FI72722C - Process for Preparation of 3-Hydroxy-4-Pyrones - Google Patents
Process for Preparation of 3-Hydroxy-4-Pyrones Download PDFInfo
- Publication number
- FI72722C FI72722C FI771934A FI771934A FI72722C FI 72722 C FI72722 C FI 72722C FI 771934 A FI771934 A FI 771934A FI 771934 A FI771934 A FI 771934A FI 72722 C FI72722 C FI 72722C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrone
- hydroxy
- formula
- dihydro
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transforming Electric Information Into Light Information (AREA)
- Picture Signal Circuits (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Processing Of Color Television Signals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
Description
rB1 nn KUULUTUSJULKAISU 7 9 7 0 0 •$81? ^ UTLÄGGNINGSSKRIFT ΙΙΙΖλ c Patentti n.ycnnc tty ' } Patent meddelat 10 07 1037 (51) Kv.lk//lnt.a.‘ C 07 D 309/^0 SUOMI FINLAND (2.1) Patenttihakemus — Patentansöknlng 77193*+ (22) Hakemispiivi — Ansökningsdag 21 .06.77 (23) Alkupiivi — Giltighetsdag 21.06.77 (41) Tullut lulklseksi — Blivit offentlig 03.02.78rB1 nn ADVERTISEMENT 7 9 7 0 0 • $ 81? ^ UTLÄGGNINGSSKRIFT ΙΙΙΖλ c Patent n.ycnnc tty '} Patent meddelat 10 07 1037 (51) Kv.lk//lnt.a.' C 07 D 309 / ^ 0 FINLAND FINLAND (2.1) Patent application - Patentansöknlng 77193 * + (22) Application line - Ansökningsdag 21 .06.77 (23) Initial line - Giltighetsdag 21.06.77 (41) Become a public sex - Blivit offentlig 03.02.78
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksi panon ia kuul.julkaisun pvm. —National Board of Patents and Registration Date of publication and publication. -
Patent- och registerstyrelsen ' 1 Ansökan utlagd och utl.ikriften publlcerad 31 .03.87 (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 02.08.76 09.09.76 USA(US) 7IO9OI, 721885 (71) Pfizer Inc., 235 East *i2nd Street, New York, New York, USA(US) (72) Thomas Mott Brennan, Old Lyme, Connecticut,Patents and registration documents' 1 Ansökan utlagd och utl.ikriften publlcerad 31 .03.87 (86) Kv. application - Int. ansökan (32) (33) (31) Privilege requested - Begird priority 02.08.76 09.09.76 USA (US) 7IO9OI, 721885 (71) Pfizer Inc., 235 East * i2nd Street, New York, New York, USA ) (72) Thomas Mott Brennan, Old Lyme, Connecticut,
Daniel Patrick Brannegan, Pawcatuk, Connecticut,Daniel Patrick Brannegan, Pawcatuk, Connecticut,
Paul Douglas Weeks, Gales Ferry, Connecticut,Paul Douglas Weeks, Gales Ferry, Connecticut,
Donald Ernest Kuhia, Gales Ferry, Connecticut, USA(US) (7*0 Oy Koi ster Ab (5*0 Menetelmä 3~hydroksi-*t-pyronien valmistamiseksi -Förfarande för framstä11 ning av 3-hydroxi-A-pyronerDonald Ernest Kuhia, Gales Ferry, Connecticut, USA (7 * 0 Oy Koi ster Ab (5 * 0 Method for the preparation of 3-hydroxy- * t-pyrones -Förfarande för framstä11 Ning av 3-hydroxy-A-pyroner
Keksinnön kohteena on menetelmä 3-hydroksi-4-pyronien valmistamiseksi, joilla on kaava I OThe invention relates to a process for the preparation of 3-hydroxy-4-pyrones of the formula IO
i I 1 jossa R on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai bentsyyli.wherein R is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or benzyl.
Maltoli (2-metyyli-3-hydroksi-4-pyroni) on luonnossa esiintyvä aine, jota on löydetty nuorten lehtikuusten kaarnasta, männyn neulasista ja sikurista. Aikaisempi teknillinen valmistus on tapahtunut kuivatislaamalla puuta. Maltolin syntetisointia 3-hyd-roksi-2-(1-piperidyylimetyyli)-1,4-pyronista ovat selostaneet Spielman ja Freifelder artikkelissa J. Am. Chem. Soc., 69 (1947) 2908. Schenck ja Spielman, J. Am. Chem. Soc., 67 (1945) 2276 saivat maltolia hydrolysoimalla alkalisessa liuoksessa streptomysii- 72722 nisuoloja. Chawla ja McGonigal, J. Org. Chem. 39 (1974) 3281 ja Lichtenthaler ja Heidel, Angew. Chem. 81 (1969) 998, ovat selos taneet maltolin syntetisointia suojatuista hiilihydraatti-johdannaisista. Shono ja Matsumura, Tetrahedron Letters No. 17 (1976) 1363, ovat selostaneet viisivaiheista maltolin synteesiä lähtemällä metyylifurfuryylialkoholista.Maltol (2-methyl-3-hydroxy-4-pyrone) is a naturally occurring substance found in the bark of young larch trees, pine needles, and chicory. Previous technical manufacturing has taken place by dry distillation of wood. The synthesis of maltol from 3-hydroxy-2- (1-piperidylmethyl) -1,4-pyrone has been described by Spielman and Freifelder in J. Am. Chem. Soc., 69 (1947) 2908. Schenck and Spielman, J. Am. Chem. Soc., 67 (1945) 2276 obtained maltol by hydrolysis of streptomycin 72722 wheat salts in alkaline solution. Chawla and McGonigal, J. Org. Chem. 39 (1974) 3281 and Lichtenthaler and Heidel, Angew. Chem. 81 (1969) 998, have described the synthesis of maltol from protected carbohydrate derivatives. Shono and Matsumura, Tetrahedron Letters No. 17 (1976) 1363, have described a five-step synthesis of maltol starting from methyl furfuryl alcohol.
6-metyyli-2-etyyli-3-hydroksi-4-pyronin eristämistä eräänä tyypillisenä melassin jalostuksessa saatavana makeantuoksuisena aineosana on selostanut Hiroshi Ito artikkelissa Agr. Biol. Chem., 40 (5) (1976) 827-832. Tätä yhdistettä oli syntetisoitu aikaisemmin menetelmällä, jota on selostettu US-patenttijulkaisussa 3 468 915.The isolation of 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxy-4-pyrone as a typical sweet-scented ingredient in molasses processing is described by Hiroshi Ito in Agr. Biol. Chem., 40 (5) (1976) 827-832. This compound had previously been synthesized by the method described in U.S. Patent 3,468,915.
3-hydroksi-4-pyronien, kuten pyromekonihapon, maltolin, etyy-limaltolin ja muiden 2-substituoitu-3-hydroksi-4-pyronien synteesejä on selostettu US-patenttijulkaisuissa 3 130 204, 3 133 089, 3 140 239, 3 159 652, 3 365 469, 3 376 317, 3 468 915, 3 440 183 ja 3 446 629.The syntheses of 3-hydroxy-4-pyrones such as pyromeconic acid, maltol, ethyl limaltol and other 2-substituted-3-hydroxy-4-pyrones are described in U.S. Patent Nos. 3,130,204, 3,133,089, 3,140,239, 3,159,652. , 3,465,469, 3,376,317, 3,468,915, 3,440,183 and 3,446,629.
Maltoli ja etyylimaltoli lisäävät erilaisten elintarvikkeiden makua ja tuoksuja. Lisäksi näitä yhdisteitä käytetään hajusteiden ja esanssien aineosina. 2-alkenyylipyromekonihapot, joita on selostettu US-patenttijulkaisussa 3 644 635 ja 2-aryylimetyylipyromeko-nihapot, joita on selostettu US-patenttijulkaisussa 3 365 469, ehkäisevät bakteerien ja sienien lisääntymistä ja ovat käyttökelpoisia makua ja tuoksua lisääviä aineita elintarvikkeissa ja virvoitusjuomissa ja tuoksun vahvistajina hajusteissa.Maltol and ethyl maltol increase the taste and aroma of various foods. In addition, these compounds are used as ingredients in perfumes and essences. The 2-alkenylpyromeconic acids described in U.S. Pat. No. 3,644,635 and the 2-arylmethylpyromeconic acids described in U.S. Pat. .
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten 3-hyd-roksi-4-pyronien valmistamiseksi on tunnusomaista, että 4-halogee-ni-2,6-dihydro-3-pyroni tai 6,6'-oksi-bis£4-halogeeni-2,6-dihydro- 3-pyroni/ , joilla on kaava (II) ! ii R'° jossa R on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai bentsyyli, R' on vety, alempi alkyyli, asetyyli tai mahdollisesti 2-(alempi alkyyli)substituoitu 4-halogeenidihydropyranyyli, ja X on kloori 3 72722 tai bromi, hydrolysoidaan happamessa vesiliuoksessa korotetussa lämpötilassa, edullisesti 70-160°C:ssa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi .The process according to the invention for the preparation of the 3-hydroxy-4-pyrones of the formula I is characterized in that 4-halo-2,6-dihydro-3-pyrone or 6,6'-oxy-bis-4-halo-2 , 6-dihydro-3-pyrone / of formula (II)! ii R 0 wherein R is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or benzyl, R 'is hydrogen, lower alkyl, acetyl or optionally 2- (lower alkyl) substituted 4-halodihydropyranyl, and X is chlorine 3,72722 or bromine, is hydrolysed in an acidic aqueous solution at an elevated temperature, preferably at 70-160 ° C, to give a compound of formula (I).
Hydrolyysissa tarvittava happo voidaan lisätä reaktioseok-seen, esim. liuottamalla kaavan (II) mukainen väliyhdiste ennen lämmittämistä vesipitoiseen epäorgaaniseen tai orgaanisen hapon liuokseen; tai vaihtoehtoisesti happoa voidaan muodostaa in situ väliyhdisteitä valmistettaessa kuten seuraavassa selostetaan.The acid required for the hydrolysis can be added to the reaction mixture, e.g. by dissolving the intermediate of formula (II) in an aqueous inorganic or organic acid solution before heating; or alternatively the acid may be formed in situ in the preparation of intermediates as described below.
Kaavan (II) mukaista väliyhdistettä, jossa R' on vety, alempi alkyyli tai asetyyli, ja R on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiili-atomia, tai bentsyyli, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (IV) i ivAn intermediate of formula (II) wherein R 'is hydrogen, lower alkyl or acetyl, and R is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or benzyl can be prepared by reacting a compound of formula (IV) i iv
R' 0 '^Sn0/>X'RR '0' ^ Sn0 /> X'R
jossa R ja R1 merkitsevät samaa kuin kaavassa II, reagoimaan liuot-timessa -50°C...+50°C:n lämpötilassa, edullisesti huoneenlämpötilassa, ainakin yhden ekvivalentin kanssa halogeenipitoista hapetonta, joka on kloori, bromi, bromikloridi, alikloorihapoke, ali-bromihapoke tai näiden seos, kunnes reaktio on pääasiallisesti tapahtunut täydellisesti.wherein R and R 1 are as defined in formula II, to react in a solvent at a temperature of -50 ° C to + 50 ° C, preferably at room temperature, with at least one equivalent of a halogen-containing anoxic substance which is chlorine, bromine, bromine chloride, alachloric acid, aliquot bromic acid or a mixture thereof until the reaction is substantially complete.
Esimerkkeinä tässä reaktiossa käytettäviksi soveltuvista liuottimista ovat vesi, alkanoli tai dioli, jossa on 1-4 hiiliatomia, edullisesti metanoli, eetteri, jossa on 2-10 hiiliatomia, edullisesti tetrahydrofuraani tai isopropyylieetteri, pienen molekyylipainon omaava ketoni, edullisesti asetoni, pienen mole-kyylipainon omaava nitriili, esteri tai amidi.Examples of suitable solvents for use in this reaction include water, alkanol or diol having 1 to 4 carbon atoms, preferably methanol, ether having 2 to 10 carbon atoms, preferably tetrahydrofuran or isopropyl ether, a low molecular weight ketone, preferably acetone, a low molecular weight nitrile, ester or amide.
Edellä mainittua kaavan (IV) mukaista väliyhdistettä voidaan valmistaa saattamalla furfuryylialkoholi, jolla on kaava (III) o-< - 4 72722 jossa R on edellä määritelty, reagoimaan vesiliuoksessa ainakin yhden ekvivalentin kanssa halogeenipitoista hapetinta, joka on kloori, bromi, bromikloridi, alikloorihapoke, alibromihapoke tai niiden seos -50°C...+50°C:n lämpötilassa, edullisesti huoneenlämpötilassa, kunnes reaktio on tapahtunut pääasiallisesti täydellisesti. Reaktio voidaan suorittaa lisäliuottimen läsnäollessa, jona voi olla sopivimmin jokin aikaisemmin mainituista liuottimista, joita käytettiin valmistettaessa kaavan (II) mukaista väli-yhdistettä .The above intermediate of formula (IV) can be prepared by reacting a furfuryl alcohol of formula (III) wherein R is as defined above with at least one equivalent of a halogenated oxidant selected from chlorine, bromine, bromochloride, alachloric acid, alibromic acid or a mixture thereof at a temperature of -50 ° C to + 50 ° C, preferably at room temperature, until the reaction is substantially complete. The reaction may be carried out in the presence of an additional solvent, which may preferably be one of the aforementioned solvents used in the preparation of the intermediate of formula (II).
Haluttaessa kaavan (II) mukaista 4-halogeeni-dihydropyraani-väliyhdistettä, voidaan valmistaa suoraan sopivasta kaavan (III) mukaisesta furfuryylialkoholista saattamalla viimemainittu reagoimaan liuottimessa -50°C. .·. +50°C:n lämpötilassa ainakin kahden ekvivalentin kanssa jotakin edellä mainittua halogeenipitoista hapetinta, kunnes reaktio on pääasiallisesti tapahtunut täydellisesti.If desired, the 4-halo-dihydropyran intermediate of formula (II) can be prepared directly from the appropriate furfuryl alcohol of formula (III) by reacting the latter in a solvent at -50 ° C. . ·. At a temperature of + 50 ° C with at least two equivalents of one of the abovementioned halogenated oxidants until the reaction is substantially complete.
Jokaisessa edellä selostetussa reaktiossa ensisijainen halo-geenipitoinen hapetin on kloori tai bromi.In each of the reactions described above, the primary halogen-containing oxidant is chlorine or bromine.
Kaavan (II) mukaista väliyhdistettä, jossa R' on mahdollisesti 2-(alempi alkyyli)substituoitu 4-halogeeni-dihydropyranyyli ja R on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai bentsyyli, voidaan valmistaa lohkaisemalla vettä yhdisteestä, jolla on kaava (II")An intermediate of formula (II) wherein R 'is optionally 2- (lower alkyl) substituted 4-halo-dihydropyranyl and R is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or benzyl can be prepared by cleavage of water from a compound of formula (II ')
XX
II" jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X on kloori tai bromi.II "wherein R is as defined above and X is chlorine or bromine.
Keksinnön mukaista menetelmää voidaan kuvata esimerkiksi seuraavan reaktiokaavan avulla, jossa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistusta kuvataan kaavan (III) mukaisesta yhdisteestä lähtien, kun R on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia tai bentsyyli; ja X on Cl tai Br: 5 x 72722 )6r—The process of the invention can be described, for example, by the following reaction formula in which the preparation of a compound of formula (I) is described starting from a compound of formula (III) when R is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or benzyl; and X is Cl or Br: 5 x 72722) 6r—
0H OH N R OH R0H OH N R OH R
u ti H—0=0 avoketjuinen tautomeeriu ti H — 0 = 0 open chain tautomer
CHCH
c=oC = O
H —COHH —COH
RR
x ?\x? \
0 ^°H0 ^ ° H
/\Ab δ ν,Λ 0H U ./ \ Ab δ ν, Λ 0H U.
lv II' avoketjuinen tautomeerilv II 'open chain tautomer
Lefebvre ja hänen työtoverinsa esittivät artikkelissa J. Med. Chem. 16 (1973) 1084, että furfuryylialkoholit voidaan muuttaa suoraan 6-hydroksi-2,6-dihydro-3-pyroneiksi käytettäessä perhappo-hapetinta, kuten peretikkahappoa tai m-klooriperbentoehappoa. Le-febvren työtavan ensimmäisessä vaiheessa käytetään perhappoa orgaanisessa liuottimessa ja se johtaa luultavasti 6-asetoksi- tai 6-m-klooribentsoyylioksipyraani-johdannaisen muodostumiseen, joka hydrolysoidaan 6-hydroksi-yhdisteeksi käsiteltäessä edelleen veden kanssa.In an article, Lefebvre and colleagues presented in J. Med. Chem. 16 (1973) 1084 that furfuryl alcohols can be converted directly to 6-hydroxy-2,6-dihydro-3-pyrones using a peracid oxidant such as peracetic acid or m-chloroperbenzoic acid. In the first step of the Le-febvre procedure, peracid is used in an organic solvent and probably results in the formation of a 6-acetoxy or 6-m-chlorobenzoyloxypyran derivative which is hydrolyzed to the 6-hydroxy compound upon further treatment with water.
Reaktion ensimmäisessä vaiheessa ei käytetä vettä, ja se olisi todellisuudessa haitallista. Joka tapauksessa Lefebvren ja 6 72722 hänen työtoveriensa menetelmä ei voi johtaa suoraan furfuryyli-alkoholin konversioon 3-hydroksi-4-pyroniksi.In the first stage of the reaction, no water is used and it would actually be harmful. In any case, the method of Lefebvre and 6,72722 co-workers cannot directly lead to the conversion of furfuryl alcohol to 3-hydroxy-4-pyrone.
Ratkaisevaa menetelmässä, jolla valmistetaan kaavan (II) mukaisia väliyhdisteitä, on halogeenipitoisen hapettimen vesi-liuoksen käyttäminen. Furfuryylialkoholi voidaan hapettaa puhtaasti 6-hydroksi-2,6-dihydro-3-pyroniksi käyttämällä yhden ekvivalentin verran halogeenipitoista hapetinta vedessä tai veden ja orgaanisen lisäliuottimen seoksessa. On yllättävää ja odottamatonta todeta, että 6-hydroksi-2,6-dihydro-3-pyronit voidaan muuttaa 3-hydroksi-4-pyroneiksi. 6-hydroksi-2,6-dihydro-3-pyronia voidaan pitää aldehydin puoliasetaalina ja sellaisena sen voisi olettaa osallistuvan lukuisiin ei-toivottuihin sivureaktioihin, kuten hapettumisreaktioon tai aldoli-tyyppisiin kondensoitumisreaktioihin. Käyttämällä kaksi ekvivalenttia halogeenipitoista hapetinta vedessä tai veden ja orgaanisen lisäliuottimen seoksessa reaktio ete-nee tasaisesti furfuryylialkoholista 3-hydroksi-4-pyroniksi. Tämä uusi yhden astian menetelmä tarjoaa edullisen mahdollisuuden käyttää halogeenipitoisena hapettimena huokeahintaista Cl^ia, B^ra, BrCl:a, HOCl:a, HOBr:a tai näiden seoksia. Halutun 3-hydroksi-4-pyronin eristäminen yksinkertaistuu huomattavasti, koska liuotin, hapetin ja sivutuotteena oleva epäorgaaninen happo ovat kaikki haihtuvia ja voidaan poistaa vakuumissa, jolloin raakaa 3-hydroksi- 4-pyronia saadaan suoraan suurin saannoin pelkästään konsentroimalla.Crucial in the process for the preparation of intermediates of formula (II) is the use of an aqueous solution of a halogenated oxidant. Furfuryl alcohol can be oxidized to pure 6-hydroxy-2,6-dihydro-3-pyrone using one equivalent of a halogenated oxidant in water or a mixture of water and an additional organic solvent. It is surprising and unexpected to find that 6-hydroxy-2,6-dihydro-3-pyrones can be converted to 3-hydroxy-4-pyrones. 6-Hydroxy-2,6-dihydro-3-pyrone can be considered an aldehyde hemiacetal and as such could be expected to be involved in a number of undesirable side reactions, such as oxidation reactions or aldol-type condensation reactions. Using two equivalents of a halogenated oxidant in water or a mixture of water and an additional organic solvent, the reaction proceeds steadily from furfuryl alcohol to 3-hydroxy-4-pyrone. This new one-pot process offers the advantageous possibility of using low-cost Cl 2, Br 2, BrCl, HOCl, HOBr or mixtures thereof as the halogen-containing oxidant. Isolation of the desired 3-hydroxy-4-pyrone is greatly simplified because the solvent, oxidant, and by-product inorganic acid are all volatile and can be removed in vacuo to give crude 3-hydroxy-4-pyrone directly in maximum yields by concentration alone.
Operointi yhdessä astiassa suoritetaan liuottamalla furfuryylialkoholi veteen tai veteen ja lisäliuottimeen. Lisäliuotin voi olla veteen sekoittuvaa tai veden kanssa sekoittumatonta ja voidaan valita monen kaltaisista liuottimista, joina voivat olla esimerkiksi C.j-C^-alkanolit tai diolit, esimerkiksi metanoli; eetterit, esimerkiksi tetrahydrofuraani tai isopropyylieetteri; pienen molekyylipainon omaavat ketonit, esimerkiksi asetoni; pienen molekyylipainon omaavat nitriilit; pienen molekyylipainon omaavat amidit. Ensisijaisia lisäliuottimia ovat C^-C.-alkanolit ja C_-Ci--eetterit, metanolin ollessa liuottimista edullisin. Liuok- Δ 'υ 0 0 sen lämpötila pidetään välillä -50 C...+50 C, edullisesti välillä -10°C...+10°C. Tähän liuokseen pannaan haluttu furfuryylialkoholi 7 72722 lisäämällä reaktioseokseen samanaikaisesti halogeenipitoista hapetinta (kaksi ekvivalenttia). Reaktioseoksen lämpötila pidetään halogeenin lisäyksen ajan -50°C .·. .+50°C: ssa, edullisesti -1 0°C .·. . + 10°C: ssa. Jos käytetään alhaalla kiehuvaa lisäliuotin-ta, se poistetaan tislaamalla sen jälkeen, kun kaikki lisäykset on tehty. Sen jälkeen reaktioseos lämmitetään lämpötilaan, jossa hydrolyysi tapahtuu kohtuullisella nopeudella, esimerkiksi 70°C-160°C:en. Tavallisesti käytettävä hydrolyysilämpötila on 100°C-110°C. Lämmittämistä jatketaan, kunnes muodostuneen 4-halogeeni-dihydropyraani-välituotteen hydrolyysi on pääasiallisesti tapahtunut täydellisesti (tavallisesti 1-2 tuntia). Tähän lopulliseen hydrolyysiin tarvittavaa happoa kehittyy in situ hapon vapautuessa reaktion aikana muodostuneesta välituotteista. Haluttaessa voidaan lisätä lisää happoa.The operation in one vessel is carried out by dissolving furfuryl alcohol in water or water and co-solvent. The co-solvent may be water-miscible or water-immiscible and may be selected from a variety of solvents which may be, for example, C 1 -C 4 alkanols or diols, for example methanol; ethers, for example tetrahydrofuran or isopropyl ether; low molecular weight ketones, for example acetone; low molecular weight nitriles; low molecular weight amides. Preferred co-solvents are C 1 -C 6 alkanols and C 1 -C 1 ethers, with methanol being the most preferred solvent. The temperature of the solution Δ 'υ 0 0 is kept between -50 ° C and + 50 ° C, preferably between -10 ° C and + 10 ° C. To this solution is added the desired furfuryl alcohol 7,72722 by simultaneously adding a halogenated oxidant (two equivalents) to the reaction mixture. The temperature of the reaction mixture is maintained at -50 ° C during the addition of halogen. At + 50 ° C, preferably -1 0 ° C. . At + 10 ° C. If a low boiling co-solvent is used, it is removed by distillation after all additions have been made. The reaction mixture is then heated to a temperature at which the hydrolysis takes place at a reasonable rate, for example 70 ° C to 160 ° C. The commonly used hydrolysis temperature is 100 ° C to 110 ° C. Heating is continued until the hydrolysis of the formed 4-halo-dihydropyran intermediate is substantially complete (usually 1-2 hours). The acid required for this final hydrolysis is evolved in situ upon release of the acid from the intermediates formed during the reaction. If desired, more acid can be added.
Halogeenipitoinen hapetin on kloori, bromi, bromikloridi, alikloorihapoke tai alibromihapoke tai niiden seos. Bromikloridi on teknillisenä tuotteena saatavaa kaasua. Sitä voidaan valmistaa in situ lisäämällä klooria natrium- tai kaliumbromidin liuokseen tai lisäämällä bromia natrium- tai kaliumkloridin liuokseen. Ali-kloorihapoketta ja alibromihapoketta voidaan valmistaa mukavasti in situ lisäämällä hapon (HC1, tai HBr) vesiliuosta alkali- metalli- tai maa-alkalimetallihypohalogeniittiin, esim. NaOCl:n, KOCl:n tai CatOCl^sn liuokseen. Ensisijaisia halogeenipitoisia hapettimia ovat in situ valmistetut kloori ja bromikloridi.The halogen-containing oxidant is chlorine, bromine, bromochloride, alachloric acid or alibromic acid or a mixture thereof. Bromine chloride is a gas obtained as a technical product. It can be prepared in situ by adding chlorine to a solution of sodium or potassium bromide or by adding bromine to a solution of sodium or potassium chloride. Ali-chloroacid and alibromoacid can be conveniently prepared in situ by adding an aqueous solution of the acid (HCl, or HBr) to an alkali metal or alkaline earth metal hypohalite, e.g., a solution of NaOCl, KOCl, or CatOCl 2. Preferred halogen-containing oxidants are chlorine and bromochloride prepared in situ.
Kuten edellä on selostettu, kaavan (IV) mukaista 6-hydroksi- 2.6- dihydro-3-pyroni-väliyhdistettä voidaan valmistaa antamalla sopivan furfuryylialkoholin reagoida yhden ekvivalentin kanssa halogeenipitoista hapetinta. Eristetty väliyhdiste on muutettavissa helposti halutuksi 3-hydroksi-4-pyroniksi antamalla sen reagoida toisen halogeeni-hapetin-ekvivalentin kanssa ja hydrolysoimalla muodostunut kaavan (II) mukainen, 4-halogeeni-6-hydroksi- 2.6- dihydro-3-pyroni aikaisemmin selostetulla tavalla.As described above, the 6-hydroxy-2,6-dihydro-3-pyrone intermediate of formula (IV) can be prepared by reacting the appropriate furfuryl alcohol with one equivalent of a halogenated oxidant. The isolated intermediate can be readily converted to the desired 3-hydroxy-4-pyrone by reacting it with another halogen oxidant equivalent and hydrolyzing the resulting 4-halo-6-hydroxy-2,6-dihydro-3-pyrone of formula (II) as previously described. .
Vaihtoehtoisesti furfuryylialkoholin voidaan antaa reagoida vesiliuoksessa, jossa on valinnanvaraista lisäliuotinta, -10°C... +10°C:n lämpötilassa kahden ekvivalentin kanssa halogeenipitoista hapetinta. Kun reaktioseosta on sekoitettu 30 minuuttia huoneen- 8 72722 lämpötilassa, sen pH säädetään arvoon 2 vahvalla emäksellä ja reaktioseos uutetaan liuottimena, esimerkiksi etyyliasetaatilla. Poistettaessa liuotin saadaan kaavan (II') mukaista 4-halogeeni-6-hydroksi-2,6-dihydro-3-pyronia, joka voidaan hydrolysoida halutuksi 3-hydroksi-4-pyroniksi. 4-halogeeni-dihydropyraanista voidaan lohkaista vettä lämmittämällä vakuumissa, jolloin saadaan 6,6'-oksi-bis(4-halogeeni-2,6-dihydro-3-pyronia). Tästä dimeeris-tä saadaan hydrolysoimalla haluttua 3-hydroksi-4-pyronia, haluttaessa happoa lisäämällä.Alternatively, the furfuryl alcohol may be reacted in an aqueous solution with an optional co-solvent at -10 ° C to + 10 ° C with two equivalents of a halogenated oxidant. After stirring for 30 minutes at room temperature, the reaction mixture is adjusted to pH 2 with a strong base and the reaction mixture is extracted with a solvent such as ethyl acetate. Removal of the solvent gives 4-halo-6-hydroxy-2,6-dihydro-3-pyrone of formula (II ') which can be hydrolysed to the desired 3-hydroxy-4-pyrone. Water can be cleaved from 4-halo-dihydropyran by heating in vacuo to give 6,6'-oxy-bis (4-halo-2,6-dihydro-3-pyrone). This dimer is obtained by hydrolysis of the desired 3-hydroxy-4-pyrone, with the addition of an acid if desired.
Seuraavassa valmistukset 1-11 kuvaavat erilaisten väliyh-disteiden valmistusta ja esimerkit 1-6 kuvaavat 3-hydroksi-4-py-ronien valmistusta tämän keksinnön mukaisella menetelmällä.In the following, Preparations 1-11 describe the preparation of various intermediates and Examples 1-6 describe the preparation of 3-hydroxy-4-pyrones by the process of this invention.
Valmistuksissa ja esimerkeissä, joissa on ilmoitettu spek-tritietoja NMR-spektrien kemiallisten siirtymien arvot on ilmoitettu kirjallisuudessa tavallisesti käytettävin symbolisin merkein ja kaikki siirtymät on ilmaistu ^-yksikköinä (tetrametyylisilaa-nista): s = singletti d = dubletti t = tripletti q = kvartetti m = multipletti br = leveäIn preparations and examples where spectral data are reported, the values of the chemical shifts of the NMR spectra are given by the symbolic symbols commonly used in the literature and all shifts are expressed in ^ units (from tetramethylsilane): s = singlet d = doublet t = triplet q = quartet m = multiplet br = wide
Valmistus 1 6-hydroksi-2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyroni (kaava IV)Preparation 1 6-Hydroxy-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone (Formula IV)
Liuokseen, jossa oli 25 g 1-(2-furyyli)-1-etanolia 125 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 125 ml vettä 5°C:n lämpötilassa, lisättiin yksi ekvivalentti bromia. Lämpötila pidettiin koko lisäyksen ajan välillä 5-10°C. Liuoksen pH säädettiin arvoon 2,1 ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Etyyliasetaattiuute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltaista öljyä, öljy kromatografioitiin silikageelillä ja eluoitiin kloro-formi-etyyliasetaatti-seoksella (3:1), jolloin saatiin 4,8 g kirkasta öljyä, jonka osoitettiin spektriarvojen avulla olevan ident- 9 72722 tistä 6-hydroksi-2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyronin kanssa, jota oli valmistettu 6-metoksi-2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyronista hapolla hydrolysoiden (Tetrahedron 27 (1971) 1973).To a solution of 25 g of 1- (2-furyl) -1-ethanol in 125 ml of tetrahydrofuran and 125 ml of water at 5 ° C was added one equivalent of bromine. The temperature was maintained between 5-10 ° C throughout the addition. The pH of the solution was adjusted to 2.1 and extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL). The ethyl acetate extract was dried and evaporated to dryness to give a yellow oil, the oil was chromatographed on silica gel and eluted with chloroform-ethyl acetate (3: 1) to give 4.8 g of a clear oil which was shown by spectral values to be identical to 6 72722 with hydroxy-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone prepared from 6-methoxy-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone by acid hydrolysis (Tetrahedron 27 (1971) 1973).
IR (CHC13) 3700, 3300, 1700 cm"1 NMR (CDC13 <£) : 6,8-7,1 (1H, d of d) ; 6,0-6,2 (1H, d) , 5,6 (1H, br. s, vaihtuu D^Orn kera); 5,4-5,5 (1H, d); 4,8-5,0 (1H, q) ; 1,3-1,6 (3H, t) .IR (CHCl 3) 3700, 3300, 1700 cm -1 NMR (CDCl 3 δ): 6.8-7.1 (1H, d of d); 6.0-6.2 (1H, d), 5.6 (1H, br. S, exchanged with D 2 Orn), 5.4-5.5 (1H, d), 4.8-5.0 (1H, q), 1.3-1.6 (3H, t).
Valmistus 2Preparation 2
Toistettiin valmistuksen 1 mukainen menettely, jolloin liuokseen,jossa oli furfuryylialkoholia 125 ml:ssa tetrahydrofu-raania ja 125 ml:ssa vettä 5°C:n lämpötilassa, lisättiin yksi ekvivalentti bromia, mutta käyttämällä furfuryylialkoholin yhdistettä, jolla on kaavaThe procedure of Preparation 1 was repeated, in which one equivalent of bromine was added to a solution of furfuryl alcohol in 125 ml of tetrahydrofuran and 125 ml of water at 5 ° C, but using a furfuryl alcohol compound of formula
RR
jossa R on vety tai etyyli.wherein R is hydrogen or ethyl.
Lämpötila pidettiin koko lisäyksen ajan välillä 5-10°C. Liuoksen pH säädettiin arvoon 2,1 ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Etyyliasetaattiuute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltaista öljyä, öljy kromatografioitiin silikageelillä ja eluoitiin kloroformi-etyyliasetaatti-seoksella (3:1), jolloin saatiin vastaavasti yhdistettä, jolla on kaavaThe temperature was maintained between 5-10 ° C throughout the addition. The pH of the solution was adjusted to 2.1 and extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL). The ethyl acetate extract was dried and evaporated to dryness to give a yellow oil, the oil was chromatographed on silica gel and eluted with chloroform-ethyl acetate (3: 1) to give the corresponding compound of formula
IVIV
HO O RHO O R
jossa R on vety tai etyyli.wherein R is hydrogen or ethyl.
Etyyli-yhdiste: IR (CHC1,) 3600, 3340, 1706 cm 1 6 -1 Vety-yhdiste: IR (CHC13) 3565, 3300, 1703 cmEthyl compound: IR (CHCl 3) 3600, 3340, 1706 cm -1 6 Hydrogen compound: IR (CHCl 3) 3565, 3300, 1703 cm
Valmistus 3 4-bromi-6-hydroksi-2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyroni (kaava II) Liuokseen, jossa oli 25 g 1-(2-furyyli)-1-etanolia 125 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 125 ml vettä 0-5°C:ssa, lisättiin tiputtamal- 10 72722 la 2,2 ekvivalenttia bromia. Koko lisäyksen ajan lämpötila pidettiin välillä 5-10°C. Bromin lisäämisen jälkeen liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja pH säädettiin arvoon 2,1 2 N NaOH-liuoksella. Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Etyyliasetaatti-uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgSO^:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kroma-tografioitiin silikageelillä ja eluoitiin kloroformi-etyyliasetaat-ti-seoksella (95:5). Tuote oli oranssinväristä öljyä, joka kroma-tografioitiin uudelleen silikageelillä ja eluoitiin kloroformi-etyyliasetaatti-seoksella (95:5).Preparation 3 4-Bromo-6-hydroxy-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone (Formula II) To a solution of 25 g of 1- (2-furyl) -1-ethanol in 125 ml of tetrahydrofuran and 125 ml of water at 0-5 ° C, 2.2 equivalents of bromine were added dropwise. The temperature was maintained between 5-10 ° C throughout the addition. After the addition of bromine, the solution was stirred at room temperature for 30 minutes and the pH was adjusted to 2.1 with 2 N NaOH solution. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL). The ethyl acetate extracts were combined, dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel eluting with chloroform-ethyl acetate (95: 5). The product was an orange oil which was rechromatographed on silica gel eluting with chloroform-ethyl acetate (95: 5).
NMR (CDCl-j, S ) 7,3 (1H, d) ; 5,6 (1H, d) ? 4,7-5,0 (1H, q) ; 1,1-1,5 (3H, m).NMR (CDCl 3, δ) 7.3 (1H, d); 5.6 (1 H, d)? 4.7-5.0 (1 H, q); 1.1-1.5 (3 H, m).
Valmistus 4Preparation 4
Valmistuksen 3 mukainen menettely toistettiin, jolloin liuokseen, jossa oli furfuryylialkoholia 125 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 125 ml vettä 0-5°C:ssa, lisättiin tiputtamalla 2,2 ekvivalenttia bromia, mutta käyttämällä furfuryylialkoholina yhdistettä, jolla on kaavaThe procedure of Preparation 3 was repeated, to which a solution of furfuryl alcohol in 125 ml of tetrahydrofuran and 125 ml of water at 0-5 ° C was added dropwise with 2.2 equivalents of bromine, but using the compound of formula
Or"Or "
° R° R
jossa R on vety tai etyyli.wherein R is hydrogen or ethyl.
Koko lisäyksen ajan lämpötila pidettiin välillä 5-10°C. Bromin lisäämisen jälkeen liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja pH säädettiin arvoon 2,1 2 N NaOH-liuoksella. Reaktio-seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Etyyliasetaatti-uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgSO^rlla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä ja eluoitiin kloroformi-etyyliasetaatti-seoksella (95:5). Tuote oli öljyä, joka kromatografioitiin uudelleen silikageelillä ja eluoitiin kloroformi-etyyliasetaattiseoksella (95:5). Lähtöainetta vastaten saatiin yhdistettä, jonka kaava onThe temperature was maintained between 5-10 ° C throughout the addition. After the addition of bromine, the solution was stirred at room temperature for 30 minutes and the pH was adjusted to 2.1 with 2 N NaOH solution. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL). The ethyl acetate extracts were combined, dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with chloroform-ethyl acetate (95: 5). The product was an oil which was rechromatographed on silica gel eluting with chloroform-ethyl acetate (95: 5). Corresponding to the starting material, a compound of the formula was obtained
IIII
11 72722 ηο'/Ν^ 0"\r jossa R on vety tai etyyli ja X on bromi.11 72722 ηο '/ Ν ^ 0 "\ r wherein R is hydrogen or ethyl and X is bromine.
Etyyli-yhdiste: 4-bromi-6-hydroksi-2-etyyli-2,6-dihydro- 3- pyroni NMR (CDC13, 6 ) 7,4 (1H, d); 4,6-4,9 (1H, m); 1,8-2,2 (2H, m); 1,0-1,3 (3H, t).Ethyl compound: 4-bromo-6-hydroxy-2-ethyl-2,6-dihydro-3-pyrone NMR (CDCl 3, δ) 7.4 (1H, d); 4.6-4.9 (1 H, m); 1.8-2.2 (2 H, m); 1.0-1.3 (3 H, t).
Vety-yhdiste: 4-bromi-6-hydroksi-2,6-dihydro-3-pyroni NMR (CDC13, f) 7,4 (1H, d); 5,5 (1H, d); 4,6 (2H, d of d). Valmistus 5Hydrogen compound: 4-bromo-6-hydroxy-2,6-dihydro-3-pyrone NMR (CDCl 3, f) 7.4 (1H, d); 5.5 (1 H, d); 4.6 (2H, d of d). Preparation 5
Toistettiin valmistuksen 3 mukainen menetelmä käyttämällä bromin asemasta klooria ja furfuryylialkoholina yhdistettä, jolla on kaavaThe procedure of Preparation 3 was repeated using chlorine instead of bromine and, as furfuryl alcohol, a compound of formula
(K(K
X0 RX0 R
jossa R on kulloinkin metyyli, etyyli tai vety. Saatiin vastaavasti seuraavat kaavan (II) mukaiset yhdisteet:wherein R is in each case methyl, ethyl or hydrogen. Accordingly, the following compounds of formula (II) were obtained:
Metyyli: 4-kloori-6-hydroksi-2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyroni NMR (CDC13,cT): 7,1 (1H, d) ; 5,8 (1H, d) ; 4,6-5,0 (1H, m); 4,4 (1H, br.s.); 1,2-1,5 (3H, m).Methyl: 4-chloro-6-hydroxy-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone NMR (CDCl 3, cT): 7.1 (1H, d); 5.8 (1 H, d); 4.6-5.0 (1 H, m); 4.4 (1H, br.s.); 1.2-1.5 (3 H, m).
Etyyli: 4-kloori-6-hydroksi-2-etyyli-2,6-dihydro-3-pyroni NMR (CDC13, (f); 7,0-7,1 (1H, d) ; 5,6-6,0 (2H, m); 4,4-5,0 (1H, m); 1,6-2,1 (2H, m); 0,9-1,1 (3H, t). Vety: 4-kloori-6-hydroksi-2,6-dihydro-3-pyroni NMR (CDCl3rS)’ 7,1-7,2 (1H, d); 5,6 (1H, d); 4,4- 4,9 (2H, d of d) (D20 lisätty).Ethyl: 4-chloro-6-hydroxy-2-ethyl-2,6-dihydro-3-pyrone NMR (CDCl 3, (f); 7.0-7.1 (1H, d); 5.6-6, O (2H, m), 4.4-5.0 (1H, m), 1.6-2.1 (2H, m), 0.9-1.1 (3H, t) Hydrogen: 4- chloro-6-hydroxy-2,6-dihydro-3-pyrone NMR (CDCl 3 R 5) '7.1-7.2 (1H, d); 5.6 (1H, d); 4.4-4.9 ( 2H, d of d) (D20 added).
Valmistus 6 4- bromi-6-hydroksi-2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyronia lämmitettiin vakuumissa 16 tuntia 40°C:ssa. Saatu öljypitoinen kiinteä aine ki- 12 72722 teyttiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 6,6'-oksi-bis-(4-bromi-2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyronia), sp. 125°C.Preparation 6 4-Bromo-6-hydroxy-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone was heated in vacuo at 40 ° C for 16 hours. The resulting oily solid was crystallized from isopropyl alcohol to give 6,6'-oxy-bis- (4-bromo-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone), m.p. 125 ° C.
Valmistus 7Preparation 7
Valmistuksen 6 mukainen menetelmä uusittiin lämmittämällä vakuumissa 16 tuntia 40°C:ssa yhdistettä, jolla on kaavaThe procedure of Preparation 6 was repeated by heating the compound of formula in vacuo for 16 hours at 40 ° C
Cl (A^°Cl (A ^ °
cr^RCR ^ R
jossa R on metyyli tai etyyli. Saatu öljypitoinen kiinteä aine kiteytettiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin yhdistettä, jonka kaava on J’l Cl ^ ir jossa R on metyyli tai etyyli.wherein R is methyl or ethyl. The resulting oily solid was crystallized from isopropyl alcohol to give a compound of formula J'1 Cl2 wherein R is methyl or ethyl.
R Sp. (°C) CH3 177°-179° CH2CH3 132°-135°R Sp. (° C) CH 3 177 ° -179 ° CH 2 CH 3 132 ° -135 °
Valmistus 8 4-kloori-6-metoksi-2-metvvli-2,6-dihydro-3-pyroni (kaava II) Liuokseen, jossa oli 6-metoksi-2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyro-nia (0,05 moolia) 70 ml:ssa dikloorimetaania -10°C:n lämpötilassa lisättiin klooria (0,05 moolia) kaasun sisäänjohtoputken kautta. Tämän lisäyksen jälkeen lisättiin hitaasti trietyyliamiinia (0,05 moolia) pitämällä lämpötila -10°C:ssa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 30 minuuttia, sen annettiin lämmetä huoneenlämpöiseksi, suodatettiin trietyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi ja liuotin poistettiin vakuumissa. Liuottamalla raaka tuote uudelleen eetteri-bentseeni-seokseen ja suodattamalla poistettiin viimeiset jäännökset trietyyliamiinihydrokloridista. Poistamalla liuotin saatiin 4-kloori-6-metoksi-2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyroni (saanto 99 %).Preparation 8 4-Chloro-6-methoxy-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone (Formula II) To a solution of 6-methoxy-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone (0.05 mol) In 70 ml of dichloromethane at -10 ° C, chlorine (0.05 mol) was added via a gas inlet pipe. After this addition, triethylamine (0.05 mol) was added slowly keeping the temperature at -10 ° C. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature, filtered to remove triethylamine hydrochloride and the solvent removed in vacuo. By redissolving the crude product in ether-benzene and filtering, the final residues were removed from triethylamine hydrochloride. Removal of the solvent gave 4-chloro-6-methoxy-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone (99% yield).
72722 13 NMR-analyysi signaalien 5,05-5,25 kohdalla osoittivat selvästi kahden dubletin olemassaolon suhteessa 3:1 vastaten yhdisteen kahden mahdollisen isomeerin C-6:n kohdalla olevaa protonia. Paulsen, Eberstein ja Koebernick, Tetrahedron Letters 4377 (1974), olivat syntetisoineet trans-isomeerin kumpaakin optista muotoa hiilihydraatti-lähtöaineesta.72722 13 NMR analysis at signals 5.05-5.25 clearly showed the presence of two doublets in a ratio of 3: 1, corresponding to the proton at C-6 of the two possible isomers of the compound. Paulsen, Eberstein, and Koebernick, Tetrahedron Letters 4377 (1974), had synthesized both optical forms of the trans isomer from the carbohydrate starting material.
Valmistus 9 4-bromi-6-metoksi-2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyroni (kaava II)Preparation 9 4-Bromo-6-methoxy-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone (Formula II)
Valmistuksen 8 mukainen menettely uusittiin korvaamalla kloori bromilla, jolloin saatiin 4-bromi-6-metoksi-2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyronia 93 %:n saannoin. Paulsen ja hänen työtoverinsa olivat syntetisoineet trans-isomeerin kahta optista muotoa, Tetrahedron Letters 4377 (1974).The procedure of Preparation 8 was repeated replacing chlorine with bromine to give 4-bromo-6-methoxy-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone in 93% yield. Paulsen and colleagues had synthesized two optical forms of the trans isomer, Tetrahedron Letters 4377 (1974).
Valmistus 10 4-bromi-6-asetoksi-2,6-dihdydro-3-pyroni (kaava II)Preparation 10 4-Bromo-6-acetoxy-2,6-dihydro-3-pyrone (Formula II)
Liuosta, jossa oli 6-asetoksi-2,6-dihydro-3-pyronia, jota oli valmistettu menetelmällä, jota on selostettu artikkelissa Tetrahedron 27, (1971) 1973, dikloorimetaanissa, bromattiin esi merkin 5 mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin 4-bromi-6-ase-toksi-2,6-dihydro-3-pyronia, sp. 78°-80°C. Yhdisteen massaspekt-rissä oli odotetut alkuperähuiput massayksikköjen 234 ja 236 kohdalla.A solution of 6-acetoxy-2,6-dihydro-3-pyrone prepared by the method described in Tetrahedron 27, (1971) 1973 in dichloromethane was brominated by the method of Example 5 to give 4-bromo- 6-acetoxy-2,6-dihydro-3-pyrone, m.p. 78 ° -80 ° C. The mass spectrum of the compound had the expected peaks of origin at mass units 234 and 236.
Valmistus 11 4-'bromi-6-asetoksi-2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyroni (kaava II)Preparation 11 4-Bromo-6-acetoxy-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone (Formula II)
Valmistuksen 10 mukainen menettely uusittiin käyttämällä 6-asetoksi-2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyronia, jolloin saatiin 4-bromi-6-asetoksi-2-metyyli-2,6-dihydron-3-pyronia, jonka massa-spektroskooppisessa määrityksessä oli alkuperähuiput massayksikköjen 249,96 ja 247,96 kohdalla ja NMR-spektri oli seuraava: (<f, CDC13): 7,3 (1H, d) ; 6,4 (1H, d of d); 4,7 (1H, Q) ; 2,2 (3H, S); 1,4 (3H, s).The procedure of Preparation 10 was repeated using 6-acetoxy-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone to give 4-bromo-6-acetoxy-2-methyl-2,6-dihydron-3-pyrone having a mass of The spectroscopic assay had peaks of origin at mass units 249.96 and 247.96 and the NMR spectrum was as follows: (<f, CDCl 3): 7.3 (1H, d); 6.4 (1H, d of d); 4.7 (1 H, Q); 2.2 (3 H, S); 1.4 (3 H, s).
Esimerkki 1 2-metyyli-3-hydroksi-4-pyroni (kaava I)Example 1 2-Methyl-3-hydroxy-4-pyrone (Formula I)
Valmistettiin 4-bromi-6-hydroksi-2-metyyli-2,6-dihydro-3-pyroni-liuos liuottamalla yhdiste joko vesipitoiseen epäorgaaniseen tai vesipitoiseen orgaaniseen happoon. Sen jälkeen liuos läm- 14 72722 niitettiin kiehuvaksi, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, PH säädettiin arvoon 2,1 6 N NaOH:lla ja reaktioseos uutettiin kloroformilla. Konsentroimalla saatiin otsikon tuotetta, sp. 160°C. Hapot, reaktioajan ja 2-metyyli-3-hydroksi-4-pyronin saannot olivat seuraavat:A solution of 4-bromo-6-hydroxy-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone was prepared by dissolving the compound in either aqueous inorganic or aqueous organic acid. The solution was then heated to reflux, cooled to room temperature, adjusted to pH 2.1 with 6 N NaOH, and extracted with chloroform. Concentration gave the title product, m.p. 160 ° C. The yields of acids, reaction time and 2-methyl-3-hydroxy-4-pyrone were as follows:
Happo_Konsentraatio (%)_Reaktioaika (t) Saanto (%) HC1 32 2 68 HC1 32 5 52 HC1 18 5 35 HCl 25 3 49 HBr 18 5 24 H2S04 35 2 26 H3P04 35 2 29 CH3COOH 35 2 69 CF3COOH laimentamaton 3 36 HN03 35 3 0,4 CF3COOH laimentamaton 3 70 CH3COOH laimentamaton 3 77 HCOOH laimentamaton 3 24 H2S04 35 5 48Acid_Concentration (%) _ Reaction time (s) Yield (%) HCl 32 2 68 HCl 32 5 52 HCl 18 5 35 HCl 25 3 49 HBr 18 5 24 H 2 SO 4 35 2 26 H 3 PO 4 35 2 29 CH 3 COOH 35 2 69 CF 3 COOH undiluted 3 36 HNO 3 35 3 0.4 CF3COOH undiluted 3 70 CH3COOH undiluted 3 77 HCOOH undiluted 3 24 H2SO4 35 5 48
Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää orgaanisia liuottimia, kuten bentseeniä ja tolueenia yhdessä happamien aineiden, kuten p-tolueenisulfonihapon ja "Amberlite" IR-120:n kanssa.Alternatively, organic solvents such as benzene and toluene may be used in combination with acidic substances such as p-toluenesulfonic acid and "Amberlite" IR-120.
Esimerkki 2 2-metyyli-3-hydroksi-4-pyroniExample 2 2-methyl-3-hydroxy-4-pyrone
Liuosta, jossa oli 4-bromi-6-hydroksi-2-metyyli-2,6-di-hydro-3-pyronia (0,0025 moolia) 20 mlrssa 35-prosenttista fosfo-rihappoa kiehutettiin noin viisi tuntia. Otsikon tuote eristettiin siten, että reaktioseos suodatettiin kuumana, jäähdytettiin, pH säädettiin arvoon 2,2 ja reaktioseos jäähdytettiin 5°C:een. Kiteyttämällä ja suodattamalla saatiin raakaa 3-hydroksi-2-metyy-li-4-pyronia. Vesisuodos uutettiin kloroformilla, jolloin saatiin toinen erä maltolia. Tislaamalla yhdistetyt kiinteät aineet ja kiteyttämällä uudelleen metanolista, saatiin otsikon tuotetta (35 %) puhtaan valkoisena aineena, sp. 159,5-150,5°C.A solution of 4-bromo-6-hydroxy-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone (0.0025 mol) in 20 ml of 35% phosphoric acid was boiled for about five hours. The title product was isolated by filtering the reaction mixture while hot, cooling, adjusting the pH to 2.2 and cooling the reaction mixture to 5 ° C. Crystallization and filtration gave crude 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone. The aqueous filtrate was extracted with chloroform to give a second crop of maltol. Distillation of the combined solids and recrystallization from methanol gave the title product (35%) as a pure white solid, m.p. 159.5 to 150.5 ° C.
72722 1572722 15
Esimerkki 3Example 3
Liuosta, jossa oli 0,0025 moolia yhdistettä, jonka kaava onA solution of 0.0025 moles of the compound of formula
X XX X
°\ Jk ^ O° \ Jk ^ O
Il ii" r—^ oo o^\r jossa R kulloinkin on vety, metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai bentsyyli; ja X on bromi tai kloori, kiehutettiin esimerkin 2 mukaisesti 20 ml:ssa 35-prosenttista fosforihappoa noin viisi tuntia. Saatiin kulloinkin yhdistettä, jonka kaava onWherein R is in each case hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl or benzyl; and X is bromine or chlorine, was boiled according to Example 2 in 20 ml of 35% phosphoric acid for about five hours. In each case, a compound of the formula was obtained
OO
f Γf Γ
^ O ^R^ O ^ R
jossa R on edellä määritelty ja joka eristettiin esimerkin 2 mukaisesti. Saaduilla yhdisteillä oli seuraavat sulamispisteet: R Sp. (°C) H 117-118 CH3 160 C2H5 90 C3H7 82-83 C4H9 55-56wherein R is as defined above and which was isolated according to Example 2. The obtained compounds had the following melting points: R Sp. (° C) H 117-118 CH3 160 C2H5 90 C3H7 82-83 C4H9 55-56
CcHcCH0 142-143 6 5 2CcHcCH0 142-143 6 5 2
Esimerkki 4 2-metyyli-3-hydroksi-4-pyroniExample 4 2-Methyl-3-hydroxy-4-pyrone
Pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu sekoittimella ja jäähdyttäjällä lisättiin 4-kloori-6-metoksi-2-metyyli-2,6-di-hydro-3-pyronia ja etikkahappoa ja reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan. Jäähdytettäessä saatiin otsikon tuotetta (65 %) .To a round-bottomed flask equipped with a stirrer and condenser were added 4-chloro-6-methoxy-2-methyl-2,6-dihydro-3-pyrone and acetic acid, and the reaction mixture was heated at reflux for 1 hour. On cooling, the title product (65%) was obtained.
Esimerkki 5 2-metyyli-3-hydroksi-4-pyroniExample 5 2-methyl-3-hydroxy-4-pyrone
Toistettiin esimerkin 4 mukainen menettely käyttämällä 72722 16 etikkahapon asemasta muurahaishappoa. Otsikon tuotetta saatiin 65 % saantoon verrattavin tuloksin.The procedure of Example 4 was repeated using 72722 16 formic acid instead of acetic acid. The title product was obtained in 65% yield with comparable results.
Esimerkki 6Example 6
Toistettiin esimerkin 4 mukainen menettely käyttämällä lähtöaineena yhdistettä, jolla on kaava IIThe procedure of Example 4 was repeated using a compound of formula II as starting material
XX
IIII
r,oAo/xr jossa R kulloinkin on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia tai bentsyyli; R' on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia tai -COR", jossa R" on metyyli tai etyyli ja X on bromi tai kloori. Lähtöainetta ja etikkahappoa lisättiin pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu sekoittimella ja jäähdyttäjällä. Reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan. Jäähdytettäessä saatiin yhdistettä, jolla on kaavar, oAo / xr wherein R is in each case hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or benzyl; R 'is alkyl of 1 to 4 carbon atoms or -COR ", wherein R" is methyl or ethyl and X is bromine or chlorine. The starting material and acetic acid were added to a round bottom flask equipped with a stirrer and condenser. The reaction mixture was heated to reflux for one hour. Cooling gave a compound of formula
OHOH
i 1 jossa R on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia tai bentsyyli.wherein R is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or benzyl.
Saadulla yhdisteellä oli seuraavat sulamispisteet: R Sp. (°C) H 117-118 CH3 160 C2H5 90 C3H? 82-83 C4H9 55-56 0,-Hj.CH 142-143 6 o 2The obtained compound had the following melting points: R Sp. (° C) H 117-118 CH 3 160 C 2 H 5 90 C 3 H? 82-83 C4H9 55-56 0, -Hj.CH 142-143 6 o 2
Claims (1)
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI831702A FI72720C (en) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | 4-HALOGEN-DIHYDROPYRONFOERENING FOER ANVAENDNING SOM MELLANPRODUKT VID FRAMSTAELLNINGEN AV 3-HYDROXI-4-PYRONER OCH FOERFARANDE FOER DESS FRAMSTAELLNING. |
FI831704A FI72721C (en) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | VID FRAMSTAELLNING AV GAMMA-PYRONER SAOSOM MELLANPRODUKT ANVAENDBAR 6,6'OXI-BIS / 4-HALOGEN-2,6-DIHYDRO-3-PYRON / OCH FOERFARANDE FOER DESS FRAMSTAELLNING. |
FI831703A FI73424C (en) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN SOM MELLANPRODUKT VID 3-HYDROXI-4-PYRONFRAMSTAELLNINGEN ANVAENDBAR 4-HALOGEN- 6- (ALKOXI ELLER ALKANOYLOXI) -2,6-DIHYDRO-3-PYRON. |
FI831701A FI72723C (en) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | Process for Preparation of 3-Hydroxy-4-Pyrones. |
FI831700A FI72119C (en) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | Process for the preparation of 2-alkyl-3-hydroxy-4-pyrones. |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71090176A | 1976-08-02 | 1976-08-02 | |
US71090176 | 1976-08-02 | ||
US05/721,885 US4082717A (en) | 1976-08-02 | 1976-09-09 | Preparation of gamma-pyrones |
US72188576 | 1976-09-09 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI771934A FI771934A (en) | 1978-02-03 |
FI72722B FI72722B (en) | 1987-03-31 |
FI72722C true FI72722C (en) | 1987-07-10 |
Family
ID=27108548
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI771934A FI72722C (en) | 1976-08-02 | 1977-06-21 | Process for Preparation of 3-Hydroxy-4-Pyrones |
FI831702A FI72720C (en) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | 4-HALOGEN-DIHYDROPYRONFOERENING FOER ANVAENDNING SOM MELLANPRODUKT VID FRAMSTAELLNINGEN AV 3-HYDROXI-4-PYRONER OCH FOERFARANDE FOER DESS FRAMSTAELLNING. |
FI831700A FI72119C (en) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | Process for the preparation of 2-alkyl-3-hydroxy-4-pyrones. |
FI831703A FI73424C (en) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN SOM MELLANPRODUKT VID 3-HYDROXI-4-PYRONFRAMSTAELLNINGEN ANVAENDBAR 4-HALOGEN- 6- (ALKOXI ELLER ALKANOYLOXI) -2,6-DIHYDRO-3-PYRON. |
FI831704A FI72721C (en) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | VID FRAMSTAELLNING AV GAMMA-PYRONER SAOSOM MELLANPRODUKT ANVAENDBAR 6,6'OXI-BIS / 4-HALOGEN-2,6-DIHYDRO-3-PYRON / OCH FOERFARANDE FOER DESS FRAMSTAELLNING. |
FI831701A FI72723C (en) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | Process for Preparation of 3-Hydroxy-4-Pyrones. |
Family Applications After (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI831702A FI72720C (en) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | 4-HALOGEN-DIHYDROPYRONFOERENING FOER ANVAENDNING SOM MELLANPRODUKT VID FRAMSTAELLNINGEN AV 3-HYDROXI-4-PYRONER OCH FOERFARANDE FOER DESS FRAMSTAELLNING. |
FI831700A FI72119C (en) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | Process for the preparation of 2-alkyl-3-hydroxy-4-pyrones. |
FI831703A FI73424C (en) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN SOM MELLANPRODUKT VID 3-HYDROXI-4-PYRONFRAMSTAELLNINGEN ANVAENDBAR 4-HALOGEN- 6- (ALKOXI ELLER ALKANOYLOXI) -2,6-DIHYDRO-3-PYRON. |
FI831704A FI72721C (en) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | VID FRAMSTAELLNING AV GAMMA-PYRONER SAOSOM MELLANPRODUKT ANVAENDBAR 6,6'OXI-BIS / 4-HALOGEN-2,6-DIHYDRO-3-PYRON / OCH FOERFARANDE FOER DESS FRAMSTAELLNING. |
FI831701A FI72723C (en) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | Process for Preparation of 3-Hydroxy-4-Pyrones. |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
JP (7) | JPS5318578A (en) |
AR (1) | AR216080A1 (en) |
AT (3) | AT362790B (en) |
BE (1) | BE855965A (en) |
BG (4) | BG28849A3 (en) |
BR (1) | BR7703970A (en) |
CA (3) | CA1095921A (en) |
CH (4) | CH625798A5 (en) |
CS (3) | CS203921B2 (en) |
DD (1) | DD132494A5 (en) |
DE (3) | DE2728499C2 (en) |
DK (4) | DK153483C (en) |
EG (1) | EG13080A (en) |
ES (5) | ES459994A1 (en) |
FI (6) | FI72722C (en) |
FR (1) | FR2372821A1 (en) |
GB (5) | GB1538371A (en) |
GR (1) | GR68938B (en) |
HK (5) | HK30381A (en) |
HU (4) | HU186026B (en) |
IE (5) | IE45645B1 (en) |
IT (1) | IT1106258B (en) |
LU (1) | LU77600A1 (en) |
MX (1) | MX4597E (en) |
MY (3) | MY8100287A (en) |
NL (5) | NL170955C (en) |
NO (7) | NO150561C (en) |
NZ (1) | NZ184342A (en) |
PH (5) | PH13557A (en) |
PL (4) | PL115496B1 (en) |
PT (1) | PT66694B (en) |
RO (4) | RO78951A2 (en) |
SE (6) | SE433079B (en) |
SU (2) | SU955859A3 (en) |
TR (1) | TR19652A (en) |
YU (4) | YU40166B (en) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1095921A (en) | 1976-08-02 | 1981-02-17 | Thomas M. Brennan | Preparation of gamma-pyrones |
FR2402654A1 (en) * | 1977-09-12 | 1979-04-06 | Shinetsu Chemical Co | Tetra:hydro-pyranone derivs. - useful as intermediates for cpds. used as food flavours |
JPS5444675A (en) * | 1977-09-12 | 1979-04-09 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Production of 3-hydroxy-4-pyrone analog |
JPS5741226U (en) * | 1980-08-20 | 1982-03-05 | ||
JPS59135008U (en) * | 1983-02-28 | 1984-09-10 | 松下電工株式会社 | Distribution board device |
JPS6050245A (en) * | 1983-08-29 | 1985-03-19 | Nissan Motor Co Ltd | Fuel injection device in internal-combustion engine |
JPH0226945Y2 (en) * | 1985-09-11 | 1990-07-20 | ||
JP2586607B2 (en) * | 1987-10-30 | 1997-03-05 | 日産化学工業株式会社 | Production method of optically active alcohol |
TWI404533B (en) * | 2007-03-28 | 2013-08-11 | Apotex Technologies Inc | Fluorinated derivatives of deferiprone |
UA102254C2 (en) | 2008-04-25 | 2013-06-25 | Апотекс Технолоджис Инк. | Normal;heading 1;heading 2;heading 3;LIQUID FORMULATION FOR DEFERIPRONE WITH PALATABLE TASTE |
CN102712591B (en) | 2009-07-03 | 2014-06-25 | 阿普泰克斯科技公司 | Fluorinated derivatives of 3-hydroxypyridin-4-ones |
WO2017168309A1 (en) * | 2016-03-29 | 2017-10-05 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Process for preparation of eribulin and intermediates thereof |
CN108609456B (en) * | 2016-12-13 | 2021-03-12 | 奥的斯电梯公司 | Openable expansion panel and elevator suspended ceiling, elevator car and elevator system with same |
CN111606879A (en) * | 2020-05-25 | 2020-09-01 | 安徽金禾实业股份有限公司 | Method for preparing 2-hydroxymethyl-3-alkoxy-4H-pyran-4-ketone by one-pot method |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3491122A (en) * | 1966-09-14 | 1970-01-20 | Monsanto Co | Synthesis of 4-pyrones |
US3547912A (en) * | 1968-07-29 | 1970-12-15 | American Home Prod | Derivatives of 2h-pyran-3(6h)-ones and preparation thereof |
JPS5145565B1 (en) * | 1968-10-12 | 1976-12-04 | ||
US3621063A (en) * | 1968-12-24 | 1971-11-16 | Monsanto Co | Unsaturated acyclic ketones |
US3832357A (en) * | 1971-05-26 | 1974-08-27 | Daicel Ltd | Process for preparation of 3-hydroxy-2-alkyl-4-pyrone |
JPS5212166A (en) * | 1975-07-17 | 1977-01-29 | Tatsuya Shono | Process for preparation of 4-pyron derivatives |
IE42789B1 (en) * | 1975-08-28 | 1980-10-22 | Pfizer | Preparation of gamma-pyrones |
CA1095921A (en) * | 1976-08-02 | 1981-02-17 | Thomas M. Brennan | Preparation of gamma-pyrones |
-
1977
- 1977-06-06 CA CA279,922A patent/CA1095921A/en not_active Expired
- 1977-06-08 NZ NZ184342A patent/NZ184342A/en unknown
- 1977-06-09 GR GR53666A patent/GR68938B/el unknown
- 1977-06-13 YU YU1469/77A patent/YU40166B/en unknown
- 1977-06-15 MX MX775807U patent/MX4597E/en unknown
- 1977-06-16 SE SE7707035A patent/SE433079B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-16 JP JP7157277A patent/JPS5318578A/en active Granted
- 1977-06-17 PH PH19887A patent/PH13557A/en unknown
- 1977-06-20 BR BR7703970A patent/BR7703970A/en unknown
- 1977-06-21 FI FI771934A patent/FI72722C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-21 NL NLAANVRAGE7706811,A patent/NL170955C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-21 BE BE1008209A patent/BE855965A/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-22 PT PT66694A patent/PT66694B/en unknown
- 1977-06-22 DE DE2728499A patent/DE2728499C2/en not_active Expired
- 1977-06-22 DE DE2760221A patent/DE2760221C2/de not_active Expired
- 1977-06-22 LU LU77600A patent/LU77600A1/xx unknown
- 1977-06-22 NO NO772193A patent/NO150561C/en unknown
- 1977-06-22 EG EG371/77A patent/EG13080A/en active
- 1977-06-22 DE DE2760220A patent/DE2760220C2/de not_active Expired
- 1977-06-22 DK DK276177A patent/DK153483C/en active
- 1977-06-22 CH CH765877A patent/CH625798A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-22 ES ES459994A patent/ES459994A1/en not_active Expired
- 1977-06-22 AT AT0440477A patent/AT362790B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-22 TR TR19652A patent/TR19652A/en unknown
- 1977-06-23 DD DD7700199657A patent/DD132494A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-23 AR AR268164A patent/AR216080A1/en active
- 1977-06-23 FR FR7719250A patent/FR2372821A1/en active Granted
- 1977-06-23 IT IT49950/77A patent/IT1106258B/en active
- 1977-07-14 BG BG036892A patent/BG28849A3/en unknown
- 1977-07-14 CS CS774705A patent/CS203921B2/en unknown
- 1977-07-14 BG BG042608A patent/BG29136A3/en unknown
- 1977-07-14 BG BG7942607A patent/BG28989A4/en unknown
- 1977-07-14 BG BG7742606A patent/BG28988A4/en unknown
- 1977-07-20 RO RO7799825A patent/RO78951A2/en unknown
- 1977-07-20 RO RO7799826A patent/RO78952A/en unknown
- 1977-07-20 RO RO7799830A patent/RO78953A/en unknown
- 1977-07-20 RO RO7791106A patent/RO74367A/en unknown
- 1977-07-21 SU SU772508256A patent/SU955859A3/en active
- 1977-07-21 GB GB30759/77A patent/GB1538371A/en not_active Expired
- 1977-07-21 HU HU82156A patent/HU186026B/en unknown
- 1977-07-21 HU HU82157A patent/HU185687B/en unknown
- 1977-07-21 HU HU82155A patent/HU185686B/en unknown
- 1977-07-21 PL PL1977215007A patent/PL115496B1/en unknown
- 1977-07-21 PL PL21500877A patent/PL215008A1/en unknown
- 1977-07-21 GB GB4242/78A patent/GB1538374A/en not_active Expired
- 1977-07-21 PL PL1977199798A patent/PL115586B1/en unknown
- 1977-07-21 PL PL1977215006A patent/PL115497B1/en unknown
- 1977-07-21 GB GB4243/78A patent/GB1538375A/en not_active Expired
- 1977-07-21 GB GB4240/78A patent/GB1538372A/en not_active Expired
- 1977-07-21 GB GB4241/78A patent/GB1538373A/en not_active Expired
- 1977-07-21 HU HU77PI584A patent/HU180040B/en unknown
- 1977-07-29 IE IE587/79A patent/IE45645B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-29 IE IE1587/77A patent/IE45641B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-29 IE IE584/79A patent/IE45642B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-29 IE IE585/79A patent/IE45643B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-29 IE IE586/79A patent/IE45644B1/en not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-02-03 PH PH20746A patent/PH13926A/en unknown
- 1978-02-03 PH PH20745A patent/PH15185A/en unknown
- 1978-05-25 JP JP6281778A patent/JPS5436266A/en active Pending
- 1978-05-25 JP JP6281978A patent/JPS5436268A/en active Pending
- 1978-05-25 JP JP6282178A patent/JPS5436270A/en active Granted
- 1978-05-25 JP JP53062820A patent/JPS5814433B2/en not_active Expired
- 1978-05-25 JP JP6282278A patent/JPS5436271A/en active Granted
- 1978-05-25 JP JP6281878A patent/JPS5436267A/en active Granted
- 1978-06-07 CS CS783706A patent/CS203923B2/en unknown
- 1978-06-07 CS CS783705A patent/CS203922B2/en unknown
- 1978-06-13 ES ES470743A patent/ES470743A1/en not_active Expired
- 1978-06-13 ES ES470746A patent/ES470746A1/en not_active Expired
- 1978-06-13 ES ES470745A patent/ES470745A1/en not_active Expired
- 1978-06-13 ES ES470744A patent/ES470744A1/en not_active Expired
- 1978-07-05 SU SU782631651A patent/SU1015826A3/en active
-
1979
- 1979-02-01 PH PH22150A patent/PH13874A/en unknown
- 1979-02-01 PH PH22149A patent/PH14625A/en unknown
-
1980
- 1980-03-06 AT AT0124380A patent/AT364356B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 AT AT0124480A patent/AT363470B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 CA CA363,273A patent/CA1110254A/en not_active Expired
- 1980-10-24 CA CA000363274A patent/CA1117541A/en not_active Expired
- 1980-10-30 CH CH808580A patent/CH625235A5/en not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-02-20 CH CH116181A patent/CH626358A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 CH CH116081A patent/CH626357A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-07-02 HK HK303/81A patent/HK30381A/en unknown
- 1981-07-02 HK HK305/81A patent/HK30581A/en unknown
- 1981-07-02 HK HK307/81A patent/HK30781A/en unknown
- 1981-07-02 HK HK304/81A patent/HK30481A/en unknown
- 1981-07-02 HK HK306/81A patent/HK30681A/en unknown
- 1981-12-09 NL NLAANVRAGE8105537,A patent/NL182476C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 NL NLAANVRAGE8105538,A patent/NL182477C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 NL NLAANVRAGE8105540,A patent/NL182805C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 NL NLAANVRAGE8105539,A patent/NL182478C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-30 MY MY287/81A patent/MY8100287A/en unknown
- 1981-12-30 MY MY267/81A patent/MY8100267A/en unknown
- 1981-12-30 MY MY262/81A patent/MY8100262A/en unknown
-
1982
- 1982-01-29 SE SE8200519A patent/SE445042B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 SE SE8200521A patent/SE452616B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 SE SE8200520A patent/SE444564B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 SE SE8200518A patent/SE445041B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 SE SE8200522A patent/SE444565B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-03 NO NO821849A patent/NO150559C/en unknown
- 1982-06-03 NO NO821851A patent/NO150560C/en unknown
- 1982-06-03 NO NO821848A patent/NO150043C/en unknown
- 1982-06-03 NO NO821850A patent/NO821850L/en unknown
- 1982-06-03 NO NO821847A patent/NO150042C/en unknown
- 1982-12-07 YU YU02703/82A patent/YU270382A/en unknown
- 1982-12-13 YU YU2747/82A patent/YU42613B/en unknown
-
1983
- 1983-05-16 FI FI831702A patent/FI72720C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 FI FI831700A patent/FI72119C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 FI FI831703A patent/FI73424C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 FI FI831704A patent/FI72721C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 FI FI831701A patent/FI72723C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-08 YU YU1663/83A patent/YU43190B/en unknown
- 1983-11-18 NO NO834236A patent/NO151365C/en unknown
-
1986
- 1986-07-09 DK DK326186A patent/DK154079C/en active
- 1986-07-09 DK DK326086A patent/DK153401C/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-09 DK DK325986A patent/DK153484C/en active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI72722C (en) | Process for Preparation of 3-Hydroxy-4-Pyrones | |
US4082717A (en) | Preparation of gamma-pyrones | |
US4435584A (en) | Preparation of gamma-pyrones | |
US4126624A (en) | Preparation of gamma-pyrones from 3-substituted furans | |
US4387235A (en) | Intermediates for the preparation of gamma-pyrones | |
US4289704A (en) | Preparation of gamma-pyrones | |
US4147705A (en) | Preparation of gamma-pyrones | |
US4368331A (en) | 3,4-Dihalo-tetrahydrophyran-5-one useful as intermediates for the preparation of gamma-pyrones | |
US4323506A (en) | Preparation of gamma-pyrones | |
US4191693A (en) | Preparation of gamma-pyrones from 3-substituted furans | |
KR810000289B1 (en) | Process for preparing gamma-pyrone | |
US4173572A (en) | Preparation of gamma-pyrones from 3-substituted furans |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired | ||
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: CULTOR OY |
|
MA | Patent expired |
Owner name: CULTOR OY |