FI70214B - Nya foereningar som aer anvaendbara som mellanprodukter vid frmstaellning av terapeutiskt aktiva foereningar - Google Patents
Nya foereningar som aer anvaendbara som mellanprodukter vid frmstaellning av terapeutiskt aktiva foereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI70214B FI70214B FI832220A FI832220A FI70214B FI 70214 B FI70214 B FI 70214B FI 832220 A FI832220 A FI 832220A FI 832220 A FI832220 A FI 832220A FI 70214 B FI70214 B FI 70214B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- compounds
- och3
- acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
7021 4
Uudet yhdisteet, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina terapeuttisesti käytettävien yhdisteiden valmistuksessa
Jakamalla erotettu hakemuksesta 791219 (patentti 65067) -Avdelad frän ansökan 791216 (patent 65067)
Esillä oleva keksintö koskee uusia yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina terapeuttisesti käytettävien yhdisteiden valmistuksessa, erityisesti sellaisten yhdisteiden, joilla on yleinen kaava 4 R\ o rIA/*5 1 r^V"Nv * Γη (III) R-H ] ;>- S _ CH -
Vxn/ l6 I R6
H
tai niiden terapeuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistuk- 1 2 sessa, jossa kaavassa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, halogeeni, _^-alkyyli, karbometoksi, karbetoksi, C^_^-alkoksi tai C^_^-alkanoyyli missä tahansa asemassa, R6 on vety, metyyli tai etyyli ja R3, R^ ja R5, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, metyyli, metoksi, etoksi, metoksietoksi tai etoksietoksi, jolloin R3, R^ ja R~* eivät kuitenkaan kaikki voi olla vetyjä ja jolloin kolmas 3 4 , 5 merkeistä R , R ja R ei voi olla metyyli, kun kaksi näistä 3 4 . 5 merkeistä R , R ja R on vety.
Kaavan III mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita ominaisuuksia, sillä ne vaikuttavat mahahapon eritykseen imettäväisissä ihminen mukaanlukien.
Aikaisemmin on tunnettua, että yhdisteillä, joilla on yleiset kaavat I ja II
R2 ..
' N X \ | (j) 1 T \\ 4
Ri-f- I WS-R4-UN/J
R3 2 7021 4 r2 N ^ N r\ s s' 1 .-ν' ::-' \ < 4 αι> κ -- j ; s-r - N ·
- N
L* 1 2 joissa kaavoissa R ja R kukin on vety, alkyyli, halogeeni, syano, karboksi, karboksialkyy1i, karboalkoksi, karboalkoksi-alkyyli, karbamoyyli, karbaraoyylioksi, hydroksi, alkoksi, hydroksialkyyli, trifluorimetyyli tai asyyli missä hyvänsä 3 asemassa, R on vety, alkyyli, asyyli, karboalkoksi, karbamoyyli, alkyylikarbamoyyli, dialkyylikarbamoyyli, alkyylikarbonyyli-metyyli, alkoksikarbonyylimetyyli tai alkyylisulfonyyli, ja 4 R on suora tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, jolloin korkeintaan 1 metyleeniryhmä esiintyy atomin S ja pyridyyliryhmän välissä, ja jolloin pyridyyliryhmä voi olla edelleen substituoitu alkyylillä tai halogeenilla, on estettävä vaikutus mahahapon erittymiseen.
On osoittautunut, että edellä määritellyillä kaavan III mukaisilla yhdisteillä on vielä suurempi estovaikutus kuin edellä mainituilla.
Keksinnön mukaisilla uusilla välituotteilla, joista voidaan valmistaa kaavan III mukaisia yhdisteitä, on yleinen kaava IV 4
R
R2 R3 R5
'' . -. /N
-I (IV) R --------i- r ' · S - CH · N / ' -y N ' i ' 1 R6
H R
2 jossa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, halogeeni, _^-alkyyli, karbometoksi, karbetoksi, C.j_t--alkoksi tai C ^ -alkanoyyli missä tahansa asemassa, R on vety, metyyli tai etyyli ja R3, R ja R3, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, metyyli, metoksi, 3 70214 3 4 5
etoksi, metoksietoksi tai etoksietoksi, jolloin R , R ja R
eivät kuitenkaan kaikki voi olla vetyjä ja jolloin kolmas mer-3 4 5 keistä R , R ja R ei voi olla metyyli, kun kaksi näistä mer-3 4 5 keistä R , R ja R on vety.
1 2
Kaavan IV mukainen alkyyli R ja R on edullisesti metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli tai isobutyyli.
1 2
Halogeeni R ja R on kloori, bromi, fluori tai jodi.
1 2
Alkoksi R ja R on edullisesti metoksi, etoksi, n-propoksi tai isopropoksi.
1 2
Alkanoyyli R ja R on edullisesti formyyli, asetyyli tai pro-pionyyli. Erityisen edullinen alkanoyyli on asetyyli.
Eräs yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden edullinen ryhmä 1 2 on sellainen, jossa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, C._?-alkyyli, karbometoksi, C. ^-alkoksi 1 ' i 2 tai _^-alkanoyyli, jolloin R ja R eivät ole molemmat vety, R^ on vety ja R^, R^ ja R~*, jotka ovat samanlaisia tai erilai- 3 siä, kukin on vety, metyyli, metoksi tai etoksi, jolloin R , 4 · 5 R ja R eivät kuitenkaan kaikki voi olla vety ja jolloin 3 4 5 kolmas merkeistä R , R ja R ei voi olla metyyli, kun kaksi 3 4 5 näistä merkeistä R , R ja R on vety.
Toisen yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden edullisen ryhmän 1 2 muodostavat sellaiset, joissa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, _^-alkyyli, halogeeni, karbometoksi, karbetoksi, C1_R-alkoksi tai C. .-alkanoyyli, R^ on vety, 13-5 4 1-4 5 metyyli tai etyyli, R on metyyli, R on metoksi ja R on metyyli.
Kolmannen yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden edullisen 1 2 ryhmän muodostavat sellaiset, joissa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, ja kukin on vety, _^-alkyyli, halogeeni, karbometoksi, karbetoksi, C --alkoksi tai C .-al- 6 1 -b 3 1 q4 kanoyyli, R on vety, metyyli tai etyyli, ja R on vety, R on 5 3 4 3
metoksi ja R on metyyli, tai R on metyyli, R on metoksi ja R
on vety.
4 7021 4
Neljännen yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden edullisen 1 2 ryhmän muodostavat sellaiset, joissa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, _^-alkyyli, halogeeni, karbometoksi, karbetoksi, C1 _,--alkoksi tai C. .-alkano-yyli, R on vety, metyyli tai etyyli, RJ ja R3 ovat vety ja R on metoksi.
Viidennen yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden edullisen 1 2 ryhmän muodostavat sellaiset, joissa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, _?-alkyyli, halogeeni, karbometoksi, karbetoksi, C^^-alkoksi tai C^_4~alkano- yyli, R6 on vety, metyyli tai etyyli, ja R3 ja R5 ovat metyyli 4 ja R on vety.
Kuudennen yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden edul- 1 2 lisen ryhmän muodostavat sellaiset, joissa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, ^-alkyyli, halogeeni, karbometoksi, karbetoksi, C. ^-alkoksi tai C, .- 6 ^ 3 5 alkanoyyli, R on vety, metyyli tai etyyli, R3 ja R3 ovat 4 vety ja R on etoksi, metoksietoksi tai etoksietoksi.
Seitsemännen yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden edullisen 1 2 ryhmän muodostavat sellaiset, joissa R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, C._7~alkyyli, halogeeni, * ' 6 karbometoksi, C. ^"alkoksi tai C.-alkanoyyli, R on vety, '~3 3 4 51 4 metyyli tai etyyli, R , R ja R ovat kaikki metyyli.
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa hapettamalla kaavan IV mukainen yhdiste.
Rikkiatomin hapettaminen kaavan IV mukaisessa yhdisteessä sulfinyyliksi (S -> O) tapahtuu sellaisen hapetusaineen läsnäollessa, joka on typpihappo, vetyperoksidi, perhappo, peresteri, otsoni, dityppitetraoksidi, jodosobentseeni, N-halogeenimeripihkahappoimidi, 1-klooribentsotriatsoli, t-butyy-lihypokloriitti , diatsobisyklo-/2,2 ,_2/-oktaani-bromikompleksi , natriummetaperjodaatti, seleenidioksidi, mangaanidioksidi, 5 7021 4 kromihappo, keriumammoniumnitraatti, bromi, kloori tai sulfu-ryylikloridi. Hapetus tapahtuu tavallisesti liuottimessa, jossa hapetusainetta on määrätyssä ylimäärässä hapetettavaan tuotteeseen verrattuna.
Riippuen käsittelyolosuhteista ja lähtöaineista saadaan lopputuote joko vapaaana emäksenä tai happoadditiosuolana. Täten voidaan saada emäksisiä neutraaleja tai seossuoloja samoin kuin hemi-, mono-, seskvi- tai polyhydraatteja. Näiden uusien yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi emäkseksi käyttäen emäksisiä aineita, kuten alkalia, tai ioninvaihtoa. Toiselta puolen voivat saadut vapaat emäkset muodostaa suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Valmistettaessa happoadditiosuoloja käytetään edullisesti sellaisia happoja, jotka muodostavat sopivia terapeuttisesti käyttökelpoisia suoloja. Tällaisia happoja ovat mm. halogeenivetyhapot, sulfoni-, fosfori-, typpi- ja perkloorihapot, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset, heterosykliset, karboksi- ja sulfonihapot, kuten muura-hais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksi-maleiini-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, p-amino-bentsoe-, antraniili-, p-hydroksibentsoe-, salisyyli- ja p-aminosalisyylihappo, emboni-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, etyleenisulfoni-, halogeenibentseeni-sulfoni-, tolueenisulfoni-, naftyylisulfoni- tai sulfaniliini-happo, metioniini, tryptofaani, lysiini ja arginiini.
Määrätyt kaavojen III ja IV mukaisista yhdisteistä voivat esiintyä optisten isomeerien tai rasemaattien muodossa, tai mikäli ne sisältävät ainakin kaksi asymmetrista hiili-atomia, isomeeriseoksen muodossa (rasemaattiseos).
Saadut isomeeriseokset (rasemaattiseokset) voidaan erottaa kahdeksi stereoisomeerisesti (diastereoisomeerisesti) puhtaaksi rasemaatiksi kromatografisesti tai käyttäen fraktiokiteytystä.
Saadut rasemaatit voidaan erottaa tunnetuilla menetelmillä, erimerkiksi uudelleenkiteyttämällä, optisesti aktiivisesta liuot-timesta, käyttämällä mikro-organismeja, reaktioiden avulla 7021 4 optisesti aktiivisten happojen kanssa, jotka muodostavat sellaisia suoloja, jotka voidaan erottaa, erottamalla diaste-reomeerien erilaisten liukoisuuksien perusteella. Sopivia optisesti aktiivisia happoja ovat viinihapon L- ja D-muodot, di-o-tolyyli-viinihapoo, omenahappo, mantelihappo, kamferi-sulfonihappo ja kiniinihappo. Edullisesti erotetaan näiden kahden antipodin aktiivisempi muoto.
Kaavan IV mukaiset välituotteet voidaan valmistaa
a) saattamalla yhdiste, jolla on kaava VII
R1
, N
, X ^ \ 1 (VII)
R —\ Z
' n/' i
H
1 2 jossa kaavassa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja 1
Z on SH tai reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä, reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIII
R4 r3 Λ r5 z1-ch !. 1 (VIII> .6 C 3 Λ 5 jossa kaavassa R°, R , R4 ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä tai SH, tai b) saattamalla kaavan IX mukainen yhdiste R1 -NH? »'JY ,ix> ^'NH2 1 2
jossa kaavassa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X
II
7 7021 4 R4 R1 2 3 V* (X) HOOC-S-CH — J.N.„ , 4* 6 3 4 5 jossa kaavassa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.
1 2
Edellä mainituissa kaavoissa voivat Z ja Z olla reaktiokykyi-siä esteröityjä hydroksiryhmiä eli sellaisia hydroksiryhmiä, jotka on esteröity voimakkaan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon avulla/ jolloin edullisesti käytetään halogeenivetyhappoa, kuten kloorivetyhappoa, bromivetyhappoa tai jodivetyhappoa, tai myös rikkihappoa tai jotain voimakasta orgaanista sulfonihappoa, kuten voimakasta aromaattista happoa, esimerkiksi bentseenisulfonihappoa, 4-bromibentseenisulfonihappoa tai 4-tolueenisulfonihappoa.
Seuraavassa keksintöä kuvataan lähemmin esimerkkien avulla. Esimerkit 1-30 kuvaavat kaavan III mukaisten lopputuotteiden valmistamista ja esimerkit 31-33 kuvaavat kaavan IV mukaisten välituotteiden valmistamista ja niiden hapettamista lopputuotteiksi III.
Alla olevissa esimerkeissä käytetyt lähtöaineet valmistettiin seuraavilla menetelmillä: 1,2-diamino-yhdiste, kuten o-fenyleenidiamiini, saatettiin reagoimaan kaliumetyyliksantaatin kanssa (Org. Synth.
Voi. 30/Γ.56) niin, että muodostui 2-merkaptobentsimidatsoli, 2 2-kloorimetyylipyridiini-yhdiste valmistettiin saattamalla 2-hydroksimetyylipyridiini reagoimaan tionyylikloridin kanssa (Arch. Pharm. Voi. 26, s. 448-451 (1956)), 3 2-kloorimetyylibentsimidatsoli-yhdiste valmistettiin kon-densoimalla o-fenyleenidiamiinikloorietikkahapon kanssa.
8 7021 4
Esimerkki 1 28,9 g 2-^2-(4,5-dimetyyli)pyridyylimetyylitio7-(5-asetyyli- 6-metyyli)bentsamidatsolia liuotettiin 160 ml:aan CHCl^, tähän lisättiin annoksittain 24,4 g m-klooribentsoehappoa samalla sekoittaen ja jäähdyttäen lämpötilaan 5°C. 10 minuutin kuluttua erotettiin saostunut m-klooribentsoehappo suodattamalla. Suodos laimennettiin Cl^C^illa, pestiin Na2CC>2“liuoksella, kuivattiin Na^SO^rllä ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytyi kun se laimennettiin CH^CNrllä ja 2-/2-(4,5-dimetyyli)-pyridyylimetyylisulfinyyli/-(5-asetyyli-6-metyyli)bentsimidatsoli kiteytettiin uudelleen CH^CNrsta. Saanto 22,3 g, sp. 158°C.
Esimerkit 2-30
Kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistus, joita on merkitty numeroilla 2-30, suoritettiin edellä esitetyn esimerkin 1 mukaisesti . Valmistetut yhdisteet on esitetty taulukossa 1, jossa on esitetty näiden yhdisteiden substituentit.
Esimerkki 31 0,1 moolia 4,6-dimetyyli-2-merkaptobentsimidatsolia liuotettiin 20 ml:aan vettä ja 200 ml:aan etanolia, joka sisälsi 0,2 moolia natriumhydroksidia. Sitten lisättiin 0,1 moolia 2-kloorimetyy-li-(3,5-dimetyyli)pyridiini-hydrokloridia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Muodostunut natriumkloridi erotettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin tyhjössä.
Jäännös liuotettiin asetoniin ja sitä käsiteltiin aktiivihiilellä. Sitten lisättiin ekvivalenttinen määrä väkevää kloori-vetyhappoa, jonka jälkeen 2-/2-(3,5-dimetyyli)-pyridyylimetyyli-tio7~(4,6-dimetyyli)bentsamidatsolin monohydrokloridi erotettiin. Saanto 0,05 moolia.
Tämä yhdiste hapetettiin sitten esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saatiin vastaava sulfinyyliyhdiste, sp. 50-55°C.
9 7021 4
Esimerkki 32 23.4 g 2-/2-(3,4,5-trimetyyli)pyridyylimetyylitio/-muurahais-happoa ja 16,6 g o-(5-asetyyli-6-metyyli)fenyleenidiamiinia keitettiin 40 minuuttia 100 ml:ssa 4N HC1. Seos jäähdytettiin ja neutraloitiin ammoniakilla. Neutraali liuos uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin asetoniin, jonka jälkeen lisättiin ekvivalenttinen määrä väkevää HCl:ää. Saostunut hydrokloridi erotettiin suodattamalla jäähdyttämisen jälkeen ja suola kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista ja vähäisestä määrästä eetteriä. 2-/2-(3,4,5-trime-tyylipyridyyli)metyylitio/-(5-asetyyli-6-metyyli)bentsimidatsoiin saanto oli 6,5 g.
Tämä yhdiste hapetettiin sitten esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saatiin vastaava sulfinyylijohdannainen, sp. 190°C.
Esimerkki 33 22,0 g 2-merkapto-(5-asetyyli-6-metyyli)bentsimidatsolia ja 19.5 g kloorimetyyli(4,5-dimetyyli)pyridiini-hydrokloridia liuotettiin 200 ml:aan 95 %:sta etanolia. Sitten lisättiin 8 g natriumhydroksidia 20 ml:ssa vettä, jonka jälkeen liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Muodostunut natriumkloridi erotettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös, 2-/2-(4,5-dimetyyli)pyridyylimetyylitio/-(5-asetyyli-6-metyyli)bentsimidatsoli, kiteytettiin uudelleen 70 %:sta etanolia. Saanto 10,6 g.
Tämä yhdiste hapetettiin esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saatiin vastaava sulfinyylijohdannainen, sp. 158°C.
10
Taulukko 1 /1 7021 4
RW A ° "VV
r!-F\ r°
H
Esim. R1 R2 R6 R3 R4 R5 Sp.
_°C
1 5-CDCH3 6-CH3 H H CH3 CH 15B
2 5-C00CH3 6-CH3 H H d-l" ' CH3 163 3 5-CQ0CH3 H H H CH3 CH3 141 4 5-C0CH3 6-CH3 H CH3 CH H 160 5 5-C00CH 6 -CH_ H CH_ CH_ . H 163 J o o 3 6 4_CH3 6_CH3 H CH3 H CH3 50-55 7 5-C0CH? 6-CH,, H CH,, H CHq 171 8 5-C0CH3 6 -CH3 H CH3 CH3 . CH„ 190 9 5-C0CH3 b"CH3 H H 0CH3 H ” 165 10 4 -CH3 6"CH3 H H 0CH3 h 122 11 5-C0CH3 6-CH3 H CH3 0CH3 CH3 156 12 5-C00CH3 6-CH H CH3 H CH3 144 13 5-CC0CH3 6 -C H 3 H CH3 CH3 CH3 185 14 5-C00CH3 6-CH3 H H 0CH3 H 169 15 5-C00CH3 6-CH3 H H DC2H5 H 1*8 16 5-C00CH3 6-CH3 H CH3 0CH3 H 175 17 5-C00CH3 6-CH3 H CH3 0CH3 CH3 155 18 5-C00CH3 6-CH3 H H 0CH3 CH3 158 19 5-COOCH,, H H CH3 H CH3 141 20 5 -CC3CH H H CH_ OCH^ CH~ 142 3 3 3 3 1 21 5-C0CH, H H CH- 0CHo CH~ 162 ;
3 3 3 3 I
22 5-0CH3 H H H 0CH3 CH3 178 ! 2 3 5-0CH3 H H CH3 0CH,3 CH3 156 24 5 -C H 3 H H CH3 0CH3 CH3 181 25 H H H CH3 0CH3 CH3 165 26 5-Cl H II CH3 0Ch3 CH3 165 27 5-CH, H H H 0C.,H.0CH- H 119 3 2 4 3 28 5-C00C~,Hr H H CH, OCH, CH, 150-5 δ j 3 3 3 29 5-C00CH3 H CH3 CH H CH3 130 | 30 5-CH3 H CH^ CH3 H CH3 152 j
II
7021 4
Biologinen vaikutus
Kaavan III mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia mahahapon erittymistä estävinä aineina kuten seuraavista kokeista ilmenee. Mahahapon erittymisen esto-ominaisuuksien määräämiseksi suoritettiin kokeita valveilla olevilla koirilla, joihin oli sovitettu tavanomaista lajia oleva mahafisteli ja pohjukaissuolifisteli, ja viimemainittuja käytettiin intraduonenaalisen koeyhdisteen annostelun aikaansaamiseksi, 18 tunnin pituisen paastoamisen ja myös ilman vettä olemisen jälkeen annettiin koirille pentagastriiniä (1-4 nmoolia/kg h) subkutaanisena infuusiona 6-7 tunnin kuluessa. Mahahappo otettiin talteen 30 minuutin väliajoin. Kunkin näytteen määrätty osa titrattiin 0,1 N NaOH:lla pH-arvoon 7,0 käyttäen automaattista titrauslaitetta ja pH-mittaria ( Radianeter, Kööpenhamina, Tanska) . Hapon erittyminen laskettiin yksikössä mmoolia H+/60 minuuttia. Estoprosentti verrattuna vertailukokeisiin laskettiin kullekin yhdisteelle ja esto-vaikutuksen huippu on esitetty jäljempänä taulukossa 2. Koe- (B) yhdisteitä suspendoituina 0,5 %:iin tuotetta Methocel^imetyyli-selluloosa) annettiin intraduodenaalisesti annoksina 4-20 ^.umoolia/kg kun eritysherkkyys pentagastriinin suhteen oli saavuttanut vakiotason.
Kokeessa verrattiin aikaisemmin tunnettuja yhdisteitä kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa kuten taulukosta 2 ilmenee.
Seuraavat mahahapon estoarvot saatiin joukolle yhdisteitä, joita kokeiltiin kuvatulla menetelmällä.
- 1 12 7021 4
Taulukko 2
/ R6 N
H
R1 R1 R2 R3 R4 R5 Annos Tehokkuus ^umol/kg esto-% 1 5-C0CH3 6-CH3 H H CH3 CH3 2 · 90 4 5-C0CH3 6-CH3 H CH3 CH3 Hl 60 7 5-C0CH3 6-CH3 H CH3 H CH3 2 100 8 5-C0CH3 6-CH3 H CH3 CH3 CH3 4 100 9 5-C0CH3 6-CH3 H H 0CH3 H 2 95 11 5-C0CH3 6-CH3 H CH3 0CH3 CH3 0.5 70 x 5 -C 0 C K 3 6-CH3 H H CH3 H 20 30
x 5-C0CH3 6-CH3 H H H CH^ 8 BO
5-C00CH3 6-CH3 H H CH3 CH3 2 60 5 5-C00CH3 6-CH3 H CH3 CH3 H 2 90 12 5-C00CH3 6-CH3 H CH3 H CH3 2 70 13 5-C00CH3 6-CH3 H CH3 Ch'3 CH3 4 80 14 5-C00CH3 6-CH3 H H 0CH3 H 2 100 15 5-COOCH3 G-CH3 H H OC.^ H 4 75 16 5-C00CH3 6-CH3 H CH3 0CH3 H 0.5 65 17 5-C00CH3 6-CH3 H CH3 0CH3 CH3 0.5 90 1Θ 5-C00CH3 6-CH3 H H 0CH3 CH^ x 5-C00CH3 6-CH3 H H H CH3 4 50 | x 5-CQCCH 5-CH- H Br H H 4 0 \ 2 4'ch3 6-Ch3 H CH3 H CH3 4 40 10 4-CH3 6-Ch3 H H QCH3 H 2 40 x 4-CH3 6 -Ch3 H H H H 4 30 x 4"CH3 6-CH3 H H H CH 12 50 | 3 j j 4 i 5 13
Taulukko 2 (jatkoa) 7021 4
Esim.R ^ R^ R^ R^ RJ Annos Tehokkuus
,uinol/kg esto-% I
-L---- •3 5-CD0CH3 H H H CH3 CH3 4 100
il9 5-CD0CH3 H H CH3 H CH3 2 ' GO
!20 5-C00CH, H H CH, OCH, ChL· 0.5 65 , 3 3 3 3.
ix 5-COOCH3 H H H H CH3 20 90 jx 5-C00CH3 H H H H H 20 50 i j21 5-C0CH3 H H CH3 0CH3 CH3 0.5 G0 x 5-C0CH3 H H H H C2H5 20 40 22 5-0CH3 H H H 0CH3 CH3 23 5-0CH3 H H CH3 0CH3 CH3 0.5 65 x 5-QCH3 H H H CH3 H 20 10 :24 5-CH3 H H CH3 0CH3 CH3 0.5 50 x 5-CH3 H H H (I CH3 4 50 25 H H H CH3 0CH3 CH3 0.5 60 xH H H H H H 4 50 2B 5-C00C2H5 H H CH3 0CH3 CH3 0.5 50 26 5-C1 H H CH3 0CH3 CH3 0.5 25 27 5-CH-a H H H 0C~H,0CHo H 0.5 30 29 5-C00CH3 H CH3 CH3 H CH3 0.5 40 χ tarkoittaa aikaisemmin tunnettua yhdistettä.
14 7021 4 Föreliggande uppfinning avser nya föreningar, vilka är an-vändbara som mellanprodukter vid framställning av terapeutiskt användbara föreningar, speciellt vid framställning av föreningar med den allmänna formeln R4 R\ o r3 JL /r5 _Xj eller terapeutiskt acceptabla salter därav, i vilken formel 1 2 R och R , vilka är lika eller olika, envar är väte, halogen, C^_^-alkyl, karbometoxi, karboetoxi, C^_c-alkoxi eller alkanoyl i vilken som heist ställning, Rb är väte, metyl eller 3 4 5 etyl och R , R och R , vilka är lika eller olika, envar är väte, metyl, metoxi, etoxi, metoxietoxi eller etoxietoxi, var- 3 4 5 vid R , R och R dock icke alla kan vara väte och varvid den tredje av symbolerna R2, R4 och R^ icke kan vara metyl, da tvä 3 4 5 av dessa symboler R , R och R är väte.
Föreningarna enligt formel III har värdefulla egenskaper i det att de päverkar magsyrasekretion i däggdjur inklusive människa.
Det är tidigare känt att föreningar med de allmänna formlerna I och II
R2
R1 I o n 4 1 (D
R--l >-s-r4-^nX
I 3
RJ
R2
4 J^i] (ID
i3
RJ
15 7021 4 1 2 väri R och R är vardera väte, alkyl, halogen, cyano, karboxi, karboxialkyl, karboalkoxi, karboalkoxialkyl, karbamoyl, karba-moyloxi, hydroxi, alkoxi, hydroxialkyl, trifluormetyl eller 3 acyl i vilken som heist position, R är väte, alkyl, acyl, karboalkoxi, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkylkarbonylmetyl, alkoxikarbonylmetyl eller alkylsulfonyl, och R4 är en rak eller grenad alkylengrupp med 1-4 kolatomer, varvid högst en metylengrupp föreligger mellan S och pyridyl-gruppen, och varvid pyridylgruppen kan vara ytterligare substi-tuerad med alkyl eller halogen, äger inhiberande effekt pä mag-syrasekretionen.
Det har visat sig att de ovan definierade föreningarna enligt formeln III äger ännu större inhiberande effekt än de ovan angivna.
De nya mellanprodukterna enligt uppfinningen, av vilka mellan-produkter föreningar enligt formel III kan framställas, har den allmänna formeln IV
R4 R2 r3 r5 R1 2 3-- I V-S-CH__L jj <4>
ks A / I ^ N
/ 1«
H
1 2 väri R och R , vilka är lika eller olika, envar är väte, halogen, C^_^-alkyl, karbometoxi, karbetoxi, C^_^-alkoxi eller C1_ .-alkanoyl i vilken som heist ställning, R^ är väte, metyl eller etyl och R , R och R , vilka är lika eller olika, envar är väte, metyl, metoxi, etoxi, metoxietoxi eller etoxietoxi, 7 4 5 varvid R , R och R dock icke alla kan vara väte och varvid 3 4 5 den tredje av symbolerna R , R och R icke kan vara metyl, da 3 4 5 tvä av dessa symboler R , R och R är väte.
2 2
Alkyl R och R enligt formel IV är företrädesvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl.
3 1 2 4
Halogen R och R är klor, brom, fluor eller jod.
16 7021 4 1 7
Alkoxi R och är företrädesvis metoxi, etoxi, n-propoxi eller isopropoxi.
1 2
Alkanoyl R och R är företrädesvis formyl, acetyl eller pro-pionyl. En speciellt föredragen alkanoyl är acetyl.
En föredragen grupp av föreningar enligt den allmänna formeln 1 2 IV är den väri R och R , vilka är lika eller olika, är vardera väte, C^_^-alkyl, karbometoxi, C^_^-alkoxi eller C^_^-alkanoyl, varvid R1 och R2 inte bäda är väte, R6 är väte, och R3, R4 och R^, vilka är lika eller olika, är vardera väte, metyl, metoxi eller etoxi, varvid R3, R4 och R3 inte alla är väte, och varvid dä tvä av R3, R4 och R3 är väte den tredje av R3, R4 och R3 inte är metyl.
En andra föredragen grupp av föreningar enligt den allmänna for- 1 2 mein IV är den väri R och R , vilka är lika eller olika är vardera väte, C1_7-alkyl, halogen, karbometoxi, karboetoxi, C, 6 o'* alkoxi eller C. .-alkanoyl, R är väte, metyl eller etyl, R är 4 5 metyl, R är metoxi och R är metyl.
En tredje föredragen grupp av föreningar enligt den allmänna 1 2 formeln IV är den väri R och R , vilka är lika eller olika, är vardera väte, C,7-alkyl, halogen, karbometoxi, karboetoxi, C^_^-alkoxi eller _4~alkanoyl, R är väte, metyl eller etyl, och R3 är väte, R4 är metoxi, och R3 är metyl, eller R3 är metyl, 4 5 R ar metoxi, och R är väte.
En fjärde föredragen grupp av föreningar enligt den allmänna i o formeln IV är den väri R och R , vilka är lika eller olika, är vardera väte, C,7-alkyl, halogen, karbometoxi, karboetoxi, C.c-alkoxi eller C. ,-alkanoyl, R är väte, metyl eller etyl, 3~D 5 4 4 R och R är väte, och R är metoxi.
En femte föredragen grupp av föreningar enligt den allmänna for- 1 2 mein IV är den väri R och R , vilka är lika eller olika, är vardera väte, C^_7-alkyl, halogen, karbometoxi, karboetoxi, C^^-alkoxi eller _4~alkanoyl, R^ är väte, metyl eller etyl, och R3 och R3 är metyl och R4 är väte.
Il 17 7021 4
En sjätte föredragen grupp av föreningar enligt den allmänna formeln IV är den väri R1 och R2, vilka är lika eller olika, är vardera väte, C^_^-alkyl, halogen, karbometoxi, karboetoxi, C.j--alkoxi eller _4~alkanoyl, R® är väte, metyl eller etyl, RJ och R3 är väte och R4 är etoxi, metoxietoxi eller etoxietoxi.
En sjunde föredragen grupp av föreningar enligt den allmänna 1 2 formeln IV är den väri R och R , vilka är lika eller olika, är vardera väte, C^_^-alkyl, halogen, karbometoxi, C.^-alkoxi eller _4~alkanoyl, R^ är väte, metyl eller etyl, R3, R4 och R5 är alla metyl.
Föreningarna enligt formel III kan framställas genom oxidering av en förening enligt formel IV.
Oxidationen av svavelatomen i en förening enligt formel IV tili sulfinyl (S->0) sker i närvaro av ett oxidationsmedel som utgörs av salpetersyra, väteperoxid, persyra, perester, ozon, dikväve-tetraoxid, jodosobensen, N-halogensuccinimid, 1-klorbensotriazol, t-butylhypoklorit, diazobicyklo-/2,2,^7-°ktanbromkomplex/ nat-riummetaperjodat, selendioxid, mangandioxid, kromsyra, cerium-ammoniumnitrat, brom, klor eller sulfurylklorid. Oxidationen sker vanligtvis i ett lösningsmedel, väri oxidationsmedlet är närvarande i nägot överskott i förhällande tili den produkt som skall oxideras.
Beroende pä behandlingsbetingelserna och utgängsmaterialen er-häller man slutprodukten som fri bas eller i form av dess syra-additionssalt. Sälunda kan erhällas basiska, neutrala eller blandsalt, liksom även hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrat. Syraadditionssalterna av de nya föreningarna kan överföras pä känt sätt i fria baser med basiska medel som alkalier eller jon-bytare. A andra sidan kan de erhällna fria baserna bilda salter med organiska eller oorganiska syror. För framställning av syra-additionssalter används särskilt sädana syror som kan bilda terapeutiskt användbara salter. Sädana syror är exempelvis halo-genvätesyror, sulfon-, fosfor-, salpeter- och perklorsyror, ali-fatiska, alicykliska, aromatiska, heterocykliska, karboxi- och 18 7021 4 sulfonsyror, som myr-, ättik-, propion-, bärnstens-, glykol-, mjölk-, äpple-, vin-, citron-, askorbin-, malein-, hydroxi-malein-, pyrodruv-, fenylättik-, bensoe-, p-aminobensoe-, antranil-, p-hydroxibensoe-, salicyl- och p-aminosalicylsyra, embon-, metansulfon-, etansulfon-, hydroxietansulfon-, etylen-sulfon-, halogenbensensulfon-, toluensulfon-, naftylsulfon-eller sulfanilsyra, metionin, tryptofan, lysin och arginin.
Nägra av föreningarna enligt formlerna III och IV kan föreligga som optiska isomerer eller racemat eller, sävida de innehäller minst tvä asymmetriska kolatomer ocksä som isomerblandning (racematblandning).
Erhällna isomerblandningar (racematblandningar) kan uppdelas i de bäda stereoisomera (diastereomera) rena racematen genom kro-matografi eller fraktionerad kristallisation.
Erhällna racemat kan uppdelas enligt kända metoder exempelvis genom omkristallisation ur ett optiskt aktivt lösningsmedel, med hjälp av mikroorganismer eller genom omsättning med optiskt aktiva syror, som bildar sädana salter som kan separeras, genom separation pä basen av diastereomerernas olika löslighet. Lämp-liga optiskt aktiva syror är D- och L-formerna av vinsyra, di-o-tolylvinsyra, äpplesyra, mandelsyra, kamfersulfonsyra och kina-syra. Lämpligen isolerar man den verksammare formen av de bäda antipoderna.
Mellanprodukterna enligt formel IV kan framställas genom att
a) en förening enligt formel VII
R2 1 1 lvII) R1—j— | s— z i rt 12 1 väri R och R har ovan angiven betydelse och Z är SH eller en reaktiv förestrad hydroxigrupp, reageras med en förening
enligt formel VIII
7021 4 19 3 R4 RV-k/R5 (VIII) 2 I i! Z-CH—^N/>' R6 vari R^, R^ , och R^ har ovan angiven betydelse och är en förestrad reaktiv hydroxigrupp eller SH, eller
b) en förening enligt formel IX
r2^N“2 1 r" IT αχ)
r—-- I
1 2
väri R och R har ovan angiven betydelse, reageras med en förening enligt formel X
3 r4 5 ϋυ* (*)
HOOC-S-CH-jJ
R6 vari R^ , R^, R^ och R^ har ovan angiven betydelse.
1 2 I formlerna ovan kan Z och Z vara reaktiva förestrade hydroxi-grupper, dvs. sädana hydroxigrupper som förestrats med en stark oorganisk eller organisk syra, varvid man företrädesvis använder en halogenvätesyra, säsom klorvätesyra, bromvätesyra eller jod-vätesyra, eller även svavelsyra eller en stark organisk sulfon-syra, säsom en stark aromatisk syra, exempelvis bensensulfon-syra, 4-brombensensulfonsyra eller 4-toluensulfonsyra.
I det följande illustreras uppfinningen närmare med hjälp av exempel. Exemplen 1-30 illustrerar framställningen av slutpro-dukter enligt formel III och exemplen 31-33 illustrerar fram-ställningen av mellanprodukter enligt formel IV och oxideringen av dessa till slutprodukter III.
Utgängsmaterialen i nedanstäende exempel framställdes i enlig-net med följande metoder: 20 7021 4 1) en 1,2-diaminförening säsom o-fenylendiamin reagerades med kaliumetylxantat (Org. Synth, voi. 30 s 56) tili bildning av 2-merkaptobensimidazol, 2) 2-klormetylpyridin framställdes genom att reagera 2-hydroxi-metylpyridin med tionylklorid (Arch. Pharm. voi. 26, s 448-451 (1956), 3) 2-klormetylbensimidazol framställdes genom att kondensera o-fenylendiamin med klorättiksyra.
Exempel 1 28,9 g 2-/2-(4,5-dimetyl)pyridylmetyltio7“(5-acetyl-6-metyl)-bensimidazol löstes i 160 ml CHCl3. 24,4 g m-klorperbensoesyra tillsattes portionsvis under omrörning och kylning tili tempera-turen 5°C. Efter 10 minuter filtrerades den utfällda m-klor-bensoesyran av. Filtratet utspäddes med CI^C^ och tvättades med en Na2C03~lösning, torkades över Na2SO^ och indunstades i vakuum. Äterstoden kristalliserade da den späddes med CH3CN och 2-/2-(4,5-dimetyl)pyridylmetylsulfinyl7-(5-acetyl-6-metyl)bensimidazol rekristalliserades ur CH3CN. Utbyte 22,3 g, smp. 158°C.
Exemplen 2-30
Framställningen av föreningar enligt formel III märkta 2-30 skedde i enlighet med exempel 1 ovan. De framställda föreningarna är angivna i följande tabell 1, vilken identifierar substituen-terna för dessa föreningar.
Exempel 31 0,1 moler 4,6-dimetyl-2-merkaptobensimidazol löstes i 20 ml vatten och 200 ml etanol innehällande 0,2 moler natriumhydroxid. 0,1 moler 2-klormetyl-(3,5-dimetyl)pyridinhydroklorid tillsattes och blandningen äterloppskokades över 2 timmar. Den bildade natriumkloriden filtrerades av och lösningen indunstades i vakuum. Äterstoden löstes i aceton och behandlades med aktivt koi. En ekvivalent mängd koncentrerad saltsyra tillsattes, varpä monohydrokloriden av 2-/2-(3,5-dimetyl)pyridylmetyltio7~ -(4,6-dimetyl)-bensimidazol isolerades. Utbyte 0,05 moler.
21 7021 4
Denna förening oxiderades därpä i enlighet med exempel 1 ovan för att ge raotsvarande sulfinylförening, smp. 50-55°C.
Exempel 32 23,4 g 2-/2-(3,4,5-trimetyl)pyridylmetyltio7~myrsyra och 16,6 g o-(5-acetyl-6-metyl)-fenylendiamin kokades under 40 minuter i 100 ml 4N HCl. Blandningen kyldes och neutraliserades med ammoniak. Den neutrala lösningen extraherades därefter med etylacetat. Den organiska fasen behandlades med aktivt kol och indunstades i vakuum. Aterstoden löstes i aceton varefter en ekvivalent mängd koncentrerad HCl tillsattes. Den fällda hydro-kloriden filtrerades av efter kylning och saltet rekristalli-serades ur absolut etanol och nagot eter. Utbyte av 2-/2-(3,4,5-trimetylpyridyl)metyltio/-(5-acetyl-6-metyl)bensimidazol var 6,5 g.
Denna förening oxiderades därpä i enlighet med exempel 1 ovan, för att ge motsvarande sulfinylderivat. Smp. 190°C.
Exempel 33 22,0 g 2-merkapto-(5-acetyl-6-metyl)bensimidazol och 19,5 g klormetyl(4,5-dimetyl)pyridin-hydroklorid löstes i 200 ml 95 % etanol. 8 g natriumhydroxid i 20 ml vatten tillsattes, varefter lösningen äterloppskokades under tvä timmar. Den bildade nat-riumkloriden filtrerades av och lösningen indunstades i vakuum. Aterstoden 2-/2-(4,5-dimetyl)pyridylmetyltio7_( 5-acety1-6-metyl) --bensimidazol rekristalliserades ur 70 % etanol. Utbyte 10,6 g.
Denna förening oxiderades sedan i enlighet med exempel 1 ovan, för att ge motsvarande sulfinylderivat. Smp. 158°C.
Tabe11 1 r4 7021 4 22 I R6
H
Ex. R1 R2 R6 R3 R4 R5 Smp.
_°C
1 5-COCH3 6-CH3 H H CH3 CH3 158 2 5-COOCH3 6-CH3 H H CH3 CH3 163 3 5-COOCH3 H H H CH3 CH3 141 4 5-COCH3 6-ch3 h ch3 ch3 h 160 5 5-COOCH3 6"CH3 H CH3 CH3 H 163 6 4-CH3 6-CH3 H CH3 H CH3 50-55 7 5-COCH3 6-CH3 H CH3 H CH3 171 8 5-COCH 0 6-CH- H CH„ CH, CH_, 190 9 5-COCH3 6-CH3 H H OCH3 H 165 10 4-CH3 6-CH3 H H OCH3 H 122 11 5-COCH3 6~ch3 H CH3 OCH3 CH3 156 12 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 H CH3 144 13 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 CH3 CH3 185 14 5-COOCH3 6-CH3 H H OCH3 H 169 .15 5-COOCH3 6-CH3 H H OC2H5 H 148 16 5-COOCH3 6_CH3 H CK3 OCH3 H 175 17 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 OCH3 CH3 155 18 5-COOCH3 6-CH3 H H OCH3 CH3 158 19 5-COOCH3 H H CH3 H CH3 141 20 5-COOCH3 H H CH3 OCH3 CH3 142 21 5-COCH3 H H CH3 OCH3 CH3 162 22 5-OCH3 H H H OCH3 CH3 178 23 5-OCH3 H H CH3 OCH3 CH3 156 24 5-CH3 H H CH3 OCH3 CH3 181 25 H H H CH3 OCH3 CH3 165 26 5-C1 H H CH3 OCH3 CH3 185 27 5-CH3 H H H OC2H4OCH3 H 119 28 5-COOC2H5 H H CH3 OCH3 CH3 150-5 29 5-COOCH3 H CH3 CH3 H CH3 130 30 5-CH3 H CH3 CH3 H CH3 152 11 7021 4 23
Biologisk effekt FÖreningarna enligt formel III besitter värdefulla tera-peutiska egenskaper som magsyrapäverkande föreningar, som visas av följande försök. För att bestämxna de magsyrasekre-tionsinhiberande egenskaperna, utfördes försök pa vaken hund försedd med magsyrafistlar av konventionell typ och duodenal fistlar, varvid de senare användes för direkt intraduodenal administrering av försökssubstanserna. Efter 16 timmars svält-ning och avsaknad av vatten gavs hundarna en subkutan infusion av pentagastrin (1-4 nmol/kg,h) under 6-7 timmar. Magsyra upp-samlades i pa varandra följande 30 minuters prov. En del av varje prov titrerades med 0,1 N NaOH till pH 7,0 med avseende pa titrerbar syrakoncentration medelst en automatisk titrator och pH-mätare (Radiometer, Köpenhamn, Danmark). Syraavgiv-ningen bestämdes som mmol H+/60 minuter. Procent inhibering jämförd med kontrolliörsök beräknades för varje förening och maximal inhiberande effekt ges i tabell 2 nedan. Försöks-föreningarna suspenderade i 0,5 % Methocel® (metylcellulosa) gavs intraduodenalt i doser fran 4-20 ^,umol/kg dä det sekre-toriska svaret pä pentagastrin hade natt en stadig niva.
I försöket jämfördes tidigare kända föreningar med föreningarna enligt formel III som framgär av tabell 2 nedan.
Följande magsyrainhiberande effektdata erhölls för ett antal föreningar testade enligt angiven metod.
Tabell 2 ^ 24 7021 4 I 12
Ex. R1 R2 R2 R3 R4 R5 Dos Effekt % ^,umol/kg inhibering 1 5-COCH3 6-CH3 H H CH3 CH3 2 90 4 5-COCH3 6-CH3 H CH3 CH-j H 1 60 7 5-COCH3 6-CH3 H CH3 H CH3 2 100 8 5-COCH3 6_CH3 h ch3 ch3 ch3 4 100 9 5-COCH3 6-CH3 H H OCH3 H 2 95 11 5-CCCH3 6-CH3 H CH3 OCH3 CH3 0,5 70 * 5-COCH3 6-CH3 H H CH3 H 20 30 * 5-COCH3 6-CH3 H H H CH3 8 80 2 5-COOCH3 6-CH3 H H CH3 CH3 2 60 5 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 CH3 H 2 90 12 5-COOCH3 2“CH3 H CH3 H CH3 2 70 13 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 CH3 CH3 4 80 14 5-COOCH3 6-ch3 H H OCH3 H 2 100 .15 5-COOCH3 6-CH3 H H oc2H5 H 4 75 16 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 OCH3 H 0,5 65 17 5-COOCH3 6_CH3 H CH3 OCH3 CH3 0,5 90 18 5-COOCH3 6-CH3 H H OCH3 CH3 * 5-COOCH3 6-CH3 H H H CH3 4 50 * 5-COOCH3 6-CH3 H Br H H 4 0 li 2 4-CH3 6-CH3 H CK3 H CH3 4 40 10 4-CH3 6-CH3 H h 0CH3 H 2 40 * 4-CH3 6-CH3 H H H H 4 30 * 4-ch3 6-CH3 H H H CH3 12 50 25
Tabell 2 (forts .) 7021 4
Ex. R1 R1 R6 R3 R4 R5 Dos Effekt % ^,umol/kg inhibering 3 5-COOCH3 H H H CH3 CH3 4 100 19 5-COOCH3 H H CH3 H CH3 2 60 20 5-COOCH3 H H CH3 OCH3 CH3 0,5 65 * 5-COOCH3 H H H H CH3 2 0 9 0 * 5-COOCH3 H H H H H 20 50 21 5-COCH3 H H CH3 OCH3 CH3 0,5 60 * 5-C0CH-. H H H H C-,Hc 20 40 i 2 5 22 5-OCH3 H H H OCH3 CH3 23 5-OCH3 H H CH3 0CH3 CH3 0,5 65 * 5-OCH3 H H H CH3 H 20 10 24 5-CH3 H H CH3 OCH3 CH3 0,5 50 * 5-CH3 H H H H CH3 4 50 25 H H H CH3 OCH3 CH3 0,5 60 * H HHHHH4 50 28 5-COOC Hc H H CH-, OCH, CH-, 0,5 50 26 5-Cl H H CH3 OCH3 CH3 0,5 25 .27 5-CH3 H H H OC2H4OCH3 H 0,5 30 29 5-COOCH3 H CH3 CH3 H CH3 0,5 40 2 2 anger en tidigare känd förening.
Claims (2)
- 7021 4 Patentt ivaatimuk set
- 1. Välituotteina käytettäväksi tarkoitetut yhdisteet, tunnetut kaavasta R4 R2 r2 1 R^ I R H 1 2 jossa R ]a R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, halogeeni, C1_^-alkyyli, karbometoksi, karbetoksi, C-, _c-~alkoksi tai C -alkanoyyli missä tahansa asemassa, 6 1~4 14 s R on vety, metyyli tai etyyli ja R , R ja R , jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kukin on vety, metyyli, metoksi, etoksi, metoksietoksi tai etoksietoksi, jolloin R^, R^ ja 5 . .. R eivät kuitenkaan kaikki voi olla vety ja jolloin kolmas merkeistä R^, R^ ja R^ ei voi olla metyyli, kun kaksi näistä 3 4 5 merkeistä R , R ja R on vety. 1 Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 2-/2-(3,5-dimetyyli-4-metoksi)-pyridyyli-metyylitio7~(5-metoksi)-bentsimidatsoli.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE7804231A SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1978-04-14 | Magsyrasekretionsmedel |
SE7804231 | 1978-04-14 | ||
FI791219A FI65067C (fi) | 1978-04-14 | 1979-04-12 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade 2-(2-bensimidazolyl)-pyridiner |
FI791219 | 1979-04-12 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI832220L FI832220L (fi) | 1983-06-17 |
FI832220A0 FI832220A0 (fi) | 1983-06-17 |
FI70214B true FI70214B (fi) | 1986-02-28 |
FI70214C FI70214C (fi) | 1986-09-15 |
Family
ID=26157030
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI832220A FI70214C (fi) | 1978-04-14 | 1983-06-17 | Nya foereningar som aer anvaendbara som mellanprodukter vid frmstaellning av terapeutiskt aktiva foereningar |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI70214C (fi) |
-
1983
- 1983-06-17 FI FI832220A patent/FI70214C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI832220L (fi) | 1983-06-17 |
FI832220A0 (fi) | 1983-06-17 |
FI70214C (fi) | 1986-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI65067B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade 2-(2-bensimidazolyl)-pyridiner | |
FI63756B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-bensimidazolderivat med magsyrasekretionsinhiberande verkan | |
FI59590B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade bensimidazoler eller syraadditionssalter daerav | |
DE3637679C1 (de) | 2-(5-Fluornicotinoyl)-essigsaeure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
AU649456B2 (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
FI91151B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
DE69905171T2 (de) | Prodrugs für proton-pump-inhibitoren | |
DE69526862T2 (de) | Azol-derivate | |
EP0263352A1 (de) | Neue Imidazo-benzoxazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
JPS6122079A (ja) | ジアルコキシピリジン及びそれを含有する薬剤 | |
FI70214B (fi) | Nya foereningar som aer anvaendbara som mellanprodukter vid frmstaellning av terapeutiskt aktiva foereningar | |
JPS63502658A (ja) | 新規な物質の組成 | |
DD262230A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer derivate von 4,5-dihydro-oxazolen | |
EP0728758A1 (de) | Dioxopyrrolo-pyrrolderivate | |
JPS62263177A (ja) | ベンズイミダゾ−ル化合物 | |
US4298742A (en) | Esters of benzoxa(thia)zole-2-carboxylic acids | |
FI62293C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma nitroimidazolderivat | |
US3772322A (en) | 1-carbamoyl-2-carboalkoxyamino benzimidazoles | |
EP2264025B1 (en) | Method for producing lansoprazole | |
DK145949B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 3-stillingen substituerede rifamycin s-forbindelser eller sv-forbindelser ellersyreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf | |
EP2922839B1 (en) | Pyridone derivatives as acid secretion inhibitors and process for preparation thereof | |
CS261874B2 (cs) | Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů | |
NZ198425A (en) | 2-(substitutedpyrid-2-ylmethylthio)benzimidazoles | |
CS195691B2 (en) | Method of producing novel derivatives of nitroimidazole |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: AKTIEBOLAGET HAESSLE |