FI68227C - Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt och/eller morfinantagonistiskt aktiva 6,7-bentsomorfanderivat - Google Patents

Description

1 68227

Menetelmä analgeettisesti ja/tai morfiiniantagonistisesti aktiivisten 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 79 1239 5 Keksintö koskee menetelmää 6,7-bentsomorfaanijohdan naisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

On hayaittu, että 6,7-bentsomorfaanijohdannaisilla, joiden 9-asemassa on kyaternäärinen hiiliatomi ja 2-ase-massa on substituentti, joka sisältää ainakin yhden hapoi-atomin, on yllättäviä farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on erityisesti analgeettinen ja/tai morfiini-antagonistinen vaikutus. Uusien yhdisteiden kaava on R1 15 -CH2 - A _ C - r2 z R4 jossa A on suora sidos tai -CH2~, R^ on vety, C1_3~alkyyli, 20 C2_3-alkenyyli, C2_3-alkynyyli, C-^-alkoksi-C^-alkyyli tai C3^6-sykloalkvyli, R2 on vety tai C1_3~alkyyli, tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, C3_6-sykloalkyylirvhmän tai 4-6-jäsenisen heterosykloalkyyliryhmän, jossa on ainoana heteroatomina 25 yksi happiatomi, R3 on hydroksi, C3_4-alkoksi, C2_4~alke-nyylioksi tai RgCOO-, jossa Rg on vety, C1_3-alkyyli, fe-nyyli tai bentsyyli, R^ on vety, C3_4~alkyyli tai fenyvli ja R^ on vety, hydroksi C3_3~alkoksi tai R^COO-, jossa R~ on vety, C^_3-alkyyli, fenyyli, bentsyyli, fenetyyli tai 3-pyri-30 dyyli.

Edullisia yhdisteitä ovat yleensä sellaiset, joissa typpisubstituentin happiatomi on liittynyt hiileen, joka on renkaan typpiatomin suhteen./$-asemassa. A on siten edullisesti suora sidos.

35 Erityisen edullisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryh- 2 68227 män muodostavat yhdisteet, joiden kaava on R'i s rpf«rCH2~ rR’2 Ia ηοΛΆΑ· 3 l.

CH3 3 R,4 10 jossa R£ on vety, metyyli, etyyli tai etynyyli, R^ on vetyf metyyli tai etyyli, R^"' on hydroksi, metoksi tai etoksi, ja R^ on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli tai fenyyli.

Kaavan Ia mukaisista yhdisteistä ovat erityisen edullisia sellaiset, joiden kaava on 15 ch3

HO OH

20 ' ch3 R,4 jossa R'^ merkitsee samaa kuin edellä.

25 Erään edullisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat myös yhdisteet, joiden kaava on I CHj -3 Ib R,4 jossa R”'~ ja R’ merkitsevät samaa kuin edellä, ja B on 35 q (-CH2~)n' jossa n on 2, 3 tai 4. Erityisen edullisia ovat 68227 3 yhdisteet, joilla on kaava Ib' _ '"2 5 - ch2— c-ch2 L I fJc-ch3 oh ib· R'l jossa R'. merkitsee samaa kuin edellä.

10 Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaan emäk sen muodossa tai happoadditiosuoloina, esimerkiksi suoloina mineraalihappojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyha-pon tai rikkihapon kanssa, tai orgaanisten happojen, kuten maleiinihapon, oksaalihapon tai viinihapon kanssa.

15 6,7-bentsomorfaanirakenteessa on kaksi asymmetrista hiili- atomia, ja C,-. C^:n ja C^:n välillä oleva iminoetanosil-ta on aina cis-asemassa (1,3-diaksiaali), ja siten yhdiste esiintyy ainoastaan yhtenä rasemaattina, edellyttäen, ettei sivuketjussa ole asymmetrisiä hiiliatomeja. Rase-20 maatti voidaan jakaa optisiksi isomeereiksi. Jos N-subs-tituentissa on yksi tai useampi asymmetrinen hiiliatomi on diastereoisomeereja useampia.

Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää vapaat emäkset ja happoadditiosuolat, rasemaatit, erotetut op-25 tiset isomeerit ja niiden seokset.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoaddi-tiosuoloja voidaan valmistaa siten, että bentsomorfaani, jonka kaava on R5 3 R4 4 68227 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloi-daan yhdisteellä, jonka kaava on ?

Z--CH2-A-- C-R2 V

K

10 jossa A, Rj^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja z on nukleofiilien poistuva ryhmä, edullisesti kloori, bromi jodi, aryyli-, alkaryyli- tai alkyylisulfonyylioksi, erityisesti mesyylioksi tai tosyylioksi, tai Z on OH, jolloin reaktio suoritetaan Raney-nikkelikatalysaattorin 15 läsnäollessa, kun Z=OH, minkä jälkeen haluttaessa a), kaavan I mukainen betsomorfaani, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja R,- on hydroksi, alkyloidaan kaavan I mukaisen bentsomorfaanin saamiseksi, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja R^ on alkoksi, ja/tai 20 b) kaayan I mukainen bentsomorfaani, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja R^ on hydroksi, asyloidaan kaavan I mukaisen bentsomorfaanin saamiseksi, jossa R3 on RgCOO- ja/tai R^ on R^COO-, ja/tai c) kaavan I mukaisessa bentsomorfäänissä, jossa ai- 25 nakin toinen substituenteista ja R^ on alkoksi, pilkotaan eetterisidos kaavan I mukaisen bentsomorfaanin saamiseksi, jossa ainakin toinen substituenteista R^ ja R^ on hydroksi, ja/tai d) kaavan I mukainen bentsomorfaani, jossa R^ on RgCOO-30 ja/tai R^ on R^COO-, hydrolysoidaan kaavan I mukaisen bentsomorfaanin saamiseksi, jossa ainakin toinen substituenteista R3 ja R- on hydroksi, ja/tai e) kaavan I mukainen vapaa emäs muutetaan happoadditio-suolaksi.

35 Kun Z on nukleofiilinen poistuva ryhmä reaktio suori- 5 68227 tetaan edullisesti käyttäen ekvivalenttista määrää tai pientä ylimäärää kaavan V mukaista alkylointiainetta.

Mukana käytetään sopivasti sellaista happoa sitovaa ainetta, joka ei reagoi alkylointiaineen kanssa. Tähän tar-5 koitukseen sopivat steerisesti estetyt amiinit, esim. disykloheksyylietyyliamiini, mutta yleensä käytetään edullisesti epäorgaanisia emäksiä, kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia tai varsinkin natrium- tai kalium-bikarbonaattia.

1Q Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. asetonissa, butanonissa, tetrahydro-furaanissa, dimetyyliliformamidissa, dimetyylisulfoksi·· dissa, dioksaanissa tai metyleenikloridissa, tai tällaisten liuottimien seoksessa. Tetrahydrofuraani- tai dime-15 tyyliformamidi tai niiden seokset ovat edullisia. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilavälillä 0°C:sta liuottimen kiehumapisteeseen.

Käytettäessä vähemmän reaktiivisia alkylointiaineita reaktiota voidaan nopeuttaa lisäämällä katalysaattoria 20 tai ekvivalenttimäärä natrium- tai kaliumjodidia.

Kun Z on OH, reaktio voidaan suorittaa inertissä veteen sekoittamattomassa liuottimessa, kuten tolueenissa, käyttäen tavanomaisia reaktio-olosuhteita. Reaktio suoritetaan edullisesti kiehuvassa tolueenissa, jolloin samalla 25 poistetaan muodostunut vesi. Tätä menetelmää sovelletaan edullisesti yhdisteisiin, joissa R3 on muu kuin hydroksi.

Mikäli lisäreaktiossa a) halutaan muuttua kaksi hyd-roksiryhmää (R^ ja R^) alkoksiryhmiksi, hydroksiryhmät voidaan ensin muuttaa vastaaviksi alkalimetallisuoloiksi 30 esim. natriumhydridillä aproottisessa liuottimessa. Suoloja käsitellään tämän jälkeen C1_^-alkyyli- tai C2_^-alkenyvli-halogenidilla tai Cj^-alkyyli- tai C2_4-alkenyylisulfoni~ esterillä, edullisesti C1_4-alkyyli- tai Cj.^alkenyyli-haloqenidilla, Hydroksiradikaalien R, ja Rc erilaisesta 35 happamuudesta johtuen, voidaan alkyloida selektiivisesti, 6 68227 esim. muuttamalla hydroksiradikaali Rj. emäksellä, kuten alkalihvdroksidin (esim. NaOH:n) laimealla liuoksella, alkalimetallisuolaksi ja saatua tuotetta käsitellään esim, di-C^^T-alkyylisulfaatilla.

5 Lisäreaktio b) suoritetaan edullisesti happohalogeni- dilla, esim. happokloridilla tai anhydridilla. Asylointi suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen, erityisesti trietvyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Sooivia liuottimia ovat kloroformi, pyridiini ja dimetyvliformamidi. 1Q Reaktiolämpötila on tavallisesti 0°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä 2’-0H-ryhmä (R^) voidaan asvloida selektiivisesti valitsemalla sopivat reaktio-olosuhteet.

Lisäreaktiossa c) käytettäviä sopivia eetterisidoksia pilkkovia aineita ovat halogeenivedyt, esim. bromivetyhappo 15 ja Lewis-hapot, kuten booritribromidi. Aromaattiset eetteri-ryhmät voidaan lohkaista natriumt.ioetoksidilla.

Lisäreaktion d) mukainen hydrolyysi voidaan suorittaa esim. happamissa tai aikalisissä olosuhteissa, edullisesti vesipitoisessa alkalisessa liuoksessa. R^-asemassa oleva 20 asyvlioksiryhmä voidaan hydrolysoida selektiivisesti lievissä olosuhteissa.

Kaavan V mukaiset lähtöaineet ovat joko tunnettuja tai voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin tunnetuista yhdisteistä.

25 Reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.

Diastereoisameerit voidaan erottaa tunnetulla tavalla niiden erilaisten fysikaalisten ja kemiallisten ominaisuuksien perusteella esim. fraktiokiteyksellä tai pylväs-3Q kromatografiällä. Isomeerien erottaminen voidaan suorittaa synteesin viimeisen vaiheen jälkeen tai mahdollisesti aikaisemmassa vaiheessa stereoisomeeriseoksen muodostuttua. Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden ollessa kyseessä, joissa R^ on alkoksi tai asyylioksi, vastaavien hydroksyyli-35 yhdisteiden diastereoisomeerit erotetaan edullisesti ensin 11 68227 kromatografoimalla. Senjälkeen kumpikin isomeeri erikseen alkyloidaan tai asvloidaan.

Raseemiset seokset voidaan jakaa ootisiksi isomeereik-seen esimerkiksi erottamalla tunnetulla tavalla niiden opti-5 sesti aktiivisten happojen suolat.

Kaavan I mukainen vapaa emäs voidaan muuttaa suolaksi ja päinvastoin suola vapaaksi emäkseksi tavanomaisin menetelmin .

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti 10 aktiivisia. Niillä on erityisesti analgeettinen ja morfiini-antagonistinen vaikutus, ja niitä voidaan siten käyttää analgeetteina ja morfiiniantagonisteina, kuten on voitu osoittaa seuraavilla kokeilla: 1) Urospuolisilla Wistar-rotilla suoritettu hännän pois-15 vetokoe, joka on kuvattu julkaisussa Arzneim. Forsch.

13^,502 (1963), jossa kokeessa mittausajat lyhennettiin 15 sekunnista 10 sekuntiin. Tulokset voidaan arvioida seuraa-vien kivunpoistotasojen perusteella: a) kohtalainen kivunpoistoaktiivisuus (M.A.): hännän 20 poisveto 6-10 sekunnissa, b) selvä kivunpoistoaktiivisuus (P.A.) : hännän poisvetoa ei tapahdu 10 sekunnin kuluessa, mutta rotta liikuttaa häntää hieman lämpimässä vedessä.

c) kirurginen kivunpoistoaktiivisuus (S.A.) ei hännän 25 poisvetoa 10 sekunnissa eikä hännän liikettä.

2) Nalorfiiniaktiivisuus rotalla:

Urospuolisille Wistar-rotille annetaan s.c. 0,63 mg/keho-paino^-kg fentanyyliä, joka aiheuttaa hengityksen salpausta, oikaisurefleksin puuttumisen, lihasten jäykistymistä, kirur-30 gisen kivun poistumisen ja sarveiskalvo- ja korvalehti refleksien häviämisen. Kyvyllä vaikuttaa näiden ilmiöiden vastaisesti mitataan tutkittavan yhdisteen nalorfiiniaktiivisuus, 30 minuuttia s.c. injektion jälkeen eläimille annetaan suonensisäisesti koeyhdistettä tai vertailuyhdisteenä 35 nalorfiinia tai pentatsosiinia.

8 .... , v 68227 3) Rotan vaantelykoe:

Naaraspuolisille Wistar-rotille (paino 150-190 g) annetaan i.p. 1 ml l-%:ista etikkahappoa. Seuraavien 25 minuutin aikana tehdään havaintoja vääntelyjen lukumäärästä. Kont-5 rollieläinten keskimääräinen vääntelyjen lukumäärä määritellään 100:ksi. Koeyhdisteitä ja vertailuyhdisteitä annetaan ennen etikkahappoinjektiota, jolloin anto suoritetaan 30 minuuttia ennen, jos on kysessä s.c. ja 45 minuuttia ennen, jos kysessä on oraalinen anto.

10 Kaavan I mukaisten 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten edulliset terapeuttiset ominaisuudet ilmenevät tarkemmin kantahakemuksesta FI 791239, jossa kaavan I mukaisia yhdisteitä on verrattu läheistä rakennetta oleviin tunnettuihin yhdisteisiin.

15 Sopiva päiväannos on 10-100 mg jaettuna 2-4 osa-an nokseksi määrältään 2,5-50 mg tai annettuna retardimuodos-sa.

Yhdisteitä voidaan antaa vapaina emäksinä tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina, joiden aktiivisuus 20 on samaa luokkaa kuin vapaiden emästen.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sekoittaa tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien laimennus- ja kantaja-aineiden kanssa ja haluttaessa muiden täyteaineiden kanssa ja antaa lääkkeeksi tabletteina, kapseleina tai 25 injektioliuoksina. Niitä voidaan antaa yhdessä muiden anal-geettien tai muiden aktiivisten aineiden, kuten rauhoittavien, tyynnyttävien tai unilääkkeiden kanssa.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 30 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-2-(2-hydroksietyyli)- 6,7-bentsomorfaanihydrokloridi

Seokseen, jossa oli 2,0 g (8,16 mmoolia) 9,9-dime-tyyli-5-etyyli-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 2,4 g kaliumbikarbonaattia 12 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, 35 lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 1,12 g (9 mmoolia) 2-bromietanolia 5 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reak-tioseosta kuumennettiin 70°C:ssa, kunnes reaktio oli täy-

II

68227 dellinen, mikä todettiin ohutkerroskromatografiällä (n.

20 tuntia).

Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin 3 kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin magnesiumsul-5 faatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös vietiin silikageelipylvääseen ja eluoitiin tolueeni-etyyliasetaa-tilla (grandienttieluointi). Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot haihdutettiin kuiviin. Jäännös muutettiin HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanoli-eetteriseoksesta.

10 Otsikon yhdistettä saatiin 0,56 g, s.p. 227-231°C.

Esimerkki 2 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksietyy-li)-6,7-bentsomorfaanihydrokloridi

Seosta, jossa oli 2,0 g (8,16 mmoolia) 9,9-dimetyyli-15 5-etyyli-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaania, 0,62 g (8,16 mmoolia) 2-etoksietanolia ja 1,7 g Raney-nikkeliä 100 ml:ssa kuivaa tolueenia, keitettiin 48 tuntia palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä. Sen jälkeen kun reaktioseos oli jäähdytetty Raney-nikkeli erotettiin suodattamalla ja suodos 20 haihdutettiin kuiviin. Jäännös suodatettiin silikageelin (50 g) läpi käyttäen eluenttina tolueeni/etyyliasetaattia (8:2). Haluttua yhdistettä sisältävä fraktio haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös (0,7 g) muutettiin HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanoli/etyyliasetaatista, jol-25 loin saatiin 420 mg otsikon yhdistettä s.p. 222-226°C.

Esimerkit 3-51

Esimerkissä 1 ja 2 kuvatulla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 10 68227

Esim. Lähtö- ς, n <>r

No> .-aine j N“Substituentti Suola 'p· ’

! I

--i-i-- 3 j A -CH2CH20CH3 HC1 222-225(haj.) 4 A -CH2CH20CH2Crl3 HCl 220-230 (haj.) 5 A -CH2CH20CH2_CH2CM3 HC1 205-2C5

6 A -CH2CH20CH(CH3)2 MCI 187-1 SS

7 A -CH2CH2CH20CH3 HCl 205(haj.) 8 B -CH2CH2OCH3 HC1 197-2C0 (hai.).

9 C -CM2CH20CH3 MCI 227-229 10 A -CH2CH20C(CH3)3 HCl 196-198 11 A -CH2CM2CM20CH2CH3 HCl 170-172 (haj.) 12 A -CH2CH(0Cil3)CH3 HCl 235-233 j 13 Λ -CH2CI!(0C2M(j)CH3 HCl 233 (haj.) 14 A -CH2C(CI!3)20CI!3 HCl 195-193 15 A -CH2CH(0CII3)CII2CH3 HCl 228-229 I_!___ 11 68227

Esim. Lähtöaine N-Substituentti Suola „ n °r nro s. ” · I____ ' 16 B -CH2CH2OCH2CH3 HC1 202-204(harj.) 17 B -CH2CH(0CH3)CH3 HC1 224-226 18 C -CH2CH20CH2CH3 HC1 208-211 19 C -CH2CH2CH20CH3 HBr 210-212 2C c -CH2CH(0CM3)C113 HC1 244-248 21 D -CH2CH(0CH3)CH3 HC1 249-253 22 E -CH2CH20CH3 MCI 244-252 23 E -CH2CH(0CH3)CH3 HC1 257-266* 24 A "CH27\ HC1 246-249 24a A HCl 242-246 (+Iso-meeri) 24b A HCl 243-247 (-iso- 8^ meeri) 25 A -CH2CHGHCH3 MCI ^215-220^) 26 A -Cli2C(CH3)20H HCl 230-234 Π f'8-l m ^ 27 A -CH2CH0HCH20C1!3 | HCl |J 72-171/) 12 68227

Esim. Lähtöaine N-Substituentti Suola s.p. °C

No____ 28 A -CH2CHOHCH2CH3 HC1 235-238 29 A -CH2_j/X HC1 259-268

OH

30 B -CH2C(CH3)2OH HC1 222-224 31 B -CH2CHOHCH2OCH3 32 C -CH2C(CH )2OH HC1 239-241 33 E -CH2C(CH3)2OH HC1 196-201 34 E -CH2CHOHCH2OCH3 35 E -CH2CHOHCH3 ((COOK) jl57-1622) ( HC1 (261-2663) 36 E -CH2—HC1 243-253

OH

N

37 E -CH2_/ (COOH)2 165-172

OH

38 B sama HC1 250-254 39 C " HC1 247-251 40 D " HCl 216-219 41 F " HCl 203-205 42 B -CH2—HCl 265

OH

43 A -CH2—^ HCl 248-252 OH 1 A -CH._/ HCl 251-255 h—7

OH

13 68227

Esim. Lähtöaine N-Substituentti Suola s.p. °C

NO________________ 45 A -CH2CH2OH HC1 227-231

OH

46 A -CH2-6(CH3)CH=CH2 HC1 230-236

OH

47 A -CH2-C(CH3)CH2CH3 HC1 233-235 (haj.)

OH

I f 2 48 A -CH2-C(CH3)C=CH HC1 (203-213*) (208-2163)

OH

49 A -CH2-C (CH3)-<^| (COOH)2 182-186

OH

50 A -CH„-C(C-H_)_ HC1 223-233

Z Z z> Z

51 G -CH2C(CH3)2OH HC1 223-226

1) Isomeerit A + B

2) Isomeeri A

3) Isomeeri B

Lähtöaineet A : 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-6,7-bensomorfaani B : 9/9-dimetyyli-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaani C : 2'-hydroksi-5,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorfaani D : 9,9-dimetyyli-21-hydroksi-5-n-propyyli-6,7-bentsomorfaani E : 9,9-dimetyyli-5-fenyyli-2 '-hydroksi-6,7-bentsoiuorf aani F : 9,9-dimetyyli-5-etyyli-6,7-bentsomorfaani G : 9,9-dimetyyli-5-n-propyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani 14 68227

Esimerkki 52 9 , 9^dimetyyli-5-etyyli-21-metoksi-2-(2-metoksipropyyli) —6,7-bentsomorfaantoksalaatti 1,7 ml (30 mmoolia) metyylijodidia ja 0,93 g (20 mmoolia) 5 natriumhydridiä (55 %:nen suspensio öljyssä) lisättiin asteittain liuokseen, joka sisälsi 1,0 g (3,15 mmoolia) 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksipropyyli)- 6,7-bentsomorfaania (esim, 57) 4,5 ml:ssa kuivaa tetra-hydrofuraania, joka oli jäähdytetty 0°C:een. Reaktioseosta 10 sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa.

Natriumhydridin ylimäärä hajotetaan vedellä. Happo-emäs-erotuksen jälkeen ja sen jälkeen, kun orgaaninen faasi oli haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa, jäännös muutettiin oksalaatiksi ja kiteytetiin asetonista ja metanoli-15 etyyliasetaatista, jolloin saatiin 400 mg otsikon yhdistettä, s,p, 157-162°C.

Esimerkki 53 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2-(2-metyylioksipropyyli)-21-pro-pionyylioksi-6,7-bentsomorfaanioksalaatti 20 Seosta, joka sisälsi 1,5 g (4,7 mmoolia) 9,9-dime- tyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-2-(2-metoksipropyyli)-6,7-bentsomorfaania (esim. 57), 3,0 g 100 %:sta metafosforihappoa ja 12,0 g propionianhydridiä, kuumennettiin 50-60°C:ssa 30 minuuttia sekoittaen. Reaktioseos jäähdytettiin ja 25 kaadettiin veteen. Väkevää ammoniakkia lisättiin vesiker-rokseen ja emäksinen seos uutettiin etyyliasetaatilla.

Saadut etyyliasetaattikerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös muutettiin oksalaatiksi ja kiteytettiin metanoli-30 etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,99 g otsikon yhdistettä, s.p. 129-145°C.

Esimerkki 54 21-bentsoyylioksi-9,9-dimetyyli-5-etyyli-2-(2-hydroksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaanihydrokloridi 35 0,9 (6,4 mmoolia) bentsoyylikloridia 10 ml:ssa kloro- 15 68227 formia lisättiin tipoittain typpiatmosfäärissä ja sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 1,54 g (4,85 mmoolia) 9,9-di-metyyli-5-etyyli-2 *-hydroksi-2-(2-hydroksi-2-metyyli-propyyli)-6,7-bentsomorfaania (esim. 26) ja 0,65 g 5 (6,4 mmoolia) trietyyliamiinia 20 ml:ssa kuivaa kloro formia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu yön yli huoneen lämpötilassa, liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin vettä ja suoritettiin happo-emäs-erotus. Emäs muutettiin HCl-suolaksi 10 isopropanoli-HCl:llä ja kiteytettiin metanoli-etyyli- asetaatista, jolloin saatiin 0,66 g otsikon yhdistettä, s.p. 235-239°C.

Esimerkki 55 9,9 dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-2-(3-hydroksi-pro-15 pyyli)-6,7-bentsomorfaanihydrokloridi

Liuos, joka sisälsi 1,06 ml (9,33 mmoolia) booritri-bromidia 15 ml:ssa kuivaa metyleenidikloridia, lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana liuokseen, joka sisälsi 1,0 g (2,82 mmoolia) 9,9-dimetyyli-5-etyyli-2'-hydroksi-2Q 2-(3-metoksipropyyli)-6,7-bentsomorfaanihydrokloridia esim,7 28 ml;ssa kuivaa metyleenidikloridia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa lisättiin varovasti vettä. Väkevää ammoniakkia lisättiin vesi-kerrokseen ja emäksinen seos uutettiin kolme kertaa kloro-25 formilla. Saadut kloroformikerrokset kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja konsentroitiin alennetussa paineessa.

Jäännös suodatettiin silikageelin läpi käyttäen syklo-heksaani-asetonia (3;1) eluenttina. Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot haihdutettiin kuiviin alennetussa pai-30 neessa. Jäännös muutettiin HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 560 mg otsikon yhdistettä s.p, 235-239°C.

Esimerkki 56 9 ,9. dimetyyli-2 1 -hydroksi-2- (2-metoksi-2-metyyli-35 propyyli)w6,7-bentsomorfaanihydrokloridi 16 68227 Käyttäen 9,9-dimetyy1i-2J-hydroksi- 2 - (2-hydroks i-2-metyylipropyylil-6,7-bentsomorfaania (esim. 30) lähtöaineena valmistettiin 9,9-dimetyyli-2J-metoksi-2-(2-me-toksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaanihydrokloridia, 5 s.p. 187-189°C (haj.J, esimerkissä 53 kuvatulla tavalla.

Sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 24 mmoolia (1,2 g öljyssä olevaa suspensiota) natriumhydridiä 30 ml;ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 3 ml (50 mmoolia) etaanidiolia.

10 Sen jälkeen kun oli sekoitettu 30 minuuttia lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 532 mg (1,5 mmoolia) 9., 9-dimetyyli-2 1 -metoksi-2- (2-metoksi-2-metyylipropyyli) - 6,7-bentsomorfaanihydrokloridia 45 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, Sen jälkeen kun oli kuumennettu palautus-15 jäähdyttäen 3 tuntia liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännökselle suoritettiin happo-emäs-erotus. Vapaa emäs muutettiin HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanoli-isopropanolista, jolloin saatiin 210 mg otsikon yhdistettä, s.p. 215-216° C (haj.).

20 Esimerkit 57-64

Metyloimalla jäljempänä olevassa taulukossa mainittujen bentsomorfaanien hydroksyyliryhmät 2'-asemassa ja N-substi-tuentissa ja muuttamalla 2‘-metoksi 2’-hydroksiryhmäksi esimerkissä 54 kuvatulla tavalla saatiin vastaavat loppu-25 tuotteet. Taulukon toisessa palstassa on mainittu lähtöaineita vastaavat esimerkit ja mainitut N-substituentit liittyvät lopputuotteeseen. Saadun yhdisteen muut substi-tuentit ovat samat kuin lähtöaineessa.

Esimerkit 65 ja 66 3Q Analogisesti voidaan esimerkin 26 mukainen yhdiste dietvloida tai diallysoida ja 2*-etoksi- tai allyyli-oksiryhmä muuttaa 2'-hydroksiryhmäksi vastaavien yhdisteiden saamiseksi kuten seuraavassa taulukossa on esitetty.

17 68227

Esimerkki Lähtö- Lopputuotteen Suola s.p. (°C)

No._aine_N-substituentti_ 572) 252) -CH2CH(OCH3)CH3 HC1 115 (haj.) 573) 253) -CH2CH(OCH3)CH3 HC1 260 (haj.) 5 58 27 -CH2CH(OCH3)CH2OCH3 HC1 196-199 0CH3 59 24 -CH2 HC1 246-252 0CH3 ^ 60 29 -CH2-^y> HC1 253-260 10 61 311) -CH^CH (0CH_)CHo0CH, HC1 202-207 2) 2) 1 Δ 2 ό 61 ' 31 ' sama HC1 201-205 613) 313) " HC1 224-228 62 32 -CH2C(CH3)2OCH3 HC1 195-198 63 34 -CH2CH(OCH3)CH2OCH3 HC1 202-207 15 0CH>\ 64 36 ^ HC1 262-268 65 26 -CH.C(CH_)_OC„Hc HC1 200-203

Δ Z> Δ Z D

20 66 26 -CH2C(CH3)^OCH2CH=CH2 HC1 195-198 _ 1) A- ja B-isomeerien seos 2) A-isomeeri 3) B-isomeeri

Esimerkki 67 25 2-(2-asetoksi-2-metyylipropyyli)-9,9-dimetyyli-5- etyyli-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaanihydrokloridi

Seosta, joka sisälsi 1,25 g (4 mmoolia) 9,9-dime-tyyli-5-etyyli-2'-(2-hydroksi-2-metyylipropyyli)-6,7-bentsomorfaania (esim. 26), 2,5 g metafosforihappoa 30 (100 %) ja 12 ml etikkahappohydridiä, kuumennettiin 60°C:ssa 30 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiiin varovasti vettä ja liuos tehtiin alkaliseksi ja uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Yhdiste muutettiin 35 HCl-suolaksi ja kiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin diesteri, s.p. 180-185°C.

13 68227

Yhdiste liuotettiin isopropanoliin ja hapotettiin isopropanoli-HCl:llä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia bentseenirenkaassa olevan asetoksiryhmän lohkai-semiseksi. Kuiviin haihduttamisen jälkeen seos kiteytet-5 tiin metanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,32 g otsikon yhdistettä, s.p. 170-173°C.

Esimerkit 68-74

Asyloimalla seuraavassa taulukossa mainittujen bent-somorfaanien hydroksyyliryhmät 2'-asemassa ja N-substi-10 tuentissa ja muuttamalla 21-asyylioksi 2'-hydroksiryhmäksi saatiin esimerkissä 67 kuvatulla tavalla vastaavat lopputuotteet. Asylointi suoritettiin käyttämällä vastaavaa happoanhydridiä lukuunottamatta bentsoylointia, joka suoritettiin bentsoyylikloridilla. Taulukon toisessa plas-15 tässä on esitetty lähtöaineita vastaavat eismerkit ja mainitut N-substituentit liittyvät lopputuotteeseen. Lopputuotteen muut substituentit ovat samat kuin lähtöaineessa .

20 Esimerkki Lähtö- Lopputuotteen Suola s.p. (°C)

No.__aine__N-substituentti__ 68 251) -CH2CH(CH3)OOCCH3 HC1 204-208 692) 252) -CH2CH(CH3)OOCC2H5 HC1 200-204 693) 253) -CH2CH(CH3)OOCC2H5 HC1 198-201 25 702) 252) -CH„CH(CH.)OOCCcHc HCl 167-201 3) 3Ϊ * J b b 70 1 25 -CH0CH (CH ) OOCC,-Hc HCl 200-203 η 3 \ 2 3 6 5 71^ 26 ’ -CH2C(CH3)2OOCC2H5 HCl 170-171 72 ; 26 ; -CH2C(CH3)2OOCnC3H7 HCl 195-200 73 26 j -CH2C(CH3)2OOCiC3H? HCl 182-185 30 74 32 j -CH2(CH3)2OOCC2H5 HCl 201-204 ^^A+B isomeeri 2) A+isomeeri 3) _ .

B-isoraeeri

I

Claims (2)

19 68227 Menetelmä analgeettisesti ja/tai morfiiniantagonis-tisesti aktiivisten kaavan I mukaisten optisesti aktiivis-5 ten ja raseemisten 6,7-bentsomorfaanijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi fl 1° RXXUVCH3 R3 K5 CH3 R4 jossa A on suora sidos tai -CH2“, R^ on vety, C^_3~alkyy- 15 li, C2_3~alkenyyli, C2_3~alkynyyli, C1_2-alkoksi-alkyyli tai C-. --sykloalkyyli, Rn on vety tai C, ,-alkyyli, tai J-Q Δ 1—3 ja R2 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, C3_g-sykloalkyyliryhmän tai 4-6-jäsenisen heterosykloalkyyliryhmän, jossa on ainoana hete-20 roatornina yksi happiatomi, R3 on hydroksi, C^_^-alkoksi, C2_4~alkenyylioksi tai RgCOO-, jossa Rg on vety, c1_3” alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, on vety, C^^-alkyy-li tai fenyyli, ja Rg on vety, hydroksi, C1_3~alkoksi tai R^COO-, jossa R? on vety, C^_3~alkyyli, fenyyli, ber.t-25 syyli, fenetyyli tai 3-pyridyyli, tunnettu siitä, että bentsomorfaani, jonka kaava on 1 R 4 jossa R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan 35 yhdisteellä, jonka kaava on 20 68227 *ι Z-CH -A-C-R0 V 2 | 2 *3 5 jossa A, R.^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on nukleofiilinen poistuva ryhmä tai OH, jolloin reaktio suoritetaan Raney-nikkelikatalysaattorin läsnäollessa kun Z = OH, minkä jälkeen haluttaessa a) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja/tai R^ on 10 hydroksi, alkyloidaan, ja/tai b) kaavan I mukainen yhdiste,jossa R^ ja/tai R^ on hydroksi, asyloidaan, ja/tai c) kaavan I mukainen yhdiste,jossa R^ ja/tai R^ on alkoksi, pilkotaan alkoksin korvaamiseksi hydroksillla, 15 ja/tai d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja/tai R,. on asyylioksi, hydrolysoidaan asyylioksin korvaamiseksi hyd-roksilla, ja/tai e) kaavan I mukainen vapaa emäs muutetaan happo-20 additiosuolaksi. li 682 2 7 21