DK162047B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-aminocarbonylalkyl- og 5-aminocarbonyl-alkylthio-tetrazolderivater - Google Patents

Description

i

DK 162047 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-aminocarbonylalkyl- og 5-aminocarbonyl-alkylthio-tetrazolderivater med den almene formel la ! l s y (A), -*B-CON< .

I, Νϊ4

R

hvor R.1 betegner hydrogen; alkyl; cyclohexyl, der eventuelt er substitueret med C^.galkoxy; eller phenyl, der eventuelt er substitueret med Cj__galkyl; 10 A betegner svovl eller g-alkylenthio; 1 er 0 eller 1; B betegner g-alkylen; R3 og er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen; g-alkyl, C5-i2‘cycloalkyl> som eventuelt er substitueret med en sub-15 stituent valgt blandt hydroxy, C^.galkanoyloxy, C^.galkoxy, Cj__ galkyl og N,N-di(Cj^.galkyl)amino; phenyl, som eventuelt er substitueret med en eller to substituenter valgt blandt aminosulfonyl, N,N-di(C^_gal-kyl)amino, Cj^.galkyl, halogen, C^.galkoxy og nitro; cyclohexyl-_ g-alkyl; phenyl-C^_galkyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret 20 med C^.galkoxy; hydroxy-C^ g-alkyl; pyridyl; 2-furylmethyl; eller 2-thienylmethyl; eller R3 og R^ kan sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, danne en heterocyclisk gruppe valgt blandt pi-peridino, piperazino og morpholino, som eventuelt kan være substitueret med g-alkyl eller g-alkanoyl; 25 med de forbehold, at a) hvis 1 er 0, og R^· er hydrogen eller C^.galkyl, så er NR%^ forskellig fra amino; b) hvis 1 er 0, og R·*- er n-butyl, så betegner B ikke methylen, og NR3R^ betegner ikke ethylamino; 30 c) hvis 1 er 0, R^ betegner phenyl, og B betegner methylen, så er NR3R^ forskellig fra amino, methylamino og benzylamino;

DK 162047B

2 d) hvis 1 er O, rA betegner phenyl, og B er ethylmethylen, så betegner NR^R^ ikke amino ; e) hvis 1 er 0, R^- betegner cyclohexyl, og B betegner ethylen eller methylethylen, så betegner NR%^ ikke amino; og 5 f) hvis 1 er 0, R·*- betegner cyclohexyl, og B betegner dimethylme-thylen, så betegner NR%.^ ikke amino,' diethylamino, benzylamino og morpholino, eller farmaceutisk tolerable salte deraf.

De fremstillede forbindelser har profylaktisk eller terapeutisk 10 virkning mod peptiske og/eller duodenalulcera, især stressulcera og indomethacininducerede ulcera med mindre bivirkninger såsom centralnervesystemaktivitet, anticholinerg aktivitet og mave tømningshastigheden, og er nyttige som medicin til behandling af sådanne ulcera. Forbindelserne har også antiinflammatorisk aktivitet og er nyttige 15 som et antiinflammatorisk medikament.

Udtrykket "C^.galkyl" betegner her ligekædede eller forgrenede alkyl-grupper med 1-6 carbonatomer og omfatter f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl eller hexyl. Udtrykket "C5_i2cycl°alkyl" betegner en cycloalkylgruppe med 5-12 carbonato-20 mer og omfatter f.eks. cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecanyl, cycloundecanyl eller cyclododecanyl. Udtrykket "C^.g alkylenthio" betegner en gruppe dannet ved kombination af en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-6 carbonatomer og et svovlatom, hvori det ene endestillede carbonatom i Cj^_g 25 alkylenkæden er bundet til carbonatornet i tetrazolringens 5-stilling, og svovlatomet er bundet til carbonatomet i enden af C^.g alky lengruppen "B" og omfatter f.eks. methylenthio, ethylenthio, tri-methylenthio, tetramethylenthio, pentamethylenthio, hexamethylenthio, 2 -methyltrimethylenthio,. 2,2- dime thyl trimethylenthio eller 1 -methyl -30 trimethylenthio. Udtrykket "C^_galkylen" betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-6 carbonatomer og omfatter f.eks. methylen, ethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, hexa-methylerf, methylmethylen, 2-methyltrimethylen, 2,2-dimethyl-trimethylen og 1-me thyl trimethylen.

DK 162047 B

3

Udtrykket "cyclohexyl-C^_galkyl" betegner en gruppe dannet ved kombination af en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-6 carbo-natomer og en cyclohexylring og omfatter f.eks. cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, 1-cyclohexylethyl, 3-cyclohexylpropyl, 1,1-dimethyl-5 2-cyclohexylethyl, 4-cyclohexylbutyl, 5-cyclohexylpentyl og 6-cyclo- hexylhexyl. Udtrykket "phenyl- C ^ _ galkyl" betegner en gruppe dannet ved kombination af en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1 -6 carbonatomer og en phenylgruppe og omfatter f.eks. benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1,1-dimet-10 hyl-2-phenylethyl, 5-phenylpentyl og 6-phenylhexyl. Udtrykket "hy droxy -C^_galkyln betegner en gruppe dannet ved kombination af en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer og en hydroxygruppe og omfatter f.eks. hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, l,l-dimethyl-2-hy-15 droxyethyl, 5-hydroxypentyl og 6-hydroxyhexyl.

Udtrykket "C^.galkoxy" betegner en ligekædet eller forgrenet alkoxy-gruppe med 1-6 carbonatomer og omfatter f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert.butoxy, pentyloxy og hexyloxy. Udtrykket "halogen" omfatter fluor, chlor, brom og iod. Udtrykket "N,N-20 di-(C;l_galkyl)amino" betegner en Ν,Ν-dialkylaminogruppe med 1-6 carbonatomer i hver alkyldel og omfatter f.eks. N,N-dimethylamino, Ν,Ν-diethylamino, N-methyl-N-ethylamino, Ν,Ν-dipropylamino, N,N-di-isopropylamino, Ν,Ν-dibutylamino, N-methyl-N-tert.butylamino, N,N-dipentylamino og Ν,Ν-dihexylamino. Udtrykket "C^.galkanoyloxy" be-25 tegner en alkanoyloxygruppe med 1-6 carbonatomer og omfatter f.eks. acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pentanoyloxy og hexanoyloxy. Udtrykket "C^.galkanoyl" betegner en alkanoylgruppe med 1-6 carbonatomer og omfatter f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl og hexanoyl. Cg.^cycloalkyl, phenyl og phenyl-30 C^_galkyl, der på cycloalkyl- eller phenylringen er substitueret som defineret ovenfor, omfatter f.eks. 2-hydroxycyclohexyl, 3-hydroxy-cyclohexyl, 4-hydroxycyclohexyl, 2-hydroxycyclopentyl, 4-hydroxy-cyclooctyl, 2-acetyloxycyclohexyl, 4-butyryloxycyclohexyl, 2-methyl-cyclohexyl, 3-ethylcyclohexyl, 4-tert.butylcyclohexyl, 2-methoxy-35 cyclohexyl, 3-methoxycyclohexyl, 4-methoxycyclohexyl, 4-tert.butoxy-cyclohexyl, 3-methylcycloheptyl, 4-(N,N-dimethylamino)cyclohexyl, 3-(Ν,Ν-diethylamino)cyclohexyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-

DK 162047B

4 ethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 2,5-diethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2,5-diethoxy-phenyl, 4-isopropoxyphenyl, 2-chlorphenyl, 3-bromphenyl, 4-fluorphe-nyl, 2,5-dichlorphenyl, 3,4-dichlo-rphenyl, 4-(N,N-dimethylamino)phen-5 yl, 2-(N,N-dimethylamino)phenyl, 3-(N,N-diethylamino)phenyl, 2-nitro-phenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, 2-aminosul-fonylphenyl, 4-aminosulfonylphenyl, 4-methoxy-2-chlorphenyl, 2-me-thyl-3-chlorphenyl, 2-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-(3,4-dime-thoxyphenyl)ethyl, l-(3,4-dimethox3φhenyl)ethyl, 2-(2,5-diethoxyphe-10 nyl)ethyl, l,l-dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl og 6-(3,4-dimet-hoxyphenyl)hexyl.

Repræsentative blandt de her omhandlede forbindelser er: N-Ethyl-N-cyclohexyl-4-(1-methyl-l,2,3,4- tetrazol-5-yl) thio-butyr amid

DK 162047 B

5 N-Butyl-N-cyclooctyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-cyclopentyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Isopropyl-N-cyclohexyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Hexyl-N-cyclohexyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-cyclododecanyl-4-(1-methyl-l,2,3,4- tetrazol-5-yl)thio-butyramidi N-Methyl-N-cyclohexyl-4-(1-ethyl-l,2,3,4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Ethyl-N-cyclohexyl-4-(1-tert-butyl-l,2,3,4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid * N-Methyl-N-cyclohexyl-4-(l-hexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Cyclohexyl-4-CL-methyl-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl) thio-butyramid; N-Cyclododecanyl-4-(l^methyl-l,2,3,4-tetrazol- 5-yl)thio-butyramid 6 N-Methyl-N-cyclohexyl-3-(1-methyl-l,2,3,4- tetrazol-5-yl)thio-propionamid

DK 162047 B

N-Methyl-N-cyclohexyl-2-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-acetamid N-Methyl-N-cyclohexyl-5- (1-methyl-l ,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-valeramid N-Methyl-N-cyclohexyl-7-(1-methyl-l,2,3,4-t‘etrazol-5-yl) thio-heptanamid N-Methyl-N-cyclohexyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetraz ol-5-yl> thio-3-methylbutyramid N-Ethyl-N-cyclohexyl-4-(1-ethyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl)thio-3,3-dimethylbutyramid.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-4-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Ethyl-N-cyclohexyl-4-(1-cyclooctyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Cyclohexyl-4-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol- 5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-cyclohexyl-3-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-propionamid N-Methyl-N-cyclohexyl-4-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-3-methylbutyramid N-Methyl-N-cyclohexyl-4-(1-phenyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)thio-butyramid N-Ethyl-N-cyclohexyl-3-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol- 5-yl)thio-propionamid N-Methyl-N-cyclohexyl-4-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-3-methylbutyramid N,N-Dicyclohexyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol- N-Cyclohexyl-N-cyclooctyl-4-(1-methyl-l,2,3,4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid

DK 162047 B

7 5-yl)thio-butyramid N,N-Dicyclohexyl-5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-valeramid N/N-Dicyclohexyl-4-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-cyclohexyl-4-[1-(2-methoxycyclo-hexyl)-1,2/3/4-tetrazol-5-yl]thio-butyramid N-Cyclohexyl-4-[1-t4-methoxycyclohexyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]thio-butyramid N-Methyl-N-cyclohexyl-4-[1-(3,4-dimethoxycyclo-hexyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]thio-butyramid N-Ethyl-N-(2-hydroxycyclohexyl)-4-(1-methyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-(3-hydroxycyclohexyl)-4-(1-methyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Ethyl-N-(4-hydroxycyclohexyl)-4-(1-methyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Ethyl-N-(4-hydroxycyclohexyl)-4-(1-cyclo-hexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-(2-hydroxycyclohexyl)-4-(1-phenyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid 1» N-(4-Hydroxycyclohexyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N- (2-Hydroxycyclohexyl) -4-(1-cyclohexyl-l,2',3',4- ' tetrazol-5-yl)thio-butyramid

DK 162047 B

8 N-(3-Hydroxycyclohexyl)-4-(1-phenyl-l,2,3,4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-(4-acetyloxycyclohexyl)-4-(1-ethyl- 1.2.3.4- tetrazol-S-yl)thio-butyramid N-Ethyl-N-(3-acetyloxycyclohexyl)-4-(1-phenyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Ethyl-N-(3-acetyloxycyclohexyl)-4-(1-cyclo-hexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-(2-Acetyloxycyclohexyl)-4-(1-cyclohexyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid N,N-Di(4-hydroxycyclohexyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-4-(1-methyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Ethyl-N- (4-methylcyclohexyl) -4- (1-cyelohexyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-(3-methylcyclohexyl)-4-(1-phenyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-(4-methoxycyclohexyl)-4-(1-methyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl>thio-butyramid N-Ethyl-N-(2-methoxycyclohexyl)-4-(1-cyclo-hexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-(3-methoxycyclohexyl)-4-(1-phenyl— 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-(4-Methoxycyclohexyl)-4-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid

DK 162047B

N,N-Di(4-methoxycyclohexyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid 9 N-Methyl-N-[4-(Ν,Ν-dimethylamino)cyclohexyl]- 4- {1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Ethyl-N-phenyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol- 5- yl)thio-butyramid N-Methyl-N-phenyl-4-(1-phenyl-l,2.,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-phenyl-4-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid' N-Phenyl-4-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio-butyramid N-Methyl-N-phenyl-5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-valeramid N-Methyl-N-(2-methylphenyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1-methyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-(2-methoxyphenyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-(3-methoxyphenyl)-5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-valeramid' N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(1-methyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid 10

DK 162 0-4 7 B

N- (2-Methoxyphenyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-. 5-yl)thio-butyramid N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyraxnid N-Methyl-N- (2-chlor phenyl )-4-( 1-methyl-l ,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-C4-fluorphenyl)-4-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-(4-Chlorphenyl)-4-(L-methyl-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl)thio-butyramid N-[4-(N,N-Dimethylaraino)phehyl]-4-(l-inéthyl- 1,2.,.3,4-tetrazolr5-yl) thio-rbutyramid. .

·· 'N-(4-Nitropheny 1) -4- (l-méthyl-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl)thio-butyramid N-(4-Aminosufonylpheny1)-4-(1-methyl-l,2,3,4-. tetrazol-5-yl)thio-butyramid N,N-Dimethyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N,N-Diethyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N,N-Diisopropyl-4-(l-methyr-l,2,3,4-tetrazol- 5-yl)thio-butyramid ...

N,N-Dihexyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-

DK 162047 B

11 yl)thio-butyramid N-Methyl-N-ethyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramid- N,N-Diethyl-5-(1-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-valeramid N,N-Dimethyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-3-methylbutyramid N, N-Diethyl-4- (1-cyclohexyl-l ,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N,N-Dimethyl-4-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-tert.Buty 1-4- (.1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid 4-(1-Methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid 4-(1-Cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio- butyramid N-Ethyl-N-cyclohexylmethyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Ethyl-N-(2-cyclohexylethyl)-4-(1-cyclohexyl--1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methy1-N-cyclooctylmethy1-4-(1-pheny1- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Cyclohexylmethyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl)thio-butyramid N-Phenyl-N-cyclohexylmethyl-4-(1-raethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N,N-Dicyclohexylmethyl-4-(1-cyclohexyl-1,2., 3,4- · tetrazol-5-yl)thio-butyramid 12 DK 1620478 N-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethyl-4-(1-methyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Ethy1-N-benzy1-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol- 5-yl)thio-butyramid N,N-Dibenzyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol- 5-yl)thio-butyramic( N-Methyl-N-benzyl-4-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Ethyl-N-benzyl-4-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-(1-Phenylethyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol- 5-yl)thio-butyramid N-Cyclohexyl-N-benzyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Phenyl-N-benzyl-4-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol- 5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-cyclohexyl-4-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N,N-Dicyclohexyl-4-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio-butyramid N-Methyl-N-phenyl-4-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio-butyramid N-Methyl-N-cyclohexylmethyl-3- (1*, 2,3,4 -tetrazol- 5-yl)thio-propionamid N,N-Dicyclohexylmethyl-4-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid

DK 162047 B

13 . N-Methyl-N-benzyl-4-(1/2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio-butyramid 4-(1/2,3/4-Tetrazol-5-yl)thio-butyramid N- (2-Hydroxyethyl) -4-. (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol- 5-yl)thio-butyramid N-Cyclohexyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(1-methyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Cyclohexyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(1-cyclo-hexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramid.

N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Phenyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-(4-hydroxybutyl)-4-(1-methyl-l,2,',4-tetrazol-5-ylj thio-butyramid N,N-Di(2-hydroxyethyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4- tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethyl-4-(1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-(2-Hydroxyethyl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid 5-(3-Morpholinocarbonylpropylthio)-1-methyl-Γ, 2,3,4-tetrazol 5-(3-Piperidinocarbonylpropylthio)-1-methyl- 1.2.3.4- tetrazol

DK 162047 B

14 5-(3-Piperazinocarbonylpropylthio)-1-cyclo--hexyl-1,2,3,4-tetrazol 5- [3- (4-Acetylpiperazi.no) carbonylpropylthio] - 1-methyl-l,2,3,4-tetrazol N-(2-Pyridyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol- 5-yl)thio-butyramid N-Ethyl-N-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Cyclohexyl-N-(4-pyridyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Methyl-N-(3-pyridyl)-4-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-?5-yl) thio-butyramid N-Furfuryl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio-butyramid N-Methyl-N-(2-thienylmethyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid N-Ethyl-N-cyclohexyl-5-(1-methyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl)valeramid N-Butyl-N-cyclooctyl-5-Cl-methyl-1,2,3,4-tetra-zol-5-yl)valeramid N-Ethyl-N-cyclohexyl-4-(1-tert.butyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)butyramid N-Methyl-N-cyclohexyl-7-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)heptanamid N-Methyl-N-cyclohexyl-4-(1-methyl-l,2,-3,4- - · tetrazol-5-yl)-3-methylbutyramid

DK 162047B

15 N-Ethyl-N-cyclohexyl-5-(1-cyclohexyl-l ,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid N-Ethyl-N-cyclohexyl-5-(l-phenyl-1,2,3,4-tetra-zol-5-yl)valeramid N,.N-Dicyclohexyl-5- (1-phenyl-l ,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid N,N-Dicyclohexyl-4-(l-cyclohexyl-1,2,3,4-tetra-zol-5-yl)butyramid N-Methyl-N-cyclohexyl-5- II- (4- C.N,N-dimethylamino) -cyclohexyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]valeramid N-Ethyl-N- (4-hydroxycyclohexyl) ~4- (1-ayclo·.· hexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)butyramid N-Methyl-N-(2-hydroxycyclohexyl)-4-(l-phenyl-1,2,3 ,4-tetrazol-5-yl)butyramid N- (4-Hydroxycyclohexyl)-5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid N-Methyl-N-(4-acetyloxycyclohexyl)-4-(1-ethyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)butyramid N-Ethyl-N-(2-acetyloxycyclohexyl)-5-(l-phenyl- 1,2,3, 4-tetrazol-5-yl)valeramid N-Ethyl-N-(3-acetyloxycyclohexyl)-4-(1-cyclo-hexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)butyramid . N-Ethyl-N-(4-methylcyclohexyl)-4-(1-cyclohexyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)butyramid N-Ethyl-N-(2-methoxycyclohexyl)-5-(1-cyclo-hexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid

DK 162047B

16 N-Methyl-N-[4-(N,N-dimethylamino)cyclohéxyl]- 4- (1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)butyramid N-Ethyl-N-phenyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol- 5- yl)butyramid *· N-Methy1-N-pheny1- 5 - (1 -pheny 1 -1,2,3,4 - te tr a z o 1 - 5-y1)valeramid N,N-Diphenyl-5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) valer amid' N-Pheny1-4-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- butyramid N-Methyl-N-(4-methylphenyl)-5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid N-Methyl-N-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1-phenyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)butyramid N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(1-phenyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)butyramid N-Methyl-N-(3,4-dichlorphenyl)-4-(l-cyclo-hexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)butyramid N-Methy1-N-pheny1-5-[1-(4-methylphenyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]valeramid N,N-Diethyl-5-(1-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- valeramid N-Methyl-N-'tert. buty 1-4- (1-methyl-l ,2,3,4-tetrazol-5-yl)butyramid N,N-Diethyl-5-(l-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid N,N-Diethyl-5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid

DK 162047 B

17 N-tert.Butyl-4-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)butyramid 5- (l-Phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid N-Ethyl-N-cyclohexylmethyl-5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) valeramid« N,N-Dicyclohexylmethyl-5-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid * N-Cyclohexyl-N-cyclohexylmethyl-4-(1-cyclo-hexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)butyramid N-Cyclohexylmethyl-N- (,2-cyclohexylethyl) -4- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)butyramid N-Ethyl-N-benzyl-4- (1-phenyl-l ,2,3,4-tetraz.ol-5-y1)butyramid N-Cyclohexy1-N-benzy1-5-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid N-Ethyl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)butyramid N-Benzyl-N- [2- (3,4-diipethoxyphenyl) ethyl] - 4-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)butyramid N-Phenyl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]- 4- (1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)butyramid N-Methyl-N-cyclohexyl-5-(1,2,3,4-tetrazol- 5- yl) valeramid' . N-Phenyl-N-cyclohexyl-4-(1,2,3,4-tetrazol-5-y1)butyramid 5-(1,2,3,4-Tetrazol-5-yl)valeramid N-Cyclohexyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(1-cyclo-hexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)butyramid

DK 162047B

18 N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid 5-(4-Piperidinocarbonylbutyl)-1-phenyl-l,2,3,4- tetrazol 5-(4 -P iperidinocarbonylbuty1)-1-methyl-l,2,3,4- tetrazol 5- [4- (4-Methylpiperazi.no) carbonylbutyl] -1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol „ 5-[3-(4-Acetylpiperazino)carbonylpropyl]-1-methyl-tetrazol N-(2-Pyridyl)-5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid N-Ethyl-N-(2-pyridyl)-4-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)butyramid N,N-Diethyl-3-Cl-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propionamid N,N-Diethyl-3-(1-phenyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yi)methylthio-propionamid N,N-Diethyl-3-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propionamid' N/N-Diethyl-3-[2-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)ethylthio]propionamid N-Ethyl-N-cyclohexyl-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl)methylthio-propionamid N-Ethyl-N-cyclohexyl-3-(1-phenyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl)methylthio-propionamid N-Ethyl-N-cyclohexyl-3-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propionamid

DK 162047 B

19 N-Ethyl-N-cyclohexyl-3-[2-methyl-3-(1-methyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)propylthio]propionamid N,N-dicyclohexyl-3-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl)methylthio-propionamid N-Ethyl-N-phenyl-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propionamid N-Ethyl-N-phenyl-3-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetra- zol-y1)methylthio-propionamid N-Ethyl-N-phenyl-3-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol- 5-yl)methylthio-propionamid N,N-Diphenyl-3-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5- yl)methylthio-propionamid N-Ethyl-N-cyclohexyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetra- z ol-5-y1)methylthio-butyramid N-Ethyl-N-benzyl-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol- 5-y1)methylthio-propionamid * N-Ethyl-N-cyclohexylmethyl-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propionamid N-Ethyl-N- (4-hydroxycyclohexyl)-3-(1-methyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl) methylthio-propionamid N-Ethyl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propionamid N-Ethyl-N-(4-methylphenyl)-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propionamid N-Ethyl-N-cyclohexyl-3-(1-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propionamid N,N-Diethyl-3-[l-(4-ethylphenyl)-1,2,3,4-tetra-zol-5-yl)methylthio-propionamid

DK 162047B

20 N-Ethyl-N-cyclohexyl-3-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl) methylthio-propionamid 3-(1-Methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propionamid N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propionamid N-Ethyl-N-(2-pyridyl)-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propionamid N-Ethyl-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-methylthio-propionamid· N-Cyclohexyl-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propionamid N-Phenyl-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-methylthio-propionamid N-Ethyl-N-(2-thienylmethyl)-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propionamid· 5-[(2-Piperidinocarbonylethyl)thiomethyl]-1-methyl-1,2,3,4-tetrazol 5-[(2-Morpholinocarbonylethyl)thiomethyl]-1-methyl-1,2,3,4-tetrazol

DK 162047B

21

Den omhandlede fremgangsmåde vises i nedenstående reaktions skema I.

Reaktionsskema I N-N

jl hm-"r

N I + H

-B-COOH

Γ ^ E1 11111 ^ Amidb indingsdannende reaktion

N-N

11 II T 3

N II JBT

-B-CONC^ 4 [la] l1 5 hvor R^·, R^, R^, A, B og 1 har den ovenfor angivne betydning.

Den i reaktionsskema I viste fremgangsmåde udføres ved at underkaste en carboxylsyre II og en amin III en amidb indingsdannende omsætning.

Ved den ovenfor nævnte fremgangsmåde kan der i stedet for carboxylsyren II anvendes en forbindelse med en aktiveret carboxylgruppe, og 10 endvidere kan der anvendes en forbindelse med en aktiveret aminogrup-pe i stedet for aminen III. Den amidbindingsdannende omsætning omfatter en hvilken som helst konventionel fremgangsmåde, f.eks.

i) en blandet syreanhydridmetode, dvs. en fremgangsmåde, der indebærer omsætning af carboxylsyren II med et alkylhalogencarboxylat til 15 dannelse af et blandet syreanhydrid og omsætning af det blandede syreanhydrid med aminen III, ii) en aktiv estermetode, dvs. en fremgangsmåde, der indebærer omdannelse af carboxylsyren II til en aktiveret ester, f.eks. p-nitro-phenylesteren, N-hydroxysuccinimidesteren eller N-hydroxybenzotria- 20 zolesteren, og derefter omsætning af den aktive ester med aminen III, iii) en carbodiimidmetode, dvs. en fremgangsmåde, der omfatter kondensation af carboxylsyren II med aminen III i nærværelse af et de-hydratiseringsmiddel såsom dicyclohexylcarbodiimid eller carbonyldi-imidazol,

DK 162047 B

22 iv) en carboxylsyrehalogenidmetode, dvs. en fremgangsmåde, der omfatter omsætning af en halogenidforbindelse af carboxylsyren II med aminen III, v) en fremgangsmåde, der indebærer omdannelse af carboxylsyren II til 5 en syreanhydridforbindelse deraf under anvendelse af et dehydratise- ringsmiddel såsom eddikesyreanhydrid og derefter omsætning af det resulterende syrearihydrid med aminen III, og vi) en fremgangsmåde, der omfatter omdannelse af carboxylsyren II til en ester med en lavere alkohol og omsætning af den resulterende ester 10 med aminen III under et højt tryk og ved en høj temperatur. Blandt disse fremgangsmåder foretrækkes den blandede syreanhydrid- og car-boxylsyrehalogenidmetoden. Alkylhalogenidcarboxylatet, der anvendes ved den blandede syreanhydridmetode, er f.eks. methylchlorformiat, methylbromformiat, ethylchlorformiat, ethylbromformiat eller isobu-15 tylchlorformiat. Det blandede syreanhydrid kan fremstilles ved den velkendte Schotten-Baumann-reaktion, og kan anvendes til den efterfølgende omsætning med aminen III uden isolering fra reaktionsblandingen. Schotten-Baumann-reaktionen kan udføres i nærværelse af en basisk forbindelse. Den basiske forbindelse kan være en hvilken som 20 helst af de forbindelser, der sædvanligvis anvendes ved Schotten-Baumann-reaktionen, f.eks. organiske baser såsom triethylamin, tri-methylamin, pyridin, dimethylanilin, N-methylmorpholin, 1,5-diazabi-cyclo [4.3.0] nonen- 5 (DBN) , 1,5- diazabicyclo [5.4.0] undecen- 5 (DBU) eller 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), og uorganiske baser såsom 25 kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat eller natri-umhydrogencarbonat. Omsætningen udføres sædvanligvis ved en temperatur fra -20 til +100°C, fortrinsvis fra 10 til 50°G, i fra ca. 5 minutter til ca. 10 timer.

Den blandede syreanhydridmetode udføres sædvanligvis i et hensigts-30 mæssigt opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet kan være et hvilket som helst af de opløsningsmidler, der sædvanligvis anvendes ved denne fremgangsmåde, f.eks. halogenerede carbonhydrider såsom methylen-chlorid, chloroform eller dichlorethan, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen, ethere såsom diethylether, tetrahy-35 drofuran eller dimethoxyethan, estere såsom methylacetat eller ethyl-acetat eller aprote polære opløsningsmidler såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphorsyretriamid. Carboxylsyren

DK 162047 B

23 II, alkylhalogencarboxylatet og aminen III anvendes sædvanligvis i en sådan mængde, at alkylhalogencarboxylatet og aminen III hver er mindst ækvimolære til carboxylsyren II, fortrinsvis 1-1,5 mol pr. mol af carboxylsyren II.

5 Carboxylsyrehalogenidmetoden udføres ved at omsætte carboxylsyren II med et hålogeneringsmiddel til dannelse af en halogenidforbindelse af carboxylsyren II og derefter at omsætte det resulterende carboxylsy-rehalogenid med aminen III efter isolering af halogenidet fra reaktionsblandingen og rensning eller uden isolering.

10 Omsætningen af carboxylsyren II og halogeneringsmidlet udføres i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet kan være et hvilket som helst af de opløsningsmidler, som ikke giver nogen uønsket virkning på omsætningen, f.eks. aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen, halogenerede carbonhydrider såsom 15 chloroform, methylenchlorid eller carbontetrachlorid, ethere såsom dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether eller aprote polære opløsningsmidler såsom dimethylformamid eller dimethylsulfoxid. Halogeneringsmidlet omfatter et hvilket som helst hålogeneringsmiddel, der kan udskifte hydroxygruppen i carboxylgruppen med halogen, f.eks.

20 thionylchlorid, phosphoroxychlorid, phosphoroxybromid, phosphorpen-tachlorid eller phosphorpentabromid.

Mængdeforholdet mellem carboxylsyren II og halogeneringsmidlet er ikke kritisk, men når omsætningen udføres i fraværelse af et opløsningsmiddel, kan den sidstnævnte, dvs. syren II, anvendes i en stor 25 overskydende mængde, og når omsætningen udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, kan den sidstnævnte anvendes i en mængde, der er ækvivalent eller derover til den førstnævnte, fortrinsvis 2-4 mol for hvert mol af den førstnævnte. Reaktionstemperaturen og reaktionstiden er heller ikke kritiske, men omsætningen udføres sædvanligvis 30 ved en temperatur på fra stuetemperatur til 100°C, fortrinsvis fra 50 til 80°C, i fra 30 minutter til 6 timer.

Omsætningen af carboxylsyrehalogenidet med aminen III udføres sædvanligvis i nærværelse af et dehydrohalogeneringsmiddel. Dehydrohaloge-neringsmidlet er sædvanligvis en basisk forbindelse. De basiske for-

DK 162047 B

24 bindeiser, der anvendes som dehydrohalogeneringsmidler, omfatter alle konventionelle forbindelser, f.eks. uorganiske baser- såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natrium -hydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat eller sølvcarbonat, alkali-5 metaller (f.eks. natrium eller kalium), alkoholater såsom natriummet-hylat eller natriumethylat eller organiske baser såsom triethylamin, pyridin, Ν,Ν-dimethylaminopyridin, l,5-diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN), l,5-azabicyclo[5.4.0]undecen-5 (DBU) eller 1,4-diazabicyclo-[2.2.2]octan (DABCO). Aminen III kan anvendes i et stort overskud i 10 stedet for at anvende dehydrohalogeneringsmidlet. Omsætningen kan udføres i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet kan være et hvilket som helst inert opløsningsmiddel, der ikke giver uønskede virkninger på omsætningen, f.eks. halogenerede carbonhydrider såsom chloroform, methylenchlorid eller carbon-15 tetrachlorid, ethere såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dio-xan, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen, estere såsom methylacetat eller ethylacetat eller aprote polære opløsningsmidler såsom N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphorsyretriamid.

20 Mængdeforholdet mellem carboxylsyrehalogenidet og aminen III er ikke kritisk, men når omsætningen udføres i fraværelse af et opløsningsmiddel, anvendes den sidstnævnte, dvs. aminen III, sædvanligvis i en stor overskydende mængde, og når omsætningen udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, anvendes den sidstnævnte sædvanligvis i en mæng-25 de, der er ækvivalent eller derover med den første, fortrinsvis 1-2 mol pr. mol af den førstnævnte. Reaktions temperaturen og reaktionstiden er heller ikke kritiske, men omsætningen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra -30 til +100°C, fortrinsvis fra 0 til 50°C, i fra 30 minutter til 12 timer.

30 Mellemproduktforbindelser Ib, der er forbindelser med formlen II, hvor 1 er 1, kan fremstilles ved en fremgangsmåde som vist i nedenstående reaktionsskema II:

DK 162047 B

25

N-N N-N

5 L . ! 1

+ x-b-COOH > NN/Ax(A)J?f-B-COOH

l1 V H1 IV Ib hvor 1' er 1, X betegner halogen, og R^·, B og A har den ovenfor angivne betydning.

5 Dehydrohalogeneringsomsætningen af et 5-mercaptotetrazolderivat IV og et halogenalkancarboxylsyrederivat V i det ovenstående reaktionsskema II udføres sædvanligvis i nærværelse af samme dehydrohalogenerings-middel, som anvendes i ovenstående reaktionsskema I. Omsætningen kan udføres i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel. Opløs-10 ningsmidlet kan være et hvilket som helst af de inerte opløsningsmidler, der ikke giver uønskede virkninger på omsætningen, f.eks. alkoholer såsom methanol, ethanol, propanol, butanol eller ethylengly-col, ethere såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, monoglyme eller diglyme, ketoner såsom acetone eller methylethyIketon, aromati-15 ske carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen, estere såsom methylacetat eller ethylacetat eller aprote polære opløsningsmidler såsom Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller hexamethylphos-phorsyretriamid. Det er endvidere ønskeligt at udføre omsætningen i nærværelse af et metaliodid såsom natriumiodid eller kaliumiodid.

20 Mængdeforholdet mellem forbindelsen IV og forbindelsen V er ikke kritisk, men når omsætningen udføres i fraværelse af et opløsningsmiddel, anvendes den sidstnævnte, dvs. forbindelsen V, i en stor overskydende mængde, og når omsætningen udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, anvendes den sidstnævnte i en mængde på fra 1 til 5 25 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, pr. mol af den førstnævnte. Reaktionstemperaturen og reaktionstiden er ikke kritiske, men omsætningen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra -30 til 200°C, fortrinsvis fra 0 til 160°C, i fra ca. 1 til 30 timer.

DK 162047 B

26

Forbindelser Ic, der er lavere alkylesterderivater af forbindelser II, hvor 1 er 0, kan fremstilles ved en fremgangsmåde som vist i nedenstående reaktionsskema III: _ R'NH9[VII] - ,

R OOC-B-COOH--->R OOC-B-CONHR

VI VIII

(1) pci5 (2) HN3 |~N i N j

Nr B-COOR5 Ic R1 5 hvor R^- og B har den ovenfor angivne betydning, og R-* betegner lavere alkyl.

Omsætningen af en carboxylsyre VI og en amin VII i det ovenstående reaktionsskema III kan fortrinsvis udføres under samme betingelser 10 som vist for den blandede syreahhydridmetode og carboxylsyrehalo-genidmetoden som beskrevet i ovenstående reaktions skema I.

Omsætningen af et halogenamid VIII med phosphorpentachlorid (PCI5) udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet kan være et hvilket som helst inert opløsningsmiddel, der ikke giver uønskede 15 virkninger på omsætningen, f.eks. aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen, halogenerede aromatiske carbonhydrider såsom chlorbenzen eller brombenzen, ethere såsom diethylether eller dioxan eller aliphatiske carbonhydrider såsom n-hexan eller n-heptan. Mængdeforholdet mellem halogenamidet VIII og phosphorpentachlorid er 20 ikke kritisk, men sædvanligvis anvendes den sidstnævnte, dvs. PCI5, i en mængde på fra 1 til 2 mol, fortrinsvis fra 1 til 1,2 mol, pr. mol af den førstnævnte. Reaktions temperaturen og reaktionstiden er heller ikke kritiske, men omsætningen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra -20 til +50°C, fortrinsvis fra 0 til 25°C, i fra 30 minutter 25 til 5 timer.

DK 162047B

27

Ved den ovennævnte omsætning af halogenamidet VIII med phosphorpen-tachlorid dannes et halogeniminderivat, og denne forbindelse omsættes derefter med hydrogenazid (HN3) uden isolering fra reaktionsblandingen. Omsætningen udføres sædvanligvis i et hensigtsmæssigt opløs-5 ningsmiddel såsom benzen, xylen, diethylether eller n-hexan. Hydroge-nazidet anvendes sædvanligvis i en mængde på fra 1 til 5 mol, fortrinsvis fra 1 til 3 mol, pr. mol af halogeniminderivatet. Omsætningen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra 0 til 150°C i fra 3 timer til 2 dage.

10 Efterfølgende hydrolyse af forbindelsen Ic til den tilsvarende syre kan udføres ved konventionelle metoder, f.eks. i nærværelse af en basisk forbindelse såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller bariumhydroxid eller en mineralsyre såsom svovlsyre, saltsyre eller borsyre. Denne hydrolyse udføres fortrinsvis i et hensigtsmæssigt 15 opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet kan. være et hvilket som helst af alle konventionelle opløsningsmidler, der ikke giver en uønsket virkning på omsætningen, og egnede eksempler er vand og lavere alkoholer såsom methanol, ethanol eller isopropanol. Reaktionstempera-turen og reaktionstiden er ikke kritiske, men hydrolysen udføres 20 sædvanligvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til 150eC, fortrinsvis fra 50 til 110°C, i fra ca. 30 minutter til 10 timer.

Forbindelser Id, der er forbindelser II, hvor A betegner lavere alky-lenthio, kan fremstilles ved en fremgangsmåde som vist i nedenstående reaktionsskema IV:

DK 162047 B

28

i T (1) Ρ€1ς N-N

X“D-COOH + ITNH2-* X-D-CONHR1 -i-*. [( I

(2) HN3 N II

ϊχ 711 x 7 ΥΧ-χ / i*

/ XI

HS-B-COOH / [XII] / N-N / li N xD-S-B-COOH Id R1 hvor X, R^- og B har den ovenfor angivne betydning, og D betegner lavere alkylen.

5 I reaktions skema IV udføres omsætningen af en forbindelse IX og en forbindelse VII og omsætningen af en forbindelse X og PCI5 efterfulgt af omsætningen med hydrogenazid under de samme reaktionsbetingelser som henholdsvis omsætningen af forbindelsen VI og forbindelsen VII og omsætningen af forbindelsen VIII og PCI5 efterfulgt af omsætningen 10 med hydrogenazid i ovennævnte reaktions skema III. Endvidere udføres omsætningen af forbindelsen XI og en forbindelse XII under de samme reaktionsbetingelser som omsætningen af forbindelsen IV og forbindelsen V i ovenstående reaktions skema II.

De andre udgangsforbindelser III, der anvendes i ovenstående reak-15 tionsskemaer I - IV er til dels kendte og omfatter hidtil ukendte forbindelser, der fremstilles ved de fremgangsmåder, der vises i nedenstående reaktionsskemaer VI og VII.

DK 162047 B

29

Reaktionsskema VI

J&2 R3 HN<^ - + R4x -hn^ \ 4

R

XIII XIV III

Reaktionsskema VII

S H . R3 HN^ + R3X -* HN\ .

XR4 XR4

XV XVI III

hvor og R^ har den ovenfor angivne betydning, og X betegner halogen.

I ovenstående reaktionsskemaer VI og VII udføres omsætningen af en 10 amin XIII og en halogenforbindelse XIV og omsætningen af en amin XV og en halogenforbindelse XVI under de samme reaktionsbetingelser, som der anvendes ved dehydrohalogeneringsreaktionen i reaktionsskema II.

Forbindelserne IV, der anvendes i reaktionsskema II, er kendte, og andre udgangsforbindelser V er til dels kendte og til dels hidtil 15 ukendte. F.eks. fremstilles forbindelser Va, der er forbindelser V, hvor betegner /*3

ved en fremgangsmåde som vist i nedenstående reaktionsskema VIII

20 p3 Amidbindingsdc.n- „3 X-B-COOH + nende_reaktion ^ X—B’~CON"^^' ^* \r4 XVII III Va hvor X, B, R·* og R4 har den ovenfor angivne betydning.

DK 162047B

30

Omsætningen af en kendt halogencarboxylsyre XVII og en amin III kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som anvendes' ved den amidbindingsdannende reaktion i reaktions skema I.

De udgangsforbindelser, der anvendes i reaktions skemaerne III og VI 5 er kendte.

Forbindelserne la, der indeholder en sur gruppe, kan omdannes til et salt deraf med en farmaceutisk tolerabel basisk forbindelse. Den basiske forbindelse omfatter metalhydroxider såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid og alkalimetalalkoholater såsom natriummethylat 10 eller kaliummethylat. Forbindelserne la, der har en basisk gruppe, kan også omdannes til et salt med en farmaceutisk tolerabel syre. Farmaceutisk tolerable syrer omfatter uorganiske syrer såsom svovlsyre, salpetersyre, saltsyre eller brombrintesyre og organiske syrer såsom eddikesyre, p-toluensulfonsyre, ethansulfonsyre, oxalsyre, 15 maleinsyre, ravsyre eller benzoesyre. -

Forbindelserne, der fremstilles ved ovenstående fremgangsmåder, kan let isoleres fra reaktionsblandingen og renses ved konventionelle fremgangsmåder. Isoleringen kan f.eks. udføres ved udfældning, ekstraktion, omkrystallisation, destillation, søjlechromatografi eller 20 præparativ tyndtlagschromatografi.

Forbindelserne la og deres farmaceutisk tolerable salte er nyttige ved behandling af peptiske og duodenalulcera og anvendes sædvanligvis i form af konventionelle farmaceutiske præparater. De farmaceutiske præparater kan fremstilles under anvendelse af konventionelle diluen-25 da og bærere såsom fyldstoffer, kvældemidler, bindemidler, befugt- ningsmidler, desintegratorer, overfladeaktive midler eller glittemid-ler. Præparaterne kan være i forskellige former såsom tabletter, piller, pulvere, opløsninger, suspensioner., emulsioner, granuler, kapsler, suppositorier eller injektioner (opløsning, suspension, 30 etc.). Tabletterne kan fremstilles under anvendelse af konventionelle bærere såsom excipienser, f.eks. lactose, saccharose, natriumchlorid, glucose, urea, stivelser, calciumcarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose og kieselsyre, bindemidler, f.eks. vand, ethanol, propanol, simpel sirup, vandig glucoseopløsning, vandig opløsning af stivelser,

DK 162047 B

31 vandig gelatineopløsning, carboxymethylcellulose, shellak, methylcel-lulose, kaliumphosphat eller polyvinylpyrrolidon, desintegratorer, f.eks. tørre stivelser, natriumalginat, agarpulver, laminariapulver, natriumhydrogencarbonat, calciumcarbonat, polyoxyethylensorbitan-5 fedtsyreestere, natriumlaurylsulfat, monoglycerylstearat, stivelser eller lactose, desintegreringsinhibitorer, f.eks. saccharose, stearin, kakaosmør eller hydrogenerede olier, absorptionsacceleratorer, f.eks. kvaternære ammoniumsalte eller natriumlaurylsulfat, humec-tanter, f.eks. glycerol eller stivelser, adsorbenser, f.eks. stivel-10 ser, lactose, kaolin, bentonit eller kolloidt siliciumdioxid, glit-temidler, f.eks. renset talkum, stearinsyresalte, borsyrepulver eller polyethylenglycol. Tabletterne kan være i form af sukkerovertrukne tabletter, gelatineovertrukne tabletter, enterisk overtrukne tabletter, filmovertrukne tabletter eller dobbelt- eller multilagstablet-15 ter. Piller kan fremstilles under anvendelse af konventionelle bærere såsom excipienser, f.eks, glucose, lactose, stivelser, kakaosmør, hærdede vegetabilske olier, kaolin eller talkum, bindemidler, f.eks. gummi arabicumpulver, traganthpulver, gelatine eller ethanol, desintegreringsmidler, f.eks. laminaria eller agar. Suppositorierne kan 20 fremstilles under anvendelse af konventionelle bærere, såsom polyethylenglycol, kakaosmør, højere alkoholer eller deres estere, gelatine eller semisyntetiske glycerider. Når de aktive forbindelser fremstilles i form af et injektionspræparat, steriliseres en opløsning eller suspension, der indeholder den aktive forbindelse og gøres 25 isotonisk med blodet. Injektionspræparater i form af en opløsning, emulsion eller suspension kan fremstilles under anvendelse af konventionelle fortyndingsmidler såsom vand, ethylalkohol, propylenglycol, ethoxyleret isostearylalkohol, polyoxyisostea- rylalkohol eller polyoxyethylensorbitanfedtestere. Injektionspræpara-30 tet kan gøres isotonisk ved tilsætning af en tilstrækkelig mængde na-triumchlorid, glucose eller glycerol og kan eventuelt tilsættes konventionelle solubiliseringsmidler, pufferopløsninger, smertestillende midler, farvestoffer, konserveringsmidler, duftstoffer, aromastoffer, sødemidler eller andre medikamenter.

35 Anti-ulcerpræparaterne kan indeholde meget forskellige mængder af de aktive forbindelser og indeholder sædvanligvis fra ca. 1 til 70

DK 162047B

32 vægtprocent, fortrinsvis fra 5 til 50 vægtprocent, af de aktive forbindelser, beregnet på præparaternes totalvægt.

Administrationsvejen for anti-ulcerpræparaterne er ikke begrænset, og en hensigtsmæssig administrationsvej bestemmes af præparaternes form 5 samt alder, køn og andre betingelser hos den patient, der skal behandles, sygdommens alvorsgrad og lignende. Tabletter, piller, opløsninger, suspensioner, emulsioner, granuler og kapsler administreres sædvanligvis ad oral vej . Inj ektionspræparater administreres sædvanligvis ad intravenøs vej alene eller eventuelt sammen med en hen-10 sigtsmæssig adjuvans såsom glucose eller aminosyrer eller kan administreres alene intramuskulært, intracutant, subcutant eller in-traperitonealt.

Dosen af de aktive forbindelser kan variere med anvendelsen, alderen, kønnet og andre betingelser hos den patient, der skal behandles, syg-15 dommens alvorsgrad eller lignende, men ligger sædvanligvis i området fra 0,6 til 50 mg/kg legemsvægt pr. dag. De her omhandlede aktive forbindelser indeholdes fortrinsvis i anti-ulcerpræparaterne i en dosisehhed på fra 10 til 1000 mg.

Farmakologiske tests: 20 De farmakologiske aktiviteter hos forbindelserne la blev afprøvet ved konventionelle metoder som beskrevet i det følgende og med hensyn til de nedenfor anførte testforbindelser.

Testforbindelserne er følgende: 1. N, N- diethyl -4-(1 -methyl -1,2,3,4- te trazol - 5 -yl) thio -butyr amid 25 2. N-ethyl-N-cyclohexyl-4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-bu- tyramid 3. N-ethyl-N-cyclohexyl-5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio- valeramid

DK 162047 B

33 4. N-ethyl-N-cyclohexyl-5- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid 5. N, N- diethyl -5-(1- cyclohexyl -1,2,3,4- tetr azol - 5 -yl) valeramid 6. N- cyclohexyl - 4 - (1 -methyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) thio -butyramid 7. N-(4-(N,N- dimethylamino ) phenyl )-4-(1 -methyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 - 5 yl)thio-butyramid 8. N-ethyl-N-(2-hydroxycyclohexyl)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol- 5 -yl)thio-butyramid 9. N-ethyl-N-phenyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyra-mid 10 10. N-ethyl-N-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-bu tyramid 11. N-cyclohexyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid 12. N,N-diethyl-3-(1-(4-ethylphenyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)methyl- 15 thio-propionamid 13. N-furfuryl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5 -yl) thio-butyramid.

14. N,N-diethyl-3-(1-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propionamid.

15. N-ethyl-3-(1-butyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-me thylthio-propiona- 20 mid.

16. N-ethyl-3-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -methylthio-propiona-mid.

17. N- e thyl -4-(1- ethyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) -me thyl thio -butyramid.

18. N,N-diethyl-4- (1-ethyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-butyra- 25 mid.

19. 3-(1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthiopropionamid.

20. N-ethyl-N-cycloheptyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid.

21. N,N-diisopropyl-4-(1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butarmid.

30 22. N-isopropyl-N-cyclohexyl-4-(1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl) thio- butyramid.

23. 5-(3-piperidylcarbonylpropylthio)-1-methyl-l,2,3,4-tetrazol.

24. N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl)ethyl] -4-(1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid.

35 25. N-(2-pyridyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid.

26. N, N- dimethyl -4- (1 -methyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) thio -butyramid.

27. N-ethyl-N-cyclopentyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid.

DK 162047 B- 34 28. N-ethyl-N-cyclohexylmethyl-4-(1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio-butyramid.

29. N-ethyl-N-cyclohexyl-4-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid.

5 30. 5-[3-(4-acetyl-l-piperazinylcarbonyl)propyl-thio]-l-methyl-1,2- ,3,4-tetrazol.

31. 5-(3-morpholinocarbonylpropylthio)-1-methyl-l,2,3,4-tetrazol.

32. N-ethyl-N-cyclohexy1-3-(1-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methyl-thio-propionamid.

10 33. Methyl 4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl) - thio-butyrat.

34. N-methyl-N-(2-thienylmethyl)-4-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol- 5 -yl)thio-butyramid.

35. N- (2 -hydroxyethyl) -N-phenyl -4-( 1-methyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) -thio-butyramid.

15 36. N-(4-sulfamoylphenyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio- butyramid.

37. N- ( 2 -methyl - 3 - chlorophenyl-4- (1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol - 5--yl) -thio-butyramid.

38. N- (4-nitrophenyl) -4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyra- 20 mid.

39. N, N-diethyl-3-(1-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propion-amid.

40. N- (4-methoxycyclohexyl) -4- (1-methyl-l ,2,3,4- tetrazol- 5 -yl) thio-butyramid.

25 41. N-butyl-N-cyclohexyl-4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)thio- butyramid.

42. N-ethyl-N-cyclooctyl-4- (1-methyl-l ,2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyramid.

43. N- [4-(N,N-dimethylamino)phenyl] -4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5- 30 yl)thio-butyramid.

44. N, N, dicyclohexyl- 4- (1 -methyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) thio -butyramid.

45. N-ethyl-2- (1-ethyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl) -propylthio-ace tamid.

46. N-cyclododecanyl-4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl) thio-butyra- 35 mid.

47. N-n-hexyl-4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol'-5-yl) - thio-butyramid.

48. N-ethyl-N- (2-acetyloxycyclohexyl) -4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid.

DK 162047 B

35 49. N-(4-methylcyclohexyl)-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid.

50. N- [4- (N,N-dimethylamino)cyclohexyl] -4-(l-methyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl)thio-butyramid.

5 51. N- ethyl -N- cyclohexyl - 2 - (1 -methyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) thio - acetamid.

52. 5-[3-(4-methylpiperazinocarbonyl)proprylthio]-l-methyl-l,2,3,4-tetrazol.

53. N-ethyl-N-cyclohexyl-4-[1-(2-methoxycyclohexyl)-1,2,3,4-tetra- 10 zol-5-yl)thio-butyramid.

54. N-butyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5 -yl)-thio-butyramid.

55. N-benzyl-N- [2 - (3,4-dimethoxyphenyl)ethyl] -4- (l-methyl-l,2,3,4-te traz o1-5-yl)thio-butyramid.

56. N-(2-methoxyphenyl)-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio- 15 butyramid.

57. N-cyclohexyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid.

Test 1:

De farmakologiske aktiviteter hos forbindelserne la testes ved en 20 Shay-rotte-pylorus ligations -metode (jfr. H. Shay et al.: Gastroen terol., bind 5, side 43, 1945), hvilken er den mest anvendte metode til test af mavesaftsekretionsinhiberingsaktivitet. Testen udføres ved anvendelse af Wistarhanrotter, der vejer ca. 170 g og har fastet i 24 timer.

25 Testforbindelserne administreres subcutant 30 minutter før pylorus-ligationen i en dosis på 100 mg/kg, og volumenet, totalsurheden og pepsinaktiviteten i mavesaften måles 4 timer efter ligationen. Som kontrol administreres en saltopløsning i stedet for testforbindelsen. Testforbindelsens inhiberingsforhold (%) beregnes, idet den inhi-30 berende aktivitet hos kontrollen sættes til 0. Resultaterne er vist i nedenstående tabel 1.

DK 162047B

36 I tabellen beregnes inhiberingsforholdet (%) som følger: + = fra 10 til mindre end 50% ++ = mere end 50%.

TABEL 1 5 _

Irihiberingsforhold

Test Mavesaft- Total Pepsin- bindelse volumen surhed aktivitet 10 1 ++++++ 2 ++++++ 3 ++ + + A + + + 5 + + + 15 6 + + + 7 ~ ++ + + 8 + + + 9 ++ + ++ 10 + + + 20 11 + + + 12 + + + 13 + + + 20 ++ + - 21 ++ + 25 22 ++ + 23 + + + 24 ++ + - 25 + + + 26 ++ ++ + 30 27 +++++' 28 ++ + + 29 ++ + + 30 + + + 31 + + + 35 32 ++ - - 33 +

DK 162047B

37 34 ++ + 35 + + + 36 +- + 37 + + - 5 38 + + + 39 + + + 40 +-- 57 + + .

10 Test 2: Stress-ulcer

Efter at Wistar hanrotter med en vægt på ca. 170 g havde fastet i 24 timer blev rotterne indspændt i et stress-bur og dyppet i et vandbad ved 23°C op til dyrenes bryst. Efter 7 timer blev rotterne aflivet, og mavesækken blev isoleret. Ind i den isolerede mavesæk blev der 15 hældt 10% formalin (8 ml), som fik lov til at sætte sig. Mavesækken blev skåret op langs den største kurve, og længden af hvert mavesår på membranen blev målt. Summen af længden af alle ulcerationer blev beregnet som et ulcerations indeks (TJX). Før rotterne blev indspændt i et stress-bur blev testforbindelsen administreret oralt i form af en

O

20 0,5% CMC-suspens ion i en koncentration på 1 x ΙΟ"-* mol. Som kontrol blev blot opløsningsmidlet (CMC-opløsning) administreret på samme måde.

Testforbindelsernes irihibieringsgrad (%) over for stress-ulcer blev beregnet ved hjælp af følgende ligning: 25 (UI for kontrol- - (UI for testforbin- rotter) delseadministrerede rotter)

Inhiberingsgrad - - x 100 (UI for kontrolrotter) 30 Resultaterne er vist i Tabel 2.

DK 162047 B

38 I Tabel 2 er inhiberingsgraden (%) angivet som følger: : mindre end 20% + : 30-60% ++ : mere end 60% 5 TABEL 2

Testforb. Inhiberings- Testforb. Irihiberings- nr. grad nr. grad 10 1 ++ 31 ++ 7 ++ 34 + 8 ++ 39 ++ 10 ++ 45 + II - 46 + 15 12 + 47 ++ 13 + 48 + 14 ++ 49 + 15 ++ 50 + 16 + 51 ++ 20 17 + 52 ++ 18 + 53 + 23 + 54 + 25 55 -H- 30 - 56 ++ 25 _.

Test 3: Eddikesyreinduceret ulcer

Der blev anvendt Wistar hanrotter. Under bedøvelse blev rotternes bug åbnet for at blotlægge mavesækken, og derefter blev der injiceret 30% vandig eddikesyre (0,015 ml) under serosa-membranen, som var lokali-30 seret i grænseområdet mellem den egentlige gastriske kirtel og den pyloriske kirtel, hvorefter bugen blev lukket, idet der ved denne procedure var blevet induceret en eksperimentel ulceration.

DK 162047 B

39

Testforbindelsen blev administreret oralt i den i Tabel 3 viste dosis i form af en 0,5% CMC-suspension eller opløsning to gange dagligt i 12 dage efter, at den eddikesyreinducerede ulceration var blevet fremkaldt. Som kontrol blev der på samme måde administreret kun 5 opløsningsmiddel (CMC-opløsning).

Efter at den gendannede slimhinde var blevet fjernet omkring ulcera-tionenerne, blev ulcerationernes åbne areal målt ved hjælp af et mikrometer, og summen af ulcerareal blev anført som ulcerationsindek-set (UI). Testforbindelsernes irihiberingsgrad (%) over for eddike-10 syreinduceret ulceration blev beregnet på samme måde som i Test 2. Resultaterne er vist i Tabel 3.

I Tabel 3 blev inhiberingsgraden (%) anført på følgende måde: : mindre end 10% + : 30-60% 15 ++ : mere end 60% TABEL 3

Testforbindelse nr. Dosis Inhiberingsgrad 20 3 x ΙΟ"-* mol 22 kg·dag + 2 20 mg/kg*dag + 9 - + 25 24 + 26 - + 33 - + 41 - + 42 - + 30 43 + 44 - +

DK 162047 B

40

Test 4: Indomethacin-induceret ulceration

Efter at Wistar hanrotter med en vægt på ca. 160 g havde fastet i 24 timer blev indomethacin administreret subcutant til rotterne i en dosis på 20 mg/kg i form af en suspension i en blanding på 0,5% CMC 5 og en lille mængde Tween 80 (dvs. polyeoxyethylensorbitanmonooleat) .

Efter 5 timer blev rotterne aflivet, og maven blev isoleret. Ind i den isolerede mave blev der hældt 10% formalin (8 ml), som fik lov til at sætte sig. Maven blev skåret op langs den største kurve, og længden af hver ulceration på membranen blev målt, og på basis af 10 dette resultat blev testforbindelsemes ihhiberingsgrad over for indomethacin-induceret ulceration beregnet på samme måde som i test 2. Testforbindelsen blev administreret oralt til rotterne i en koncentration på 3 x 10'^ mol i form af en 0,5% CMC-suspension 30 minutter før administrationen af indomethacin. Resultaterne er vist i 15 Tabel 4.

I Tabel 4 blev inhiberingsgraden (%) anført på følgende måde: + : 30-60% ++ : mere end 60% TABEL 4 20 _

Testforb. Inhiberings- nr. grad 34 + 25 40 ++

Akut toxicitet:

Testforbindelserne administreres oralt til Wistarhanrotter, og LD,-q-30 værdien beregnes. Resultaterne er vist i tabel 5Γ

DK 162047 B

41 TABEL 5

Testfor- H^g-værdi Testfor- LD5Q-værdi bindelse (mg/kg, bindelse (mg/kg, 5 nr. peroralt) nr. peroralt) 1 >500 30 >500 2 >500 31 >500 3 >500 32 >500 10 4 >500 33 >500 5 >500 34 >500 6 >500 35 >500 7 >500 36 >500 8 >500 37 >500 15 9 >500 38 >500 10 >500 39 >500 11 >500 40 >500 12 >500 41 >500 13 >500 42 >500 20 14 >500 43 >500 15 >500 44 >500 16 >500 45 >500 17 >500 46 >500 18 >500 47 >500 25 19 >500 48 >500 20 >500 49 >500 21 >500 50 >500 22 >500 51 >500 23 >500 52 >500 30 24 >500 53 >500 25 >500 54 >500 26 >500 55 >500 27 >500 56 >500 28 >500 57 >500 35 29 >500

DK 162047B

42

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående referenceeksemplef og eksempler.

Referenceeksempel 1.

5 Til 400 ml ethylacetat sættes 26 ml N - me thy 1 eye lohexy 1 amin, og til blandingen sættes dråbevis under omrøring 25 ml 4-chlorbutyrylchlorid og 33,5 ml triethylamin i løbet af en periode på 20 minutter, idet der holdes en indre temperatur på fra 10 til 20°C ved isafkøling.

Blandingen omrøres yderligere ved stuetemperatur i 1 time. Efter om-10 sætningen sættes vand til reaktionsblandingen. Den organiske fase fraskilles og vaskes med vand og mættet vandig kaliumcarbonatopløsning, 10%'s vandig saltsyre og vand i den nævnte rækkefølge og tørres derefter over vandfrit natriumsulfat. Efter frafiltrering af natriumsulfat inddampes moderluden og destilleres under reduceret tryk, 15 hvorved fås 41,5 g N-methyl-N-cyclohexyl-4-chlorbutyramid, kogepunkt 133 - 136°C/2 mm Hg.

Referenceeksempel 2.

2,6 g N-ethyl-cyclohexylamin opløses i 20 ml tørt benzen. Til opløsningen sættes dråbevis under omrøring 2,6 g chloracetylchlorid og 2,4 20 g triethylamin og under isafkøling. Blandingen omrøres under isafkøling i 1 time og yderligere ved stuetemperatur i 1 time. Reaktions-blandingen hældes ud på isvand og ekstraheres med ether. Etherfasen vaskes med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit magnesiumsul-25 fat. Efter afdampning af opløsningsmidlet destilleres den vundne remanens under reduceret tryk, hvorved fås 3 g N-ethyl-N-cyclohexyl-chloracetamid, kogepunkt 118 - 120°C/0,2 mm Hg.

Referenceeksempel 3 og 4.

På samme måde som beskrevet i referenceeksempel 2 fremstilles følgen-30 de forbindelser:

DK 162047 B

43 N-Ethyl-N-cyclohexyl-4-chlorbutyramid, kogepunkt 120 - 130°C/1,5 mm Hg.

N-Ethyl-N-cyclohexyl-3-chlorpropionamid, kogepunkt 103 - 110°C/0,15 mm Hg.

5 Referenceeksempel 5.

Til 6 g monomethyladipat sættes 10 ml thionylchlorid og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Overskydende thionylchlorid afdampes, og til remanensen sættes benzen, og thionylchlorid afdampes yderligere ved azeotrop destillation.

10 4,2 g anilin og 5,2 g kaliumcarbonat opløses hver for sig i 100 ml acetone og 15 ml vand. Til blandingen sættes dråbevis under omrøring under isafkøling den ovenfor vundne chloridforbindelse. Blandingen omrøres under isafkøling i 1 time og yderligere ved stuetemperatur i 2 timer. Efter afdampning af acetone sættes vand til remanensen, og 15 blandingen ekstraheres med chloroform. Chloroformfasen vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Chloroform af dampes, hvorved fås 9 g me thylpheny ladip inamat.

NMR-Spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,40 - 1,90 (4H, m), 2,10 - 2,50 (4H, m), 3,66 (3H, s), 6,80 - 7,70 (5H, m), 8,55 (IH, br. s).

20 Referenceeksempel 6 og 7.

På samme måde som beskrevet i referenceeksempel 5 fremstilles følgende forbindelser.

Methyl N-cyclohexyladipinamat, svagt brune prismer (omkrystalliseret af methanol-vand), smeltepunkt 72 - 74°C.

25 Methyl N-methyladipinamat, farveløs væske, kogepunkt 136 - 140°C/0,7 mm H g.

DK 162047B

44

Referenceeksempel 8.

46,5 ml 40%'s vandig methylaminopløsning opløses i 300 ml acetone.

Til opløsningen sættes 45,6 g kaliumcarbonat og 100 ml vand, og der tilsættes dråbevis under omrøring under isafkøling 24,3 ml chlorace-5 tylchlorid. Blandingen omrøres under isafkøling i 1 time og yderligere ved stuetemperatur i 2 timer. Efter afdampning af acetone sættes vand til remanensen, og blandingen ekstraheres med chloroform. Chlo-rof ormf asen vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Efter afdampning af chloroform destil-10 leres remanensen under reduceret tryk,, hvorved fås 15,5 g N-methyl-chloracetamid i form af en farveløs væske, kogepunkt 107 - 109°C/27 mm Hg.

Referenceeksempel 9.

10,8 g N-methyl-chloracetamid opløses i 100 ml benzen, og der til-15 sættes under omrøring ved en temperatur under 15°C 10,8 g phosphor-pentachlorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time og lades derefter henstå natten over. Blandingen opvarmes langsomt vinder tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampes, der tilsættes isvand, og blandingen ekstraheres med chloroform. Chloroformfasen 20 vaskes med vand, en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning og vand, tørres over magnesiumsulfat og destilleres til fjernelse af chloroform. Den resulterende remanens underkastes søjlechromatografi ("Wakogel" C-200, fremstillet af Wako Pure Chemical Industry, elue-ringsmiddel, chloroform:methanol - 50:1, v/v) til isolering af 8,5 g 25 1-methyl-5-chlormethyl-1,2,3,4-tetrazol.

Eksempel 1.

2 g 4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiosmørsyre opløses i 30 ml tørt tetrahydrofuran, og der tilsættes 1,1 g triethylamin. Til blandingen sættes dråbevis under omrøring under isafkøling 1,5 g isobu-

DK 162047 B

45 tylchlorformiat. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter.

Til blandingen sættes yderligere dråbevis under omrøring 0,9 g di-ethylamin ved stuetemperatur, og blandingen omrøres i 2 timer. Blandingen inddampes under reduceret tryk, og den resulterende remanens 5 renses ved at underkaste den søjlechromatografi ("Kieselgel" 60, fremstillet af Merck & Co.). Ved eluering med n-hexan-ethylacetat (1:1) fås 1,4 g N,N-diethyl-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobu- 17 5 tyramid i form af en farveløs væske, n - 1,5227.

NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) =1,04 (3H, t, J - 7Hz), 1,12 (3H, t, J 10 « 7Hz), 1,90 - 2,70 (4H, m), 3,00 - 3,60 (6H, m), 3,88 (3H, s).

Analyse:

Beregnet for C^qH^^OS: C 46,67 H 7,44 N 27,21

Fundet: C 46,78 H 7,51 N 27,29

Eksempel 2-5.

15 På samme måde som beskrevet i eksempel i fremstilles følgende forbindelser ud fra tilsvarende udgangsmaterialer.

2) N-Ethyl-N-cyclohexyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyr- 17 5 amid, farveløs væske, n 'p = 1,5327.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (PP®) “ °»90 ' 1·40 (3H> m)* 1»20 * 2>00 20 (10H, m), 2,00 - 2,80 (4H, m), 3,00 - 3,60 (6H, m), 3,95 (3H, s), 3,50 - 4,50 (IH, m).

3) N- Ethyl -N-phenyl -4- (1 -methyl -1,2,3,4- tetrazol - 5-yl) thiobutyramid, 26 bleggul væske, nj - 1,5534.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 1,12 (3H, t, J = 7Hz), 1,70 - 2,40 25 (4H, m), 3,32 (2H, t, J = 7Hz), 3,74 (2H, q, J = 14Hz, 7Hz), 3,90 (3H, s), 7,00 - 7,60 (5H, m).

DK 162047 B

46 4) 5-(3-Morpholinocarbonylpropylthio)-1-methyl-l,2,3,4-tetrazol, hvide nåle (omkrystalliseret af petroleumsether-ethanol), smeltepunkt 71 - 73°C.

5) 5-(3-(4-Acetylpiperazinocarbonyl)propylthio)-1-methyl-l,2,3,4-te-5 trazol, hvidt krystallinsk pulver (omkrystalliseret af ligroin-aceto- ne, smeltepunkt 90 - 91,5°C.

Eksempel 6.

45 millimol 4-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiosmørsyre opløses i 50 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes 50 millimol DBU. Til blan-10 dingen sættes dråbevis under omrøring 50 millimol isobutylchlorfor-miat under isafkøling, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Til blandingen sættes dråbevis 54'millimol 2-(3,4-dime-thoxyphenyl)ethylamin, og blandingen omrøres yderligere ved stuetemperatur i 2 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet under re-15 duceret tryk ekstraheres den resulterende remanens med chloroform.

Chlorof ormf asen vaskes med 5%'s vandig saltsyre, en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og en mættet vandig natriumchlorid-opløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Efter afdampning af chloroform underkastes remanensen søjlechromatografi ("Wakogel" 20 C-200, elueringsmiddel chloroform), til isolering af N-(2-(3,4-dime- thoxyphenyl) ethyl) -4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyramid (41% af det teoretiske), der omkrystalliseres af hexan-chloroform, hvorved fås farveløse flager med smeltepunkt 70,5 - 71,5°C.

Analyse: 25 Beregnet for C^gH23N503^ : C 52,59 H 6,34 N 19,16

Fundet: C 52,51 H 6,16 N 19,10.

Eksempel 7-55.

På samme måde som beskrevet i eksempel 6 fremstilles følgende forbindelser ud fra tilsvarende udgangsmaterialer.

DK 162047 B

47 7) N - Hexyl -4-(1 -methyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) thlobutyrami d, farveløse flager (omkrystalliseret af hexan-ether), smeltepunkt 41 - 42eC, 8) N-cyclohexyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 116,5 - 117,5°C (omkrystalliseret af hexan- 5 ethylacetat), 9) N-cyclooctyl-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, far- 14 veløs væske, n p = 1,5323, 10) N-cyclododecanyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-yl)thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 119 - 120°C, (omkrystalliseret af hexan- 10 ethylacetat), 11) N-butyl-4 -(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, n^’p = 1,5198, 12) N-(2-hydroxyethyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, n^’p = 1,5350, 15 13) N-ethyl-N-benzyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-yl)thiobutyramid, 19 farveløs væske, n p - 1,5596, 14) N-butyl-N-cyclohexyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobu- 19 tyramid, farveløs væske, n p = 1,5222, 15) N,N-dibutyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5 -yl)thiobutyramid, 19 20 farveløs væske, n p = 1,5049, 16) N,N-dibenzy1-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, 19 farveløs væske, n p - 1,5773, 17) N,N-diisopropyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, 19 5 farveløs væske, n ’p - 1,5111 25 18) N,N-dicyclohexyl-4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 91 - 92°C, (omkrystalliseret af hexan), 19) N-benzyl-N-tert.butyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 86,5 - 87,5°C, (omkrystalliseret af hexan), 30 20) N-cyclohexyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl)ethyl) -4- (1-methyl- 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, n^p — 1,5470, 21) N-methyl-N-(2-thienylmethyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- 16 thiobutyramid, farveløs væske, n p - 1,5706, 22) N -benzyl - N-(2-(3,4 - dime thoxyphenyl) e thyl )-4-(1-me thyl -1,2,3,4- 16 35 tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, n p - 1,5659, 23) N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl)ethyl) -N- (2-hydroxyethyl)-4- (1-methyl- 14 5 1.2.3.4- tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, n ’p - 1,5372, 48

DK 162 O 47 B

24) N,N-dihexyl-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, *= 1,5011, 25) N-ethyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl)ethyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4- 14 tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, n p = 1,5451, 5 26) N-tert.butyl-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse plader, smeltepunkt 71 - 73°C, (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat), .

27) N-ethyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, = 1,5319, 10 28) N-benzyl-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, far veløse nåle, smeltepunkt 65 - 66°C, (omkrystalliseret af hexan-ethyl-acetat), 29 ) N-hexyl -N- cyclohexyl - 4 - (1 -methyl-1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) thiobutyramid, farveløs væske, n^p = 1,5182, 15 30) N-cyclohexyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5- 14 5 yl)thiobutyramid, farveløs væske, n = 1,5372, 31) N-phenyl-4- (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 106 - 107°C, (omkrystalliseret af hexan-ethyl-acetat), 20 32) N- (2-pyridyl) -4- (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 95 - 96eC, (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat), 33) N- (3-pyridyl) -4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse plader, smeltepunkt 110,5 - 113°C, (omkrystalliseret af 25 ethylacetat), 34) N-furfuryl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse flager, smeltepunkt 71 - 73°C, (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat), 35) N-(4-aminosulfonylphenyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-30 thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 169,5 - 170,5°C, (omkrystalliseret af methanol), 36) N- (4 - (N, N-dimethylamino)phenyl) -4-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol- 5 -yl)thiobutyramid, farveløse prismer, smeltepunkt 144 - 147°C, (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat), 35 37) N-(2-methyl-3-chlorphenyl)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)- thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 104,5 - 105,5°C, (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat),

DK 162047 B

49 38) N-(4-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 194 - 195°C, (omkrystalliseret af ethylacetat), 39) N-(2-methoxyphenyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyra-5 mid, farveløse nåle, smeltepunkt 79,5 - 82°C, (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat), 40) N-ethyl-N-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobu- 16 tyramid, farveløs væske, n p « 1,5623, 41) N-ethyl-N-(3-pyridyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio- 16 10 butyramid, farveløs væske, up * 1,5618, 42) N-ethyl-N-cyclopentyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio- 9 butyramid, farveløs væske, np - 1,5384, 43) N-ethyl-N-cyclohexylmethyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiobutyramid, farveløs væske, n^p - 1,5293, 15 44) N-isopropyl-N-cyclohexyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio- butyramid, farveløs væske, n*p = 1,5238, 45) N-ethyl-N-(4-hydroxycyclohexyl)-4-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5 - 9 yl)thiobutyramid, farveløs væske, np - 1,5363, 46) N-ethyl-N-(2-hydroxycyclohexyl)-4-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-20 yl)thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 132 - 133°C, (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat), 47) N-ethyl-N-(2-acetyloxycyclohexyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, n^p - 1,5218, 48 ) N, N- dipropyl -4- (1 -methyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) thiobutyramid, 25 farveløs væske, n p = 1,5151, 49) N-butyl-N-phenyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, 15 farveløs væske, n p = 1,5509, 50) N-methyl-N-cyclohexyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, bleggul væske, 30 NMR-Spektrum (CC14): δ (ppm) = 1,00 - 2,00 (10H, br.), 1,80 - 2,70 (4H, m), 2,73 (3H, d, J = 6Hz), 3,28 (2H, t, J = 6Hz), 3,85 (3H, s), 3,20 - 4,50 (IH, m), 51) N,N-dimethyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyramid, 16 farveløs væske, n p = 1,5327, 35 52) N-ethyl-N-cyclooctyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobu- 16 tyramid, farveløs væske, n p - 1,5309, 53) 5-(3-( 4 -me thy lp iperaz inocarbony 1) propy lthio ) -1 - methyl -1,2,3,4 -te- DK 162047© 50 trazol, farveløse flager, smeltepunkt 65 - 68°C, (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat), 54) 5-(3-piperidinocarbonylpropylthio)-1-methyl-l,2,3,4-tetrazol, 25 farveløs væske, n j = 1,5310, 5 55) N-ethyl-N-cycloheptyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio- 18 butyramid, farveløs væske, n j = 1,5290.

Eksempel 56.

45 millimol 4-(l-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiosmørsyre opløses i 50 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes 50 millimol DBU. Til blandin-10 gen sættes dråbevis under omrøring under isafkøling 50 millimol isobutylchlorformiat. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Til blandingen sættes dråbevis 54 millimol N-ethylcyclohe-xylamin, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 2 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk eks-15 traheres remanensen med chloroform. Chloroformfasen vaskes med 5Z's vandig saltsyre, en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Chloroform afdampes, og den resulterende remanens underkastes søjlechromatografi ("Wakogel" C-200, elueringsopløsningsmiddel 20 chloroform) til isolering af N-ethyl-N-cyclohexyl-4-(1-phenyl- l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid (udbytte 43% af det teoretiske) i 18 form af en farveløs væske, n j) = 1,5590.

Analyse:

Beregnet for : C 61,10 H 7,29 N 18,75 25 Fundet: C 61,28 H 7,38 N 18,86.

Eksempel 57.

På samme måde som beskrevet i eksempel 56 bortset fra, at N,N-di- ethylamin anvendes i stedet for N-ethyl-N-cyclohexylamin, fremstilles N,N-diethyl-4-(l-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, i form 18 30 af en fairveløs væske, n p = 1,5592.

Eksempel 58.

DK 162047 B

51 45 millimol 2-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thioeddikesyre opløses i 50 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes 50 millimol DBU. Til blandingen sættes dråbevis under omrøring under isafkøling 50 millimol 5 isobutylchlorformiat, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Til blandingen sættes dråbevis under isafkøling N-ethyl-cyclohexylamin, og blandingen omrøres videre ved stuetemperatur i 2 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk ekstraheres remanensen med chloroform. Chloroformfasen vaskes med 10 5%'s vandig saltsyre, en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløs- ning og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Chloroform afdampes, remanensen underkastes søj-lechromatografi ("Wakogel" C-200, elueringsmiddel benzen:chloroform -4:1, v/v) til isolering af N-ethyl-N-cyclohexyl-2-(l-methyl-l,2,3,4-15 tetrazol-5-yl)thioacetamid (udbytte 52% af det teoretiske), der omkrystalliseres af ether-petroleumsether, hvorved fås hvide prismer, smeltepunkt 69 - 71°C.

Analyse:

Beregnet for C12h21N5OS: C 50,86 H 7,47 N 24,71 20 Fundet: C 50,75 H 7,55 N 24,78.

Eksempel 59 og 60.

På samme måde som beskrevet i eksempel 58 fremstilles nedenstående forbindelser under anvendelse af tilsvarende udgangsmaterialer.

59) N-Ethyl-N-cyclohexyl-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopro- 26 25 pionamid, bleggul væske, n p = 1,5273, 60) N-ethyl-N-cyclohexyl-5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiova- 25 leramid, bleggul væske, n p = 1,5227.

Eksempel 61.

DK 162047 B

52 45 millimol 4-(l-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiosmørsyre opløses i 50 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes 50 millimol DBU. Til blandingen sættes dråbevis under omrøring under isafkøling isobutyl-5 chlorformiat, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter.

Til blandingen sættes dråbevis 54 millimol N-ethylcyclohexylamin, og blandingen omrøres videre ved stuetemperatur i 2 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk ekstraheres remanensen med chloroform. Chloroformfasen vaskes med 5%'s vandig saltsyre, en 10 mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Chloroform afdampes, og den resulterende remanens underkastes søjle-chromatografi ("Wakogel" C-200, elueringsopløsningsmiddel benzen: chloroform - 4:1, v/v) til isolering af N-ethyl-N-cyclohexyl-4- 15 (l-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid (udbytte 47% af det 18 teoretiske) i form af en farveløs væske, n p = 1,5290.

Analyse:

Beregnet for ^gH33N5OS: C 60,12 H 8,76 N 18,45

Fundet: C 59,95 H 8,62 N 18,55.

20 Eksempel 62.

Til 50 ml methylenchlorid sættes 45 millimol 4-(l-methyl-l,2,3,4-te-trazol-5-yl)thiosmørsyre og 50 millimol N-methylmorpholin. Til blandingen sættes dråbevis under omrøring 50 ml methylchlorformiat, idet den indre temperatur ved isafkøling holdes ved 10 - 20°C, og derefter 25 omrøres blandingen ved stuetemperatur i 30 minutter. Til blandingen sættes 54 millimol 2-methoxycyclohexylamin, og blandingen omrøres ved sånime temperatur i 4 timer. Efter omsætningen sættes vand til reaktionsblandingen. Den organiske fase fraskilles og vaskes med fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning, fortyndet saltsyre og vand i den 30 nævnte rækkefølge og tørres over natriumsulfat. Uorganiske materialer frafiltreres, og moderluden inddampes. Den resulterende remanens underkastes søjlechromatografi ("Wakogel" C-200, elueringsopløsningsmiddel benzen:chloroform - 4:1, v/v) til isolering af N-(4-methoxy-

DK 162047 B

53 cyclohexyl) -4- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid (udbytte 43% af det teoretiske) i form af en farveløs væske, 11 n 5 = 1,5263.

Analyse: 5 Beregnet for C 52,50 H 7,79 N 23,55

Fundet: C 52,56 H 7,71 N 23,63.

Eksempel 63.

Til 50 ml tetrahydrofuran sættes 45 millimol 4-(1-methyl-l,2,3,4-te-trazol-5-yl)thiosmørsyre og 50 millimol pyridin, og der tilsættes 10 dråbevis under omrøring 50 millimol methylbromformiat, idet den indre temperatur holdes ved 5 - 15°C ved isafkøling, og derefter omrøres blandingen ved stuetemperatur i 1 time. Til blandingen sættes 55 millimol 4-methylcyclohexylamin, og blandingen omrøres videre i 3 timer. Efter omsætningen afdampes opløsningsmidlet under reduceret 15 tryk, og remanensen opløses i chloroform. Chloroformfasen vaskes med fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning, fortyndet saltsyre og vand i den nævnte rækkefølge og tørres over natriumsulfat. Uorganiske materialer frafiltreres, og moderluden inddampes. Den resulterende remanens underkastes søjlechromatografi ("Wakogel" C-200, elueringsop-20 løsningsmiddel benzen:chloroform - 4:1, v/v) til isolering af N-(4-methylcyclohexyl) -4- (1 -methyl-1,2,3,4- tetrazol- 5 -yl) thiobutyramid (udbytte 45% af det teoretiske).

Analyse:

Beregnet for c13H23N5OS: C 52,50 H 7,79 N 23,55 25 Fundet: C 52,31 H 7,65 N 23,80.

Eksempel 64.

45 millimol 4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiosmørsyre opløses i 50 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes 50 ml DBU. Til blandingen sættes dråbevis under omrøring under isafkøling 50 millimol isobutyl-30 chlorformiat, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter.

DK 162047B

54

Til blandingen sættes dråbevis 54 millimol 4-(N,N-dimethylamino)cy-clohexylamin, og blandingen omrøres videre ved stuetemperatur i 2 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk eks-traheres den resulterende remanens med chloroform. Chloroformfasen 5 vaskes med 5%'s vandig saltsyre, en mættet vandig natriumhydrogenear-bonatopløsning og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres derefter over vandfrit natriumsulfat. Chloroform af dampes, og den resulterende remanens underkastes silicagelsøjlechromatografi ("Wako-gel" C-200, elueringsopløsningsmiddel benzen:chloroform - 4:1 v/v) 10 til isolering af N-(4-(N,N-dimethylamino)cyclohexyl)-4-(l-methyl- l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid (udbytte 47% af det teoretiske).

Analyse:

Beregnet for C14h26N60S: C 51,51 H 8,03 N 25,74

Fundet: C 51,60 H 8,22 N 26,05.

15 Eksempel 65.

45 millimol 4-(1-(2-methoxycyclohexyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-smørsyre opløses i 50 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes 50 millimol DBU. Til blandingen sættes dråbevis under omrøring under isafkøling 50 millimol isobutylchlorformiat, og blandingen omrøres ved 20 stuetemperatur i 30 minutter. Til blandingen sættes dråbevis 54 millimol N-ethylcyclohexylamin, og blandingen omrøres videre ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, og remanensen ekstraheres med chloroform. Chloroformfasen vaskes med 5%'s vandig saltsyre, en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløs-25 ning og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres derefter over vandfrit natriumsulfat. Efter afdampning af chloroform underkastes den resulterende remanens søjlechromatografi ("Wakogel" C-200, elueringsopløsningsmiddel benzen:chloroform - 4:1, v/v) til isolering af N-ethyl-N-cyclohexyl-4- (1- (2-methoxycyclohexyl) -1,2,3,4-tetrazol-30 5-yl)thiobutyramid (udbytte 45% af det teoretiske).

Analyse:

Beregnet for C2QH35N5O2S: C 58,65 H 8,61 N 17,10

Fundet: C 58,25 H 8,34 N 17,20.

Eksempel 66.

DK 162047 B

55 45 millimol 4- (1-(4-ethylphenyl) -1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiosmørsyre opløses i 50 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes 50 millimol DBU.

Til blandingen sættes dråbevis under omrøring under isafkøling 50 5 millimol isobutylchlorformiat, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Til blandingen sættes dråbevis 54 millimol N-ethylcyclohexylamin, og blandingen omrøres videre ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, og den resulterende remanens ekstraheres med chloroform. Chloroformfasen 10 vaskes med 5%'s vandig saltsyre, en mættet vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres derefter over vandfrit natriumsulfat. Chloroform afdampes, og den resulterende remanens underkastes søjlechromatografi ("Wakogel" C-200, elueringsopløsningsmiddel benzen:chloroform - 4:1, v/v) til 15 isolering af N-ethyl-N-cyclohexyl-4-(l-(4-ethylphenyl)-1,2,3,4-tetra- zol-5-yl)thiobutyramid (udbytte 43% af det teoretiske) i fom af en 19 farveløs væske, n j - 1,5533.

Analyse:

Beregnet for ^2^3^5^: C 62,81 H 7,78 N 17,44 20 Fundet: C 63,05 H 7,84 N 17,81.

Eksempel 67.

2,5 g 5-(l-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valerianesyre opløses i 50 ml dimethylformamid, og der tilsættes 1,1 g triethylamin. Til blandingen sættes dråbevis under omrøring under isafkøling 1,5 g isobutylchlor-25 formiat, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Til blandingen sættes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur 0,9 g diethylamin, og blandingen omrøres i 2 timer. Efter afdampning af dimethylformamid under reduceret tryk sættes acetone til den resulterende remanens, og uopløselige materialer frafiltreres. Moderluden 30 inddampes og renses derefter ved søjlechromatografi ("Kieselgel" 60, fremstillet af Merck & Co.). Ved eluering med chloroform fås 1,2 g

DK 162047 B

56 N,N-diethyl-5-(l-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid i form af en 25 farveløs væske, n q = 1,5303,

Analyse:

Beregnet for ^1^23^5°' C 56,40 H 6,63 N 21,92 5 Fundet: C 56,69 H 6,80 N 21,71.

Eksempel 68.

2,5 g 5-(1-cyclohexy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)valerianesyre opløses i 50 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes 1,1 g triethylamin. Til blandingen sættes dråbevis under omrøring og isafkøling 1,5 g iso-10 butylchlorformiat, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Til blandingen sættes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur 1,5 g N-ethylcyclohexylamin, og blandingen omrøres videre i 2 timer. Efter afdampning af tetrahydrofuran sættes vand til remanensen, og blandingen ekstraheres med chloroform. Chloroformfasen 15 vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Chloroform af dampes, og den resulterende remanens underkastes søjlechromatografi ("Kieselgel" 60, fremstillet af Merck & Co., elueringsopløsningsmiddel chloroform) til isolering af 2,6 g N-ethyl-N-cyclohexyl-5-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid 25 20 i form af en farveløs væske, n j) = 1,4970.

Analyse:

Beregnet for C2QH35N5O: C 66,44 H 9,76 N 19,37

Fundet: C 66,78 H 9,56 N 19,52.

Eksempel 69.

25 1,8 g 5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valerianesyre opløses i 50 ml dimethylformamid, og der tilsættes 1,1 g triethylamin. Til blandingen sættes dråbevis under omrøring og under isafkøling 1,5 g isobutyl-chlorformiat, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter.

Til blandingen sættes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur 0,9 30 g diethylamin, og blandingen omrøres i 2 timer. Dimethylformamid af-

DK 162047 B

57 dampes under reduceret tryk, og remanensen renses ved søjlechromato-grafi ("Wakogel" C-200). Efter eluering med benzen-chloroform (1:1) destilleres eluatet under reduceret tryk, hvorved fås 0,7 g N,N-di-ethyl-5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid i form af en farve-5 løs væske, kogepunkt 190 - 200°C (badtemperatur)/0,07 mm Hg, n2jj - 1,4907.

Analyse:

Beregnet for C^^j^jO: C 55,20 H 8,85 N 29,27

Fundet: C 55,48 H 8,98 N 29,43.

10 Eksempel 70 - 74.

På samme måde som beskrevet i eksempel 69 fremstilles nedenstående forbindelser under anvendelse af tilsvarende udgangsmaterialer.

70) N,N-Diethyl-5-(l-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid, 25 farveløs væske, n q - 1,4970, 15 71) N,N-diethyl-5-(l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid, farveløs væske, η2β - 1,4867, 72) N- ethyl -N- cyclohexy 1 - 5 - (1 -methyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) valeramid, 18 farveløs væske, N jj *= 1,5085, 73) N-ethyl-N-cyclohexyl-5-(1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)valer-20 amid, hvidt krystallinsk pulver, smeltepunkt 92 - 95°C, (omkrystalliseret af ether), 74) N-ethyl-N-cyclohexyl-5-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid, hvide prismer, smeltepunkt 73 - 75°C (omkrystalliseret af ether).

Eksempel 75.

25 2 g 3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthiopropionsyre opløses i 50 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes 1,1 g triethylamin. Til blandingen sættes dråbevis under omrøring og under isafkøling 1,5 g iso-butylchlorformiat, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Til blandingen sættes dråbevis under omrøring ved samme tem-30 peratur 0,9 g diethylamin, og blandingen omrøres videre i 3 timer.

DK 162047B

58

Efter afdampning af opløsningsmidlet underkastes den resulterende remanens søjlechromatografi ("Kieselgel" 60, fremstillet af Merck &

Co., elueringsopløsningsmiddel chloroformrmethanol - 50:1, v/v) til isolering af 1,5 g N,N-diethyl-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- - 25 5 methylthio-propionamid, i form af en farveløs væske, n p = 1,5200.

Analyse:

Beregnet for c^øHigN50S: C 46,67 H 7,44 N 27,21

Fundet: C 46,85 H 7,61 N 27,39.

Eksempel 76-78.

10 På samme måde som beskrevet i eksempel 77 fremstilles nedenstående forbindelser under anvendelse af tilsvarende udgangsmaterialer.

76 ) N, N - Diethyl- 3-(1 -ethyl -1,2,3,4- te trazol - 5 -yl)methylthio -propion-amid, farveløse nåle, smeltepunkt 58 - 59°C (omkrystalliseret af ether), 15 77) N,N-diethyl-3-(1-(4-ethylphenyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)methyl- 25 thio-propionamid, farveløs væske, n D = 1,5499, 78) N-ethyl-N-cyclohexyl-3-(1-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio- 18 prop ionamid, bleggul væske, n p = 1,5277.

Eksempel 79.

20 10 ml thionylchlorid sættes til 2 g 4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5- yl)thiosmørsyre, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Efter afdampning af overskydende thionylchlorid under reduceret tryk sættes tørt benzen til remanensen, og den tilbageværende lille mængde thionylchlorid fjernes som benzenazeotropen. Remanensen op-25 løses i 50 ml tørt benzen, og der tilsættes dråbevis under omrøring og under isafkøling 2,8 g N-methylcyclohexylamin. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, og til reaktionsblandingen sættes benzen. Blandingen vaskes med fortyndet saltsyre, mættet vandig natrium-bicarbonatopløsning og derefter mættet vandig natriumchloridopløsning 30 og tørres over natriumsulfat. Efter afdampning af benzenet underkas-

DK 162047 B

59 tes remanensen søjlechromatografi ("Wakogel" C-200) ved eluering af søjlen med benzen-chloroform (4:1, v/v), hvorved fås 2,3 g N-methyl-N- cyclohexy 1 -4- (1 -methyl-1,2,3,4- tetrazol- 5 -yl) thiobutyramid i form af en bleggul væske.

5 NMR-Spektrum (CC14): δ (ppm) =1,00 - 2,00 (10 H, bred), 1,80 - 2,70 (4H, m), 2,73 (3H, d, J = 6Hz), 3,28 (2H, t, J = 6Hz), 3,85 (3H, s), 3,20 - 4,50 (IH, m).

Analyse:

Beregnet for G13h23N5OS: C 52,50 H 7,79 N 23,55 10 Fundet: C 52,69 H 7,83 N 23,51.

Eksempel 80 - 97.

Ved samme metode som beskrevet i eksempel 81 fremstilles følgende forbindelser: 80) N-ethyl-N-cyclohexyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyr-15 amid, farveløs væske, n^'p = 1,5327 81) N-ethyl-N-phenyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, bleggul væske, n^p =' 1,5534 82) 5-(3-morpholinocarbonylpropylthio)-1-methyl-l,2,3,4-tetrazol, hvide nåle, smeltepunkt 71 - 73°C (omkrystalliseret af petroleums- 20 ether-ethanol) 83) 5-(3-(4-acetylpiperazinocarbonyl)propylthio)-1-methyl-l,2,3,4-tetrazol, hvidt krystallinsk pulver, smeltepunkt 90 - 91,5°C (omkrystalliseret af ligroin-acetone) 84) N-(2-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5- 25 yl)thiobutyramid, farveløse flager, smeltepunkt 70,5 - 71,5“G (om krystalliseret af hexan-ethylacetat) 85) N- (2-hydroxyethyl)-4- (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, n^’p = 1,5350 86 ) N- ethyl -N-benzyl-4- (1 -methyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) thiobutyramid, 19 30 farveløs væske, n p = 1,5596 87) N-cyclohexyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-4-(1-methyl- 16 l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, rip = 1,5470

DK 162047B

60 88) N-methyl-N-(2-thienylmethyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- 16 thiobutyramid, farveløs væske, n q = 1,5706 89) N- (2-pyridyl) -4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 95 - 96°C, (omkrystalliseret af hexan- 5 ethylacetat) 90) N-furfuryl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse flager, smeltepunkt 71 - 73°C (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat) 91) N- (4- (N,N-dimethylamino)phenyl) -4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-10 yl) thiobutyramid, farveløse prismer, smeltepunkt 144 - 147°C (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat) 92) N-(2-methyl-3-chlorphenyl)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 104,5 - 105,5°C (omkry-stalliseret af hexan-ethylacetat) 15 93) N-ethyl-N-cyclohexylmethyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- thiobutyramid, farveløs væske, n^jj = 1,5293 94) N-ethyl-N-(4-hydroxycyclohexyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5- 9 yl)thiobutyramid, farveløs væske, njj = 1,5363 95) N-ethyl-N- (2-acetyloxycyclohexyl) -4- (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-20 yl)thiobutyramid, farveløs væske, n^p - 1,5218 96) 5-(3-piperidinocarbonylpropylthio)-1-methyl-l,2,3,4-tetrazol, 25 farveløs væske, n p = 1,5310 97) N-ethyl-N-cyclohexyl-4-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobu- 18 tyramid, farveløs væske, n p = 1,5590, 25 Eksempel 98.

10 ml thionylchlorid sættes til 1,8 g 5-(l-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valerianesyre, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Efter afdampning af overskydende thionylchlorid under reduceret tryk sættes tørt benzen til remanensen, og den tilbageværende lille 30 mængde thionylchlorid fjernes som benzenazeotrop. Den resulterende remanens opløses i 50 ml tørt pyridin, og der tilsættes dråbevis under omrøring og under isafkøling 1,5 g Ν,Ν-diethylamin. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, og til reaktionsblandingen sættes benzen. Blandingen vaskes med fortyndet saltsyre, mættet vandig 35 natriumbicarbonatopløsning og mættet vandig natriumchloridopløsning

DK 162047 B

61 og tørres over natriumsulfat. Efter afdampning af benzenet underkastes remanensen søjlechromatografi ("Kieselgel" 60, fremstillet af Merck) ved eluering af søjlen med chloroform, hvorved fås 2,1 g N,N- diethyl-5-(l-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid i form af en far-25 5 veløs væske, n p = 1,5303.

Analyse:

Beregnet for C 63,76 H 7,69 N 23,24

Fundet: C 63,88 H 7,79 N 23,31.

Eksempel 99 - 101.

10 Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 98 fremstilles følgende forbindelser: 99) N-ethyl-N-cyclohexyl-5-(1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)valer-amid, hvidt krystallinsk pulver, smeltepunkt 92 - 95°C (omkrystalliseret af ether) 15 100) N-ethyl-N-cyclohexyl-5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valera- 18 mid, farveløs væske, n J = 1,5085 101) N-ethyl-N-cyclohexyl-5-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)valera-mid, hvide prismer, smeltepunkt 73 - 75°C (omkrystalliseret af ether) .

20 Eksempel 102.

2 g 4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiosmørsyre, og 1,4 g N-ethyl-N-cyclohexylamin sættes til et blandet opløsningsmiddel af 20 ml di-oxan og 20 ml methylenchlorid, og der tilsættes dråbevis under omrøring en opløsning af 2,1 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimid i 5 ml methy-25 lenchlorid, der holdes ved en temperatur på 10 - 20°C, under omrøring og under ekstern køling med is. Efter tilsætning af opløsningen fortsættes omrøringen ved samme temperatur i 5 timer. Krystaller, der udskilles fra reaktionsblandingen, frafiltreres, og filtratet inddampes under reduceret tryk. Den resulterende remanens opløses i 100 ml me-30 thylenchlorid. Den organiske fase vaskes med 5%'s vandig saltsyre,

DK 162047 B

62 5%' s vandig natriumbicarbonatopløsning og vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet af dampes under reduceret tryk, og den resulterende remanens underkastes søjlechromatografi ("Wakogel” C-200) ved eluering af søjlen med chloroform, hvorved fås 0,8 g N-ethyl-N-5 cyclohexyl-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid i form af en farveløs væske, n^’p = 1,5327.

Analyse:

Beregnet for C14h25N50S: C 53,99 H 8,09 N 22,49

Fundet: C 54,12 H 8,14 N 22,56.

10 Eksempel 103 - 112.

Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 105 fremstilles nedenstående forbindelser: 103) N- ethyl-N-phenyl-4- (1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol- 5 -yl) thiobutyr- 26 amid, bleggul væske, n p - 1,5534 15 104) 5-(3-morpholinocarbonylpropylthio)-1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol, hvide nåle, smeltepunkt 71 - 73°C (omkrystalliseret af petroleums-ether-ethanol) 105) N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl)ethyl) -4- (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-y 1) thiobutyr amid, farveløse flager, smeltepunkt 70,5 - 71,5°C (om- 20 krystalliseret af hexan-ethylacetat) 106) N-ethyl-N-benzyl-4- (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyra- 19 mid, farveløs væske, n p = 1,5596 107) N-methyl-N-(2-thienylmethyl) -4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiobutyramid, farveløs væske, n^ = 1,5706 25 108) N-furfuryl-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid,

farveløse flager, smeltepunkt 71 - 73°C

109) N-ethyl-N-cyclohexylmethyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiobutyramid, farveløs væske, n^jj = 1,5293 110) N-ethyl-N-cyclohexyl-4-(l-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobu- 18 30 tyramid, farveløs væske, n p - 1,5590 111) N-ethyl-N-cyclohexy1-5-(1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-valeramid, hvidt krystallinsk pulver, smeltepunkt 92 - 95°C (omkrystalliseret af ether)

DK 162047 B

63 112 ) N-ethyl -N- cyclohexyl - 5 - (1 -phenyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl)valera-mid, hvide prismer, smeltepunkt 73 - 75°C (omkrystalliseret af ether) .

Eksempel 113.

5 3,2 g p-nitrophenyl 4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyrat op løses i 40 ml dimethylformamid, og der tilsættes 2,0 g cyclohexyl-amin. Reaktionsblandingen lades henstå ved stuetemperatur natten over og inddampes derefter under reduceret tryk. Den resulterende remanens underkastes søjlechromatografi ("Wakogel" C-200) ved eluering af søj-10 len med benzen-chloroform (4:1, v/v) og omkrystalliseres af hexan-ethylacetat, hvorved fås 1,8 g N-cyclohexyl-4-(l-methyl-l,2,3,4-te-trazol-5-yl)thiobutyramid i form af farveløse nåle, smeltepunkt 116,5 - 117,5°C.

Analyse: 15 Beregnet for C 50,86 H 7,47 N 24,71

Fundet: C 50,85 H 7,37 N 24,65.

Eksempel 114 - 120.

Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 113 fremstilles nedenstående forbindelser.

20 114) N-ethyl-N-cyclohexyl-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobu- tyramid, farveløs væske, n^’jj - 1,5327 115) N-ethyl-N-phenyl-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyra- 26 mid, bleggul væske, n q - 1,5534 116) N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-4-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-25 yl)thiobutyramid, farveløse flager, smeltepunkt 70,5 - 71,5°C (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat) 117) N-furfuryl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse flager, smeltepunkt 71 - 73°C (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat)

DK 162047 B

64 118) N-ethyl-N-cyclohexylmethyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) - thiobutyramid, farveløs væske, = 1,5293 119) N - ethyl - N - cyclohexyl - 5 - (l-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valera-mid, hvide prismer, smeltepunkt 73 - 75°C, (omkrystalliseret af 5 ether) 120) N-ethyl-N-cyclohexyl-5- (1-cyclohexyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl) -valeramid, hvidt krystallinsk pulver, smeltepunkt 92 - 95°C (omkrystalliseret af ether).

Eksempel 121.

10 1,4 g methyl 4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyrat, 0,5 g natriumethylat og 5 ml N-ethylcyclohexylamin sættes til 50 ml ethanol, og blandingen omsættes i en autoklav ved 140 - 150°C under et tryk på 110 atmosfærer i 6 timer. Efter afkøling inddampes reaktions-blandingen under reduceret tryk, og den resulterende remanens opløses 15 i 200 ml chloroform. Opløsningen vaskes med 1%'s vandig kaliumcarbo-natopløsning, fortyndet saltsyre og vand og tørres over natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet underkastes den resulterende remanens søjlechromatografi ("Wakogel" C-200) ved eluering af søjlen med chloroform, hvorved fås 0,6 g N-ethyl-N-cyclohexyl-4-(1-20 methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid i form af en farveløs væske, n^’jj = 1,5327.

Analyse:

Beregnet for C14H25N50S: c 53.99 H 8,09 N 22,49

Fundet: C 54,19 H 8,21 N 22,68.

25 Eksempel 122 - 124.

Under anvendelse af samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 121 fremstilles nedenstående forbindelser: 122) N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyramid, farveløse flager, smeltepunkt 70,5 - 71,5°C (om-30 krystalliseret af hexan-ethylacetat)

DK 162047 B

65 123) N-phenyl-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 106 - 107°C (omkrystalliseret af hexan-ethyla-cetat) 124) N-ethyl-N-cyclohexyl-5-(1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)- 5 valeramid, hvidt krystallinsk pulver, smeltepunkt 92 - 95eC (omkry-stalliseret af ether).

Eksempel 125.

3 g N-ethyl-N-cyclohexyl-chloracetamid og 1,8 g l-methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol opløses i 50 ml acetone, og der tilsættes kalium-10 carbonat. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer, og acetone afdampes under reduceret tryk. Efter tilsætning af vand ekstraheres remanensen med ether. Etheropløsningen vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Efter afdampning af etheren omkrystalliseres den resulterende remanens af 15 ether-petroleumsether, hvorved fås 1,5 g N-ethyl-N-cyclohexyl-2-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thioacetamid i form af hvide prismer, smeltepunkt 69 - 71°C.

Analyse:

Beregnet for C12h21N5OS: C 50,86 H 7,47 N 24,71 20 Fundet: C 50,78 H 7,57 N 24,75.

Eksempel 126.

6,6 g N-methyl-N-cyclohexyl-4-chlorbutyramid opløses i 50 ml tørt benzen, og der tilsættes 3,6 g 1-methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol, 4,5 g kaliumcarbonat og 0,2 g natriumiodid. Blandingen opvarmes under 25 tilbagesvaling i 5 timer og fortyndes med benzen. Reaktionsblandingen vaskes med vand, mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over natriumsulfat. Efter afdampning af benzen underkastes den resulterende remanens søjle-chromatografi ("Wakogel" C-200) ved eluering af søjlen med benzen-30 chloroform (4:1, v/v), hvorved fås 5 g N-methyl-N-cyclohexyl-4-(l-

DK 162047B

66 methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, i form af en bleggul væske.

NMR-Spektrum (GCI4): S (ppm) — 1,00 - 2,00 (10H, bred), 1,80 - 2,70 (4H, m), 2,73'(3H, d, J - 6Hz), 3,28 (2H, t, J = 6Hz), 3,85 (3H, s), 5 3,20 - 4,50 (IH, m).

Analyse:

Beregnet for C^H23N5OS: C 52,50 H 7,79 N 23,55

Fundet: C 52,72 H 7,85 N 23,61.

Eksempel 127.

10 1,6 g i-methyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol, 0,9 g kaliumhydroxid, 3,2 g natriumiodid og 5,1 g 3-morpholinocarbonylpropylchlorid sættes til 30 ml ethanol, og blandingen omrøres ved 70 - 80°C i 4+ time. Efter afslutning af omsætningen hældes reaktionsblandingen ud i mættet vandig natriumchloridopløsning, og de udfældede krystaller isoleres 15 ved filtrering og vaskes med vand. De således vundne rå krystaller omkrystalliseres af ether-petroleumsether, hvorved fås 2,2 g 5-(3-morpholino-carbonylpropylthio)-l-methyl-l,2,3,4-tetrazol i form af hvide nåle, smeltepunkt 71 - 73eC.

Analyse: 20 Beregnet for C1()h1702S: C 44,27 H 6,37 N 25,81

Fundet: C 44,10 H 6,30 N 25,59.

Eksempel 128.

1,6 g l-methyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol, 1,4 g natriumethylat, 1,6 g natriumiodid og 4,8 g N-cyclohexyl-3-chlorbutyramid sættes til 30 25 ml ethanol, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling og under omrøring i 6 timer. Efter afslutning af omsætningen hældes reaktions-blandingen ud i mættet vandig natriumchloridopløsning. De udfældede krystaller isoleres ved filtrering og vaskes med vand. De således vundne rå krystaller omkrystalliseres af hexan-ethylacetat, hvorved

DK 162047B

67 fås 2,1 g N-cyclohexyl-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyra-mid i form af farveløse nåle, smeltepunkt 116,5 - 117,5°C.

Analyse:

Beregnet for C12h21N5OS: C 50,86 H 7,47 N 24,71 5 Fundet: C 50,87 H 7,35 N 24,63

Eksempel 129 - 182.

Ifølge samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 128 - 131 fremstilles nedenstående forbindelser: 129) N,N-diethyl-4- (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, 10 farveløs vaske, n^’p - 1,5227 130) N-ethyl-N-cyclohexyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyramid, farveløs væske, n*7’^ - 1,5327 131) N - ethyl - N -phenyl -4-(1 -methyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) thiobutyra- 26 mid, bleggul væske, n g = 1,5534 15 132) 5-(3-(4-acetylpiperazinocarbonyl)propylthio)-1-methyl-l,2,3,4- tetrazol, hvidt krystallinsk pulver, smeltepunkt 90 - 91,5°C (omkrystalliseret af ligroin-acetone) 133) N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse flager, smeltepunkt 70,5 - 71,5°C (om- 20 krystalliseret af hexan-ethylacetat) 134) N-hexyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse flager, smeltepunkt 41 - 42°C (omkrystalliseret af hexan-ether) 135) N-cyclooctyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, n1^ = 1,5323 25 136) N-cyclododecanyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyra- mid, farveløse nåle, smeltepunkt 119 - 120°C (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat) 137) N-butyl-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, - 1,5198 30 138) N-(2 - hydroxy ethyl )-4-(1-me thyl - l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyra - mid, farveløs væske, n^’j) = 1,5350 139) N-ethyl-N-benzyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyra- 19 mid, farveløs væske, n p - 1,5596

DK 162047 B

68 140) N-butyi-N-cyclohexyl-4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobu- 19 tyramid, farveløs væske, n p = 1,5222 141) N,N-dibuty 1 -4-(1-methyl- l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, 19 farveløs væske, ri jj = 1,5049 5 142) N, N-diberizyl-4- (1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5 -yl) thiobutyramid, 19 farveløs væske, n p = 1,5773 143 ) N, N- diisopropyl - 4 - (1 -methyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) thiobutyramid, farveløs væske, n^’jj = 1,5111 144) N,N-dicyclohexyl-4- (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyra-10 mid, farveløse nåle, smeltepunkt 91 - 92 °C (omkrystalliseret af hexan) 145) N-benzyl-N-tert.butyl-4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 86,5 - 87,5eC (omkrystalliseret af hexan) 15 146) N-cyclohexyl-N- (2- (3,4-dimethoxyphenyl)ethyl) -4- (1-methyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyramid, farveløs væske, n^j) = 1,5470 147) N-methyl-N-(2-thienylmethyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiobutyramid, farveløs væske, n*p - 1,5706 148) N-benzyl-N- (2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl) -4- (1-methyl-l,2,3,4-20 tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, n^p = 1,5659 149) N,N-dihexyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, n^p = 1,5011 150) N-ethyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4- 14 tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, n p = 1,5451 25 151) N-tert,butyl-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse flager, smeltepunkt 71 - 73°C (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat) 152) N-ethyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, n^jj = 1,5319 30 153) N-benzyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farve løse nåle, smeltepunkt 65 - 66°C (omkrystalliseret af hexan-ethylace-tat) 154) N-hexyl-N-cyclohexyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, n^p =1,5182 35 155) N-cyclohexyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5- 14 5 yl)thiobutyramid, farveløs væske, n ’d = 1,5372 156) N-phenyl-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farve-

DK 162047 B

69 løse nåle, smeltepunkt 106 - 107°C (omkrystalliseret af hexan-ethyla-cetat) 157) N-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 95 - 96°C (omkrystalliseret af hexan- 5 ethylacetat) 158) N-(3-pyridyl)-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse plader, smeltepunkt 110,5 - 113°C (omkrystalliseret af ethylacetat) 159) N-(2-pyrimidyl)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, 10 farveløse granuler, smeltepunkt 108 - 110°C (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat) 160) N - fur fury 1 - 4 - (1 - me thyl -1,2,3,4 - te trazol - 5 -y 1) thiobutyramid, farveløse flager, smeltepunkt 71 - 73°C (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat) 15 161) N-(4-aminosulfonylphenyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 169,5 - 170,5°C (omkrystalliseret af methanol) 162) N- (4- (N,N-dimethylamino)phenyl) -4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse prismer, smeltepunkt 144 - 147°C (om- 20 krystalliseret af hexan-ethylacetat) 163) N-(2-methyl-3-chlorphenyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 104,5 - 105,5°C (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat) 164) N-(4-nitrophenyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyra-25 mid, farveløse nåle, smeltepunkt 194 - 195°C (omkrystalliseret af ethylacetat) 165) N-(2-methoxyphenyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 79,5 - 82eC (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat) 30 166) N-ethyl-N-(2-pyridyl)-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio- 16 butyramid, farveløs væske, n q = 1,5623 167) N-ethyl-N-(3-pyridyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio- 16 butyramid, farveløs væske, n p = 1,5618 168) N-ethyl-N-cyclopentyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio- 9 35 butyramid, farveløs væske, np = 1,5384 169) N-ethyl-N-cyclohexylmethyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- 11 thiobutyramid, farveløs væske, n p = 1,5293

DK 162047B

70 170) N-isopropyl-N-cyclohexy1-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazo1-5-y1)thio-butyramid, farveløs væske, n^p = 1,5238 171) N-ethyl-N-(4-hydroxycyclohexyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5- 9 yl)thiobutyramid, farveløs væske, np = 1,5363 5 172) N-ethyl-N-(2-hydroxycyclohexyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5- yl)thiobutyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 132 - 133°C (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat) 173) N-ethyl-N-(2-acetyloxycyclohexyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, n^p = 1,5218 10 174) NjN-dipropyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, n p = 1,5151 175) N-butyl-N-phenyl-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyr-amid, farveløs væske, n^p - 1,5509 176) N,N-dimethyl-4-(1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, 15 farveløs væske, n^p = 1,5327 177) N-ethyl-N-cyclooctyl-4- (1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5 -yl) thiobutyramid, farveløs væske, n^p = 1,5309 178) 5-(3-(4-methylpiperazinocarbonyl)propylthio)-1-methyl-l,2,3,4-tetrazol, farveløse granuler, smeltepunkt 65 - 68°G (omkrystalliseret 20 af hexan-ethylacetat) 179) 5-(3-piperidinocarbonylpropylthio)-1-methyl-1,2,3,4-tetrazol, 25 farveløs væske, n p = 1,5310 180) N-ethyl-N-cyclohexyl-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopro- 26 pionamid, bleggul væske, n p =» 1,5273 25 181) N-ethyl-N-cyclohexyl-5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio- 25 valeramid, bleggul væske, n p = 1,5227 182) N-ethyl-N-cyclohexy1-4-(1-phenyl-1,2,3,4-tetraz o1-5-y1)thiobu- 18 tyramid, farveløs væske, n p - 1,5590.

Eksempel 183.

30 0,1 mol l-methyl-5-mercaptomethyl-l,2,3,4-tetrazol opløses i 100 ml acetone, og der tilsættes 0,12 mol N,N-diethyl-3-brompropionamid og 0,12 mol kaliumcarbonat. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afdampning af acetone under reduceret tryk sættes vand til remanensen, og den vandige blanding ekstraheres med chloroform, 35 Chloroformfasen vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning og

DK 162047 B

71 tørres over magnesiumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet underkastes den resulterende remanens søjlechromatografi ("Kieselgel" 60 fremstillet af Merck) ved eluering af søjlen med chloroform-methanol (50:1, v/v), hvorved fås N,N-diethyl-3-(l-methyl-i,2,3,4-tetra- 5 zol-5-yl)methylthiopropionamid (udbytte 48% af det teoretiske) i form 25 af en farveløs væske, n p = 1,5200.

Analyse:

Beregnet for ciqHi9N5OS: C 46,67 H 7,44 N 27,21

Fundet: C 46,72 H 7,53 N 27,29.

10 Eksempel 184 og 185,

Ifølge samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 183 fremstilles nedenstående forbindelser: 188) N,N-Diethyl-3-(1-(4-ethylphenyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)methyl- 25 thiopropionamid, farveløs væske, η β - 1,5499 15 189) N-ethyl-N-cyclohexyl-3-(1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)methyl- 18 thiopropionamid, bleggul væske, n D = 1,5277.

Eksempel 186.

På samme måde som beskrevet i eksempel 61 fremstilles N,N-diethyl-4-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farveløs væske, 20 n2j> = 1,5237.

Eksempel 187 - 192.

Ifølge samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 71 og 77 fremstilles nedenstående forbindelser.

187) N-Hexyl-5-(l-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid, farveløse 25 nåle, smeltepunkt 80,5 - 82,5°C (omkrystalliseret af ethylacetat-hexan)

DK 162047 B

72 188) N-isopropyl-N-cyclohexyl-5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-valeramid, farveløse nåle, smeltepunkt 91 - 92,5°C (omkrystalliseret af ether) 189) N-ethyl-N-cyclohexyl-4-(l-phenyl-l,2)3,4-tetrazol-5-yl)butyr-5 amid, farveløse nåle, smeltepunkt 77,5 - 80eC (omkrystalliseret af ether) 190) N-butyl-4- (1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)butyramid, farveløse nåle, smeltepunkt 76,5 - 78,5eC (omkrystalliseret af ethylacetat-hexan) 10 191) N-cyclohexyl-5-(l-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid, farve løse nåle, smeltepunkt 100 - 102°C (omkrystalliseret af ethylacetat-hexan) 192) N-methyl-N-cyclohexyl-5-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)valera- 21 mid, farveløs olieagtigt stof, n q = 1,5396.

15 Eksempel 193 - 235.

På samme måde som beskrevet i eksempel 6 og 79 fremstilles nedenstående forbindelser: 193) N - Ethyl -3-(1 -methyl -1,2,3,4- tetrazol -5-yl) me thyl thio - prop ion -

amid, farveløse flager (hexan-ethylacetat), smeltepunkt 61,5 - 62,5°C

20 194) N-ethyl-3- (1-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthiopropionamid, 27 bleggul væske, n = 1,5253 195) N-ethyl-3-(1-isopropyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthiopropiona- 22 mid, farveløs væske, n ^ = 1,5179 196 ) N- ethyl -3-(1 -butyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl)me thylthiopropionamid, 1 ft 25 bleggul væske, η β = 1,5149 197) N-ethyl-3- (1-cyclohexyl-l, 2,3,4- tetrazol - 5 -yl)methylthiopro -pionamid, farveløse nåle, smeltepunkt 131 - 132°C (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat) 198) N-ethyl-3-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthiopropionamid, 30 farveløse nåle, smeltepunkt 88 - 89,5eC (omkrystalliseret af hexan- ethylacetat) 199) N-ethyl-3-[1-(4-ethylphenyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]methylthio-propionamid, farveløse nåle, smeltepunkt 88 - 89,5°C (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat)

DK 162047 B

73 200) N,N-diethyl-3-(l-butyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthiopropiona- 26 mid, rødligbrun væske, n ^ - 1,5107 201) N,N-diethyl-3-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthiopro- 26 pionamid, gulligbrun væske, ri- 1,5625 5 202) N-ethyl-4-(1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)me thyl thiobutyramid, 26 bleggul væske, η β - 1,5224 203 ) N- ethyl -2-(1- ethyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) methylthioacetamid, 22 bleggul væske, η β = 1,5305 204) N-ethyl-2-(1-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)ethylthioacetamid, 22 10 bleggul væske, n ^ - 1,5274 205) N-ethyl-2-(1-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)propylthioacetamid, 23 bleggul væske, n ^ = 1,5210 206) N,N-diethyl-4-(1-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthiobutyr- 25 amid, bleggul væske, n ^ - 1,5128 15 207) N-methyl -3-(1- ethyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl)methylthiopropionamid, 24 farveløs væske, n = 1,5320 208) N-butyl-3-(1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthiopropionamid, 21 bleggul væske, n ^ = 1,5111 209 ) N-methyl-N-(2-thienylmethyl)-3-(1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5- 27 20 yl)methylthiopropionamid, farveløs væske, n ^ = 1,5697 210) N,N-diethyl-4- (1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, 18 farveløs væske, n ^ = 1,5592 211) N, N- diethyl -4-(1- cyclohexyl -1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyramid, 20 farveløs væske, n ^ - 1,5237 25 212) N-pentyl-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farve løse krystaller, smeltepunkt 67,5 - 68,5°C (omkrystalliseret af hexan-ether) 213) N-(4-methoxyphenyl)-5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid, farveløse krystaller, smeltepunkt 148 - 150,5°C (omkrystalliseret af 30 ethanol) 214) N-butyl-5-(l-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid, farveløse krystaller, smeltepunkt 71 - 73°C (omkrystalliseret af ethylacetat-hexan) 215) N-(4-methoxyphenyl)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobu-35 tyramid, farveløse krystaller, smeltepunkt 122,5 - 124°C (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat) 216) N-(3-methoxyphenyl)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazo1-5-y1)thiobu-

DK 162047 B

74 tyramid, farveløse krystaller, smeltepunkt 122,5 - 124°C (omkrystalliseret af hexan-ethylacetat) 217) N-(1-methylpropyl)-4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyra- 20 mid, farveløs væske, η β = 1,5066 5 218) N-butyl-4- (1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, farve løs væske, n22,jj - 1,5590 219) N-butyl-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-y1)thioprop ionamid, farveløse krystaller, smeltepunkt 80,5 - 82,5°C (omkrystalliseret af ethylacetat-hexan) 10 220) N-butyl-5-(1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)thiovaleramid, farve løse krystaller, smeltepunkt 53,5 - 55°C (omkrystalliseret af diethy-lether) 221) N- ethyl -N-phenyl - 5 - (1 -phenyl -1,2,3,4-^ te trazol - 5 -yl) valeramid, farveløs væske, n^ = 1,5640 15 222) N-ethyl-N-cyclohexyl-5-[l-(4-ethylphenyl)-l,2,3,4-tetrazol-5- yl]valeramid, farveløse nåle, smeltepunkt 54 - 55,5°C (omkrystalliseret af ethylacetat-hexan) 223) N-ethyl-N-cyclohexyl-5 - (1 -butyl-1,2,3,4-tetrazol- 5 -yl)valeramid, 20 5 farveløs væske, n = 1,5013 20 224) 5- [3- (4-methylpiperazinylcarbonyl)propyl] -1-phenyl-l,2,3,4- tetrazol, bleggule nåle, smeltepunkt 62 - 64°C (omkrystalliseret af ethylacetat-hexan) 225) N-ethyl-N-cyclohexyl-3-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)propiona-mid, farveløse prismer, smeltepunkt 137 - 138°C (omkrystalliseret af 25 ethanol) 226) 5- [4- (4-methylpiperazinylcarbonyl)butyl] -1-phenyl-l,2,3,4-tetra- zol, bleggul væske, n^’j^ = 1,5543 227) N-(4-methoxycyclohexyl)-5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid, farveløs nåle, smeltepunkt 89 - 90,5°C (omkrystalliseret af 30 hexan-ethylacetat) 228) N-ethyl-N-(2-hydroxycyclohexyl)-5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5- 16 yl)valeramid, farveløs væske, η β = 1,5501 229) N,N-dipropyl-5-(1-phenyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid, farveløs væske, = 1,5311 35 230) N-methyl-N-(2-furylmethyl)-5-(l-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- valeramid, farveløs væske, n^’^ = 1,5490 231) N-ethyl-N-cyclooctyl-5- (1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valera- 16 5 mid, farveløs væske, n ’ = 1,5418

DK 162047 B

75 232) N-ethyl-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5- yl)valeramid, farveløs væske, n^’^ “ 1,5505 233) N-ethyl-N-cyclopentyl-5-(1-phenyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)valera- 20 mid, farveløs væske, n Q - 1,5446 5 234) N-ethyl-5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid, farveløse flager, smeltepunkt 60 - 61,5eC (omkrystalliseret af ethylacetat-hexan) 235) N,N-diethyl-3-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-y1)methy1thiopro- 26 pionamid, gulligbrun væske, n = 1,5625 10 Eksempel 236.

Til 20 g 3-(l-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthiopropionsyre sættes 30 ml thinonylchlorid, og blandingen omrøres ved 50°C i 30 minutter. Den overskydende mængde af thionylchlorid fradestilleres og fjernes yderligere fuldstændigt ved azeotrop destillation med benzen.

15 20 ml 25%s vandig ammoniak og 12,8 g kaliumcarbonat opløses hver for sig i acetone/vand (150 ml/30 ml). Til opløsningen sættes under isafkøling dråbevis og under omrøring en opløsning af det ovenfor vundne syrechlorid i 30 ml acetone, og blandingen omrøres i 2 timer.

Efter fradestillingeren af acetone mættes den vandige fase med natri-20 umchlorid og ekstraheres derefter med chloroform. Chloroformopløs- ningen tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk.

Den resulterende remanens omkrystalliseres af ethylacetat, hvorved fås 9,2 g af 3-(l-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-methylthiopropionamid i form af farveløse flager, smeltepunkt 74 - 76°C.

25 Eksempel 237.

0,1 mol l-phenyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol opløses i 100 ml acetone, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 0,12 mol 4-brompro-pionamid og 0,25 mol natriumhydroxid i 50 ml vand. Blandingen opvarmes under omrøring ved 50 - 60 °C i 4 timer, og acetone af dampes 30 under reduceret tryk. Den resulterende remanens syrnes med fortyndet saltsyre, mættes med natriumchlorid og ekstraheres med chloroform. Chloroformopløsningen vaskes med mættet vandig natriumchloridopløs-ning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og

DK 162047 B

76 remanensen underkastes søjlechromatografi ("Kieselgel" 60, fremstillet af Merck), hvorved fås 3-(l-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylt-hiopropionamid i form af farveløse prismer (omkrystalliseret af ethylacetat), smeltepunkt 91 - 92°C.

5 Eksempel 238.

På samme måde som beskrevet i eksempel 6 og eksempel 236 fås følgende forbindelser: 3- (l-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propionamid, farveløse prismer (omkrystalliseret af ethylacetat), smeltepunkt 91-92°C, 10 3-(l-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthiopropionamid, farveløse nåle (omkrystalliseret af ethanol), smeltepunkt 137-140°C, 4- (l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyi:amid, farveløse prismer (omkrystalliseret af ethanol), smeltepunkt 90-92°C, 3- (1-butyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-propionamid, farveløse 15 flager (omkrystalliseret af ethylacetat), smeltepunkt 79-81°C, 3 - (1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol - 5 -yl)methylthio-propionamid, hvide granuler (omkrystalliseret af ethanol), smeltepunkt 105,5-108eC, 4- (1-ethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methylthio-butyramid, farveløse prismer (omkrystalliseret af ethylacetat/hexan), smeltepunkt 72-73°C, 20 4-(l-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid, farveløse nåle (omkrystalliseret af ethylacetat-hexan) , smeltepunkt 115-116,5°C, N- (2-phenylethyl) -4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl) -thio-butyramid, farveløse nåle (omkrystalliseret af ethylacetat/hexan), smeltepunkt 58,5-60°C.

DK 162047B

77

Fremstilling 1.

Bestanddele Mængde, g N-ethyl-N-(2-hydroxycyclohexy1) - 4 -5 (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyramid 150 "Avicel" , (mikrokrystallinsk cellulose fremstillet af Asahi-kasei Co., Ltd.) 40

Majsstivelse 30

Magnesiumstearat 2 10 Hydroxypropylmethylcellulose 10

Polyethylenglycol-6000 3

Ricinusolie 40

Methanol 40 15 Den her omhandlede forbindelse, "Avicel" , majsstivelse og magne-siumstearat blandes, formales og presses derefter til tabletter med en punsel med en diameter på 10 mm. De således vundne tabletter overtrækkes med filmovertræksopløsning bestående af hydroxypropylmethylcellulose, polyethylehglycol-6000, ricinusolie og methanol, hvorved 20 fås filmovertrukne tabletter.

DK 162047B

78

Fremstilling 2.

Bestanddele Mængde, g N- (2-pyridyl) -4- (1-methyl-l ,2,3,4-5 tetrazol-5-yl)thiobutyramid 150

Citronsyre 1

Lactose 33,5

Dikaliumhydrogenphosphat 70 "Pluronic" ® F-68 30 10 Natriumlaurylsulfat 15

Polyvinylpyrrolidon 15

Polyethylenglycol ("Carbowax" ® 1500) 4,5

Polyethylenglycol ("Carbowax" ® 6000) 45

Majsstivelse ‘ 30 15 Tørt natriumlaurylsulfat 3 Tørt magnésiumstearat 3

Ethanol passende mængde

Den her omhandlede forbindelse, citronsyre, lactose, dikaliumhydro-20 genphosphat, "Pluronic" ® F-68 og natriumlaurylsulfat blandes og føres gennem en sigte nr. 60. Den resulterende blanding granuleres med en alkoholisk opløsning, som indeholder polyvinylpyrrolidon, "Carbowax" ® 1500 og "Carbowax" ® 6000. Den pulverformige blanding formes, om ønsket, til en pasta ved tilsætning af alkohol. Majssti-25 velse sættes til den våde masse, og blandingen fortsættes, til der er dannet ensartede granuler. De våde granuler føres gennem en sigte nr.

10, anbringes på en bakke og tørres i en ovn ved 100°C i 12 - 14 timer. De tørrede granuler føres gennem en sigte nr. 16, blandes med tørt natriumlaurylsulfat og tørt magnésiumstearat og presses derefter 30 til den ønskede form.

De således vundne kernetabletter behandles med lak og der påsprøjtes talkum for at forhindre absorption af fugt. Omkring de resulterende tabletter påføres undercoating. Tabletterne behandles atter tilstrækkelig mange gange med lak til oral administration. Yderligere under-

DK 162047 B

79 coating og glatte lag påføres omkring tabletterne for at gøre dem runde og glatte. Farvelag påføres for at give tabletterne en ønsket farve. Efter tørring giver en polering tabletter med en homogen glans.

5 Fremstilling 3.

Bestanddele Mængde N-Ethyl-N-cyclohexyl-4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid 5 g 10 Polyethylenglycol (molekylvagt 4000) 0,3 g

Natriumchlorid 0,9 g

Folyoxyethylensorbitanmonooleat 0,4 g

Natriummetabisulfit 0,1 g

Methylparaben 0,18 g 15 Porpylparaben 0,02 g

Destilleret vand til injektion 100 ml

De ovenfor navnte parabener, natriummetabisulfit og natriumchlorid opløst i ca. den halve mangde destilleret vand under omrøring ved 20 80eC. Den resulterende opløsning afkøles til 40°C, og den ovennævnte her omhandlede forbindelse, polyethylenglycol og polyoxyethylensor-bitanmonooleat opløses i opløsningen. Den tilbagevarende mangde destilleret vand sattes til opløsningen for at indstille volumenet. Opløsningen steriliseres ved filtrering med et egnet filtrerpapir til 25 fremstilling af et præparat til injektion.

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-aminocarbonylalkyl- og 5-aminocarbonylalkylthio-tetrazolderivater med den almene formel la N-N I A

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at 1 er 0. DK 162047B

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R^ og er ens eller forskellige og hver betegner g-alkyl eller Cg.j^cycloalkyl.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at 1 er 1.

5 N- ethyl-N-cyclohexyl-4 - (1 -phenyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) thiobutyramid, N-ethyl-N-cyclohexyl-4-(1-cyclohexyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyramid, N-ethyl-N-cyclohexyl-5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid eller

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at A betegner g-alkylenthio.

5 XN X (A)a -B-CON<f . Ia *1 XR4 ΈΓ hvor R^· betegner hydrogen; g-alkyl; cyclohexyl, der eventuelt er substitueret med C^.galkoxy; eller phenyl, der eventuelt er substitueret med Cj^.galkyl; 10. betegner svovl eller g-alkylenthio; 1 er 0 eller 1; - B betegner g-alkylen; og er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen; g-alkyl, C5-j_2-cycloalkyl, som eventuelt er substitueret med en sub-15 stituent valgt blandt hydroxy, C^.galkanoyloxy, C^.galkoxy, C-^. galkyl og N,N-di(Cj__galkyl)amino; phenyl, som eventuelt er substitueret med en eller to substituenter valgt blandt aminosulfonyl, N,N-di(C^_gal-kyl)amino, C^.galkyl, halogen, C^.galkoxy og nitro; cyclohexyl-C^.g-alkyl; phenyl - C j_ _ g alkyl, hvor pheny Iringen eventuelt er substitueret 20 med C^.galkoxy; hydroxy-g-alkyl; pyridyl; 2-furylmethyl; eller 2-thienylmethyl, eller R^ og kan sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, danne en heterocyclisk gruppe valgt blandt pi-peridino, piperazino og morpholino, som eventuelt kan være substitueret med C^g-alkyl eller g-alkanoyl; 25 med de forbehold, at a) hvis 1 er 0, og rA· er hydrogen eller C^_galkyl, så er for skellig fra amino; b) hvis 1 er 0, og R^ er n-butyl, så betegner B ikke methylen, og NR^R^ betegner ikke ethylamino; 30 c) hvis 1 er 0, R^- betegner phenyl, og B betegner methylen, så er NR^R^ forskellig fra amino, methylamino og benzylamino; d) hvis 1 er 0, R*· betegner phenyl, og B er ethylmethylen, så betegner NR%^ ikke amino; DK 162047B e) hvis 1 er O, eA betegner cyclohexyl, og B betegner ethyl en eller methylethylen, så betegner ikke amino; og f) hvis 1 er 0, R^ betegner cyclohexyl, og B betegner dimethylmethy-len, så betegner NR^R^ ikke amino, diethylamino, benzylamino og 5 morpholino, eller farmaceutisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at en carboxylsyreforbindelse med den almene formel II ni N X(A)^-B~COOH II R1 10 hvor R*-, A, 1 og B har den ovenfor angivne betydning, eller et reaktivt derivat deraf omsættes med en amin med den almene foreel III /R3 HN<^

15 III hvor R·* og R^ har den ovenfor angivne betydning, eller et reaktivt derivat deraf.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at R^ og R^ er ens eller forskellige og 10 hver betegner C^.galkyl eller Cg.j^cycloalkyl.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg n e t ved, at A betegner svovl.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at et af symbolerne R^ og R^ er hydrogen, 15 og det andet er valgt blandt phenyl, som eventuelt er substitueret med en eller to substituenter valgt blandt aminosulfonyl, N,N-di-(Ci_galkyl)amino, Cgalkyl, halogen, C^.galkoxy og nitro; phenyl-Ci_galkyl, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med Cj^al-koxy; pyridyl; 2-furylmethyl eller 2-thienylmethyl.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N,N-dimethyl-4-(1-me-thyl -1,2,3,4- tetrazol- 5 -yl) thiobutyramid, N,N-diethyl-4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl) thiobutyramid, N-methyl-N-cyclohexyl-5- (1-phenyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid,

25 N,N-diethyl-5-(1-phenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)valeramid, N-isopropyl-N-cyclohexyl-5-(1-phenyl-l, 2,3 ,4-tetrazol-5-yl)valeramid, N-ethyl-N-cyclohexyl-5- (1-phenyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)butyramid, N-ethyl-N- (2-hydroxycyclohexyl) -4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiobutyramid,

30 N-ethyl-N- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)- thiobutyramid, DK 162047B N-ethyl-N-cyclohexyl-3-(1-methyl-1,2,3,4-teCrazol-5-yl) thiopropion-amid, N - e thyl -N- cyclohexyl - 5 - (1 -methyl -1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiovaleramld, N, N- diethyl -4-(1 -phenyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) thiobutyramid,

10 N- ethyl -N- cyclohexyl -5-(1- cyclohexyl -1,2,3,4- tetrazol - 5 -yl) valeramid.