FI67372B

FI67372B - Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt och/eller morfinantagonistiskt aktiva 6,7-bensomorfanderivat

Info

Publication number: FI67372B
Application number: FI791239A
Authority: FI
Inventors: Antony Marie Akkerman; Hermanus Carolus Cathari Bakel
Original assignee: Acf Chemiefarma Nv
Priority date: 1978-04-26
Filing date: 1979-04-17
Publication date: 1984-11-30
Also published as: ES488134A1; ZA792005B; NZ190278A; PH17142A; FI67372C; AT373585B; IL57129A; EP0004960A1; JPS54151979A; IE790838L; NL7804509A; IT7948786A0; IT1115132B; ATA307579A; CA1111422A; AU529456B2; ES479928A1; EP0004960B1; US4473576A; FI791239A

Description

I r.n KUULUTUSJULKAISU /π-,π.

jSTp W ^utläcgningsskaift O / δ (l ^(51) K*.lt /taco.3 C 07 D 221/26 SUOMI —FINLAND (21) PtMnttlhakumus — Patontamelcnlng 791233 (22) HtUmhfih* —AieBknliifAi 17- 04.79 (23) ΑΝηιρΙΜ—GHdglMtadag 1 7 - 0^4.79 (41) ΤιιΛ* |ntklMfcsi — Uhrit gffancN| 27.10.79

Patentti- ja rekisterihallit» (44) NlhtftviloifiMon ja kuuLHkalMn pvm.— :n n oj.

Patent- och regiatai ityralaan Anattkan utlagd och utl-skriftan pvMicarad J

(32)(33)(31) Pyritty aototkaut •Baflrd prtorttat 26.0*1.78

Hoi lanti -Hoi land (NL) 780^+509 (71) ACF Chemiefarma NV, Maarssen, Hoi 1anti-Hoi land(NL) (72) Antony Marie Akkerman, Amsterdam,

Hermanus Carolus Catharina Karel van Bakel , Montfoort,

Hoilanti-Holland(NL) (71*) Oy Koi ster Ab (5*0 Menetelmä analgeettisesti ja/tai morfiiniantagonistisesti aktiivisten 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framstälIning av analgetiskt och/eller morfin-antagonistiskt aktiva 6,7-bensomorfanderivat

Keksintö koskee menetelmää 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

On havaittu, että 6,7-bentsomorfaanijohdannaisilla, joiden 9-asemassa on kvaternäärinen hiiliatomi ja 2-asemassa on substituent-ti, joka sisältää ainakin yhden happiatomin, on yllättäviä farmakologisia ominaisuuksia, varsinkin analgeettista ja/tai morfiini-antagonistista aktiivisuutta. Uusien yhdisteiden kaava on

λ .../ ,N-CH_---------C - -R- I

Γϊ 2 i 2 .Λ^Η3 R3 I CH3 R4 2 67372 jossa on vety, _3~alkyyli, C2>_3-alkenyyli, C2_3-alkynyyli, C1_2~ alkoksi-C^_2~alkyyli tai C3_g-sykloalkyyli, R2 on vety tai C^_3~alk-yyli, tai R.j ja R2 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, C3_g-sykloalkyyliryhmän tai 4-6-jäsenisen heterosyk-loalkyyliryhmän, jossa on ainoana heteroatomina yksi happiatomi, R3 on hydroksi, C^_4~alkoksi, C2_4-alkenyylioksi tai RgCOO-, jossa Rg on vety, C^_3-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, R^ on vety, C^_4-alkyy-li tai fenyyli, ja R^ on vety, hydroksi, C^_3-alkoksi tai R^COO-, jossa R? on vety, _3~alkyyli, fenyyli, bentsyyli, fenetyyli tai 3-pyri-dinyyli.

Erityisen edullisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat yhdisteet, joiden kaava on

F

-ch2-f-"a t-CH, R!' la \c„33 R4 jossa R" on vety, metyyli, etyyli tai etynyyli, R£ on vety, metyyli tai etyyli, R3' on hydroksi, metoksi tai etoksi, ja R^ on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli tai fenyyli.

Kaavan Ia mukaisista yhdisteistä ovat erityisen edullisia sellaiset, joiden kaava on CH3 xx^T—L-"· - H° T CH3 R4 jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä.

3 67372

Erään edullisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat myös yhdisteet, joiden kaavan on / / N-CH- k r; ch3 4 jossa 1 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja Z on (-CH2^n' ^os“ sa n on 2, 3 tai 4. Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joiden kaava on CH? ----CH„-C—-^CH„ Ib' .£>&=, i« ’ CH R4 3 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaan emäksen muodossa tai happoadditiosuoloina, esimerkiksi suoloina mineraalihappojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai rikkihapon kanssa, tai orgaanisten happojen, kuten maleiinihapon, oksaalihapon tai viini-hapon kanssa. 6,7-bentsomorfaanirakenteeäsa on kaksi asymmetrista hiiliatomia, C. ja Cc, C, :n ja Cc:n välillä oleva iminoetanosilta 1 bio on aina cis-asemassa (1,3-diaksiaali), ja siten yhdiste esiintyy ainoastaan yhtenä rasemaattina, edyllyttäen, ettei sivuketjussa ole asymmetrisiä hiiliatomeja. Rasemaatti voidaan jakaa optisiksi isomeereiksi. Jos N-substituentissa on yksi tai useampi asymmetrinen hiiliatomi on diastereoisomeereja useampia.

Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää vapaat emäkset ja hap-poadditiosuolat, rasemaatit, erotetut optiset isomeerit ja niiden seokset.

67372

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa, siten, että bentsomorfaani, jonka kaava on

f) IV

Rs CH3 R4 jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan epoksidin kanssa, jonka kaava on

CH0 ~C

"Vo ^ R2 VI

jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa on hydroksi, minkä jälkeen haluttaessa a) kaavan I mukainen bentsomorfaani, jossa ainakin toinen substituenteista ja R,. on hydroksi, alkyloidaan kaavan I mukaisen bentsomorfäänin saamiseksi, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja Rj- on alkoksi, ja/tai b) kaavan I mukainen bentsomorfaani, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja Rj. on hydroksi, asyloidaan kaavan I mukaisen bent-somorfaanin saamiseksi, jossa R^ on R^COO- ja/tai R,- on R^COO-, ja/tai c) kaavan I mukaisessa bentsomorfäänissä, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja R,- on alkoksi, pilkotaan eetterisidos kaavan I mukaisen bentsomorfäänin saamiseksi, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja R,. on hydroksi, ja/tai 67372 d) kaavan I mukainen bentsomorfaani, jossa R-, on R,COO- ja/tai J b R^ on R^COO-, hydrolysoidaan kaavan I mukaisen bentsomorfäänin saamiseksi, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja R^ on hydroksi, ja/tai e) kaavan I mukainen vapaa emäs muutetaan happoadditiosuolaksi.

Reaktio suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa liuotti- messa, edullisesti alemmassa, 1-6 hiiliatomia sisältävässä alkoholissa tai tällaisen alkoholin ja dikloorimetaanin seoksessa. Joskus on edullista lisätä reaktioseokseen vettä.

Reaktio-olosuhteet riippuvat yleensä epoksidin reaktiokyvystä. Tavallisesti reaktioon kuuluu aikaa joitakin tunteja, ja se voidaan suorittaa lämpötilavälillä 20-120°C. Kun käytetään haihtuvaa epok-sidia saattaa olla tarpeen käyttää suljettua systeemiä. Mikäli li-säreaktiossa a) halutaan muuttaa kaksi hydroksiryhmää (R^ ja R^) alkoksiryhmiksi, hydroksiryhmät voidaan ensin muuttaa vastaaviksi alkalimetallisuoloiksi, esim. natriumhydridillä aproottisessa liuot-timessa. Suoloja käsitellään tämän jälkeen _^-alkyyli- tai C2_4~ alkenyylihalogenidilla tai _^-alkyyli- tai C2_^-alkenyylisulfoni-esterj.llä, edullisesti _^-alkyyli- tai C2_^-alkenyylihalogenidillä. Hydroksiradikaalien R^ ja R^ erilaisesta happamuudesta johtuen, R^ voidaan alkyloida selektiivisesti, esim. muuttamalla hydroksiradikaa-li R,. emäksellä, kuten alkalihydroksidin (esim. NaOH:n) laimealla liuoksella, alkalimetallisuolaksi ja saatua tuotetta käsitellään esim. di-C^_^-alkyylisulfaatilla.

Lisäreaktio b) suoritetaan edullisesti happohalogenidilla, esim. happokloridilla tai anhydridilla. Asylointi suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen, erityisesti trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat kloroformi, pyri-diini ja dimetyyliformamidi. Reaktiolämpötila on tavallisesti 0°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä. 2 1-OH-ryhmä (R^) voidaan asyloida selektiivisesti valitsemalla sopivat reaktio-olosuhteet.

Lisäreaktiossa c) käytettäviä sopivia eetterisidoksia pilkkovia aineita ovat halogeenivedyt, esim. bromivetyhappo ja Lewis-hapot, kuten booritribromidi. Aromaattiset eetteriryhmät voidaan lohkaista natriumtioetoksidilla.

6 67372

Lisäreaktion d) mukainen hydrolyysi voidaan suorittaa esim. happamissa tai aikalisissä olosuhteissa, edullisesti vesipitoisessa alkalisessa liuoksessa. R^-asemassa oleva asyylioksiryhmä voidaan hydrolysoida selektiivisesti lievissä olosuhteissa.

Kaavan VI mukaiset lähtöaineet ovat joko tunnettuja tai voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin tunnetuista yhdisteistä.

Reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.

Diasteroisomeerit voidaan erottaa tunnetulla tavalla niiden erilaisten fysikaalisten ja kemiallisten ominaisuuksien perusteella, esim. fraktiokiteytyksellä tai pylväskromatografiällä. Isomeerien erottaminen voidaan suorittaa synteesin viimeisen vaiheen jälkeen tai mahdollisesti aikaisemmassa vaiheessa stereoisomeeriseoksen muodostuttua. Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden ollessa kyseessä, joissa R^ on alkoksi tai asyylioksi, vastaavien hydroksyyliyhdis-teiden diastereoisorneerit erotetaan edullisesti ensin kromatogra-foimalla Sen jälkeen kumpikin isomeeri erikseen alkyloidaan tai asyloidaan.

Raseemiset seokset voidaan jakaa optisiksi isomeereikseen esimerkiksi erottamalla tunnetulla tavalla niiden optisesti aktiivisten happojen suolat.

Kaavan I mukainen vapaa emäs voidaan muuttaa suolaksi ja päinvastoin suola vapaaksi emäkseksi tavanomaisin menetelmin.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia. Niillä on erityisesti analgeettinen ja morfiiniantagonistinen vaikutus, ja niitä voidaan siten käyttää analgeetteina ja morfiinian-tagonisteina, kuten on voitu osoittaa seuraavilla kokeilla: 1) Urospuolisilla Wistar-rotilla suoritettu hännän poisvetokoe, joka on kuvattu julkaisussa Arzneim. Forsch. 1_3,502 (1963), jossa kokeessa mittausajat lyhennettiin 15 sekunnista 10 sekuntiin.

Tulokset voidaan arvioida seuraavien kivunpoistotasojen perusteella: a) kohtalainen kivunpoistoaktiivisuus (M.A.): hännän poisveto 6-10 sekunnissa, b) selvä kivunpoistoaktiivisuus (P.A.): hännän poisvetoa ei tapahdu 10 sekunnin kuluessa, mutta rotta liikuttaa häntää hieman lämpimässä vedessä, 67372 c) kirurginen kivunpoistoaktiivisuus (S.A.) ei hännän poisve-toa 10 sekunnissa eikä hännän liikettä.

2) Nalorfiiniaktiivisuus rotalla:

Urospuolisille Wistar-rotille annetaan s.c. 0,63 mg/keho-paino-kg fentanyyliä, joka aiheuttaa hengityksen salpausta, oikai-surefleksin puuttumisen, lihasten jäykistymistä, kirurgisen kivun poistumisen ja sarveiskalvo- ja korvalehti refleksien häviämisen. Kyvyllä vaikuttaa näiden ilmiöiden vastaisesti mitataan tutkittavan yhdisteen nalorfiiniaktiivisuus. 30 minuuttia s.c. injektion jälkeen eläimille annetaan suonensisäisesti koeyhdistettä tai vertailuyhdis-teenä nalorfiinia tai pentatsosiinia.

3) Rotan vääntelykoe:

Naaraspuolisille Wistar-rotille (paino 150-190 g) annetaan i.p. 1 ml 1-%:ista etikkahappoa. Seuraavien 25 minuutin aikana tehdään havaintoja vääntelyjen lukumäärästä. Kontrollieläinten keskimääräinen vääntelyjen lukumäärä määritellään 100:ksi. Koeyhdisteitä ja vertai-luyhdisteitä annetaan ennen etikkahappoinjektiota, jolloin anto suoritetaan 30 minuuttia ennen, jos on kyseessä s.c. anto ja 45 minuuttia ennen, jos kyseessä p.o. anto.

Sopiva päiväannos 10-100 mg jaettuna 2-4 osa-annokseksi kooltaan 2,5 - 50 mg tai annettuna retardimuodossa.

Farmakologiset vertailukokeet

Tutkitut yhdisteet ilmenevät seuraavasta taulukosta.

HO \ J

Z

R4 8 67372 --μ*__________________

W

•H CN O

(β · ι-h οί σ\ y Ε ^ * * * \ \ * O tn ro n ro <ο r\i cn cn •Η I -Ρ π3 — te tn ro -Ρ ιο «3 tn ·—t ι—! :<0 tn to :π3 γ-η ρ ρ

04¾ ÖO g Λί <0 g CJ E PQ

λ £3 a w OrH w κ e tr: > Φ tn Φ P m lo in

«•3· ro ro ro ro E EE

•H 03 ffi tC Π E <N CN <N

Ό CJ U CJ CJ CJ U CJ

E________ ίο ro ro ro

ON K E E E E E E

-O CJ U CJ

-P------------- O) ro in C ro ro ro E ro r—, E _ I-

C E E E E CJ E \/ E CM ,-. V7 I

o uouu.ou Y— o cj V S^'

H X \<!/ N!/ Γ ? L_| Y I

I I <N CN (N (N

<N cn E *— cn E ffi

tC E O E E U CJ

CJ CJ I CJ CJ I I

II — I

* * * • cq ω m m m m m o Ϊ3 t— cn ro ^rmior- e -H · ro O* O co o in ^ UI 0 (O VO O* r— ro CN *3·

W S

φ ro \ ta

-P ro tn r-H

tn O4 ttO O rH iH 1—I l—l iH rH rp

HitlgOU U CJ CJ CJ cj u

T5 > Φ tn E E E EE E E

Ä _ >1 ------- i?i in m

ro E E E

£3^ ro ro ro E cn cn (N

Φ E E E E CJ CJ CJ CJ

C O CJ CJ

•H ....... ------- rO ro rorororotoro

EN E E E EE EE

O CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ

g _ -in ~ ^ZZ~

H EM E E00 E^ U sP P7 E 1__o \7b \/E

3 u\7/u °\7/u 1 0 ? i° Γ° > xu Ncr '

tö X I I CN ^ CN CN CN

ro cn cn E CT E EE

E E E CJ E CJ CJ CJ

CJ CJ I V I I I

_____!___!___X____ < e < <c < < < O t— cn to ττιηιοΓ'- U g_ 9 67372 ΓΤ1—------- tn

-rH O Ν' LO

(0 . E E E

X B * * ^ ^ \

;3 tn E <N VO VO LO OH

rO \ td

(ÖtOrHM iH rH iH Ή f-H

Qncd O CQ CQ U CQ O U

id g 3 K E E E E E

> O to - j>

tn tn E

G) E E E E K e

4J N1 CN E U

tn X CJ U C

•H ---- - ----- ' ’ rrt no ro ro ro ro m

s: E E E E E E

>, to u u o uuu 3 ' E oo oo -P E EE ro

P U O U E

C - N / ΓΗ ^7

C E K E \/ I- Y

s u o o Y I

E-ι I III

OM O') 0\| CN E CN

X E E E E E E

u u u u u u

I I I I I I

K -K

^ te e m m ® e e O 00 Cn O T- CN oo

B

-H · vo r-~ E Cn oo r- tn O E CN T- E N* N1

W E

td \ ttd

td tn iH iH rH l-H rH rH rH

ft:td o o υ u o u u

cd E P E E E E E E

> d) tn 0) P ..--------—-— -----------— tn r~

H E

Ό LO E E

E E E U

N1 CN CN E E E P

E U U

C _---------

a; E E E E E E

£ E E E E E E

-H ts3 O O O OUU

P----j~-----

X E '^ E

2 EE E E E E

s <\ y 5 § 5 y v* n « v« h e \^/ g r° —° I °

CX I I I

CÖ E E E E E E

> E E E E E E

cd U U C_> U U U

oi I I I I I I

X___________ < < < < < e

O 00 en O r- OH E

__il__5__=-i=----- 10 67372 Ί?

ω C

•rt φ tö · c;

Λί e * * -S

Γ-I -rl Λ —» Π3 Ρ W CM CM g 'ηΗ β (0 --- Ό (0 ο (Ö W r—1 Ρ p ·η

Qpcö O CQ m tö g Ρ K ffi (ö > α) tn > Q) ---------—K—- φ

tn Γ. j II ,1 O

•rl I . u Λ I 1 tn >1 -------1---- tn m ro -r-i 3 n K K > +> U U rö -P ·------------p~:.'".---- -p i , v P s 3 (N in tn

Eh ffi ffi -M

CJ u g I I r-l tÖ -------- t> mm -h

• -P

O u~> tn

2 r— r- O

__________ a --- ----—J------------- — — - ......- — - I—l • <u ε λ •H 00 Γ" tn m ro :tts

W +J

tn ----- Φ •rl φ

I -P -P

to \ ro to -P tn tö tn r-4 tn rö m -h OJ a:nj o m ui a Ό -P tö g P O r-ι K r^oor^x; tn > φ tn i— oo vo >-<

•H O O CM

Ό---— Γ'- ro vo p

Ä f MN tM 00 O 4J

>i Π [I o cm vo tn

W lvi CM CM CM P

c n/ T -p v T a p a nj g----- tn tn tn > •rl -r| -rl -r| p <Ö isi co ro tö <ö tö Ai -¾ m m λ; x x 5 U O iH ιΗ ιΗ tö g .---------------- a 3 3 tn t—7 -H -ro -ro -ro tn h Y/m s: p tn tn tn a t— o--o φ a a a tn S x I <u E e E -h tö CM CM g 0) Φ tl) <0 > m m o ai a; a: x tö O cj tn m iti n) h fö I I -H ä ä ä a M__________ I I I I -r-l ~ w w w I Q Q Q ·

• ·< < 'r· O

o — — ~ m

ia LT) -K CM CO VO

J 4,__tr___— * 11 1. Vääntelykoe rotalla - Subkutaaninen anto 6 7 3 7 2

Menetelmä

Naaraspuolisten COBS-Wistar-rottien (paino 170-250 g) annettiin paastota 18 tuntia. Tutkittavaa yhdistettä annettiin senjälkeen sub-kutaanisesti käyttäen erisuuruisia annoksia ja vakioannostilavuutta 2 ml/kg (tehoaine liuotettuna tislattuun veteen). 30 minuuttia annon jälkeen jokaiselle rotalle annettiin ruiskeena intraperitoneaalisesti 1 %:ista (tilav./tilav.) etikkahappoliuosta. Rotat pantiin senjälkeen häkkeihin ja jokaisessa rotassa esiintyneiden vääntelyjen lukumäärä rekisteröitiin 25 minuutin aikana.Käytettiin 8 rottaa tutkittavaa yhdistettä ja annosta kohti ja vääntelyjen lukumäärää verrattiin 8 rotan muodostaman ryhmän vastaavaan, jossa ryhmässä rotille oli annettu subkutaanisesti ruiskeena tislattua vettä tutkittavan yhdisteen asemesta.

ED^q (so. annos, ilmaistuna mg/kg:na, joka vähentää vääntelyä 50 % verrattuna kontrolleihin) laskettiin ryhmässä aikaansaatua keskimääräistä vaikutusta vastaavan annoksen logaritmin pienemmän neliösumman regressioanalyysin avulla. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

12 67372 ! Yhdiste EI350 Vaikutuksen kasvu

Yhdiste A verrattuna yhdisteeseen B

1 A 0.035 --70 % 1 B 0.061 2 A 0.039 --6.6 x 2 B 0.26 3 A 0.017 -- 17.6 x 3 B 0.30

6A 0.01 vmA

___ >220 x 6 B >2.2 7 A 0.021 -- 233 x 7 B 4.9 8 A 0.14 -->23 x 8 B >3.2 9 A 0.031 --58 x 9 B 1.8 10 A__°·028 >114 x 10 B >3.2 11 A 0.042 -->76 x 11 B >3.2 12 A 0.0063 ----95 x 12 B 0.60 -L-- 13 67372

Yhdiste ED50 ^m9/kg) Vaikutuksen kasvu

Yhdiste A verrattuna yh-

__ disteeseen B

13 A 0.015 -- ---- >213 x 13 B >3.2 14 A 0.32 -- >10 x 14 B >3.2 15 A 0.028 ~——---54 x 15 B 1.5

Tulokset osoittavat selvästi, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 70 % - 233 kertaa aktiivisempia kuin tunnetut, läheistä rakennetta olevat yhdisteet.

2. Vääntelykoe rotalla - Oraalinen anto Menetelmä

Koe suoritettiin samalla tavalla kuin koe 1, mutta tutkittavaa yhdistettä annettiin peroraalisesti käyttäen vakioannostilavuutta 10 ml/kg (kaikki yhdisteet formuloitiin 1 %:isessa traganttikumissa) ja etikkahappoa annettiin 45 minuuttia myöhemmin (ruiskeena i.p. 1,0 ml 1 %:ista (tilav./tilav.) kokeessa 1 käytettyä liuosta). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

14 67372 j Yhdiste EDj-q (m9/kg) Vaikutuksen kasvu

Yhdiste A verrattuna yhdisteeseen B

1 A 7.7 --50 % 1 B 11.8 3 A 2.96 --—- 24 x 3 B 9.77 4 A 1.34 -->25 x 4 B >32.0 5 A 1.06 ---->3 x 5 B 4.60 7 A 5.78 --21 x 7 B 119 12 A 11.3 --4 x 12 B 48.3 15 A 2.69 --50 x 15 B 134 15 67372

Tuloksista ilmenee selvästi, että kaavan I mukaiset yhdisteet 50 % -50 kertaa aktiivisempia kuin läheistä rakennetta olevat tunnetut yhdisteet .

Yhdistettä voidaan antaa vapaina emäksinä tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina, joiden aktiivisuus on samaa luokkaa kuin vapaiden emästen.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sekoittaa tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien laimennus- ja kantaja-aineiden kanssa ja haluttaessa muiden täyteaineiden kanssa ja antaa lääkkeeksi tabletteina, kapseleina tai injektioliuoksina. Niitä voidaan antaa yhdessä muiden analgeettien tai muiden aktiivisten aineiden, kuten rauhoittavien, tyynnyttävien tai unilääkkeiden kanssa.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 9,9-dimetyyli-5-etyyli-21-hydroksi-2-(1-hydroksisyklopropyyli-metyyli)-6,7-bentsomorfaanihydrokloridi

Liuokseen, jossa oli 130 g (0,43 moolia) 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania 1 litrassa etanolia (joka sisälsi 15 paino-% isopropanolia), lisättiin liuos, jossa oli 40,4 g (0,57 mooli) oksaspiropentaania 2825 g:ssa metyleenikloridia. Seosta keitettiin 3 tuntia palautusjäähdyttäen, sitten se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja tehtiin heikosti happameksi HCl-isopropanoliliuoksella.

Liuosta käsiteltiin värinpoistamiseksi aktiivihiilellä, ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin kiehuvaan meta-noliin (3 1) ja metanolin tislautuessa kiehuvasta liuoksesta tilalle lisättiin etyyliasetaattia siten, että liuoksen tilavuus pysyi koko ajan samana, kunnes kiteytyminen alkoi. Kiteinen tuote (112 g) kiteytettiin uudelleen metanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin puhdasta otsikon tuotetta, sp. 246-249°C.

Käyttämällä optisesti aktiivista lähtöainetta esimerkin 1 yhdiste voidaan valmistaa optisina isomeereinään, joista (+)-isomeerillä on sp. 242-246°C, & = +107,1° ja (-)-isomeerillä on sp. 243-347°C, «iD = 108,8°.

Esimerkit 2-21

Analogisesti esimerkin 1 kanssa, jolloin epoksidin ollessa alhaalla kiehuva käytettiin suljettua reaktioastiaa, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 16 67372

Esi- Lähtö- ‘N-substituentti suola S.p.(°C) merkki aine 2 A -CH CHOHCH i!Cl (226-2292) (_215-22Cf 3 A -CH2C(CH )20H HC1 230-234

•Ί A -Cll CHOHCH OCH ✓ HC1 fl68-17l}J

2 23 [172-1752) 5 A -CH CHOHCH2CH3 HC1 235-238 5 A "CH 2-fO HC1 259-268

OH

7 B -CH2C(CH3)2OH HC1 222-224 3 B -CH2CHOHCH2OCH3 9 C -CH C(CH )2<)H ' HC1 239-241 10 E -CH2C(CH3)2OH HC1 196-201

11 E -CH CHOHCH OCH

223 r rl) •J2 E -CH CHOHCH j(COOH) (157-162 ' 2 3 (_HC1 |_261-266 ; 13 E ~εΗ2·“|\^ HC1 243-253

OH

14 E / (COOH)„ 165-172 -CH2 ' 2

OH

13 B sama HC1 250-254 16 C sama HC1 247-251 , 17 D sana 1ICl , 216-219 F sama HC1 203-205 17 67372 --1-----1---------------j

Esi- Lähtö- N-substituentti suola sp. (°C) merkki aine

No.____ 19 B -CH2—HC1 265 (haj.) OH^ /-- 20 A -CH-—[( HC1 248-252 OB'— 21 A o HC1 251-255 —? 22 A -CH2CH2OH HC1 227-231

OH

/ 23 A -CH2-C(CH3)CH=CH2 HC1 230-236 j

/0H

24 A -CH2-C(CH3)C2H5 HC1 233-235 (Dec .) 25 A -CH_-C(CH,)C=CH HC1 203-2132) 3) 208-21 o' /0H a ί 26 A -CH2-C(CH3)·^ (COOH) 2 182-186 j OH | 27 A -CH2-(ifc2H5) 2 HCl 223-233 j ί 28 G j -CH2C(CH3)2OH HCl 223-226 _____|_I___1 1» 67372

Esimerkki 29 9.9- dimetyyli-5-etyyli-21-metoksi-2-(2-metoksipropyyli)-6,7-bentsomorfaanioksalaatti 1,7 ml (30 mmoolia) metyylijodidia ja 0,93 g (20 mmoolia) natriumhydridiä (55 %:nen suspensio öljyssä) lisättiin asteittain liuokseen, joka sisälsi 1,0 g (3,15 mmoolia) 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksipropyyli)-6,7-bentsomorfaania (esim. 34) 4,5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, joka oli jäähdytetty 0°C:een. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa.

Natriumhydridin ylimäärä hajotetaan vedellä. Happo-emäs-ero-tuksen jälkeen ja sen jälkeen, kun orgaaninen faasi oli haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa, jäännös muutettiin oksalaatiksi ja kiteytettiin asetonista ja metanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 400 mg otsikon yhdistettä, s.p. 157-162°C.

Esimerkki 30 9.9- dimetyyli-5-etyyli-2-(2-metyylioksipropyyli)-2'-propio-nyylioksi-6,7-bentsomorfaanioksalaatti

Seosta, joka sisälsi 1,5 g (4,7 mmoolia) 9,9-dimetyyli-5-etyyli-21-hydroksi-2-(2-metoksipropyyli)-6,7-bentsomorfaania (esim.

34), 3,0 g 100 %:sta metafosforihappoa ja 12,0 g propionianhydridiä, kuumennettiin 50-60°C:ssa 30 minuuttia sekoittaen. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Väkevää ammoniakkia lisättiin vesi-kerrokseen ja emäksinen seos uutettiin etyyliasetaatilla. Saadut etyyliasetaattikerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös muutettiin oksalaatiksi ja kiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,99 g otsikon yhdistettä, s.p. 129-145°C.

Esimerkki 31 2'-bentsoyylioksi-9,9-dimetyyli-5-etyyli-2-(2-hydroksi-2-metyy-lipropyyli)-6,7-bentsomorfaanihydrokloridi 0,9 (6,4 mmoolia) bentsoyylikloridia 10 ml:ssa kloroformia lisättiin tipoittain typpiatmosfäärissä ja sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 1,54 g (4,85 mmoolia) 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydrok-si-2-(2-hydroksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaania (esim. 3) ja 0,65 g (6,4 mmoolia) trietyyliamiinia 20 ml:ssa kuivaa kloroformia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu yön yli huoneen lämpötilassa, liuosta 67372 19 kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin vettä ja suoritettiin happo-emäs-erotus. Emäs muutettiin HCl-suolaksi isopropanoli-HCl:llä ja kiteytettiin metanoli-etyyliase-taatista, jolloin saatiin 0,66 g otsikon yhdistettä, s.p. 235-239°C. Esimerkki 32 9.9- dimetyyli-5-etyyli-21-hydroksi-2-(3-hydroksi-propyyli)- 6,7-bentsomorfaanihydrokloridi

Liuos, joka sisälsi 1,06 ml (9,33 mmoolia) booritribromidia 15 ml:ssa kuivaa metyleenidikloridia, lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana liuokseen, joka sisälsi 1,0 g (2,82 mmoolia) 9,9-d.imetyy-li-5-etyyli-21-hydroksi-2-(3-metoksipropvyli)-6,7-bentsomorfaanihyd-rokloridia 28 mlrssa kuivaa metyleenidikloridia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa lisättiin varovasti vettä. Väkevää ammoniakkia lisättiin vesikerrokseen ja emäksinen seos uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Saadut kloroformikerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös suodatettiin silikageelin läpi käyttäen sykloheksaani-aseto-nia (3:1) eluenttina. Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös muutettiin HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 560 mg otsikon yhdistettä, s.p. 235-239°C.

Esimerkki 33 9.9- dimetyyli-2 1 -hydroksi-2- (2-metoksi-2-metyyl.ipropyyli) -6,7-bentsomorfaanihydrokloridi Käyttäen 9,9-dimetyvli-2'-hydroksi-2-(2-hydroksi-2-metyyli-propyyli)-6,7-bentsomorfaania (esim. 7) lähtöaineena valmistettiin 9,9-dimetyyli-2'-metoksi-2-(2-metoksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentso-morfaanihydrokloridia, s.p. 187-189°C (haj.), esimerkissä 30 kuvatulla tavalla.

Sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 24 mmoolia (1,2 g öljyssä olevaa suspensiota) natriumhydridiä 30 ml:ssa kuivaa dimetyyli-formamidia, lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 3 ml (50 mmoolia) etaanidiolia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 30 minuuttia lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 532 mg (1,5 mmoolia) 9,9-dimetyy-li-2'-metoksi-2-(2-metoksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaanihyd-rokloridia 45 mlrssa kuivaa dimetyyliformamdia. Sen jälkeen kun oli 20 6 7 3 7 2 kuumennettu palautusjäähdyttäen 3 tuntia liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännökselle suoritettiin happo-emäs-erotus. Vapaa emäs muutettiin HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanoli-isopro-panolista, jolloin saatiin 210 mg otsikon yhdistettä, s.p. 215-216°C (haj.).

Esimerkit 34-41

Metyloimalla jäljempänä olevassa taulukossa mainittujen bentso-morfaanien hydroksyyliryhmät 2'-asemassa ja N-substituentissa ja muuttamalla 2'-metoksi 2'-hydroksiryhmäksi esimerkissä 32 kuvatulla tavalla saatiin vastaavat lopputuotteet. Taulukon toisessa palstassa on mainittu lähtöaineita vastaavat esimerkit ja mainitut N-substi-tuentit liittyvät lopputuotteeseen. Saadun yhdisteen muut substituent it ovat samat kuin lähtöaineessa.

Esimerkit 42-43

Analogisesti voidaan esimerkin 3 mukainen yhdiste dietyloida tai diallyloida ja 2'-etoksi- tai allyylioksiryhmä muuttaa 2'-hydroksiryhmäksi vastaavien yhdisteiden saamiseksi kuten seuraavassa taulukossa on esitetty.

21 67372 !—--------f

Esimerkki Lähtö- Lopputuotteen Suola s.p. ( C)

No._aine_N-substituentti_ 342) 22) -CH2CH(OCH3)CH3 HC1 115 (haj.) 343) 23) -CH2CH(OCH3)CH3 HC1 260 (haj.) 35 4 -CH2CH(OCH3)CH2OCH3 HC1 196-199 0CH3 36 1 HC1 246-252 * OCH^ 37 6 -CH2-^<^> HC1 253-260 38 8Ί) -CH9CH(0CH,)CH-0CH, HC1 202-207 2) 2) ί 1 ί i 38z' ϋ’ sama HC1 201-205 383) 83) sama HC1 224-228 39 9 -CH2C(CH3)2OCH3 HC1 195-198 40 11 -CH2CH(OCH3)CH2OCH3 HC1 202-207

OCH

41 13 -CH2-^V^\ HC1 262-268 42 3 -CH2C(CH3)2OC2H5 HC1 200-203 ! 43 3 -CH„C(CH_)_0CHoCH=CHo HC1 195-198 | £ J £. Z Δ i j i 1) A- ja B-isomeerien seos 2) A-isomeeri 3) B-isomeeri

Esimerkki 44 2-(2-asetoksi-2-metyylipropyyli)-9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaanihydrokloridi

Seosta, joka sisälsi 1,25 g (4 mmoolia) 9,9-dimetyyli-5-etyyli-21 -(2-hydroksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaania (esim. 3), 2,5 g metafosforihappoa (100 %) ja 12 ml etikkahappohydridiä, kuumennettiin 60°C:ssa 30 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin varovasti vettä ja liuos tehdään alkaliseksi ja uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Yhdiste muutettiin HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin diesteri, s.p. 180-185°C.

22 . - 67372

Yhdiste liuotettiin isopropanoliin ja hapotettiin isopropanoli-HCl:llä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia bentseenirenkaas-sa olevan asetoksiryhmän lohkaisemiseksi. Kuiviin haiduttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,32 g otsikon yhdistettä, s.p. 170-173°C.

Esimerkit 45-51

Asyloimalla seuraavassa taulukossa mainittujen bentsomorfaanien hydroksyyliryhmät 2'-asemassa ja N-substituentissa ja muuttamalla 2'-asyylioksi 2*-hydroksiryhmäksi saatiin esimerkissä 44 kuvatulla tavalla vastaavat lopputuotteet. Asylointi suoritettiin käyttämällä vastaavaa happoanhydridiä lukuunottamatta bentsoylointia, joka suoritettiin bentsoyylikloridilla. Taulukon toisessa palstassa on esitetty lähtöaineita vastaavat esimerkit ja mainitut N-substituentit liittyvät lopputuotteeseen. Lopputuotteen muut substituentit ovat samat kuin lähtöaineessa.

23 67372

Esimerkki Lähtö- Lopputuotteen Suola s.p. (°C)

No.__aine__N-subsituentti___ 45 211 -CH2CH(CH3)OOCCH3 HC1 204-208 462) 22) -CH2CH(CH3)OOCC2H5 HC1 200-204 463) 23) -CH2CH(CH3)OOCC2H5 HC1 198-201 472) 22) -CH2CH(CH3)OOCC6H5 HC1 167-201 473) 23) -CH2CH(CH3)OOCC6H5 HC1 200-203 48 3 -CH2C(CH3)2OOCC2H5 HC1 170-171 49 3 -CH2C(CH3)2OOCnC3H7 HC1 195-200 50 3 -CH2C(CH3)2OOCiC3H7 HC1 182-185 51 9 -CH2C(CH3)2OOCC2H5 HC1 201-204 j 1 ) A+B isomeeri 2) _ , A-isomeeri 3) B-isomeeri Esimerkit 52-54

Esimerkeissä 34-41 kuvatulla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet:

Esim. Lähtö- N-Substituentti Suola s.p. C

No.__aine_____ 52 22 -CH2CH2OCH3 HC1 222-225 53 12 -CH2CH(OCH3)CH3 HC1 257-2661 54 5 -CH2CH(OCH3)C2H5 HC1 228-229

Molemmat diastereoisomeerit erotettiin fraktioivalla kiteytyksellä. A-isomeerin s.p. 247-253°C ja B-isomeerin s.p. 262-267°C.

24 67372

Esimerkit 55-56

Esimerkeissä 42-43 kuvatulla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet:

Esim. Lähtö- N-Subsituentti Suola s.p. °C I

i

No.__aine____j 55 22 -CH2CH2OCH2CH2 HC1 220--230 (dec.) 56 2 -CH2CH(OC2H5)CH3 HC1 233 (dec.) j

Esimerkit 57-59

Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet:

Esim. Lähtö- N-Substituentti Suola s.p. °C

No.__aine_____ 57 22 -CH2CH2OCH2CH2CH3 HC1 205-206 58 22 -CH2CH2OCH(CH3)2 HC1 187-188 59 22 -CH2CH2OC(CH3)3 HC1 197-198 -----L------i

Claims

25 6 7 3 7 2 Patenttivaatimus Menetelmä analgeettisesti ja/tai morfiiniantagonistisesti aktiivisten kaavan I mukaisten optisesti aktiivisten ja raseemisten 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, f1 CH2 f *2 i CH3 R3 CH. R4 jossa R^ on vety, _3-alkyyli, c2_3-alkenyyli, C2_3-alkynyyli, c^_2” alkoksi-C^-2-alkyyli tai C3_g-sykloalkyyli, R2 on vety tai C^_3~alk-yyli, tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, C3_g-sykloalkyyliryhmän tai 4-6-jäsenisen heterosyk-loalkyyliryhmän, jossa on ainoana heteroatomian yksi happiatomi, R3 on hydroksi, _^-alkoksi, C^^-alkenyylioksi tai RgCOO-, jossa Rg on vety, __3~alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, R4 on vety, C.^ _4-alkyyli tai fenyyli, ja on vety, hydroksi, C^_3~alkoksi tai R^COO-, jossa Rj on vety, _3~alkyyli, fenyyli, bentsyyli, fenetyyli tai 3-pyrid-yyli, tunnettu siitä, että bentsomorfaani, jonka kaava on R5 CH3 R4 se 6 7 3 72 jossa R^ ja R,. tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan epoksidin kanssa, jonka kaava on CH~-C / X N° R2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen haluttaessa a) kaavan I mukainen yhdiste, jossa ja/tai R,. on hydroksi, alkyloidaan, ja/tai b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja/tai R^ on hydroksi, asyloidaan, ja/tai c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja/tai R^ on alkoksi, pilkotaan alkoksin korvaamiseksi hydroksilla, ja/tai d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja/tai R^ on asyylioksi, hydrolysoidaan asyylioksin korvaamiseksi hydroksilla, ja/tai e) kaavan I mukainen vapaa emäs muutetaan happoadditiosuolaksi. 67372 27 Förfarande för framställning av analgetiskt och/eller morfin-antagonistiskt aktiva, optiskt aktiva eller racemiska 6,7-bensomor-fanderivat med formeln I och syraadditionssalter därav, *1 ^ -CH,--C- R, ^V/S^ I 1 /^AiA"cH3 r3 r5 T Xch3 R4 väri är väte, C^_3-alkyl, C2_3-alkenyl, C2_3-alkynyl, C^_2~alkoxi-C^_2-alkyl eller C3_g-cykloalkyl, R2 Sr väte eller C^_3~alkyl, eller R1 och R2 bildar tillsammans med kolatomen, vid vilken de är bundna, en C3_g-cykloalkylgrupp eller en 4-6-ledad heterocykloalkylgrupp som innehäller som enda heteroatom en syreatom, R3 är hydroxi, C^_4~alk-oxi, C2_4~alkenyloxi eller RgCOO-, där Rg är väte, C^_3-alkyl, fenyl eller bensyl, R4 är väte, C^_4~alkyl eller fenyl, och R,. är väte, hydroxi, C.j_3-alkoxi eller R^COO-, där R^ är väte, C^_3~alkyl, fenyl, bensyl, fenetyl eller 3-pyridyl, kännetecknat därav, att ett bensomorfan med formeln ^ Ji f 1_rH IV R5 CH3 R4 väri R4 och R^ betecknar samma som ovan, omsätts med en epoxid med formlen VI: