y 1 i - 5 - {1 - r e ° y v .1 i -1. 2 , 3 ' -1 e t r a t s o- 5 - y y 1 i ) v a 1 e r a m i d i a ( T . ' n'·-a e-! v n ne*' “ ' n*" - " 1 ' n 3 .

73671

Aikuaneanalyysi , C,,Hr-N^C : » _ ;y (' <v \ , r* r “t “f ^ . — 'O * 4.' o "7 ο Λ _ ,Z. w a , 5 / - S_* r O - j t <1 »;*«>.<« A s .C e **· c r> - ·;>, (v\ , ^ <· t x o , .' -? *? q , \· o v t i “ ac- - ^ ' ' - -· « - ·* t ‘ ·?'·'- > - s / > t ^ _

Esimerkit 102 - 10 4

Esimerkissä 101 kuvatulla menetelmällä saadaan seuraavat yhdisteet.

{1C?.} N-?tyvli-N'-sykloheksyyli-5-( 1-sykloheksyyli-1,2,3,4-tetratsol-r-yylOvaler· amidi, valkoinen kiteinen jauhe

Q

(kiteytetty uudelleen eetteristä), sp. 92 - 95 C {].?:) \-etyyli-N-s''klcneksYyi:'.-5-(i-metyyli-l,2,5,4- "1 g terratsol-5-yyii)veistämidi, väritön neste, n^ = 1,5085 L> (104} N-etyyii-N-sykl.cheksyyii-5-(l-0enyyii-l,2,3,4-tetrat-soi-5-yyli)valeramidi, valkoisia orismoja (eetteri), _ _ “7 *7 -r C *-* o

Sp i / J *" iJ w

Esimerkki 105 4- (i-metyyIi-l,2,3,4-tetraisoi-5-yyli)tio-voihappos (2 c) ja N-etyyli-\-sykIoheksyyiiamiinia (1,4 g) lisätään dioksaanin (20 mi) j& metyieenikioridin (20 ml) sekaliuot-timesn ja liuokseen lisätään t ipottain ja samalla sekoittaen N , N ' - u i s / k 1 o n e ·<· n y y .. i r b o d i - i m i d i n (2,1 g ) 10 - 2 0 0 0 : s s a pidetty liuos netyieer.iklcridissa (5 ml). Samalla jäähdytetään ulkoapäin jäillä. Liuoksen lisäämisen jälkeen sekoittamista jatketaan samassa lämpötilassa 5 tuntia. Oeaktioseoksesia eronneet kiteet erotetaan suodattamalla ja suodos väkevöiöään alipaineessa. Saatu jäännös liuotetaan metyleenikloridiin (100 ml). Orgaaninen kerros pestään 5- prosenttisella vesipitoisella suolahapolla, 5-prosent- tiselia vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella · ja vedellä js. kur vitaan natriums ui aa tiliä. Liuotin ti sla taan pois alipaineessa ja saa·· u jäännös py1väskrc- I! 39 7 36 7 1 matografoidaan (Wakogei C-200) eiuoimalla pylväs kloroformilla, jolloin saadaan N-etyyli-N-sykloheksyyl-4-(l-metyyli-1,2 , 3 , 4-tetratsoi-5-yyli ) tio-butyramidia (0,8 g), väritön nests, n£7'5 = 1,5327

Alkuaineanalyysi, C14H25N50S:

Lask. (8): C,53,99; H,8,09; N,22,49 Saatu (S): C,54,12; H,8,14; N,22,56

Esimerkit 106 - 115

Esimerkissä 105 kuvatulla menetelmällä saadaan seuraavat yhdisteet.

(lfl6) N-etyyli-N-fenyyli-4- (l-metyyli-1,2', 3,4-tetratsol-5- 26 yyli) tio-hutyramidi, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,5534 (107) 5-(3-morfolinokarbonyylipropyylitio)-l-metyyli-

1,2,3,4-tetratsoli, valkoisia neulasia (kiteytetty uudelleen petrolieetteri-etanolista), sp. 71 - 73°C

(108) N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-4-(l-metyyli-1,2, 3,4- tetratsoi- 5- yyli) ti o-butyramidi, värittömiä hiutaleita (kiteytetty uudelleen heksaani-etyyliasetaa-tista), sp. 70,5 - 71,5°C

(109) N-etyyli-N-bentsyyli-4-(l-metyyli-1,2,3,4-tetratsol- 19 5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n^ = 1,5596 (110) N-metyyli-N-(2-tienyylimetyyli)-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli ) tio-butyramidi , väritön neste, n^ = 1,5706

(111) N-furfuryyli-4-(l-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-butyramidi, värittömiä hiutaleita, sp. 71 - 73°C

t (112) N-etyyli-N-sykloheksyylime tyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4- 1 \ tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, n* = 1,5293 7 3671 (.1..7] λ - ° t y y 1y <c re k 3y y 1 i-4 - ί I- f eny y li -1,2,3,4-

1B

t s t r ε t s c I - 5 - y y I i ) t i c - b u t y r a m i d i , väritön neste, n ^ = ; ",ε,Τ- (114; - ο t y y 1: - X - s y < _ c - ; e < s y y 1 _ - 5 - ( i - s y k 1 o h e k s y y 1 i - 1,2,3,4 -

tetrsiscl —5-yy li.) vsiers-niöi, valkoinen kiteinen jauhe (esteeri), sp. 31 - 95~C

(115) N-etyyli-N-sykloheksyyii-5-(i-fenyyli-l,2,3,4- tetrs : so1-5-yv1i)vo1eranidi, valkoisia prismoja (eetteri).

sp. - - esim e r k k i 1J. 6 p - n 1 trof en y y li 4 - (1 - n e t y y 1 i - 1,2,3 . 4 -1 s t r a t s o I - 5 - y y 1 i ) t i o -bu tyraattis (1.2 g) liuotetaan dim :;tyyiiformamidiin (4 C rl) ja siihen lisätään s y k 1o h e <ξ y y1i a m i i n i a (2,0 g). Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lärpötilassa yön yli ja sen jälkeen se väkevöieään alipaineessa.

Saatu jäännös p y 1 v li s k r o n a t o g r a f o i d a a n (Wakogel C-200) eilcemail a pylväs bsntseeni-kloroformi 11a (4:1, V/V) ja kieevtetäär. uudelleen heksaani-etyyliasetaatista, jolloin saadaan N-sykioheksy 1- 4- (l-metyyli-l, 2,3,4-tetratsoI-5-yyli)tio-butyramidia (1,8 g), värittömiä neulasia, sp. 116,5 - 117,5 0 C

Alkuaineanalyysi, C,0 H, . N c 0 S : L ^ s k . : : 1 , 3 Ci . .·- 6 · ,".,47; , 7 1

Saatu (1): 0,50,35; -,7,37; h,24.65

Esimerkit 117 - 125

Esimerkissä 116 kuvatulla menetelmällä saadaan seuraavat yhdisteet..

( 177) N-e t y y 1 i - N - ny k 1 oh ek s y y 3. i-4-( i-me ty y 1 i -1,2,3,4- te t r a t s o1- 5 -y y1i)15 o-butyiamidi, väritön neste, 17 , 5 _ , rT7.

rrj - li 41 73671 (118) N-etyyli-n-fenyyii-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol- 2 6 5-yyii)tio-butyramidi, vaaleankeltainen neste, n^ = 1,5534 (119) N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-4-(l-metyyli-

l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä hiutaleita (heksaani-etyylaisetaatti), sp. 70,5 -71,5°C

(120) N-furfuryyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-butyramidi, värittömiä hiutaleita (heksaani-etyyli-asetaatti), sp. 71 - 73°C

(121) N-etyyli-N-sykloheksyylimetyyli-4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyramidi, väritön neste, = 1,5293 (122) N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-(l-fenyyli-l,2,3,4-tetrat-sol-5-yyli)valeramidi, valkoisia prismoja (eetteri),

sp. 73 - 75°C

(123) N-etyyli-N-sykloheksyyii-5-(l-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valer3midi, valkoinen kiteinen jauhe (eetteri), sp. 92 - 95°C

Esimerkki 124

Metyyli 4-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiobutyraattia (1,4 g), natriumetyiaattia (0,5 g) ja N-etyyli-sykioheksyy-liamiinia (5 ml) lisätään etanoliin (50 ml) ja seos saatetaan reagoimaan autoklaavissa 140 - 150°C:ssa 110 atmosfäärin paineessa 6 tunnin aikana. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos väkevöidään alipaineessa ja saatu jäännös liuotetaan kloroformiin (200 ml). Liuos pestään 1-prcsenttiseila vesipitoisella kaliumkarbonaattiliuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä ja kuivataan natrium-sulfaatilla. Liuotin tislataan pois, minkä jälkeen saatu 42 7 3 6 71 jäännös pylväskromatografoidaan (Wakogel C-200) euloimalla pylväs kloroformilla, jolloin saadaan N-etyyli-N-syklo- heksyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyr- amidia (0,6 g), väritön neste, n!7,5 = 1,5327

D

Alkuaineanalyysi, C^Hgs^OS

Laskettu (%) C 53,99; H 8,09; N 22,49

Saatu (%) C 54,19; H 8,21; N 22,68

Esimerkit 125 - 127

Esimerkissä 124 kuvatulla menetelmällä saadaan seuraavat yhdisteet.

(125) Ν-Γ2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-4-(1-metyyli-

1,2,3,4-tetratso!-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä hiutaleita (heksaani-etyyliasetaatti), sp. 70,5 - 71,5°C

(126) N-fenyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyli)tio-butyramidi, värittömiä neulasia (heksaani-etyyliasetaatti), sp. 106 - 107°C

(127) N-etyyli-n-sykloheksyyli-5-(1-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeramidi, valkoinen kiteinen jauhe (eetteri), sp. 92 - 95°C

Esimerkit 128 - 133

Esimerkeissä 71 ja 777 kuvatulla menetelmällä saadaan seuraavat yhdisteet.

{128) N-heksyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-valeramidi, värittömiä neulasia (etyyliasetaatti-heksaani), sp. 80,5 - 82,5°C

11 43 7 3 6 71

(129) N-isopropyyli-N-sykloheksyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeramidi, värittömiä neulasia (eetteri), sp. 91 - 92,5°C

(130) N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetrat-sol-5-yyli)butyramidi, värittömiä neulasia (eetteri),

Sp. 77,5 - 80°C

(131) N-butyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetrasol-5-yyli)-butyramidi, värittömiä neulasia (etyyliasetaatti-heksaani), sp. 76,5 - 78,5°C

(132) N-sykloheksyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-

valeramidi, värittömiä neulasia (etyyliasetaattiheksaani), sp. 100 - 102°C

(133) N-metyyli-N-sykloheksyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)valeramidi, väritön öljymäinen aine, n2i = 1,5396

D

Esimerkit 134 - 182

Esimerkeissä 6 ja 81 kuvattujen menetelmien mukaan valmistettiin seuraavat yhdisteet: (134) N-etvyli-3-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyyli- tio-propioniamidi, värittömät hiutaleet (heksaani-etyyliase_ taatti), Sp. 61,5 - 62,5°C .

(135) N-etyyli-3-(1-etyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyyli- tio-propioniamidi, vaaleankeltainen neste, n2? = 1.5253

D

(136 ) N-etyyli-3- (1-isopropyyli-l ,2,3,4-tetratsol-5-yyl;’- ) “ metyylitio-oropioniamidi, väritön neste, n22 = 1.5179

D

44 7 3 6 71 (137) N-etyyii-3-(1-bytyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyyli-

tio-oropioniamidi, vaaleankeltainen neste, n1^ = 1.5149 ‘ D

{138) N-etyyli-3-{1-sykloheksyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyylitio-propioniamidi, värittömät neulaset (heksaani-etyyli-asetaatti), Sp. 131 - 132°C.

(139) N-etyyli-3-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyylitio-propioniamidi, värittömät neulaset (heksaani-etyyli-asetaatti), Sp. 88 - 89,5°C.

(140) N-etyyli-3-Γ1-(4-etyylifenyyli)-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli]-metyylitio-propioniamidi, värittömät neulaset (heksaani-etyyiiasetaatti), Sp. 88 - 89,5°C.

{141) N,N-dietyyli-3-(1-bytyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyyli-tio-propioniamidi, punaruskea neste, n^6 = 1.5107 (142) N,N-dietyyli-3-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)- metyylitiopropioniamidi, kellertävänruskea neste, n^6 = 1.5625

D

(143) N-etyyli-4-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyyli-tio-butyriamidi, vaaleankeltainen neste, n^6 = 1.5224 (144) N-etyyli-2-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyyli- tio-asetamidi, vaaleankeltainen neste, n^2 = 1.5305.

D

(145) N-etyvli-2-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-etyylitio- asetamidi, vaaleankeltainen neste, n^2 = 1.5274.

D

(146) N-etyyli-2-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-propyyli- tio-asetamidi, vaaleankeltainen neste, n23 = 1.5210.

D

11 45 7 3 671 (147) N,N-dietyyli-4-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli) - metyylitio-butvriamiöi, vaaleankeltainen neste, n2^ = 1.5128

D

(148 ) N-metyyli-3-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyii)-metyylitio-propioniamidi , väritön neste, n2^ = 1,5320.

D

(149) N-butyyli-3-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-metyyli- tio-oropioniamidi, vaaleankeltainen neste, n21- = 1.5111.

D

(150) N-metyyli-N-(2-tienyylimetyyli )-3-(1-etyyli-l,2,3,4- tetratsol-5-yyli)-metyylitio-propioniamidi, väritön neste, n22 = 1.5697.

D

(151) N- (2-tiatsolyyli)-3-(1-etyyli-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyli)-metyylitio-propioniamidi, vaaleankeltaiset prismat (heksaani-etyyliasetaatti), Sp. 113 - 114°C.

(152) N,N-dietyyli-4-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyli)-tio- butyriamidi, väritön neste, n^·® = 1.5592.

D

(153) N,N-dietyyli-4-(1-sykloheksyyli-1,2,3,4-tetratsol-5- yyli)tio-butyriamidi, väritön neste, n20 = 1.5237.

D

(154) N-pentyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-butyramidi, värittömät kiteet (heksaani-eetteri)

Sp. 67.5 - 68.5°C.

(155) N-(4-metoksifenyyli)-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyli)valeramidi, värittömät kiteet (etanoli) Sp. 148 - 150,5°C.

(156) N-butyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-valeramidi, värittömät kiteet (etyyli asetaattiheksaani),

Sp. 71 - 73°C.

46 73671 (157) N-(2-tiatsclyyli-4-(i-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-butyriamidi, värittömät kiteet (metanoli),

Sp. 175 - 176,5°C.

(158) N-(metoksifenyyli)-4-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyriamidi, värittömät kiteet (heksaani etyyliasetaatti) Sp. 122,5 - 124°C.

(159) N-(3-metoksifenyyli-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyriamidi, värittömät kiteet (heksaani etyyliasetaatti) Sp. 122,5 - 124°C.

(160) N-metyylipropyyli)-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5- yyli^tio-butyriamidi, väritön neste, = 1.5066.

D

(161) N-butyyli-4-(1-fenyyli-1,2,3,4-tetratso1-5-yyli)tio- butyriamidi, väritön neste, η^2,5 = 1.5590.

D

(162) N-butyyli-3-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-propioniamidi, värittömät kiteet (etyyli asetaattiheksaani)

Sp. 80,5 - 82,5°C.

(163) N-butyyli-5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-valeramidi, värittömät kiteet (etyyli) Sp. 53,5 - 55°C.

(164) N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-[1-(4-metoksifenyyli)- 1.2.3.4- tetratsol-5-yyli]-valeramidi, väritön neste, n16 = 1.5343.

D

(165) N-etyyii-N-fenyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5- vyli)-valeramidi, väritön neste, n^ = 1.5640.

D

(166) N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-[l-(4-asetyylioksifenyyli)- 1.2.3.4- tetratsol-5-yyli]valeramidi, valkoiset jauhemaiset kiteet (etyyli asetaattiheksaani), Sp. 88 - 90°C.

11 47 7 3 6 71 (167 ) N-etyyli-N-sykloheksyyli-5-[ 1- {4-hydroksifenyyli ) - 1.2.3.4- tetratsoI-5-yyliIvaleramidi, värittömät rakeet (etanoli), Sp. 131,5 - 183°C.

(168 ) N-etyyli-Nr-sykioheksyyli-5-[-l (4-etyylifenvyli )-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli]valeramidi, värittömät neulaset (etyyli asetaattiheksaani) Sp. 54 - 55,5°C.

(169 ) N-etyyli-N-sykloheksyy.li-5- (1-butyyli-l, 2, 3,4-tetrat sol-- 5-wli)-valeramidi, väritön neste, n20,5 _ 1,5013.

D

(170 ) 5— [ 3— (4-metyvlipiperatsinyylikarbonyyli )propyyli]-l-fenyyli-1,2,3,4-tetratsoli, vaaleankeltaiset neulaset (etyyli asetaattiheksaani) Sp. 62 - 64°C.

(171) N-etyyli-N-sykloheksyyli-3-(1-fenyyli-1,2,3,4-tetratsoi-5-yyli)propioniamidi, värittömät prismat (etanoli),

Sp. 137 - 138°C.

(172 ) 5-[4-(4-metyylipiperatsinyylikarbonyyli)butyyli(J-i- f enyy li-1,2,3, ^--tetratsoli, vaaleankeltainen neste, n15,5 = 1.5543.

P

(173) N-(4-metoksisykioheksyyli)-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetraol-5-yyli)valeramidi, värittömät neulaset (heksaanetyyli asetaat-ti) Sp. 89 - 90,5°C.

(174) N-etyyli-N-(2-hydroksisykloheksyyli)-5-(1-fenyyli- 1.2.3.4- tetratsol-5-yyli)valeramidi, väritön neste, n*6 = 1.5501.

D

(175) N,N-dipropyyli-4-{1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyli)- valeramidi, väritön neste, n^-5,5 = 1.5311.

D

48 73671 (176 ) N-metyyli-N- ( 2-furyylimetyyli )-5-( 1-fenyyli-l ,2,3,4- tetratsol-5-yyli ) valeramidi, väritön neste, η^,δ = 1.5490.

D

' 177 ) N-etyyli-N-syklo-oktyli-5- (1-fenyyli-l, 2,3,4-tetratsol- 5-yyli)valeramidi, värinon neste, n*®»5 = 1.5418.

D

(178) N-etyyli-N-(4-hydroksisykloheksyyli)-5-(1-fenyyli- 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeramidi, väritön neste, n15»5 _ 1.5505.

D

( 179) N-etyyli-N-syklopentyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)valeramidi, väritön neste, n^O = 1.5446.

D

(180) N- (2-tiatsolyyli)-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-valeramidi, värittömät neulaset (etanoli), Sp. 166 - 168°C.

(181) N-etyyli-5-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)valeramidi, värittömät hiutaleet (etyyli asetaattiheksaani),

Sp. 60 - 61.5°C.

(182) N,N-dietyyli-3-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)- metyylitio-propioniamidi, kellertävänruskea nestes, n26 = 1.5625.

D

Esimerkki 133 3- (1-etyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yl)metyylitiopropyonihappoon !,20 g) lisättiin tionyylikloridia (30 ml), ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 50°C 3C minuuttia. Ylimääräinen tionyyli-kioriidi erotettiin tislaamalla sekä atseotrooppisella tislauksella bentseenin kanssa.

Erikseen liuotettiin ammoniakin 25 % vesiliuosta (20 ml) ja kaliumkarbonaattia (12,8 g) asetoni-vesiliuokseen I! A.c 7 3 671 1*50 ml - 30 ml;. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain yllä kuvattua happokloricia asetonissa (30 ml) sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä, ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Tämän jälkeen asetoni erotettiin tislaamalla, vesifaasi kyllästettiin natriumkioridilla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi!iuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, saatu jäännös uudelleen kiteytettiin etyyliasetista, jolloin saatiin 3-{1-etyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)metyyli-tiopropioniamiidi (9,2 g) värittäminä hiutaleina.

S.p, 74 - 76°C.

Esimerkit 184 - 728

Esimerkeissä 6 ja 183 kuvatulla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: (184) 3-(1-fenyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-vyli)metyylitio-

propioniamidi, värittömät prismat {uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) Sp. 91 - 92°C

(135 ) 3- (1-sykloheksyyli-l ,2,3,4-t.atratsol-5-yyli )metyylitio- propioniamidi, värittömät, neulaset (uudelleenkiteytetty etanolista) Sp. 137 - 1 4t (186) 4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyriamidi, värittömät prismat (uudelleenkiteytetty etanolista),

Sp. 90 - 92°C

(187) 3-(1-butyyii-l,2,3,4-tetratsoi-5-yyli)metyylitio-propioniamidi, värittömät hiutaleet (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) Sp. 79 - 01°C

(188) 3-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)metyylitio-propioniamidi, valkoiset rakeet (uudelleenkiteytetty etanolista) Sp. 105,5 - lOB'-C

7 3 6 71 (139 ) 4-( 1-etyyli-l, 2 , 3,4-tetratsol-5-yyli )metyylitio-

butyriamidi, värittömät prismat (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatti-heksaanista) Sp. 73 - 75°C

(190) 4-(1-fenyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tio-butyri-amidi, värittömät neulaset (uudelleenkiteytetty etyyli-asetaatti-heksaanista) Sp. 115 - 116,5°C

(191) N-(2-fenyylietyyii)-4-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-butyriamidi, värittömät neulaset (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatti-heksaanista) Sp. 58,5 - 60°C

Claims (2)

1. 736 71 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa kaavan (Ia) mukaista tetratsolijohdosta, N- N . R3 Il il / . N U_ (A)i-B-CON (Ia) \R« Rujossa R1 on vety, C^-Cg alkyyli, C3-C8 sykloalkyyli tai fenyyli? A on rikki tai C1-C5 alkyleenitio; 1 on 0 tai 1? B on C]_-Cg alkyleeni; R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, C^-Cg alkyyli, C3-C12 sykloalkyyli, fenyyli, C3-C12 sykloalkyyli-Ci-Cg alkyyli, fenyyli-Ci-Cg alkyyli, hydroksi-C^-Cg alkyyli, heterosyklinen ryhmä, valittuna pyridyylistä, pyrimid inyylistä, tetrahydropyranyylistä, tioatsolyylista, tienyylistä ja furyylistä, tai C^-Cg alkyyli, johon on substituoituna mainittu heterosyklinen ryhmä, tai R3 ja R4 voivat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne liittyvät, muodostaa piperidinon, piperatsinon tai morfolinon, joihin voi olla subsituoituneena Cj-Cg alkyylitai Cj-Cg alkanoyyli; mainitussa sykloalkyylissä, fenyylissä ja fenyyli-C^-Cg alkyy-lissa voi olla sykloalkyyli- tai fenyylirenkaassa yksi tai kaksi substituenttia valittuna ryhmästä, johon kuuluu C^-Cg alkoksi, Cj_-Cg alkyyli, halogeeni, NFN-di(C^-Cg alkyyli)amino, nitro, aminosulfonyyli, hydroksi ja C^-Cg alkanoyylioksi? edellyttäen, että kun 1 on 0 ja R3 on vety, C^-Cg alkyyli, C3-C8 sykloalkyyli tai fenyyli, yksi kahdesta substituentista R3 ja R4 ei ole vety, metyyli, etyyli tai bentsyyli ja toinen substituentti ei ole vety tai etyyli, ja R3 ja R4 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, eivät muodosta morfolinoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen karboksyyli-happoyhdiste 52 7 3 6 71 N - \ li NT _ (AJi-B-COOH (II) ^ N R1 jossa R^ , h, 1 ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdos saatetaan reagoimaan vähintään ekvivalent-tisen moolimäärän kanssa kaavan (III) mukaista amiinia ^ R3 HN (III) jossa r3 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa. II 53 7 3 6 71
2. 1. Förfarance för framställning av tetrazolderivat med formeln (Ia) N- N Il I N I R3 (Ia) \ / N (A)1-B-CON | X R4 R1 där R1 är väte, C]_-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl eller fenyl; A är svavel eller C^-Cg aikylentio; 1 är 0 eller 1; B är C]_-Cg alkylen; R3 och R^ vilka kan vara lika eller olika är väte, C]_-Cg alkyl, C3 - C]_2 cykloalkyl, fenyl, ^3-^12 cykloalkyl(C^-Cg)alkyl, fenyl(C^-Cg) alkyl, hydroxi (C]_-Cg ) alkyl, en heterocyklisk grupp, utvald bland pyridyl, pyrimidinyl, tetrahydropyranyl, tioazolyl, tienyl och furyl, eller C^-Cg alkyl substituerad med nämnda hetero-cyklika grupp, eller R3 och R^ kan tillsammans med kväveatomen, tili vilken de är bundna, bilda piperidinon, piperazinon eller morfolinon, sora kan vara substituerade med C^-Cg alkyl eller Ci-Cg alkanoyl, i den nämnda cykloalkylens, fenylens och fenyl(C^-Cg)alkylens cykloalkyl- eller fenylring kan finnas en eller tvä substituenter valda ur gruppen bestäende av C^-Cg alkoxi, C^-Cg alkyl, halogen. N,N-di(C^-Cg)alkylamino, nitro, aninosulfenyl, hydroxi och C^-Cg alknaoyloxi, förutsatt att, när 1 är 0 och R^ är väte, C^-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl eller fenyl den ena av de tvä substituenterna R3 och inte : är väte, metyl, etyl eller bensyl och den andra substituenten inte är väte eller etyl, och R3 och R^ tillsammans med kväveatomen tili vilken de är bundna inte bildar morfolin eller dess farmaceutiskt acceptabla sait, kännetecknad av att en karboxyisyraförening med formeln (II)