HU182470B - Process for preparing 6,7-benzomorphan derivatives - Google Patents

Process for preparing 6,7-benzomorphan derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU182470B
HU182470B HU79CE1211A HUCE001211A HU182470B HU 182470 B HU182470 B HU 182470B HU 79CE1211 A HU79CE1211 A HU 79CE1211A HU CE001211 A HUCE001211 A HU CE001211A HU 182470 B HU182470 B HU 182470B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydroxy
group
compound
alkyl
Prior art date
Application number
HU79CE1211A
Other languages
English (en)
Inventor
Antony M Akkerman
Bakel Hermanus C Van
Original Assignee
Acf Chemiefarma Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acf Chemiefarma Nv filed Critical Acf Chemiefarma Nv
Publication of HU182470B publication Critical patent/HU182470B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 6,7-benzomorfánszármazékok és savaddíciós sóik előállítására.
A 73.09158 számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentésben olyan 6,7-benzomorfánszármazékokat ismertetnek, amelyek a 2’-helyzetben hidroxilcsoporttal, az 5- és 9-helyzetben alkilcsoporttal és a 2-helyzetű nitrogénatomon 3—6 szénatomos 2-hidroxi-alkilcsoporttal szubsztituáltak. A leírás szerint a vegyületek fájdalomcsökkeníő hatásúak.
Az Eur. J. Med. Chem. 12, 271—278 (1977) olyan 2-hidroxi-alkil-6,7-benzomorfán-származékokat ír le, amelyek fájdalomcsillapító, morfin-antagonista és izomlazító hatásúak.
A 75.02724 számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentés 5-metil-, -etil- vagy -propil-szubsztituenst és 0, 1 vagy 2 9-alkilszubsztituenst tartalmazó 2-tetrahidrofurfuril-benzomorf-származékokról számol be.
Analóg 2-tetrahidrofurfuril-benzomorfánokat ír le a 76-01924 számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentés; ezek két 9-alkilesoport.tal szubsztituáltak és az 5-helyzetben nem szubsztituáltak.
A 75.09249 számú nyilvánosságra hozott holland ' szabadalmi bejelentés 9-metil- és 5-metil- vagy -fenilcsoportot tartalmazó 2-tetrahidrofurfuril-6,7benzomorfánokat ismertet; ezek fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki.
Benzomorfán-származékokat ír le a 71.04557 számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentés és az 1 299 669 számú brit szabadalmi leírás.
Az említett közleményekben leírt 6,7-benzomorfánok a 2-helyzetű szubsztituensben hidroxilcsoportot tartalmaznak, a 9-helyzetben tercier szénatomjuk van, azaz a szénatomon csak egy alkil-szubsztituens van.
Megállapítottuk, hogy azoknak a 6,7-benzomorfán-származékoknak, amelyek a 9-helyzetben kvaterner szénatomot tartalmaznak, és a 2-helyzetben legalább egy oxigénatomot tartalmazó szubsztituensük van, váratlan farmakológiai tulajdonságaik — különösen fájdalomcsillapító és/vagy morfin-antagonista hatásuk — vannak.
A találmány szerinti 6,7-benzomorfán-származékok szerkezetét — és a helyettesítők számozását — az I általános képlet mutatja be. Ebben a képletben A közvetlen kötést vagy egy —CH2— képletű csoportot,
R, hidrogénatomot, 1—3 szénatomos alkil-, 2—3 szénatomos alkenol-, 2—3 szénatomos alkinil-, (1—2 szénatomos)-alkoxi-(l—2 szénatomos)-alkil- vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot,
R2 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
Rí és R2 az őket összekötő szénatommal együtt 3—6 szénatomos eikloalkilcsoportot, vagy egyetlen heteroatomként egy oxigénatomot tartalmazó, 4—6 szénatomos heterocikloalkil-csoportot alkotnak,
R3 hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—4 szénatomos alkenil-oxi-csoportot vagy egy R6C00általános képletű csoportot jelent, és ebben a képletben
Ro l—3 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent,
R4 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot,
R5 hidrogénatomot, hidroxil-, 1—3 szénatomos alkoxi- vagy R,COO— általános képletű csoportot jelent, és itt
R, hidrogénatomot, 1—3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot jelent.
Általában azok a vegyületek előnyösek, amelyekben a nitrogénatom szubsztituensének oxigénatomja a gyűrű nitrogénatomjához képest b-helyzetben levő szénatomhoz kapcsolódik. Ezért A előnyösen közvetlen kötést jelent.
Az I általános képletű előnyös vegyületeknek különleges csoportját az la általános képletű vegyületek alkotják — ebben a képletben
R, hidrogénatomot, metil-, etil- vagy etilincsoportot,
R’a hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot,
R3 hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsoportot, és R’4 hidrogénatomot, metil-, etil-, n-propil- vagy fenilcsoportot jelent.
Még előnyösebb la általános képletű vegyületek az la’ általános képletű vegyületek — ebben a képletben R’4 a fenti jelentésű.
Az I általános képletű vegyületek közül ezenkívül előnyösek az Ib általános képletű vegyületek — ebben a képletben R ’3 és R’4 a fenti jelentésűek, és Z egy —(CH2)n— általános képletű csoportot jelent, és itt n értéke 2, 3 vagy 4 lehet.
Különösen előnyösek az Ib’ általános képletű vegyületek — ebben a képletben R’4 a fenti jelentésű.
\i I általános képletű vegyületek szabad bázis alakjában vagy savaddíciós sóik alakjában fordulhatnak elő; ilyen sók a szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy szerves savakkal, például maleinsavval, oxálsavval vagy borkősavval alkotott sók.
A 6,7-benzomorfán-szerkezet az 1- és 5-helyzetben két aszimetrikus szénatomot tartalmaz. Az 1-es és 5-ös szénatom közötti imino-etano-híd cis/.-konfigurációjú (1,3-diaxiális), és ezért csak egy ra cérnát létezik, feltéve, hogy az oldalláncban további aszimetrikus szénatom nincs. A racemát optikai izomerjeire bontható fel. Ha az N-szubsztitucnsben egy vagy több aszimetrikus szénatom van, akkor több diasztereoizomer alak is létezhet.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek magukban foglalják a szabad bázist és a savaddíciós sókat a racemátokat, a szétválasztott optikai izomer alakokat és ezek keverékeit.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő.
a) Egy III általános képletű 2-acil-9,9-dimetil-C,7-benzomorfánt — Rt, R2, R3, R4, R5 és A a fenti jelentésű — redukálunk.
A redukálást például valamilyen hibriddel, így lítiumaluminiumhibriddel végezhetjük.
b) Egy IV általános képletű benzomorfánt — ebben a képletben R4 és R5 a fenti jelentésű — egy V képletű vegyülettel alkileziink — ebben a képletben A, R1; Ra és R3 a fonti jelentésű, és Y nukleofil eltávolítható csoportot, különösen klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy aril-, alkaril-, alkilszulfoniloxi-, előnyösen meziloxi- vagy tozilosi-csoportot jelent.
c) A fenti IV általános képletű vegyületet egy VI általános képletű epoxiddal — ebben a képletben Rj és Ra a fenti jelentésű — reagáltatjuk; így olyan I általános képletű vegyület keletkezik, amelynek képletében R3 hidroxilcsoportot és A közvetlen kötést jelent.
A b) eljárás előnyösen úgy hajtható végre, hogy az V általános képletű alkilezőszert egyenértéknyi mennyiségben, vagy csekély feleslegben alkalmazzuk. Célszerűen az alkilezőszerrel nem reagáló savmegkötőszert használunk. Erre a célra szterikus gátolt aminokat, például diciklohexil-etilamint használhatunk, de általában a szervetlen bázisokat, például nátrium- vagy káliumkarbonátot, és különösen a nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonátot részesítjük előnyben.
A reakciót előnyösen iners szerves oldószerben, például acetonban, butanonban, tetrahidrofuránhan, dimetilformamidban, dimetilszulloxidban, dioxánban, metilénkloridban, vagy az ilyen oldószerek elegyében hajtjuk ve'gre. Előnyösen tetrahidorfuránt vagy dimetilformamidot, vagy ezek elegyét használhatjuk. A reakció hőmérséklete általában 0 °C és az oldószer forráspontja között lehet.
Kevésbé reakcióképes alkilezőszerek használatakor nátriumjodid vagy káliumjodid katalitikus, vagy egyenértéknyi mennyiségének hozzáadásával a reakciót gyorsíthatjuk.
A b) eljárást alkalmasan iners szerves oldószerben, előnyösen kevés, azaz 1—6 szénatomos alkoholban, vagy egy ilyen alkohol és diklórmetán elegyében hajtjuk végre. Néha előnyös, ha a reakciókeverékhez vizet adunk.
A reakció körülményei főleg az epoxid reakcióképességétől függnek. A reakció rendszerint néhány óra alatt végbemegy, és előnyösen 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ha illékony epoxidot használunk, akkor zárt rendszerre lehet szükség.
Az V és VI általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből szokásos módon állíthatók elő.
d) Egy IV általános képletű benzomorfánt — R4 és R5 a fenti jelentésű — egy VII általános képletű vegyülettel — A, R1; R2 és R3 a fenti jelentésű — Raney-nikkel jelenlétében reagáltatunk.
e) Egy VIII általános képletű benzomorfánszármazékot — A, R5 és R4 a fenti jelentésű, R8 hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport — redukálunk.
A redukálást például valamilyen hidriddel, így lítiumalumíniumhidriddel végezhetjük.
f) Egy VIII általános képletű vegyületet — A, R4, R5 és R8 a fenti jelentésű — egy R8M általános képletű fém vegyülettel — R9 alkil-, alkenil-, alkínilvagy cikloalkilcsoport, M fématom vagy fémtartalmú csoport reagáltatunk.
A fém például magnézium- vagy lítium lehet.
Az I általános képletű vegyületek kívánt és lehetséges esetben egymásba is átalakíthatok.
g) Olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 és/vagy R5 hidroxilesoport, szokásos módon alkilezünk.
h) Olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 és/vagy R5 hidroxilesoport, acilezünk.
i) Olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 és/vagy R5 alkoxiesoportot jelent, az alkoxiesoportot lehasítva hidroxilcsoporttal helyettesíthetjük.
j) Olyan I általányos képletű vegyületet, amelynek képletében R3 és/vagy R5 aciloxicsoport, hidrolizálva az aciloxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárásokkal kapott reakciótermékeket a reakciókeverékből ismert módszerrel különíthetjük el, és ismert módon tisztíthatjuk.
A diasztereoizomereket eltérő fizikai és kémiai tulajdonságaikon alapuló ismert eljárásokkal, például frakeionált kristályosítással vagy oszlopkromatografálással választhatjuk el egymástól. Az izomerek ilyen szétválasztását a szintézis végső szakasza után, vagy adott esetben egy korábbi szakaszban, a sztereoizomerek kialakulása után hajthatjuk végre. Olyan esetekben, amikor az I általános képletben R3 a koxi- vagy aciloxicsoportot jelent, a hidroxilvegyületek megfelelő diasztereoizomerjeit célszerűen előbb kromatográfia segítségével elválasztjuk egymástól. Ezután mindegyik elválasztott izomert külön alkilezzük vagy acilezzük.
A racém keverékeket optikai izomerjeikre úgy bonthatjuk szét, hogy például alkalmas optikailag aktív savakkal alkotott sóikat szokásos módon szétválasztjuk.
Az I általános képletű szabad bázisok és savaddíciós sóik szokásos módszerekkel egymásba kölcsönösen átalakíthatok.
Az I általános képletű vegyületek farmakológiailag hatásos anyagok, Különösen fájdalomcsillapító és morfin-antagonista hatásuk jelentős, amint a következő kísérletekben kimutattuk:
1. Az Arzneimittel-Forsch. 13, 502 (1963) közleményben leírt módszer szerint hím Wistar-patkányokkal végzett farok-összehúzódási vizsgálatban a mért 15 másodpercnyi idő 10 másodpercre csökkent. Az eredményeket a következő három fájdalomcsillapítási szint szerint értékeltük:
a) mérsékelt fájdalomcsillapító hatás (M. A.); a farok összehúzódás időtartama 6 és 10 másodperc között van;
b) jellegzetes fájdalomcsillapító hatás (P. A.); 10 másodpercen belül nincs farok-összehúzódás, de meleg vízben a farok kissé mozog;
c) sebészi fájdalomcsillapító hatás (S. A.); 10 másodpercen belül a farok nem húzódik össze, és nem mozog.
2. Nalorfin-hatás vizsgálata patkányokban:
Hím Wistar-patkányoknak testsúlykilogrammonként 0,63 mg fentalint szubkután adtunk be, hogy légzéspangást, az egyensúlyozó reflex kiesését, izommerevséget, sebészi fájdalomcsillapítást és a szaruhártya- és fülcimpareflexek gátlását idézzük elő. Az ilyen jelenségek elleni hatást tekintettük a vizsgált vegyületek nalorfin-aktivitása mértékének. A szubkután injekció után 30 perccel az állatokat a
-3Ί vizsgálandó vegyületekkel, vagy kontrollként pentazocinnel és nalorfinnal intravénásán injekcióstűk.
3. Vonagláspróba patkányokkal:
150—190 g testsúlyú nőstény Wistar-patkányokban intraperitoneálisan 1 ml 1%-os ecetsavat injekcióztunk. Az ezután következő 25 perc alatt feljegyeztük a megfigyelt vonaglások számát. A kontrollállatoknál megállapított vonaglások átlagát 100-nak vettük. A vizsgálandó vegyületeket és az összehasonlításra használt vegyületeket az ecetsav-injekció előtt 30 perccel adtuk be, ha szubkután injekciót alkalmaztunk, és perorális beadás esetén az ecetsav-injekció előtt a vizsgálandó, illetve összehasonlításra használt vegyületeket 45 perccel adtuk he.
A találmány szerinti vegyületek hatékony napi adagja 10—100 mg lehet; ezt előnyösen napi 2—4 részletben vagy késleltetett hatású alakban 2,5—50 mg mennyiségben adhatjuk be.
A vegyületeket szabad bázis vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik alakjában adhatjuk be; a vegyületek sóinak hatása nagyságrendileg megegyezik a szabad bázisok hatásával.
Az I általános képletű vegyületekhez farmakológiailag elfogadható, szokásos hígító- vagy hordozóanyagokat és adott esetben más kötőanyagokat keverhetünk, és például tabletták, kapszulák és injekciós oldatok alakjában adhatjuk be. Egyéb fájdalomcsillapító szerekkel vagy egyéb hatóanyagokkal, például csillapítószerekkel, nyugtátokkal vagy altatókkal kombinált gyógyszerkészítmények alakjában is alkalmazhatók.
A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg.
1. példa
9,9-Dinietil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-6,7-benzomorfán-hidroklcrid (a eljárás)
3,0 g (12,3 mól) 9,9-dimetil-5-5etil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán 45 ml vízmentes metilén-dikloriddal és 26,8 ml trietilaminnal készült oldatát szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4,0 g (36,6 mól) metoxiacetil-klorid 30 ml vízmentes metiléndikloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után vizet adunk hozzá, és a szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az elegyet kovasavgé'oszlopon 3:1 arányú ciklohexán és aceton elegye vei eluálva szűrjük. A 9,9-dimetil-5-etil-2-(2-metoxi-acetil)-2’-(2-metoxi-aeetiloxi)-6,7-benzomorfánt tartalmazó frakciókat szárazra bepárolva sárga olajos maradékot kapunk (4,3 g).
A kapott maradékot 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt keverés közben hozzácsepegtetjük 1,47 g (39 mól) lítiumalumíniumhidrid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Ezután az elegyet 30 percig keverjük, óvatosan 18 ml etilacetátot csepegtetünk hozzá, majd hozzáadunk 150 ml telített ammóniumklorid oldatot. A kivált csapadékot kiszűrjük, és kloroformmal mossuk. A vizes fázist a kloroformos fázistól elválasztjuk, és 3 ízben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos rétegeket magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot hidrogénkloridjává alakítjuk, és metanol és etilacetét elegyéből átkristályosítva 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 222—225°.
2—7. példák (a eljárás)
Hasonló módon állítjuk elő a következő Ν’szubsztituált benzomorfán-származékokat a felsorolt N-szubsztituá!atlan benzomorfán-származékokból és a megfelelő savkloridokból kiindulva.
Példa száma Kiindulási vegyületek N-szubsztituens Só Olvadáspont, °C
2. A 2-etoxi-etil HCI 222 — 230 (boml.)
3. A 2-propoxi-etil HCI 205—206
4. A 2-izopropoxi-etil HCI 187-188
5. A 3-metoxi-protil HCI 205 (bomlik)
6. B 2-metoxi-etil HCI 197—200 (boml.)
7. C 2-metoxi-etil HCI 227—229
Kiindulási vegyületek:
A = 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán B = 9,9-dimetil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán C = 2’-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfán
8. példa (a eljárás)
2-(2-terc-Butoxi-etil)-9,9-dinietil-5-etil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán-hidroklorid
4,44 g (32,6 mmól) terc-butoxi-ecetsav 25 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához szobahő60 mérsékleten nitrogéngáz alatt hozzácsepegtetjük 15 perc alatt 3,89 g (32,6 mmól) tionilklorid 25 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát. Az elegyet 20 óra hosszat keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,0 g (8,16 mmól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán 18 ml trietilaminnal és 20 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát. Harminc percig visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és vizet adunk hozzá. A vizes réteget 2 ízben kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített kloroformos rétegeket magnéziumszulfá5 tón szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot ko vasa vgéloszlopon 3:1 arányú ciklohexán és aceton elegyével eluálva szűrjük. A 2-(2-terc-butoxi-acetil)-2’-(2-terc-hutosi-acetiloxi)-9,9-dimetil-5-etil-6,7-benzomorfánt tartalmazó frakciót szárazra bepárolva 2,7 g olajos maradékot kapunk.
Ezt a maradékot 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk és az oldathoz szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt hozzácsepegtetjük 0,69 g (18 mmól) lítiumalumíniumhidrid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd óvatosan hozzácsepegtetünk 15 ml etilacetátot, és 150 ml telített ammóniumklorid oldatot. A képződött csapadékot kiszűrjük, és kloroformmal mossuk. A vizes réteget elválasztjuk a kloroformos rétegtől, és 3 ízben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos rétegeket magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot hidrogénki oridsójává alakítjuk, és metanol és etilacetát elegyéből kristályosítjuk. 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 196—198°.
9—21. példák (a eljárás)
A megadott N-szubsztituálatlan benzomorfánszárniazékokból és a megfelelő karbonsavakból kiindulva a 8. példában leírt módon eljárva állítjuk elő a következő N-szubsztituált benzomorfán-származékokat.
Kiindulási vegyületek:
A = 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán, B = 9,9-dimetil-2’-hidroxi-6,7-benzomorián,
C = 2’-hidroxi-5,9,9,trimetil-6,7-benzomorlán,
D = 9,9-dimetil-2’-hidroxi-5-n-propil-6,7-benzomorián,
E = 9,9-dimetil-5-fenil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán
Példa száma Kiindulási vegyület N-szubsztituens Só Olvadáspont, °C
9. A 3-etoxi-propil HCl 170—172 (boml.)
10. A 2-metoxi-propil HCl 235—238
11. A 2-etoxi-propil HCl 233 (bomlik)
12. A 3,2-dimetil-2-metoxi-etil HCl 195—198
13. A 2-metoxi-butil HCl 228—229
14. B 2-etoxi-etil HCl 202—204 (boml.)
15. B 2-metoxi-propil HCl 224—226
16. C 2-etoxi-etil HCl 208—211
17. C 2-rnetoxi-propil HBr 210—212
18. c 2-metoxi-propil HCl 244—248
19. D 2-metoxi-propil HCl 249—253
20. E 2-metoxi-etil- HCl 244—252
21. E 2-raetoxi-propil HCl 257—266*
* A két diasztereoizomert frakcionált kristályosítással választottuk el: az A izomer olvadáspontja 247—253°C, a B izomer olvadáspontja 262—267°C.
22. példa (a eljárás) 45
Az 1. példában leírt módon eljárva, de metiléndiklorid és trietilamin helyett priidin oldószert használva és 30 perc helyett 1 óm hosszat visszafolyatás közben forralva állítjuk elő a közbülső
9.9- dimetil-2-(2-metoxi-acetil)-2’-(2-metoxi-acetiloxi)-6,7-benzomorfánt 0,9 g 9,9-dimetíl-2’-hidroxi-6,7-bcnzomorfán 15 ml piridinnel készült oldatából és 0,8 g metoxiacetil-kloridnak 5 m piridinből készült oldatából kiindulva. A közbülső termék kitermelése 1,5 g sárga olaj. A 6. példa szerinti benzo- 55 morfánt az 1. példában leírt redukálással állítjuk elő.
23. példa
9.9- Dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-hidroxi-etil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid (b eljárás)
2,0 g (8,16 mmól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán és 2,4 g káliumhidrogénkarbonát keverékéhez 2 ml vízmentes tetrahidrofuránhan házozcsepegtetjük 1,12 g (9 mmól) 2-bróm-etanoI 5 65 6 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 70°-on addig melegítjük, amíg vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel a teljes átalakulást meg nem állapítottuk (körülbelül 20 óra alatt következik be).
A reakcióelegyet vízbe öntjük, és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos 50 kivonatokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledeszt illái juk. A maradékot kovase.vgélen szűrjük át, és eluálószerként toluol és etilacetát elegyét (gradiens elució) használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat bepárolva, a száraz maradékot hidrokloriddá alakítva és metanol és dietiléter elegyéből átkristályosítva 0,56 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 227—231°.
24. példa
11—14 közbülső vegyületek (b eljárás)
A következő N-szuhsztituálatlan benzomorfánszármazékokat használva és RX általános képletű vegyülottel alkilezve a következő N-szubsztituált vegyületeket kapjuk:
-511
Példa száma Kiindulási vegyület N-szubsztituens (B XR-ből) X (XB-bőJ) Olvadáspont, °C
24. A 2-viniloxi-etil Cl olaj
11. D etoxi-karbonil-metil Br
12. A metil-karbonij-metil Br
13. A etoxi-karbonil-metil Br
14. C etoxi-karboni] -metil Br
Az II—14 közbülső vegyületeket a további reakciókhoz tisztítás nélkül használtuk fel.
Az A, C és D kiindulási vegyületeket a 9—21. példában adtuk meg.
25. példa
9,9-Dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2- [(1-hidroxi-ciklopropil)-metil]-6,7-benzomorfán-hidroklorid (c eljárás)
130 g (0,43 mól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán 15 súlyszázalók izopropanolt tartalmazó 1 liter vízmentes etanollal készült oldatához 25 hozzáadjuk 40,4 g (0,57 mól) oxaspiropentán 2825 g metilénkloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre való lehűlése után izopropanoJos hidrogénklorid oldattal gyengén megsavanyít- 30 juk.
Az oldatot aktívszénnel színtelen ítj ük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot 3 liter forrásban levő metanolban oldjuk, az oldatot bepároljuk, és a metanolnak a forrásban 15 levő oldatból való ledesztillálása arányában a kristályosodás megindulásáig annyi etilacetátot adunk hozzá, hogy a térfogat állandó maradjon. A kivált 112 g kristályos terméket metanol és etilacetát elegyből átkristályosítva, tiszta cím szerinti vegyü20 letet kapunk. Olvadáspontja 246—249°.
Ha az eljárásban optikailag aktív kiindulási anyagot használunk, akkor a 25. példa szerinti vegyületet optikai izomerként állíthatjuk elő. A (+ )-izomer olvadáspontja 242—245°, aD = +107,1°; és a (—)-izomer olvadáspontja 243—247s, aD = = —108,8°.
26—45. példák (c eljárás)
A 25. példa szerint eljárva, de alacsony forráspontú epoxid használata esetén zárt reakcióedényben dolgozva, a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
Példa Kiindulási vegyület N-szubaztituene Só Olvadáspont, °C
26. A 2-hidroxi-propil- HC1 226—229= 215—2203
27. A 2-hidroxi-2,2-dimetil-etil- HC1 230—234
28. A 2-hidroxi-3-metoxi-propil- HC1 168—171* 172—1752
29. A 2-hidroxi-butil- HC1 235—238
30. A (l-hidroxi-ciklobutil)-mi3til- HC1 259—268
31. B 2-hidroxi-2,2-dimetil-etil- HC1 222—224
32. B 2-hidroxi-3-metoxi-propil- — —
33. C 2-hidroxi-2,2-dimetil-etil- HC1 239—141
34. E 2-hidroxi- 2,2-dimetil- etil- HC1 196—201
35. E 2-hidroxi-3-metoxi-propil- — —
36. E 2-hidroxi-propil (COOH)/ HC1 157—1622 261—2663
37. E (1 -hidroxi-ciklobutil)-metil- HC1 243—253
38. E (1 diidroxi-ciklopropil J-riietil- (C00H)2 165—172
39. B (1 -hidroxi-ciklopropilj-metil- HC1 250—254
40. C (1 -hidroxi-ciklopropil)-metil- HC1 247—251
41. D (1 -hidroxi.ciklopropil)-metil- HC1 216—219
42. F (l-hidroxi-ciklopropil)-netil- HC1 203—205
43. B (l-hidroxi-ciklobutil)-mstil- HC1 265 (bomlik)
44. A (1 -hidroxi-cíklobutil)-metil- HC1 248—252
45. A (4-hidroxi-tetrahidropiran-4-il)- -metil- HQ 251—255
1. A+B izomer; 2. A izomer; 3. B izomer
-613
Az A—E kiindulási anyagokat már fent megadtuk; az F kiindulási vegyület 9,9-dimetil-5-etil-6,7-benzomorfán.
A 32. és 35. példa szerinti vegyületet közvetlenül tisztítatlan formában használtuk fel további reakciókhoz.
46. példa
9.9- Dimet il-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-metoxi-etil) -6,7-benzomorfán-hidroklorid (d eljárás; 1. példa szerinti vegyület)
2,0 g (8,16 mmól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán, 0,62 g (8,16 mmól) 2-metoxi-etanol és 1,7 g Raney-nikkel keverékét 100 ml vízmentes toluolban nitrogéngáz alatt 48 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A képződött vizet DeanStark feltéttel távolítjuk el. A reakcióelegy lehűlése után a Raney-nikkelt kiszűrjük, és a szüredéket szárazra bepároljuk. A maradékot 50 g kovasavgélen 8:2 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluálva szűrjük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciót vákuumban bepároljuk, és a kapott 0,7 g száraz maradékot hidrokloridsójává alakítjuk, majd metanol és etilacetát elegyéből kristályosítva 420 mg cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspontja 222— 226°.
47. példa
9.9- Dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-hidroxi-etil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid (e eljárás; 23. példa terméke)
800 mg tisztítatlan 13 közbülső vegyületet (olaj) feloldunk 25 ml vízmentes tetrahidroíuránban. Az oldathoz nitrogéngáz alatt hozzácsepegtetjük 500 mg lítiumalumíniumhidrid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a lítiumalumíniumhidrid feleslegét etilacetáttal elbontjuk. Ezután hozzácsepegtetünk 100 ml telített ammóniumklorid oldatot. A képződött csapadékot kiszűrjük, és kloroformmal mossuk. A vizes fázist a kloroformos fázistól elválasztjuk és 3 ízben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos rétegeket magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot hidrokloiidsóvá alakítjuk, majd metanol és etilacetát elegyéből kristályosítva 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk ; olvadáspontja 227—230 °C.
48. példa
9.9- Dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metil-3— -butenil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid (f eljárás)
1,68 g (70 mmól) magnéziumból és 10,1 g (75 mmól) vinilbromidból 100 ml tetrahidroíuránban készült Grignard-oldathoz hozzácsepegtetünk 8 g (26 mmól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-oxopropil)-6,7-benzomorfánt (12 vegyület) 80 ml vízmentes tetrahidroíuránban. Egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd a Grignard-vegyület feleslegének elbontására telített ammoniumklorid oldatot adunk hozzá. A tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékhoz tömény ammóniát adunk. A bázisos elegyet 3 ízben toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos rétegeket vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban be8 pároljuk. Kovasavgél-oszlopon 1:19 arányú metanol és kloroform eleggyel eluálva a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat vákuumban szárazra bepároljuk, majd hidroklorid sóvá alakítjuk. Metanol és etilacetát elegyéből való háromszori átkristályosítás után 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyik a kevésbé poláris izomer (A), és bomlás közben 230—236°-on olvad. A polárisabb izomert (B) az anyalúgból tiszta formában nem lehet elkülöníteni. Az A és B izomerek aránya körülbelül 9:1.
49. példa (f eljárás)
Vinilmagnéziumbromid helyett etilmagnéziumbromidot használva azonos módon 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metil-butil)-6,7-benzomorfán-hidrokloridot állítunk elő; olvadáspontja bomlás közben 233—235°. A termék lényegében egyetlen izomer formában van, amint azt vékonyréteg-kromatografálással megállapítottuk; feltételezhetően a kevésbé poláris A izomer.
50. példa
9.9- Dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metil-3-3-butinil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid (f eljárás)
Nitrogénatmoszférában keverés közben tisztított acetilént vezetünk —78°-on 45 percig 50 ml vízmentes, frissen desztillált tetrahidrof uránba. Ehhez az oldathoz 15 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 26,4 ml n-butil-lítium-oldatot (1,5 mólos n-hexánban). Tíz percig —78°-on keverjük, majd hozzácsepegtetjük 6,0 g (17,8 mmól)
9.9- dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-oxo-propil)-6,7-benzomorfán 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és további 30 percig —78°-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, vizet és nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. A szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 6,6 g maradékot 2 izomer körülbelül 5:1 arányú keveréke. A keveréket hidrokloridsóvá alakítjuk, majd etanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Átkristályosít ás után a két izomert külön kapjuk. A kevésbé poláris A izomer olvadáspontja bomlás közben 203—213°; a polárisabb B izomer olvadáspontja bomlás közben 208—216°.
51. példa
2-(2-Ciklopropil-2-hidroxi-propil)-9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán-oxalát (f eljárás)
4,5 g (30 mmól) ciklopropil-fsnil-szulfidnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogéngáz alatt keverés közben 0°-on hozzácsepegtetiirk 25 ml 2,3 mólos n-butil-lítium oldatot hexánban. Az elegyet 2 óra hosszat 0°-on keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,05 g (6,8 mmól) 9,9dimefcil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-oxo-propil)-6,7-benzomorfán 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a szerves réteget 2 ízben vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g kovasavgéllel töltött oszlopon 3:1 arányú
-715 ciklohexán és éter eleggyel eluálva szűrjük; 2 g szabad bázist kapunk.
Ezt a terméket 2 g Raney-nikkel jelenlétében 100 ml vízmentes etanolban forraljuk. A reakció befejeződését 100 óra múlva vékonyréteg-kromatografálással állapítjuk meg. A Raney-nikkel kiszűrése után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 100 g kovasavgéllel töltött oszlopon 8:2 arányú toluol és etilacetát eleggyel eluálva szűrjük. A kapott szabad bázist oxalátjává alakítjuk egyenérték oxálsavval, majd acetonból kristályosítjuk. Kitermelés 700 mg. Olvadáspontja 182—186°.
52. példa
9.9- Dimetíl-5-etil-2-(2-etiI-2-hidroxi-butil)-2’-bidroxí-6,7-benzomorfán-hidroklorid
5,0 g (20,4 mmól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-6,7benzomorfán és 4,04 g kálium-hídrogén-karbonát 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyéhez nitrogéngáz alatt keverés közben hozzácsepegtetjük 4,2 g (25 mmól) etil-brómacetát 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 70°-on keverjük, majd lehűlés után vízbe öntjük. A vizes fázist 3 ízben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra bepárolva 4,6 g kristályos szabad bázist kapunk.
1,0 g (3,0 mmól) bázist feloldunk 20 ml vízmentes éterben, és az oldatot hozzácsepegtet jük 16 mmól etilmagnéziumjodid 20 ml vízmentes éterrel készült oldatához. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolya tás közben forraljuk, majd hozzácsepegtetünk telített ammóniumklorid oldatot. A vizes réteget éterrel extraháljuk, az egyesített éteres rétegeket magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon éter és petróleum elegyével eluálva szűrjük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk, majd metanol és aceton elegyéből kristályosítva 0,13 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 223—233°.
53. példa
A megfelelő 5-propil-benzomoifán etilészteréből (II közbülső vegyület) és metilmagnézium jodidból az 52. példában leírt módon eljárva 9,9-dimetil-2’-hidroxi-(2-metil-2-hidroxi-propil)-5-n-propil-6,7-benzomorfán-hidrokloridot állítunk elő. Olvadáspontja 223—226°.
54. példa
9.9- Dimetil-5-etil-2’-metoxi-2-(2-metoxi-propil)-6,7-benzomorfán-oxalát (g eljárás)
1,7 ml (30 mmól) metiljodidot és 0,93 g (20 mmól) nátriumhidridet (55%-os olajos szuszpenzió) fokozatosan hozzáadunk 1,0 g (3,15 mmól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-metoxi-propil)-6,7-benzomorfán
4,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és 0°-ra lehűtött oldatához. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a nátriumhidrid feleslegét vízzel óvatosan elbontjuk. Sav-bázis szétválasztás után, majd a szerves fázist csökkentett nyomáson szárazra bepárolva a maradékot oxaláttá alakítjuk, és acetonból, majd metanol és etilacetát elegyéből kristályosítva 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 157— 162°.
55. példa
9.9- Dimetil-5-etil-2-(2-metoxi-propil)-2’-propioniloxi-6,7-benzomorfán-ocalát (h eljárás)
1,5 g (4,7 mmól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-metoxi-propil)-6,7-benzomorfán (8. példa), 3,0 g 100%-os metafoszforsav és 12,0 g propionsavanhidrid elegyét keverés közben 30 percig 50—60°-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és vízbe öntjük, a vizes réteghez tömény ammóniát adunk, és a bázikus elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos réteget megnéziumszulfáton szárítjuk. A kapott maradékot oxaláttá alakítjuk, majd 0,99 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 129—145°.
56. példa
2’-Benzoiloxi-9,9-dimetil-5-etil-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid (h eljárás)
0,9 g (6,4 mmól) benzoilklorid 10 ml kloroformmal készült oldatát nitrogéngáz alatt keverés közben hozzáesepegtetjük 1,54 g (4,85 mmól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6,7-benzomorfán (25. példa) és 0,65 g (6,4 mmól) trietdamin 20 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk.-Lehűlés után vizet adunk hozzá, és sav-bázis elválasztást végzünk. A bázist izopropanolos sósavval hidrokloridjává alakítjuk, majd metanol és etilacetát elegyéből kristályosítva 0,66 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 235—239°.
57. példa
9.9- Dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-6,7 -benzomorfán-hidroklorid
1,06 g (9,33 mmól) bórtribromid 15 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatát 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,0 g (2,82 mmól) 9,9-dimetil5-etil-2’-hidroxi-2-(3-metoxi-propil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid (27. példa) 28 ml vízmentes metiléndikloriddal készült oldatához. Az elegyet 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, óvatosan vizet adunk hozzá, a vizes réteghez tömény ammóniát adunk, majd a bázikus elegyet 3 ízben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos rétegeket magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 3:1 arányú ciklohexán és aceton eleggyel eluálva szűrjük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk, majd metanol és etilacetát elegyéből kristályosítva 560 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 235— 239°.
58. példa
9.9- Dimetil-2’-hidroxi-2-(2-metoxi-2-metil-propil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid (g és i eljárás)
9,9-I)imetil-2’-hidroxi-2-(2-hidroxí-2-metil-pro9
-817 pil)-6,7-benzomorfánból (29. példa) kiindulva az 55. példában leírtakkal analóg módon 9,9-dimetil-2’-metoxi-2-(2-metoxi-2-metil-propil)-6,7-benzomorfán-hidrokloridot állítunk elő; olvadáspontja bomlás közben 187—189°.
mmól (1,2 g olajos szuszpenzió) nátriumhidrid 30 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 3 ml (50 mmól) etántiolt. 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 532 mg (1,5 mmól) 9,9-dimetil-2’-metoxi-2-(2-metoxi-2-metil-propil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid 45 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot sav-bázis elválasztásnak vetjük alá. A szabad bázist hidrokloridgóvá alakítjuk, majd metanol és izopropanol elegyéből kristályosítva 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 215—216°.
59—66. példák
A következő táblázatban megadott benzomorfánok 2’-helyzetű hidroxilcsoportját és N-szubsztit.uensében a hidroxilcsoportot metilezve, majd az 56. példában leírtakkal analóg módon a 2’-metoxicsoportot 2’-hidroxilcsoporttá alakítva kapjuk a megfelelő termékeket. A táblázatban a második oszlopban megadott példák a kiindulási vegyületre vonatkoznak, és a megadott N-szubsztítuens a végterméket jelöli, A kapott vegyületek egyéb szubsztituensei megegyeznek a kiindulási vegyületekkel.
67. és 68. példa
A 27. példában kapott vegyületet analóg módon dietilozhetjük vagy diallilezhetjük és a 2’-etoxivigy -alliloxi-esoportot 2’-hidroxilcsoporttá alakítva kapjuk a következő táblázatban feltüntetett megfelelő vegyületeket.
Példa száma Kiindulási vegyület A termék N-szubsztituense Só Olvadáspont, °C
59! 26’ 2-metoxI-propil HCl 115 (bomlik)
593 26’ 2-metoxi-propil HC1 260 (bomlik)
60. 28. 2,3-dimetoxi-propil HCl 196—199
61. 25. (l-metoxi-ciklopropil)-metil HCl 246—252
62. 30. (1 -metoxi-ciklobutil)-metÍl HCl 253—260
63. 311 3,2-dimetoxi-propil HCl 202—207
63? 322 2,3-dimetoxi-propil HCl 201—205
63? 32? 2,3-dimetoxi-propil HCl 224—228
64. 33. 2-metoxi-izobutil HCl 195—198
65. 35. 2,3-dimetoxi-propil HCl 202—207
66. 37. (1 -metoxi-ciklobutil)-metil HCl 232—268
67. 27, 2-etoxi- izobutil HCl . 200—203
68. 27. 2-alliloxi-izobutil — 195—198
1. A és B izomer elegye; 2. A izomer; 3. B izomer.
69. példa
2-(2-Acetoxi-2-metil-propil)-9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-6í7-benzomorfán-hidroklorid (h és j eljárás)
1,25 g (4 mmól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-(2-hidroxi-2-metil-propil-6,7-benzomorfán (25. példa), 50
2,5 g 100%-os metafoszforsav és 12 ml ecetsavanhidrid elegyét 30 percig 60 °C-on melegítjük. Lehűlés után óvatosan vizet adunk hozzá, az oldatot meglúgosítjuk, és etilacetáttal extraháljuk, majd a kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és csők- 55 kenteit nyomáson bepároljuk. A maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk és metanol és etilacetát. elegyéből kristályosítva a diésztert kapjuk. Olvadáspontja 180—185°.
A terméket izopropanolban feloldjuk, izopropa- 60 nolos sósavval megsavanyítj uk, majd 3 óra hosszat visszafolyatás közben forralva a fenolos acetoxicsoportot lehasítjuk. Szárazra való bcpárlás után a maradékot metanol és etilacetát elegyéből kristá10 lyosítva 0,32 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 170—173°.
70—76. példák
A következő táblázatban megadott benzomorfánok 2’-helyzetű hidroxilcsoportját és az N-szubsztituens hidroxilcsoportját acilezve, majd a 2’-acilcsoportot 2’-hidroxilcsoporttá alakítva a 69. példában leírtakkal analóg módon kapjuk a megfelelő vegyületeket. Az acilezést a megfelelő savanhidriddcl végezzük, kivéve a benzoilezést, amelyet benzoilkloriddal hajtottunk végre. A táblázatban a 2. oszlopban a kiindulási vegyületre vonatkozó példa számát közöljük, az N-szubsztituens a végtermékre vonatkozik. Az egyéb szubsztituensek megegyeznek a kiindulási vegyületével.
A következő táblázatban ismertetjük a találmány szerinti vegyületekkel végzett farmkológiai vizsgálatok eredményeit. A vegyületeket az előállítási
-919
Példa száma Kiindulási vegyület A termék N-szubsztituense Só Olvadáspont, ’C
70. 26.' 2-acetoxi-2-metil-etil HCl 204—208
71.2 26? 2-propioniloxi- 2-metil-etil HCl 200—204
71? 26? 2-propioniloxi-2-metil-etil HCl 198—201
72.2 . 26? 2-benzoiloxi-2-metil-etil HCl 167—201
72? 26? 2-benzoiloxi-2-metil-etil HCl 200—203
73. 27. 2-propioniloxi-2,2-di-me(il-etil HCl 170—171
74. 27. 2-butiriloxi-2,2-dimetil-etil HCl 195—300
75. - 27. 2.izobutiriloxi- 2,2- dimetil- etil HCl 182—185
76. 33. 2-propioniloxi-2,2-dimetil-etil HCl 201—204
1. A-f-B izomer; 2. A izomer; 3. B izomer példa számával jelöljük. A farok-összehúzódási vizsgálatban a leírt három fájdalomcsillapítást szintet a szubkután beadással meghatározott EDM értékkel szemléltetjük (rtig/kg testsúly), a nalorfini hatás vizsgálatában a négy paraméter mindegyiké- 20 antagonizáló képességet vettük alapul, a megadott
EDa, érték (mg/kg testsúly) az átlegérték. A vonagláspróbában az EDa) értéket (mg/kg-ban) a vonaglások felének számából határoztuk meg.'

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás az I általános képletű, rácéin vagy optikailag aktív 6,7-benzomorfán-származékok és savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben 50 A közvetlen kötést vagy egy —CH2— képletű csoportot,
Rx hidrogénatomot, 1—3 szénatomos alkil-, 2—3 szénatomos alkenil-, 2—3 szénatomos alkinil-, (1—2 szénatomos)-alkoxi-(l—2 szénatomos)-al- 55 kil- vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot,
R2 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R4 és R2 az őket összekötő szénatommal együtt 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy egyetlen 60 heteroatomként egy oxigénatomot tartalmazó,
4—6 szénatomos heterocikloalkil-csoportot alkotnak,
R3 hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—4szénatomos alkeniloxi-csoportot vagy egy ReCOO— 65 általános képletű csoportot jelent, és ebben a képletben R6 1—3 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent,
R4 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot,
R5 hidrogénatomot, hidroxil-, 1—3 szénatomos alkoxicsoportot vagy R,COO— általános képletű csoportot jelent, és itt R, hidrogénatomot, 1—3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy
a) egy III általános képletű 2-acil-9,9-dimetil-6,7-benzomorfánt — ebben a képletben Ru R2, R3, R4, R5 és A a fenti jelentésűek — redukálunk, előnyösen diboránnal vagy komplex hidriddel, vagy
b) egy IV. általános képletű benzomorfánt — ebben a képletben R4 és R5 a fenti jelentésűek — egy V általános képletű vegyülettel alkinezünk — ebben a képletben A, R4, R2 és R3 a fenti jelentésűek, és Y nukleofil, lehasadó csoport, előnyösen halogénatom vagy valamilyen szulfoniloxicsoport —, vagy
-1123
c) egy IV általános képletű benzomorfánt — ebben a képletben R4 és R5 a fenti jelentésűek — egy
VI általános képletű epoxiddal reagáltatunk — ebben a képletben Rx és R2 a fenti jelentésűek —, vagy
d) egy IV általános képletű benzomorfánt — 5 ebben a képletben R4 és R3 a fenti jelentésűek — egy
VII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben A, Rj, R3 és R3 a fenti jelentésűek — Raneynikkel katalizátor jelenlétében reagáltatunk, vagy
e) egy VIII általános képletű bonzomorfán- 10 származékot — ebben a képletben A, R4 és R5 a fenti jelentésűek, és R8 hidrogénatomot, kevés szénatomos alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoportot jelent — redukálunk, előnyösen díboránnal vagy komplex hidriddel vagy katalitikusán, vagy 15
f) egy VIII általános képletű vegyületet — ebben a képletben A, R4, R5 és Rs a fenti jelentésűek — egy R9M általános képletű fém vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben R9 kevés széné,tomos alkil-, alkenil-, alkinil- vagy cikloalkilcsoportot és M 20 fématomot vagy fémtartalmú csoportot,, előnyösen lítiumatomot, magnézium-bromid vagy- jodid csoportot jelent —, vagy
g) cgy otyan I általános képletű vegyületet, amelyben R3 és/vagy R5 hidroxilcsoportot jelent, A,
R1; R2 és R4 a tárgyi körben megadott, alkilezünk, vagy
h) egy olyan I általános képletű vegyületet’ amelynek képletében R3 és/vagy R5 hidroxilcsoportot jelent. A, Rn R2 és R4 a tárgyi körben megadott, acileziink, vagy
i) egy olyan I általános képletű vegyületben, amelynek képletében R3 és/vagy R5 a tárgyi körben meghatározott alkoxi-csoportot jelent, A, R4, R2 és R4 a tárgyi körben megadott, az alkoxicsoportot lehasítva hidroxilcsoporttal helyettesítjük, vagy
j) egy olyan I általános képletű vegyületben, amelynek képletében R3 és/vagy R5 a tárgyi körben meghatározott aciioxicsoportot jelent, A, R4, R2 és R4 a tárgyi körben megadott, az aciioxicsoportot hidrolizálva hidroxilcsoporttal helyettesítjük.
kívánt esetben egy kapott racemátot izomerjeire szétválasztunk és/vagy egy kapott szabad bázist kívánt esetben savaddíeiós sóvá alakítunk.
2. Eljárás hatóanyagként I általános képletű, racém vagy optikailag aktív 6,7-benzomorfánszármazékot vagy savaddíciós sóját — A, R4, R2, R3, R4 és R.3 az 1. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely el25 járással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt kikészítjük.
HU79CE1211A 1978-04-26 1979-04-25 Process for preparing 6,7-benzomorphan derivatives HU182470B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7804509A NL7804509A (nl) 1978-04-26 1978-04-26 Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182470B true HU182470B (en) 1984-01-30

Family

ID=19830738

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79CE1211A HU182470B (en) 1978-04-26 1979-04-25 Process for preparing 6,7-benzomorphan derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4473576A (hu)
EP (1) EP0004960B1 (hu)
JP (1) JPS54151979A (hu)
AT (1) AT373585B (hu)
AU (1) AU529456B2 (hu)
CA (1) CA1111422A (hu)
DE (1) DE2966325D1 (hu)
DK (1) DK157979A (hu)
ES (2) ES479928A1 (hu)
FI (1) FI67372C (hu)
HU (1) HU182470B (hu)
IE (1) IE48276B1 (hu)
IL (1) IL57129A (hu)
IT (1) IT1115132B (hu)
NL (1) NL7804509A (hu)
NZ (1) NZ190278A (hu)
PH (1) PH17142A (hu)
PT (1) PT69536A (hu)
ZA (1) ZA792005B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5607941A (en) * 1992-06-26 1997-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Useful for treating neurodegenerative diseases
DE4121821A1 (de) * 1991-07-02 1993-01-14 Boehringer Ingelheim Kg Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel
EP1053238B1 (en) * 1998-01-29 2005-12-28 Monash University Therapeutic compounds
DE19826365A1 (de) * 1998-06-12 1999-12-16 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Benzomorphanderivaten als Analgetikum
DE10204276A1 (de) * 2002-02-02 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL130089C (hu) * 1963-11-07
NL132138C (hu) * 1966-05-20
IE34235B1 (en) * 1969-06-04 1975-03-19 Acf Chemiefarma Nv 6,7-benzomorphans and their preparation
US3883536A (en) * 1970-05-27 1975-05-13 Acf Chemiefarma Nv 3,3-Disubstituted-2-benzyl-4-piperidinols
DE2233088A1 (de) * 1972-06-30 1974-01-17 Schering Ag Benzomorphanderivate
US4020164A (en) * 1972-06-30 1977-04-26 Schering Aktiengesellschaft Benzomorphan derivatives
DE2315339A1 (de) * 1973-03-28 1974-10-17 Boehringer Sohn Ingelheim N-(heteroarylmethyl)-2'-hydroxy-5.9. 9-trimethyl-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4087532A (en) * 1974-03-09 1978-05-02 Boehringer Ingelheim Gmbh Analgesically useful 2-tetrahydrofurfuryl-5-lower alkyl-2-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof
DE2437610A1 (de) * 1974-08-05 1976-02-26 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
GB1513961A (en) * 1975-02-25 1978-06-14 Acf Chemiefarma Nv 6,7-benzomorphans method for their preparation and intermediates
DE2828039A1 (de) * 1978-06-26 1980-01-10 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
AU4633079A (en) 1979-11-01
IL57129A0 (en) 1979-07-25
IE48276B1 (en) 1984-11-28
FI791239A (fi) 1979-10-27
ZA792005B (en) 1980-11-26
IT1115132B (it) 1986-02-03
ES488134A1 (es) 1980-09-16
ES479928A1 (es) 1980-08-16
EP0004960A1 (en) 1979-10-31
JPS54151979A (en) 1979-11-29
CA1111422A (en) 1981-10-27
FI67372B (fi) 1984-11-30
IL57129A (en) 1983-12-30
NZ190278A (en) 1981-12-15
US4473576A (en) 1984-09-25
DK157979A (da) 1979-11-23
DE2966325D1 (en) 1983-11-24
IT7948786A0 (it) 1979-04-19
AT373585B (de) 1984-02-10
NL7804509A (nl) 1979-10-30
IE790838L (en) 1979-10-26
ATA307579A (de) 1983-06-15
PT69536A (fr) 1979-05-01
EP0004960B1 (en) 1983-10-19
PH17142A (en) 1984-06-04
FI67372C (fi) 1985-03-11
AU529456B2 (en) 1983-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU604285B2 (en) Benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b) pyridines have piperidine/piperazine subtituent as pharmaceuticals
AU649164B2 (en) New(benzocycloalkyl)alkylamines, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5019583A (en) N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US5539119A (en) Indole derivatives
JPH11502861A (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物
EP0345808A1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
AP877A (en) Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists.
EP0096838A1 (en) 1-Aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments
EP0607864B1 (en) Tricyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementic
KR19990028918A (ko) 헤테로시클릴카르복스아미드 유도체 및 치료제로서의 그들의 용도
JPH04234845A (ja) 新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン
JPS638382A (ja) 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
HU182470B (en) Process for preparing 6,7-benzomorphan derivatives
FI73428C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-8-(4-arylcyklohexyl)-1,3,8- triazaspiro/4,5/dekan-4-onderivater.
AU736710B2 (en) New indanol compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUT54151A (en) Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US3839340A (en) Substituted 1,3,8-triazaspiro{8 4.5{9 decanes
US4166174A (en) Benzazocine derivatives and process for preparing the same
JPH0780888B2 (ja) ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体
AU629224B2 (en) Alpha-adrenergic receptor antagonists
WO1987002035A1 (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
US5736558A (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
FI85693C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya hydropyridinderivat.