FI68228B - Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt och/eller morfinantagonistiskt aktiva 6,7-bensomorfanderivat - Google Patents

Description

68228

Menetelmä analgeettisesti ja/tai morfiiniantagonistisesti aktiivisten 6, 7-bentsomorfaanijohdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 791239

Keksintö koskee menetelmää 6,7-bentsomorfaani-johdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

10 On havaittu, että 6,7-bentsomorfaanijohdannaisilla, joiden 9-asemassa on kvaternäärinen hiiliatomi ja 2-ase-massa on substituentti, joka sisältää ainakin yhden happiatomin, on yllättäviä farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on erityisesti analgeettinen ja/tai morfiini-anta-15 gonistinen vaikutus. Uusien yhdisteiden kaava on: R1 ~CH2-A - C — R2 1

20 II CH I

R 3 R

R5 CH 3 3 R4 25 jossa A on suora sidos tai -CH2~, Rj on vety, C^^-alk-yyli, C2_3-alkenyyli, C2_3-alkynyyli, C^^-alkoksi-C j _2~ alkyyli tai C3_6~syk]oalkyyli, R2 on vety tai Cj_2~alkyy-li, tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, C3_g-sykloalkyyliryhmän tai 4-6-30 jäsenisen heterosykJoalkyyliryhmän, jossa on ainoana heteroatomina yksi happiatomi, R^ on hydroksi, C^_4~alk-oksi, C2_4-alkenyylioksi tai R^COO-, jossa Rg on vety, Cj_3~alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, R4 on vety, C^^-alkyyli tai fenyyli, ja R5 on vety, hydroksi, C^-^-alk-35 oksi tai R7COO-, jossa R? on vety, C-^-alkyyli, fenyyli, 2 68228 bentsyy]i, fenetyyli tai 3-pyridyyli.

Edullisia yhdisteitä ovat yleensä sellaiset, joissa typpisubstituentin happiatomi on liittynyt hiileen, joka on renkaan typpiatomin suhteen ^-asemassa.

5 A on siten edullisesti suora sidos.

Erityisen edullisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat yhdisteet, joiden kaava on: R” 10 , 1 / x /'"N _CH_ ' /X/ 2 c— RA la

HO I

XCH^ R"* R· 3 15 4 jossa R^" on vety, metyyli, etyyli tai etynyyli, ' on vety, metyyli tai etyyli, R^" ' on hydroksi, metoksi tai etoksi, ja on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli tai 20 fenyyli.

Kaavan Ia mukaisista yhdisteistä ovat erityisen edullisia sellaiset, joiden kaava on: CH, 25 1 /N/,/) -ch2- C_ CH3 la·

L· n f\- ch3 J

HO \ J 0H

CH3 *4 30 jossa R^' merkitsee samaa kuin edellä.

Erään edullisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat myös yhdisteet, joiden kaava on: 35

II

68228 3 XVt :.:= -τ' 5 HC5 ^^^Χ Η"1 CH3 3 R' 4 jg jossa "1 ja R4' merkitsevät samaa kuin edellä, ja Z on (-CH2-) / jossa n on 2,3 tai 4. Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joiden kaava on: CH_ 1 < 15 —°Η2 c -£H2 Ib’

HO OH

I ch3 R' 4 20 jossa ’ merkitsee samaa kuin edellä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaan emäksen muodossa tai happoadditiosuoloina, esimerkiksi 25 suoloina mineraalihappojen, kuten kloorivetyhapon, brcmi-vetyhapon tai rikkihapon kanssa, tai orgaanisten happojen, kuten maleiinihapon, oksaalihapon tai viinihapon kanssa. 6,7-bentsomorfaanirakenteessa on kaksi asymmetrista hiiliatomia, ja C^. C-^:n ja C,-:n välillä oleva 3Q iminoetanosilta on aina cis-asemassa (1,3-diaksiaali), ja siten yhdiste esiintyy ainoastaan yhtenä rasemaattina, edellyttäen, ettei sivuketjussa ole asymmetrisiä hiili-atomeja. Rasemaatti voidaan jakaa optisiksi isomeereiksi. Jos N-substituentissa on yksi tai useampi asymmetrinen 35 hiiliatomi on diastereoisomeereja useampia.

4 68228

Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää vapaat emäkset ja happoadditiosuolat, rasemaatit, erotetut optiset isomeerit ja niiden seokset.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden nappoadditio-5 suoloja voidaan valmistaa siten, että 2-asyyli-9,9-di-metyyli-6,7-bentsomorfaani, jonka kaava on: 0 R, 11 I J- -c-a-c-r2 10 HlcH3 r3 R5 (III) R4 15 jossa A, R^ , R2, , R4 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään, minkä jälkeen haluttaessa (a) kaavan I mukainen bentsomorfaani, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja R,- on hydroksi, alkyloi- 2Q daan kaavan I mukaisen bentsomorfaanin saamiseksi, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja R^ on alk-oksi, ja/tai (b) kaavan I mukainen bentsomorfaani, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja R^ on hydroksi, asyloidaan 25 kaavan I mukaisen bentsomorfaanin saamiseksi, jossa R^ on RgCOO- ja/tai R^ on R7COO-, ja/tai (c) kaavan I mukaisessa bentsomorfaanissa, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja R^ on alkoksi, pilkotaan eetterisidos kaavan I mukaisen bentsomorfaanin saami- 30 seksi, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja R^ on hydroksi, ja/tai (d) kaavan I mukainen bentsomorfaani, jossa R^ on R^COO-ja/tai on R7COO-, hydrolysoidaan kaavan I mukaisen bentsomorfaanin saamiseksi, jossa ainakin toinen substi- 35 tuenteista R^ ja R^ on hydroksi, ja/tai (e) kaavan I mukainen vapaa emäs muutetaan happoadditio-suolaksi.

5 68228

Menetelmä suoritetaan sopivasti sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käyttämällä diboraania tai hydri-dikompleksia, kuten litiumalumiinihydridiä. Hydridiä lisätään ekvivalenttinen määrä tai ylimäärin, edulli-5 sesti kaksi kertaa ekvivalenttinen määrä. Pelkistys suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, erityisesti tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on 0°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä. On huomattava, että mainitut pelkistimet pystyvät myös pelkis- 10. tämään O-asyyliryhmät. Kaavan III-mukaisissa yhdisteissä, joissa ja ovat asyylioksiryhmiä, ko. ryhmät muuttuvat yleensä hydroksiryhmiksi, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä,joissa ja R^ ovat hydr-oksiryhmiä.

15 Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan esimerkiksi valmistaa siten, että bentsomorfaani, jonka kaava on: 20 rr/P* XJu)^CH3 av) R5 \CH3 R' 4 25 jossa R^ ja R(. tarkoittavat samaa kuin edellä, asyloi-daan yhdisteellä, jonka kaava on: O R, »I t * 30 X-C-A-C-R2 (IX) R3a jossa A, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, R^a

tarkoittaa samaa kuin R, paitsi hydroksia ja X on haloin J

geeni tai 6 o * 6g228 H 1 -O-C-A-C-R-.

t ** R-.

2a 5 Kaavan IV mukaisen bentsomorfaanin asylointi suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen, erityisesti trietyy-liamiinin tai pyridiinin, läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat kloroformi, pyridiini tai dimetyyliformamidi. Reaktiolämpötila on yleensä 0°C:n ja reaktioseoksen 10 kiehumispisteen välillä.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on hydr-oksi, voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaavat yhdisteet, joissa R3 on asyylioksi.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmis-15 taa saattamalla kaavan IV mukainen bentsomorfaani reagoimaan karboksyylihapon kanssa, jonka kaava on: O Rj^ HO-C-A-C-R, (X) 20 jossa A, R^ , R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, disykloheksyy1ikarbodi-imidin läsnäollessa. Tämä asylointi suoritetaan normaaleissa reaktio-olosuhteissa, 25 esim. käyttäen kloroformia liuottimena, minkä jälkeen reaktiotuote eristetään tavanomaisella tavalla.

Mikäli lähtöaineena käytetään kaavan IV mukaista bentsomorfaania, jossa R^ on hydroksi, voi myös hydr-oksyylirymä asyloitua, jolloin saadaan kaavan III rau-30 kainen yhdiste, jossa R^ on asyylioksi, joka kuitenkin jälleen pelkistyy seuraavassa reaktiovaiheessa hydroksi-ryhmäksi.

Kaavan IV mukaisten bentsomorfäänien valmistusta on kuvattu NL-patenttihakemuksissa 6 908 527, 6 908 528 35 ja 7 601 924.

7 68228

Mikäli lisäreaktiossa (a) halutaan muuttaa kaksi hydroksiryhmää (R^ ja ) alkoksiryhmiksi, hydroksiryh-mät voidaan ensin muuttaa vastaaviksi alkalimetalli-suoloiksi, esim. natriumhydridillä aproottisessa liuot-5 timessa. Suoloja käsitellään tämän jälkeen C^_4~alkyyli-tai C2_4-alkenyylihalogenidilla tai C^^-alkyyli- tai C2_^-alkenyylisulfoniesterillä edullisesti C1_4~alkyyli-tai C2_4~alkenyylihalogenidillä. Hydroksiradikaalien ja erilaisesta happamuudesta johtuen, R,. voidaan alky-10 loida selektiivisesti, esim. muuttamalla hydroksiradi- kaali R^ emäksellä, kuten alkalihydroksidin (esim. NaOH:n) laimealla liuoksella, alkalimetallisuolaksi ja saatua tuotetta käsitellään esim. di-C^_4-alkyylisulfaatilla.

Lisäreaktio (b) suoritetaan edullisesti happohaloge-15 nidilla, esim. happokloridilla tai anhydridilla. Asy- lointi suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen, erityisesti trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat kloroformi, pyridiini ja di-metyyliformamidi. Reaktiolämpötila on tavallisesti 0°C:n 20 ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä. 2'-OH-ryhmä (R^) voidaan asyloida selektiivisesti valitsemalla sopivat reaktio-olosuhteet.

Lisäreaktiossa (c) käytettäviä sopivia eetterisi-doksia pilkkovia aineita ovat halogeenivedyt, esim. bromi-25 vetyhappo ja Lewis-hapot, kuten booritribromidi. Aromaattiset eetteriryhmät voidaan lohkaista natriumtioetoksidilla.

Lisäreaktion (d) mukainen hydrolyysi voidaan suorittaa esim. happamissa tai aikalisissä olosuhteissa, edullisesti vesipitoisessa alkalisessa liuoksessa. R^-3Q asemassa oleva asyylioksiryhmä voidaan hydrolysoida selektiivisesti lievissä olosuhteissa.

Reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.

Diasteroisomeerit voidaan erottaa tunnetulla 35 tavalla niiden erilaisten fysikaalisten ja kemiallisten 8 68228 ominaisuuksien perusteella, esim. fraktiokiteytyksellä tai pylväskromatografiällä. Isomeerien erottaminen voidaan suorittaa synteesin viimeisen vaiheen jälkeen tai mahdollisesti aikaisemmassa vaiheessa stereoisomeeriseok-5 sen muodostuttua. Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden ollessa kyseessä, joissa on alkoksi tai asyyli-oksi, vastaavien hydroksyyliyhdisteiden diastereoiso-meerit erotetaan edullisesti ensin kromatografoimalla.

Senjälkeen kumpikin isomeeri erikseen alkyloidaan tai 1Q asyloidaan.

Raseemiset seokset voidaan jakaa optisiksi isomee-reikseen esimerkiksi erottamalla tunnetulla tavalla niiden optisesti aktiivisten happojen suolat.

Kaavan I mukainen vapaa emäs voidaan muuttaa suo-15 läksi ja päinvastoin suola vapaaksi emäkseksi tavanomaisin menetelmin.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia. Niillä on erityisesti analgeettinen ja mor-fiiniantagonistinen vaikutus, ja niitä voidaan siten 20 käyttää analgeetteina ja morfiiniantagonisteina, kuten on voitu osoittaa seuraavilla kokeilla: 1) Urospuolisilla Wistar-rotilla suoritettu hännän poisvetokoe, joka on kuvattu julkaisussa Arzneim. Forsch. 13, 502 (1963), jossa kokeessa mittausajat lyhennettiin 25 15 sekunnista 10 sekuntiin. Tulokset voidaan arvioida seuraavien kivunpoistotasojen perusteella: (a) kohtalainen kivunpoistoaktiivisuus (M.A.): hännän poisveto 6-10 sekunnissa, (b) selvä kivunpoistoaktiivisuus (P.A.): hännän poisvetoa 30 ei tapahdu 10 sekunnin kuluessa, mutta rotta liikuttaa häntää hieman lämpimässä vedessä, (c) kirurginen kivunpoistoaktiivisuus (S.A.) ei hännän poisvetoa 10 sekunnissa eikä hännän liikettä.

2) Nalorfiiniaktiivisuus rotalla: 35 Urospuolisille Wistar-rotille annetaan s.c. 0,63 mg/kehopaino-kg fentanyyliä, joka aiheuttaa hengityksen

II

9 68228 salpausta, oikaisurefleksin puuttumisen, lihasten jäykistymistä, kirurgisen kivun poistumisen ja sarveiskalvo- ja korvalehtirefleksien häviämisen. Kyvyllä vaikuttaa näiden ilmiöiden vastaisesti mitataan tutkittavan yhdisteen nalor-5 fiiniaktiivisuus. 30 minuuttia s.c. injektion jälkeen eläi mille annetaan suonensisäisesti koeyhdistettä tai vertailu-yhdisteenä nalorfiinia tai pentatsosiinia.

3) Rotan vääntelykoe:

Naaraspuolisille Wistar-rotille (paino 150-190 g) an-10 netaan i.p. 1 ml 1-%:sta etikkahappoa. Seuraavien 25 minuutin aikana tehdään havaintoja vääntelyjen lukumäärästä. Kont-rollieläinten keskimääräinen vääntelyjen lukumäärä määritellään 100:ksi. Koeyhdisteitä ja vertailuyhdisteitä annetaan ennen etikkahappoinjektiota, jolloin anto suoritetaan 30 mi-15 nuuttia ennen, jos on kyseessä s.c. anto, ja 45 minuuttia ennen, jos kyseessä on oraalinen anto.

Kaavan I mukaisten 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten edulliset terapeuttiset ominaisuudet ilmenevät tarkemmin kantahakemuksesta FI 791 239, jossa kaavan I mukaisia yhdis-20 teitä on verrattu läheistä rakennetta oleviin tunnettuihin yhdisteisiin.

Sopiva päiväannos on 10-100 mg jaettuna 2-4 osa-annokseksi määrältään 2,5-50 mg tai annettuna retardimuodossa.

Yhdisteitä voidaan antaa vapaina emäksinä tai farma-25 seuttisesti hyväksyttävinä suoloina, joiden aktiivisuus on samaa luokkaa kuin vapaiden emästen.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sekoittaa tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien laimennus- ja kantaja-aineiden kanssa ja haluttaessa muiden täyteainei-30 den kanssa ja antaa lääkkeeksi tabletteina, kapseleina tai injektioliuoksina. Niitä voidaan antaa yhdessä muiden anal-geettien tai muiden aktiivisten aineiden, kuten rauhoittavien, tyynnyttävien tai unilääkkeiden kanssa.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

35 Esimerkki 1 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksi-etyyli)-6,7-bentsomorfaanihydrokloridi 68228 10

Liuokseen, jossa oli 3,0 g (12,3 mmoolia) 9,9-di-metyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania 45 ml: ssa kuivaa metyleenidikloridia ja 26,8 ml.issa trietyy-liamiinia, lisättiin huoneen lämpötilassa tipoittain 5 liuos, jossa oli 4,0 g (36,6 mmoolia) metoksiasetyyli-kloridia 30 ml:ssa kuivaa metyleenidikloridia.

Seosta refluksoitiin 30 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin vettä ja orgaaninen faasi erotettiin vesifaasista, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haih-1Q dutettiin tyhjössä. Seos suodatettiin silikageelipylvään läpi käyttäen eluenttina sykloheksaanin ja asetonin seosta (3:1). 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2-(2-metoksiasetyyli)-21-(2-etoksiasetyylioksi)-6,7-bentsomorfaania sisältävä fraktio haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltainen 15 öljymäinen jäännös (4,3 g).

Jäännös liuotettiin 80 ml:aan kuivaa tetrahydrofu-raania. Liuos lisättiin tipoittain typpiatmosfäärissä, huoneen lämpötilassa sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,47 g (39 mmoolia) litiumalumiinihydridiä 30 ml:ssa 20 kuivaa tetrahydrofuraania. Senjälkeen kun oli sekoitettu 30 minuuttia lisättiin varovasti tipoittain 18 ml etyyliasetaattia ja sitten 150 ml ammoniumkloridin kyllästettyä liuosta. Muodostunut saostuma suodatettiin ja pestiin kloroformilla. Vesifaasi erotettiin kloroformifaa-25 sista ja uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Talteen- otetut kloroformikerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu jäännös muutettiin HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin 2,4 g otsikon yhdistettä 30 (sp. 222-225°C, hajoaa).

Esimerkit 2-7

Edellä kuvatulla tavalla saatiin seuraavat N-subs-tituoidut bentsomorfaanijohdannaiset käyttämällä alla mainittuja N-substituoituja bentsomorfaanijohdannaisia 35 ja vastaavia happoklorideja.

11 68228

Esim. Lähtö- N-substituentti Suola Sp °C

nro_aine ________ 2 A -CH~CH~OCH?CH_ HC1 222-230 -3 (hajoaa) 5 3 A -CH2CH2OCH2CH2CH3 HC1 205-206 4 A -CH2CH2OCH(CH3)2 HC1 187-188 5 A -CH2CH2CH2OCH3 HC1 205 (hajoaa) 6 B -CH2CH2OCH, HC1 197-200 (hajoaa) 1Q 7 C -CH2CH2OCH3 HCl 227-229 Lähtöaineet: A: 9,9-dimetyyli-5-etyyli-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaani, B: 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani, 15 C: 2'-hydroksi-5,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani Esimerkki 8 2-(2-t-butoksietyyli)-9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaanihydrokloridi Liuokseen, jossa oli 4,44 g (32,6 mmoolia) t-but-20 oksi-etikkahappoa 25 ml:ssa kuivaa kloroformia, lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana typpiatmosfäärissä ja huoneen lämpötilassa liuos, jossa oli 3,89 g (32,6 mmoolia) tionyylikloridia 25 ml:ssa kuivaa kloroformia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 20 tuntia lisättiin seokseen tipoit-25 tain liuos, jossa oli 2,0 g (8,16 mmoolia) 9,9-dimetyyli- 5-etyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania 18 ml:ssa tri-etyyliamiinia ja 20 ml:ssa kuivaa kloroformia. Senjälkeen kun oli refluksoitu 30 minuuttia reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin vettä. Vesifaasi uutettiin kaksi kertaa 30 kloroformilla, minkä jälkeen yhdistetyt kloroformikerrok-set kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen kun liuotin oli haihdutettu tyhjössä jäännös suodatettiin silika-geelipylvään läpi käyttäen eluenttina sykloheksaanin ja asetonin seosta (3:1). 2-(2-t-butoksiasetyyli)-2’-(2-t-35 butoksiasetyylioksi)-9,9-dimetyyli-5-etyyli-6,7-bentsomorfaania sisältävä fraktio haihdutettiin kuiviin, jolloin 12 6 8228 saatiin 2,7 g öljymäistä jäännöstä. Tämä jäännös liuotettiin 25 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja liuos lisättiin tipoittain typpiatmosfäärissä ja huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa oli 0,69 g (18 mmoolia) li-5 tiumalumiinihydridiä 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 30 minuuttia huoneen lämpötilassa lisättiin varovasti tipoittain 15 ml etyyliasetaattia ja 150 ml ammoniumkloridin kyllästettyä liuosta,muodostunut saostuma suodatettiin ja pestiin kloro-1Q törmillä. Vesikerros erotettiin kloroformikerroksesta ja uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Talteenotetut klo-roformikerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla haihdutettiin tyhjössä jäännös muutettiin HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta. Otsi-15 kon mukaisen yhdisteen saanto oli 1,7 g, sp. 196-198°C. Esimerkit 9-21 Käyttämällä alla mainittuja N-substituoituja bent- somorfaanijohdannaisia ja vastaavia karboksyylihappoja saatiin esimerkissä 8 kuvatulla tavalla seuraavat N-subs- 20 tituoidut bentsomorfaanijohdannaiset.

Esim. Lähtö- N-substituentti Suola Sp °C

nro_aine_________ 9 A -CH2CH2CH2OCH2CH3 HCl 170-172 (hajoaa) 25 10 A -CH2CH(OCH3)CH3 HCl 235-238 11 A -CH2CH(OC2H5)CH3 HCl 233 (hajoaa) 12 A -CH2C(CH3)2OCH3 HCl 195-198 13 A -CH2CH(OCH3)CH2CH3 HCl 228-229 30 14 B -CH9CH90CH9CH^ HCl 202-204 J (hajoaa) 15 B -CH2CH(OCH3)CH3 HCl 224-226 16 C -CH2CH2OCH2CH3 HCl 208-211 17 C -CH9CH-CH0OCH^ HBr 210-212 35 Δ λ 6 18 C -CH2CH(OCH3)CH3 HCl 244-248 li 13 68228

Esim. Lähtö- N-substituentti Suola Sp °C

nro aine__________—-- 19 D -CH2CH(OCH3)CH3 HC1 249-253 20 E -CH2CH2OCH3 HCl 244-252 5 21 E -CH2CH(OCH3)CH3 HCl 257-266 x x) Molemmat diastereoisomeerit erotettiin fraktioivalla kiteytyksellä. Isomeerin A sp. 247-253°C ja isomeerin B sp 262-267°C.

^ Lähtöaineet: A: 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani, B: 9,9-dimetyyli-2’-hydroksi-6,7-bentsomorfaani, C: 2’-hydroksi-5,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani, D: 9,9-dimetyyli-2’-hydroksi-5-n-propyyli-6,7-bentso-15 morfaani, E: 9,9-dimetyyli-5-fenyyli-2‘-hydroksi-6,7-bentsomorfaani. Esimerkki. 22

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä liuottimena pyridiiniä metyleenidikloridi/trietyyliamii-20 nin asemesta ja refluksoimalla 1 tunti 30 minuutin asemesta valmistettiin välituote 9,9-dimetyyli-2-(2-metoksi-asetyyli)-2’-(2-metoksiasetyylioksi)-6,7-bentsomorfaani käyttäen 0,9 g 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomor-faania 15 ml:ssa pyridiiniä ja 0,8 g metcksiasetyyli-25 kloridia 5 ml:ssa pyridiiniä. Välituotteen saanto oli 1,5 g (keltainen öljy). Esimerkin 6 mukainen bentso-morfaani saatiin pelkistämällä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.

Esimerkit 23-48 30 Esimerkeissä 1-21 kuvatulla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 14 68228

Esim. Lähtö- N-substituentti Suo].a Sp °C

nro aine_____________ 23 A -CH2CH2OH HC1 227-231 24 A -CH„-/ HC1 246-249 5

OH

24 A samoin HC1 242-246 ^isomeeri) 24 A samoin HCl 243-247 (-iso- 10 meeri) 25 A -CH9CH0HCH^ HCl 226-22925 3) 215-220 J' 26 A -CH2C(CH3)2OH HCl 230-234 27 A -CH:)CH0HCH90CH^ HCl 168-17115 ] 5 Δ z J 2) 172-175^ 28 A -CH2CHOHCH2CH3 HCl 235-238 29 A -CH2—HCl 259-268

20 OH

30 B -CH2C(CH3)2OH HCl 222-224 31 B -CH2CHOHCH2OCH3 32 C -CH~C (CH,) ..OH HCl 239-241 25 33 E -CH2C(CH3)2OH HCl 196-201 34 E -CH2CHOHCH2OCH3 35 E -CH-CHOHCH (COOH). 157-16225 Δ J ^3) HCl 261-266J| 30 χ 36 E -CH,-< N HCl 243-25 3 2 Ny OH \ 37 E -CH2-N (COOH) 2 165-172

35 OH

il 68228

Esim. Lähtö- N-substituentti Suola Sp °C

nro aine________—__ 38 B samoin HCl 250-254 39 C samoin HCl 247-251 5 40 D samoin HCl 216-219 41 F samoin HCl 203-205 42 B -CH~/\ HCl 265 (hajoaa) 10

OH

43 A -CH—/ HCl 248-252 h

15 OH

44 A -CH 2—\ HCl 251-255

OH

20 OH

45 A -CH2-C(CH3)C2H5 HCl 233-235

OH

46 A -CH2-C(CH3)-<^| (COOH)2 182-186 25 47 A -CH2-C(C2Hb)2OH HCl 223-233 48 G -CH2-C(CH3)2OH HCl 223-226 1) Isomeerit A + B; 2) Isomeeri A; 3) Isomeeri B 30 Lähtöaineet; A: 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2’-hydroksi-6,7-bentsomorfaani, B: 9,9-dimetyyli-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaani, C: 2'-hydroksi-5,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani, D: 9,9-dimetyyli-2‘-hydroksi-5-n-propyyli-6,7-bentso-35 morfaani.

16 68228 E : 9 ,9-dimetyyli-5-fenyyli-2 ' -hydroksi-6,7-bentsomor-faani, F: 9,9-dimetyy l.i-5-etyyli-6,7-bentsomorfaani , G: 9,9-dimetyyli-5-n-propyyli-2'-hydroksi-6,7-bentso-5 morfaani.

Esimerkki 49 9.9- dimetyyli-5-etyyli-2·-metoksi-2-(2-metoksi- propyyli)-6,7-bentsomorfaanioksalaatti 1,7 ml (30 mmoolia) metyylijodidia ja 0,93 g 1Q (20 mmoolia) natriumhydridiä (55 %:nen suspensio öljyssä) ].isättiin asteittain liuokseen, joka sisälsi 1,0 g (3,15 mmoolia) 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2’-hydroksi-2-(2-metoksi-propyyli)-6,7-bentsomorfaania (esim. 10) 4,5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, joka oli jäähdytetty 0°C:seen.

15 Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa.

Natriumhydridin ylimäärä hajotetaan vedellä. Hap-po-emäs-erotuksen jälkeen ja sen jälkeen, kun orgaaninen faasi oli haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa, jäännös muutettiin oksalaatiksi ja kiteytettiin asetonista ja 2Q metanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 400 mg otsikon yhdistettä, sp. 157-162°C.

Esimerkki 50 9.9- dimetyy1i-5-etyyli-2-(2-metyylioksipropyy- li)-2'-propionyylioksi-6,7-bentsomorfaanioksa- 25 laatti

Seosta, joka sisälsi 1,5 g (4,7 mmoolia) 9,9-di-metyyli-5-etyyli-2’-hydroksi-2-(2-metoksipropyyli) -6,7-bentsomorfaania (esim. 10), 3,0 g 100 %:sta metafosfori-happoa ja 12,0 g propionianhydridiä, kuumennettiin SOSO 6Q°C:ssa 30 minuuttia sekoittaen. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Väkevää ammoniakkia lisättiin vesikerrokseen ja emäksinen seos uutettiin etyyliasetaatilla. Saadut etyyliasetaattikerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alenne-35 tussa paineessa. Jäännös muutettiin oksalaatiksi ja kiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 17 68228 0,99 g otsikon yhdistettä, sp. 129-145°C.

Esimerkki 51 2’-bentsoyylioksi-9,9-dimetyyli-5-etyyli-2-(2-hydroksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaani-5 hydrokloridi 0,9 g (6,4 xnmoolia) bentsoyylikloridia 10 ml: ssa kloroformia lisättiin tipoittain typpiatmosfäärissä ja sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 1,54 g (4,85 mmoolia) 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2’-hydroksi-2-(2-hydroksi-1Q 2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaania (esim. 26) ja 0,65 g (6,4 mmoolia) trietyyliamiinia 20 ml:ssa kuivaa kloroformia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu yön yli huoneen lämpötilassa, liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin vettä ja 15 suoritettiin happo-emäs-erotus. Emäs muutettiin HCl-suo-laksi isopropanoli-HCl:llä ja kiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista,jolloin saatiin 0,66 g otsikon yhdistettä, sp. 235-239°C.

Esimerkki 52 2Q 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2’-hydroksi-2-(3-hydroksi- propyyli)-6,7-bentsomorfaanihydrokloridi Liuos, joka sisälsi 1,06 ml (9,33 mmoolia) boori-tribromidi a 15 ml:ssa kuivaa metyleenidikloridia, lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana liuokseen, joka sisäl-25 si 1,0 g (2,82 mmoolia) 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-2- (3-metoksipropyyli)-6,7-bentsomorfaanihydroklo-ridia (esim. 5) 28 ml:ssa kuivaa metyleenidikloridia.

Sen jälkeen kun oli sekoitettu 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa lisättiin varovasti vettä. Väkevää ammoniakkia 30 lisättiin vesikerrokseen ja emäksinen seos uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Saadut kloroformikerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös suodatettiin silikageelin läpi käyttäen sykloheksaani-asetonia (3:1) eluenttina. Halut-35 tua yhdistettä sisältävät fraktiot haihdutettiin kuiviin 18 68228 alennetussa paineessa. Jäännös muutettiin HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 560 mg otsikon yhdistettä, sp. 235-239°C.

Esimerkki 53 5 9,9-dimetyyli-21-hydroksi-2-(2-metoksi-2-metyyli- propyyli)-6,7-bentsomorfaanihydrokloridi Käyttäen 9,9-dimetyyli-2'-hydroksi-2-(2-hydroksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaania (esim. 30) lähtöaineena valmistettiin 9,9-dimetyyli-21-metoksi-2-(2-met-1Q oksi-2-metyylipropyyli) -6,7-bentsomorfaanihydrokl.oridia, sp. 187-189°C (hajoaa), esimerkki 30 kuvatulla tavalla.

Sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 24 mmoolia (1,2 g öljyssä olevaa suspensiota) natriumhydridiä 30 ml: ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain huo-15 neen lämpötilassa 3 ml (50 mmoolia) etaanidiolia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 30 minuuttia lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 532 mg (1,5 mmoolia) 9,9-dimetyyli-21-metoksi-2-(2-metoksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaanihydrokloridia 45 ml:ssa kuivaa dimetyyli-20 formamidia.Senjälkeen kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 3 tuntia liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännökselle suoritettiin happo-emäs-erotus. Vapaa emäs muutettiin HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanoli-isopropanolista, jolloin saatiin 210 mg otsikon yhdistet-25 tä, sp. 215-216°C (hajoaa).

Esimerkit 54-61

Metyloimalla jäljempänä olevassa taulukossa mainittujen bentsomorfaanien hydroksyyliryhmät 2'-asemassa ja N-substituentissa ja muuttamalla 2'-metoksi 2’-hydrok-30 siryhmäksi esimerkissä 51 kuvatulla tavalla saatiin vastaavat lopputuotteet. Taulukon toisessa palstassa on mainittu lähtöaineita vastaavat esimerkit ja mainitut N-subs-tituentit liittyvät lopputuotteeseen. Saadun yhdisteen muut substituentit ovat samat kuin lähtöaineessa.

35 19 68228

Esimerkit 62-63

Analogisesti voidaan esimerkin 26 mukainen yhdiste dietyloida tai diallyloida ja 2’-etoksi- tai allyylioksiryhmä muuttaa 2'-hydroksiryhmäksi vastaavien 5 yhdisteiden saamiseksi kuten seuraavassa taulukossa on esitetty.

Esim. Lähtö- N-bustituentti Suola Sp. °C

nro aine 10 542) 25-2) I -CH2CH(0CH3)CH3 I HCl 115 (hajoaa) 543) 2ζ 3) -CH2CH(0CH3)CH3 HCl 260 (hajoaa) S5 £* -CH2CH(0CH3)CH20CH3 HCl 196-199 och3 13 56 Λ4- "CH2~^\! HC1 246-252 °ch3 57 1¾ -CH2—^y> HCl 253-260 20 58 311) -CH2CH(0CH3)CH20CH3 HCl 202-207 582) 312) samoin HCl 201-205 583) samoin HC1 224-228 25 59 ^ -CH2C(CH3)20CH3 HCl 195-198 £0 34 -CH2CH(0CH3)CH20CH3 HCl 202-207 och3 tl SC- HC1 262-268 & -CH2C(CH3)20C2H5 HCl 200-203 63 -CH2C(CH3)20CH2CH=CH2 HCl 195-198 35 1) A- ja B-isomeerien seos; 2) A-isomeeri; 3) B-isomeeri.

20 68228

Esimerkki 64 2-(2-asetoksi-2-metyylipropyyli)~9,9-dimetyyli- 5-etyyli-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaanihydro- kloridi 5 Seosta, joka sisälsi 1,25 g (4 mmoolia) 9,9-di- metyyli-5-etyyli-2'-(2-hydroksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaania (esim. 26), 2,5 g metafosforihappoa (100 %) ja 12 ml etikkahappohydridiä, kuumennettiin 60°C: ssa 30 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin varo-10 vasti vettä ja liuos tehdään alkaliseksi ja uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Yhdiste muutettiin HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin diesteri, sp. 180-185°C. Yhdiste liuo-15 tettiin isopropanoliin ja hapotettiin isopropanoli-HCl: llä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia bentsee-nirenkaassa olevan asetoksiryhmän lohkaisemiseksi. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,32 g otsikon yhdis-20 tettä, sp. 170-173°C.

Esimerkit 65-71

Asyloimalla seuraavassa taulukossa mainittujen bentsomorfaanien hydroksyyliryhmät 2'-asemassa ja N-subs-tituentissa ja muuttamalla 2 *-asyylioksi 2'-hydroksiryh-25 mäksi saatiin esimerkissä 64 kuvatulla tavalla vastaavat lopputuotteet. Asylointi suoritettiin käyttämällä vastaavaa happoanhydridiä lukuunottamatta bentsoylointia, joka suoritettiin bentsoyylikloridilla. Taulukon toisessa palstassa on esitetty lähtöaineita vastaavat esimerkit 30 ja mainitut N-substituentit liittyvät lopputuotteeseen. Lopputuotteen muut substituentit ovat samat kuin lähtöaineessa.

21 68228

Esim. Lähtö- N-substituentti Suola Sp °C

nro aine 65 *2$^ ^ -CH2CH(tH3)OOCCH3 HC1 204-208 β62) X“CH,CH(CH, )00CC.>Hc HCl 200-204 3 3\ 2 j t 5 65 ) 2S ‘ -CH2CH(CH3)OXC2H5 HCl 198-201 en2) as2) -ch2ch(ch3)oocc6h5 hci 107-201 673) ^3) -CH2CH(CH3)OOCC6«5 HCl 200-203 63 at -CH2C(CK3)2OOCC2H5 HCl 170-171 69 at -CH2C(CH3)2OOCnC3H7 HCl 193-200 *0 at -CH2C(CH3)2OOCiC3H? HCl 182-185 VI -CH2C(CH3)2OXC2H5 HCl 201-204 1) A + B isomeerit; 2) A-isomeeri; 3) B-isomeeri.

Claims (3)

1. 22 68228 Patenttivaatimus: Menetelmä analgeettisesti ja/tai morfiini-antagonistisesti aktiivisten kaavan I mukaisten opti- 5 sesti aktiivisten ja raseemisten 6,7-bentsomorfaani-johdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi , F1 io cn~' Λ~~~ f”""*2 1 AALVH3 R3 r5 [ Vh3 ' 15 jossa A on suora sidos tai -CH2-, R-^ on vety, C3_3~ alkyyli, C2_3~alkenyyli, C2_3~alkynyyli, C3_2-alkoksi-C1_2-alkyyli tai C^^g-sykloalkyyli, R2 on vety tai C1_3~alkyyli, tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä hiili-atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, C3_6*-syklo- 20 alkyyliryhmän tai 4-6-jäsenisen heterosykloalkyyliryh-män, jossa on ainoana heteroatomina yksi happiatomi, R3 on hydroksi, C1_4~alkoksi, C2_4-alkenyylioksi tai RgCOO-, jossa Rg on vety, C^^^-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, R4 on vety, C1_4~alkyyli tai fenyyli ja
2. 25 Rg on vety, hydroksi, C^_3~alkoksi tai R^COO-, jossa R^ on vety, C^^-alkyyli, fenyyli, bentsyyli, fenetyy-li tai 3-pyridyyli, tunnettu siitä, että 2-asyy-li-9,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani, jonka kaava on R1 30 w 1 κΝ//)1 — C — Λ — C- R III L 1 (^3 R3 CH3 B4 35 jossa A, R^, R2, R3, R4 ja R,. tarkoittavat samaa kuin 23 6 8 2 2 8 edellä, pelkistetään, minkä jälkeen haluttaessa (a) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja/tai on hydroksi, alkyloidaan, ja/'tai (b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja/tai R^ on 5 hydroksi, asyloidaan, ja/tai (c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja/tai R^ on alkoksi, pilkotaan alkoksin korvaamiseksi hydroksilla, ja/tai (d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja/tai Rc on
3. 10. D asyylioksi, hydrolysoidaan asyylioksin korvaamiseksi hydroksilla, ja/tai (e) kaavan I mukainen vapaa emäs muutetaan happoaddi-tiosuolaksi. 68228 24