JPH04230217A - 三環式シグマ配位子 - Google Patents

三環式シグマ配位子

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JPH04230217A
JPH04230217A JP3153485A JP15348591A JPH04230217A JP H04230217 A JPH04230217 A JP H04230217A JP 3153485 A JP3153485 A JP 3153485A JP 15348591 A JP15348591 A JP 15348591A JP H04230217 A JPH04230217 A JP H04230217A
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JP
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compound
structural formula
formula
hydrocarbon
alkyl
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JP3153485A
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David C Billington
ディヴィッド　シー．ビリントン
Michael G N Russell
マイケル　ジー．エヌ．ラッセル
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Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
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Publication date
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    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は一群の縮合三環式化合物に関する
。さらにくわしくは、本発明は、シグマ認識部位の選択
的配位子であり、したがって精神病及び／又は消化管障
害の治療に有用であるヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［
２，１−ｃ］ピリジン及びオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン誘導体
に関する。
【０００２】ある種のヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［
２，１−ｃ］ピリジン誘導体が知られている。例えば無
痛覚作用のプローブとしてのＮ−メチル−２，３，４，
４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，
１−ｃ］ピリジンの製造が記述されている（Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．，　１９７４、１７、１０４０）。一群の
９−フェニル置換２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン誘導体
が記述されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，　１９７
８、２１、３４０）。 これらの化合物は誘発性心室不整脈に対するある範囲の
アッセイに効果を持つことが報告されている。しかし、
前出の報告のどちらにおいても、そこで説明している化
合物が、シグマ認識部位と有用な相互作用を示すという
記述は示唆は全くない。
【０００３】米国特許第４７４０６０２号は、Ｃ２−５
　アルキレン鎖又は式−ＣＨ２　−Ｓ（Ｏ）ｘ　−ＣＨ
２　ＣＨ２　−（ただしｘは０，１又は２）の架橋鎖に
より分けられている２つの環構造、すなわちインドール
−３−イン環、及び、とりわけ１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−アザフルオレン又は１，２，３，４，６，
７−ヘキサヒドロ−３−アザ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ
］シクロヘプテン環を含む一群の化合物を記述している
。これらの化合物はとりわけ精神安定剤としての特性を
示すことが述べられている。しかしまた、これらの化合
物には無痛覚及び血圧低下の副作用があるために、これ
らが持つ精神安定剤として役立つ特性の価値を減じてい
ると述べられている。
【０００４】公開されたヨーロッパ特許出願第０４１０
５３５号は、シグマ認識部位の選択的配位子として興味
深い作用を有し、したがって精神安定剤として価値のあ
る一群のオクタヒドロベンズ［ｆ］−イソキノリン誘導
体を記述している。
【０００５】現在入手可能で治療効果のある抗精神病薬
のほとんどは、ドパミンＤ２　レセプター拮抗物質であ
る。その結果、それらは特徴的な一連の望ましくない副
作用を生ずる。その中には、内分泌作用や錐体外路系へ
の作用、そして又はしばしば不可逆性遅発性ジスキネジ
アが含まれる。さらに、Ｄ２　レセプター拮抗物質は緩
和剤にすぎない。これらは単にある種の精神分裂症行動
、とくに、鮮紅色の妄想や幻覚などの陽性症状を緩和す
るのに役立つだけであり、感情的ひきこもりなどの陰性
症状にはずっと小さな効果しか持たない。
【０００６】レセプター結合の研究により、多くの効果
的精神安定剤は、脳のシグマ認識部位の配位子であるこ
とが示された。シグマ認識部位と相互作用可能な多くの
化合物が知られており、この相互作用がそれらの精神安
定剤としての特性の発現に重要であると考えられる。し
かし、これらの化合物のほとんどが、同時にドパミンＤ
２　レセプターに対し大きな作用を示すので、その結果
前記の望ましくない副作用を及ぼす。たとえば、広く用
いられている精神安定剤、ハロペリドール（Ｈａｌｏｐ
ｅｒｉｄｏｌ）　は、シグマ部位とＤ２レセプターに同
じように強力に作用する。
【０００７】ドパミンＤ２　レセプターに本質的に不活
性な化合物はリムカゾール（ｒｉｍｃａｚｏｌｅ）　で
ある。しかしリムカゾールは、ある種の抗精神病作用を
示すものの、シグマ部位に対してはおだやかな有効性し
か示さない。
【０００８】無痛覚作用のある化合物Ｎ−アリルノルメ
タゾシン（ＳＫＦ１００４７）は、シグマ認識部位との
親和性を持つが、同時にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン
酸（ＮＭＤＡ）イオンチャンネルコンプレックスと強力
に相互作用するために、失見当、興奮、及び幻覚を含め
た多様な精神病症状をひきおこす。
【０００９】最近、シグマ配位子が投与量応じて、ラッ
トの十二指腸炭酸水素塩の分泌を刺激することが報告さ
れた（たとえば、Ｊｕｌｉｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．，　１９９０、１８３、２１４５；及び
Ｐａｓｃａｕｄ　ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ
．Ｔｈｅｒ．，１９９０、２５５、１３５４参照）。す
なわち、シグマ部位配位子は、胃腸障害の抑制に有用と
なり得る。
【００１０】本発明者らは、Ｄ２　、ＮＭＤＡ及び他の
中枢神経系レセプターに対しては無視し得る活性しか示
さず、したがって精神病及び／又は胃腸障害の治療に有
用な一群の強力なシグマ認識部位に選択的な配位子を発
見した。
【００１１】本発明は構造式Ｉ：
【化７】 の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の、精神病障害
の治療及び／又は予防薬の製造のための使用方法を提供
する。 （式中、 Ｑは結合又は式−（ＣＨ２　）２　−の基を表わし；Ｒ
１　は炭化水素を表わし； Ｒ２　とＲ３　は独立して水素、炭化水素、ハロゲン、
シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲｘ　、−
ＳＲｘ　、−ＮＲｘ　Ｒｙ　、−ＣＯ２　Ｒｘ　又は−
ＣＯＮＲｘ　Ｒｙ　を表わすか又はともにメチレンジオ
キシを表わし；そしてＲｘ　とＲｙ　は独立して水素又
は炭化水素を表わす。）
【００１２】さらに本発明は、
前記で定義した構造式Ｉの化合物又はその薬剤用の塩の
、胃腸障害の治療及び／又は予防薬の製造のための使用
方法を提供する。
【００１３】ここに用いた「炭化水素」には、炭素原子
を１８個まで、好ましくは１５個まで、さらに好ましく
は１２個まで有する直鎖状、分岐状及び環状の基が含ま
れる。適当な炭化水素基には、Ｃ１−６　アルキル、Ｃ
２−６　アルケニル、Ｃ２−６　アルキニル、Ｃ３−１
０シクロアルキル、Ｃ３−７　シクロアルキル（Ｃ１−
６　）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６　）ア
ルキル、Ｃ３−７　ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７　
ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６　）アルキル、ヘテロ
アリール及びヘテロアリール（Ｃ１−６　）アルキルが
含まれる。
【００１４】適当なアルキル基には１ないし６個の炭素
原子を有する直鎖及び分岐状アルキル基が含まれる。代
表的な例には、メチル及びエチル基、そして直鎖又は分
岐状のプロピル及びブチル基が含まれる。特定のアルキ
ル基は、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及び
ｔ−ブチル基である。
【００１５】適当なアルケニル基には、２ないし６個の
炭素原子を有する直鎖及び分岐状アルケニル基が含まれ
る。代表的な例には、ビニル、アリル、ブテニル及びジ
メチルアリル基が含まれる。
【００１６】適当なアルキニル基には、２ないし６個の
炭素原子を有する直鎖及び分岐状アルキニル基が含まれ
る。代表的例には、エチニル及びプロパルギル基が含ま
れる。
【００１７】適当なシクロアルキル基には、３ないし１
０個の炭素原子を有する基が含まれる。特定のシクロア
ルキル基は、シクロプロピル、シクロヘキシル及びアダ
マンチル基である。
【００１８】適当なアリール基には、フェニル及びナフ
チル基が含まれる。
【００１９】特定のアリール（Ｃ１−６　）アルキル基
はベンジル及びフェネチル基である。
【００２０】適当なヘテロシクロアルキル基には、ピロ
リジニル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニル
基が含まれる。
【００２１】適当なヘテロアリール基には、ピリジル、
キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル
、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、チエ
ニル、ベンズチエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリ
ル及びチアジアゾリル基が含まれる。特定のヘテロアリ
ール基はピリジル及びフリル基である。
【００２２】炭化水素基は、それぞれ以下から選ばれる
１つ又はそれ以上の基により任意に置換してよい。すな
わち、Ｃ１−６　アルキル、アダマンチル、フェニル、
ハロゲン、Ｃ１−６　ハロアルキル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、Ｃ１−６　アルコキシ、アリールオキ
シ、ケト、Ｃ１−３　アルキレンジオキシ、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、Ｃ２−６　アルコキシカルボニル、
Ｃ２−６　アルコキシカルボニル（Ｃ１−６　）アルキ
ル、Ｃ２−６　アルキルカルボニルオキシ、任意に置換
したアリールカルボニルオキシ、Ｃ２−６　アルキルカ
ルボニル、任意に置換したアリールカルボニル、Ｃ１−
６アルキルチオ、Ｃ１−６　アルキルスルフィニル、Ｃ
１−６　アルキルスルホニル、アミノ、モノ又はジ（Ｃ
１−６　）アルキルアミノ、Ｃ２−６　アルキルカルボ
ニルアミノ及びＣ２−６　アルコキシカルボニルアミノ
基である。
【００２３】ここに用いた「ハロゲン」には、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素、が含まれるがとりわけ塩素である
。
【００２４】前記構造式Ｉの定義の範囲内のある化合物
は新規である。したがって、本発明のさらなる目的は、
構造式ＩＩ：
【化８】 の化合物又はその塩を提供することである。 式中、 Ｑは結合又は式−（ＣＨ２　）２　−の基を表わし；Ｒ
１１は炭化水素を表わし； Ｒ１２とＲ１３は独立して水素、炭化水素、ハロゲン、
シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲｘ　、−
ＳＲｘ　、−ＮＲｘ　Ｒｙ　、−ＣＯ２　Ｒｘ　又は−
ＣＯＮＲｘ　Ｒｙ　を表わすか、もしくはともにメチレ
ンジオキシを表わし；そしてＲｘ　とＲｙ　は独立して
水素又は炭化水素を表わす。ただし、Ｑが結合を表わし
Ｒ１２とＲ１３のいずれも水素を表わす場合には、Ｒ１
１はメチルを表わさないこととする。
【００２５】なお、さらなる目的として、本発明は、１
つ又はそれ以上の薬剤用担体及び／又は賦形剤とともに
、前記に定義した構造式ＩＩの化合物又はその薬学的に
許容しうる塩を含んだ医薬組成物を提供する。
【００２６】また、本発明は、治療に用いるための、前
記に定義した構造式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容
しうる塩を提供する。
【００２７】薬剤に用いるために、構造式ＩＩの化合物
の塩は無毒性の薬剤として用いることが可能な塩である
。 しかし、その他の塩が、本発明の化合物又はその無毒性
の薬学的に許容しうる塩の製造に役立ち得る。
【００２８】構造式Ｉ及びＩＩの化合物の適当な薬学的
に許容しうる塩には、たとえば、本発明化合物の溶液に
塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン
酸、酒石酸、カルボン酸又はリン酸等の薬学的に許容し
うる無毒性の酸を混合することによって生成することの
できる酸付加塩が含まれる。
【００２９】前記構造式ＩＩの化合物中の置換基Ｒ１１
になり得る適当な基には、任意に置換したＣ３−６　ア
ルキル、たとえばｎ−プロピル又はｎ−ブチル；任意に
置換したＣ３−１０シクロアルキル、たとえばシクロヘ
キシル又はアダマンチル；任意に置換したＣ３−７　シ
クロアルキル（Ｃ１−６　）アルキル、たとえばシクロ
ヘキシルメチル；任意に置換したアリール（Ｃ１−６　
）アルキル、たとえばベンジル、メチルベンジル、メト
キシベンジル又はフェネチル；及び任意に置換したヘテ
ロアリール（Ｃ１−６　）アルキル、たとえばフリルメ
チル又はピコリルが含まれる。
【００３０】前記構造式ＩＩの化合物中の置換基Ｒ１２
及びＲ１３の例としては、水素、塩素、Ｃ１−６　アル
キル及びＣ１−６　アルコキシがある。好ましくは、Ｒ
１２とＲ１３の一方が水素を表わし、他方が水素、塩素
、メチル又はメトキシ、とりわけ水素かメトキシを表わ
す。望ましくはＲ１２とＲ１３のいずれも水素を表わす
。前記構造式ＩＩの化合物中でＲ１２とＲ１３が水素以
外のものである場合、それらは芳香族部分のどの所望の
位置にあってもよい。
【００３１】前記構造式Ｉ及びＩＩの化合物は、少なく
とも２つの不斉中心を持つので、エナンチオマーとして
もジアステレオマーとしても存在し得る。くわしくは、
ピペリジノ部分の残りの環との環結合がシス又はトラン
スであり得る。このような異性体及びそれらの混合物は
本発明の範囲に含まれると考えるべきである。
【００３２】前記構造式ＩＩの望ましい化合物は、環結
合がトランスの化合物である。
【００３３】本発明の化合物の１つのサブクラスは構造
式ＩＩＡ：
【化９】 の化合物及びその塩によって表わされる。式中、Ｑ、Ｒ
１１、Ｒ１２及びＲ１３は構造式ＩＩに関して前記で定
義したとおりであり；とくにＲ１１はＣ３−６　アルキ
ル、Ｃ２−６　アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル
、Ｃ３−７　シクロアルキル（Ｃ１−６　）アルキル、
アリール（Ｃ１−６　）アルキル又はヘテロアリール（
Ｃ１−６　）アルキルを表わし、これらのどの基も任意
に置換できる。構造式ＩＩＡの化合物中のＲ１１となる
望ましい基は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ブテニル、
ジメチルアリル、シクロヘキシル、アダマンチル、シク
ロプロピルメチル、ベンジル、メトキシベンジル及びフ
ェネチルである。
【００３４】本発明の化合物のさらなるサブクラスは、
構造式ＩＩＢ：
【化１０】 の化合物及びその塩によって表わされる。式中、Ｑ、Ｒ
１１、Ｒ１２及びＲ１３は構造式ＩＩに関して前記で定
義したとおりであり；とくにＲ１１はＣ３−６　アルキ
ル又はＣ３−１０シクロアルキル、とりわけｎ−ブチル
又はシクロヘキシルを表わす。
【００３５】本発明の範囲に入る特徴的な化合物には、
２−ブチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン；３−ブチ
ル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−
ｃ］ピリジン； ３−シクロヘキシル−２，３，４，４ａ，５，６，７，
１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［３，４］シクロ
ヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン；及びそれらの塩が含ま
れる。
【００３６】本発明の医薬組成物は、望ましくは経口、
非経口、又は直腸投与用に、錠剤、丸剤、カプセル剤、
粉末剤、顆粒剤、滅菌した非経口用溶液か懸濁液、又は
座薬のような単位服用量の形態である。錠剤等の固体混
合物を製造するためには、主要活性成分を薬剤用担体、
たとえばトウモロコシデンプン、乳糖、スクロース、ソ
ルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、リン酸２石灰又はガム等の通常の錠剤成分、
及び他の薬剤用希釈剤、たとえば水、と混合して、本発
明の化合物又はその無毒性の薬剤用の塩の均一な混合物
を含む固体の前形成組成物を作る。これらの前形成組成
物が均一であると言う場合、活性成分が組成物全体に均
等に分散していて、錠剤、丸剤及びカプセル剤等の均等
な効果を有する単位服用形態に組成物をただちに分割す
ることができることを意味する。その後、この固体の前
形成組成物を、本発明の活性成分０．１ないし約５００
ｍｇを含有する前記の種類の単位服用形態に分割する。 この新規な組成物の錠剤又は丸剤は、コーチングしても
よいし、そうでなければ、持続的効果をあらわすことが
可能な服用形態を提供するために調剤してもよい。たと
えば、錠剤又は丸剤は、内部投与構成部分を有すること
ができるが、これは錠剤又は丸剤をつつみこむ形態にな
っている。これらの２つの部分を、胃で分解しないで内
部構成部分をそのまま十二指腸まで通過させて放出を遅
れさせることができる腸溶層によってへだてることがで
きる。種々の物質を、このような腸溶層やコーチングに
用いることができるが、このような物質には、多くの高
分子の酸及び高分子の酸とシェラック、セチルアルコー
ル及びセルロースアセテート等の物質の混合物が含まれ
る。
【００３７】経口又は注射による投与用に本発明の新規
な組成物を含有する液体の形態には、水溶液、適当に着
香したシロップ剤、水性又は油性の懸濁剤及び、綿実油
、ゴマ油、やし油又は落花生油等の食用油との着香した
乳剤、また同様に、エリキシル剤及びそれに類似の賦形
剤が含まれる。水性懸濁剤用の適当な分散剤又は懸濁剤
には、トラガカント、アカシアゴム、アルギン酸塩、デ
キストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン
等の合成及び天然ガムが含まれる。
【００３８】精神病障害の治療の場合、適当な投与量は
、一日あたり約０．０１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ　、望
ましくは一日あたり約０．０５ないし１００ｍｇ／ｋｇ
　、とくに一日あたり約０．０５ないし５ｍｇ／ｋｇ　
である。化合物は一日に１回から４回の服用で投与して
よい。
【００３９】本発明に関わる新規な化合物を含めた前記
構造式Ｉの化合物は、式Ｒ１　−Ｌの化合物と構造式Ｉ
ＩＩ　：
【化１１】 （式中、Ｑ、Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は前に定義した
通りであり、そしてＬは脱離基を表わす。）の化合物を
反応させることから成る工程によって製造できる。
【００４０】脱離基Ｌは、適当にはハロゲン、たとえば
臭素である。
【００４１】反応は、好ましくは炭酸カリウム等の弱塩
基の存在下に、適当な溶媒、たとえばＮＮ−ジメチルホ
ルムアミド中で、適当には加熱した温度、たとえば１０
０℃前後の温度で行なう。
【００４２】前記構造式ＩＩＩ　の中間生成物は、構造
式ＩＶ：
【化１２】 （式中、Ｑ、Ｒ２　及びＲ３　は前に定義したとおりで
あり、そしてＲａ　はアミノ保護基を表わす。）を還元
すること、及びその後アミノ保護基Ｒａ　をとりのぞく
ことから成る工程によって製造できる。
【００４３】置換基Ｒａ　に用いる適当なアミノ保護基
の例には、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロア
セチル、ホルミル、ベンゾイル、フタロイル、フェニル
アセチル、又はピリジンカルボニル等のカルボン酸の基
；エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、ビフェニルイソプロポキシカル
ボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−（ｐ´−メトキシフェニルアゾ）ベンジル
オキシカルボニル又はｔ−アミルオキシカルボニル等の
カルボン酸から誘導した酸の基；スルホン酸から誘導し
た酸の基、たとえばｐ−トルエンスルホン酸；及びメチ
ル、ベンジル、トリチル、ｏ−ニトロフェニルスルフェ
ニル又はベンジリデン等の他の基が含まれる。
【００４４】望ましいアミノ保護基は、メチル、ベンジ
ル、ベンジルオキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボ
ニルである。
【００４５】得られた化合物中に存在するアミノ保護基
をとりのぞくには、保護基の特性に応じた適切な操作を
行なう。たとえば、Ｒａ　がメチルを表わす場合には、
この基は、臭化シアンと加熱処理した後に、やはり加熱
して塩酸水溶液等の鉱酸中で後処理することでとりのぞ
くことができる。別の工程では、本発明に関わる新規な
化合物を含めた前記構造式Ｉの化合物は、それが適当な
場合には、構造式Ｖ：
【化１３】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は前記に定義した通
りである。）の化合物を還元することによりただちに製
造できる。
【００４６】構造式ＩＶ及び／又はＶの化合物の還元を
行なう条件は、最終生成物中に望まれるピペリジノ部分
と分子の残りの部分との間の環結合の立体化学に大きく
左右される。たとえば、シスの異性体が望ましい場合、
構造式ＩＶ又はＶを有する前駆体の還元に適当な方法は
、触媒を用いた水素添加である。適当な触媒は酸化白金
（ＩＶ）であり、反応は好ましくはエタノール溶媒中で
行なう。他方、トランスの環結合が望ましい場合、適当
な還元剤はアンモニア水中のリチウムである。反応は好
ましくはテトラヒドロフラン等の不活性有機溶媒中で、
望ましくはアニリンの存在下に、そして好ましくは−７
８℃付近の温度で行なう。
【００４７】前記構造式ＩＶ及びＶを有する中間体は、
対応するヘキサヒドロベンズ［ｆ］イソキノリンに関し
て記述されている方法（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９
７４、５２、２３１６）と類似の方法により適切に製造
できる。合成経路は以下のように示される：
【化１４】 式中、Ｑ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　及びＲａ　は前記に
定義した通りであり、ＰＴＳＡはｐ−トルエンスルホン
酸の略である。
【００４８】前記構造式ＶＩの化合物が市販されていな
い時には、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６２、２７、
７０に記載の方法又はそれに類似の方法により製造でき
る。
【００４９】とくに明記しないかぎり、前記の工程は立
体異性体の混合物を生成すると考えられる。適当な段階
でこれらの異性体を、分取クロマトグラフィー等の通常
の技術で分離することができる。
【００５０】化合物は、ラセミ体で製造してもよいが、
エナンチオ特異的な合成又は分割のいずれかによってエ
ナンチオマーを別々に製造してもよい。たとえば、（−
）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）
−ジ−トルオイル−ｌ−酒石酸等の光学活性の酸との塩
を形成してジアステレオマー対を形成し、つづいて分別
晶出及び遊離塩基の再生を行なう等の標準的な技術によ
って、化合物を、成分のエナンチオマーに分割すること
ができる。又、ジアステレオマーのエステル又はアミド
を形成し、つづいてクロマトグラフィーで分離してキラ
ルな補助部分をとりのぞくことによっても、化合物を分
割することができる。
【００５１】前記のどの合成手順においても、すべての
当該分子上の不安定な又は反応性の基を保護することが
必要であり及び／又は望ましいだろう。これは、「有機
化学における保護基」（”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ
ｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”
Ｊ．Ｆ．Ｗ．Ｍｃ　Ｏｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓ
ｓ、　１９７３）及び「有機合成における保護基」（”
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｊ
ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、１９８１）に記述
される通常の保護基を用いて達成できる。保護基は既知
の方法を用いて、以後の好ましい段階でとりのぞくこと
ができる。 トリチウム化したシグマ配位子の置換 インビトロの活性 テスト化合物のインビトロのシグマ部位への結合を、Ｗ
ｅｂｅｒ　らＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ、　１９８６、８３、８７８４の方法で決定した
。以下に示す実施例の化合物は、２００ｎＭより優れた
効力でトリチウム化ジトリルグアニジン（ＤＴＧ）をシ
グマ部位から置換した。
【００５２】実施例１ ２−ブチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−インデノ［２，１−Ｃ］−ピリジン工程１：
１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン ２５０ｍｌの無水エーテル中の２５．０５ｇ（０．１９
０ｍｏｌ）の１−インダノン溶液を、４５分にわたって
、エーテル中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウムブロミ
ド溶液８１．０ｍｌ（０．２４３ｍｏｌ）に、Ｎ２　雰
囲気下でスターラーで攪拌しながら加えた。加え終わっ
た後に、反応物を４０分間還流し、放冷した後、３０ｍ
ｌの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングした。エ
ーテル層を白色固体からデカントし、水（２×１００ｍ
ｌ）で洗浄後、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）
で洗浄し、乾燥させ（Ｋ２　ＣＯ３　）、減圧下に蒸発
するとだいだい色で油状の標記生成物２４．６４ｇ（８
８％）が残った。ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３　）１．５７（
３Ｈ，ｓ）、２．１６−２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．７
７−２．８９（１Ｈ，ｍ）、２．９７−３．０９（１Ｈ
，ｍ）、７．２３−７．３８（４Ｈ，ｍ）。
【００５３】工程２：３−メチル−１Ｈ−インデン３０
０ｍｌのトルエン中の、２４．６４ｇ（０．１６６ｍｏ
ｌ）の１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン及び０．３０ｇのｐ−トルエンスルホ
ン酸１水和物の溶液を加熱して、Ｄｅａｎ　Ｓｔａｒｋ
トラップを用いて水を回収しながら３時間還流した。反
応混合物を冷却し、水（３×１００ｍｌ）つづいて飽和
塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｋ
２　ＣＯ３　）して減圧下で蒸発させると、だいだい色
の油状物が残った。これを減圧蒸留して、ｂ．ｐ．３２
−３５℃／０．３ｍｍＨｇの無色油状の標記生成物１４
．５７ｇ（６７％）を得た。ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３　）
２．１７（３Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｍ）、６．２
０（１Ｈ，ｍ）、７．１６−７．３５（３Ｈ，ｍ）、７
．４５（１Ｈ，ｍ）。
【００５４】工程３：２−ブチル−２，３，４，９−テ
トラヒドロ−１Ｈ−インデノ−［２，１−Ｃ］ピリジン
２５ｍｌの酢酸中の、３．０１ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）
　の３−メチル−１Ｈ−インデン及び７．５１ｍｌの３
７％ホルムアルデヒド溶液（９２．５ｍｍｏｌ）　を攪
拌しながら３０分間７０℃に加熱した。温度を７０℃以
下に保ったまま、５．８３ｇ（５３．２ｍｍｏｌ）　の
塩酸ブチルアミンを加え、混合物を窒素雰囲気下で７０
℃で３時間かくはんした。溶液を室温まで冷却して水（
１００ｍｌ）で希釈し、エーテル（３×１００ｍｌ）で
洗浄した。水性層を５０％水酸化ナトリウム溶液で塩基
性にし、エーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。まと
めたエーテル抽出物を乾燥し（Ｋ２　ＣＯ３　）、減圧
下に蒸発すると、６．６４ｇの緑色油状物が残った。一
部（２．６０ｇ）をフラッシュシリカでクロマトグラフ
ィーにかけて、５〜７％のメタノール／ジクロロメタン
で溶離した後、アルミナでクロマトグラフィーにかけて
、２〜７％の酢酸エチル／石油エーテルで溶離して、黄
色油状の標記生成物０．０９８ｇ（５％）を得た。エー
テル塩酸を用いて塩酸塩を作った。溶媒を蒸発させてエ
ーテル／酢酸エチルから再結晶させて淡黄色固体の標記
生成物の塩酸塩を得た。ｍ．ｐ．１９６〜２００℃（分
解）。ＮＭＲδ（Ｄ２　Ｏ／ＤＣｌ）０．９６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４３（２Ｈ，ｍ）、１．８
１（２Ｈ，ｍ）、２．９２（２Ｈ，ｍ）、３．３１−３
．４６（５Ｈ，ｍ）、３．７９（１Ｈ，ｍ）、４．０８
（１Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．
３３（１Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．５５−
７．５７（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＣＩ＋　　　，ＮＨ３
　）２２８（Ｍ＋Ｈ）＋　、１８４（Ｍ−ＣＨ２　ＣＨ
２　ＣＨ３）＋　。Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮの計算値：Ｃ、
７２．８５；Ｈ、８．４１；Ｎ、５．３１％。 実測値：Ｃ、７２．６１；Ｈ８．３８；Ｎ、５．２５％
【００５５】工程４：２−ブチル−２，３，４，４ａ，
９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−Ｃ
］ピリジン ４０ｍｌの無水ＴＨＦ中の２．０２ｇの粗製２−ブチル
−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［２
，１−Ｃ］ピリジン溶液及び１．０ｍｌのアニリンを、
ドライアイス／アセトン浴で冷却した２５０ｍｌの液体
アンモニア中の０．４５６ｇのリチウムワイヤに加えた
。混合物を窒素雰囲気下で１．５時間−７８℃で攪拌し
た後、水で慎重にクエンチングして、溶媒をひと晩放置
して蒸発させた。残渣をエーテル相と水相に分離して、
水性層をさらにエーテルで再抽出した。エーテル抽出物
をまとめて乾燥し（Ｋ２　ＣＯ３　）、減圧下で蒸発さ
せるとかっ色の油状物２．６９ｇが残った。これをフラ
ッシュシリカでクロマトグラフィーにかけて精製し５〜
７％のメタノール／ジクロロメタンで溶離した後、アル
ミナでクロマトグラフィーにかけて２〜５％酢酸エチル
／石油エーテルで溶離して、無色油状の標記生成物０．
０７９ｇを得た。エーテル塩酸を用いて塩酸塩を作った
。溶媒を蒸発させてエタノール／酢酸エチルから再結晶
すると、白色固体の標記生成物の塩酸塩を得た。ｍ．ｐ
．１５９〜１６３℃。ＮＭＲδは３５８Ｋで（Ｄ２　Ｏ
）０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３７（
２Ｈ，ｍ）、１．６７（２Ｈ，ｍ）、２．３６（２Ｈ，
ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．８５−３．０５（４
Ｈ，ｍ）、３．１３（１Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝１５．９及び
６．２Ｈｚ）、３．３３−３．４６（３Ｈ，ｍ）、７．
２８−７．３８（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＣＩ＋　，ＮＨ
３　）２３０（Ｍ＋Ｈ）＋　、１８６（Ｍ−ＣＨ２　Ｃ
Ｈ２　ＣＨ３　）＋。
【００５６】実施例２ ３−ブチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−
オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［３，４］シクロヘプタ
［１，２−Ｃ］ピリジン 工程１：５−ヒドロキシ−５−メチル−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン実施例１
の工程１に従がって、２５０ｍｌの無水エーテル中の２
６．０２ｇ（０．１６２ｍｏｌ）の１−ベンゾスベロン
（１−ｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒｏｎｅ）を３．０Ｍ臭化メ
チルマグネシウムエーテル溶液６８．０ｍｌ（０．２０
４ｍｏｌ）と反応させて、黄色油状の標記生成物２６．
６５ｇ（９３％）を得た。ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３　）１
．５９（３Ｈ，ｓ）、１．７７−１．９７（６Ｈ，ｍ）
、２．８３−２．９６（２Ｈ，ｍ）、７．０６−７．２
４（３Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝７．６
及び１．５Ｈｚ）。
【００５７】工程２：９−メチル−６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン 実施例１の工程２に従がって、３００ｍｌのトルエン中
の２６．６５ｇ（０．１５１ｍｏｌ）の５−ヒドロキシ
−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテンを、０．３０ｇのｐ−トルエンス
ルホン酸１水和物と反応させた。減圧蒸留すると、無色
油状の標記生成物１９．１７ｇ（８０％）を得た。ｂ．
ｐ．６２〜６５℃／１．０ｍｍＨｇ。ＮＭＲδ（ＣＤＣ
ｌ３　）１．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．
０７（２Ｈ，ｍ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、２．５６（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６，９７（１Ｈ，ｍ）、
７．１４−７．２６（４Ｈ，ｍ）。
【００５８】工程３：３−ブチル−２，３，４，４ａ，
５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［３
，４］シクロヘプタ［１，２−Ｃ］ピリジン実施例１の
工程３に従がって、７ｍｌの酢酸中の１．０２ｇ（６．
４６ｍｍｏｌ）　の９−メチル−６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプタンと、２．１０ｍｌの３７％ホ
ルムアルデヒド溶液及び１．６３ｇの塩酸ブチルアミン
を反応させた。後処理すると、淡黄色油状の粗製３−ブ
チル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ［３，４］−シクロヘプタ［１，２−Ｃ］ピリジ
ン１．５５ｇを得た。
【００５９】実施例１の工程４に従がって、上記のよう
に得た物質を、２５０ｍｌの液体アンモニア中の０．５
２ｇのリチウムワイヤ、４０ｍｌの無水ＴＨＦ及び１ｍ
ｌのアニリンと反応させた。フラッシュシリカでクロマ
トグラフィーにかけて５〜７％メタノール／ジクロロメ
タンで溶離した後、アルミナでクロマトグラフィーにか
けて２〜３％酢酸エチル／石油エーテルで溶離すると、
無色油状の標記生成物０．３４９ｇ（２１％）を得た。 エーテル塩酸を用いて塩酸塩を作った。溶媒を蒸発させ
て酢酸エチル／エタノールから再結晶すると、白色固体
の標記生成物の塩酸塩が得られた。ｍ．ｐ．１８５〜１
９０℃（分解）。ＮＭＲδ（Ｄ２　Ｏ）０．９５（３Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．３６−１．４７（４Ｈ，
ｍ）、１．７１−１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．９２−１
．９９（１Ｈ，ｍ）、２．２６−２．３２（２Ｈ，ｍ）
、２．８１−３．１９（７Ｈ，ｍ）、３．４９（１Ｈ，
ｍ）、３．７７（１Ｈ，ｍ）、７．２４−７．３３（４
Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＣＩ＋　，ＮＨ３）２５８（Ｍ＋Ｈ
）＋　、２１４（Ｍ−ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ３　）＋　
。Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＮの計算値：Ｃ、７３．５７；Ｈ、
９．６０；Ｎ、４．７７％。実測値：Ｃ、７３．５４；
Ｈ、９．５５；Ｎ、４．７４％、
【００６０】実施例３ ３−シクロヘキシル−２，３，４，４ａ，５，６，７，
１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［３，４］シクロ
ヘプタ［１，２−Ｃ］ピリジン 実施例１の工程３に従がって、１４ｍｌの酢酸中の２．
０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）　の９−メチル−６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタンを、４．２ｍｌの
３７％ホルムアルデヒド溶液及び３．９５ｇの塩酸シク
ロヘキシルアミンと反応させた。後処理して淡桃色油状
の粗製３−シクロヘキシル−２，３，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［３，４］シクロヘプタ
［１，２−Ｃ］ピリジン９．２５ｇを得た。
【００６１】実施例１の工程４に従がって、上記で得た
物質を、５００ｍｌの液体アンモニア中のリチウムワイ
ヤ８０ｍｌの無水ＴＨＦ及び２ｍｌのアニリンと反応さ
せた。 フラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけて２５％
メタノール／ジクロロメタンで溶離後、アルミナでクロ
マトグラフィーにかけて３％酢酸エチル／石油エーテル
で溶離すると、無色油状の標記生成物０．４１３ｇ（１
２％）を得た。エーテル塩酸を用いて塩酸塩を作った。 溶媒を蒸発させて酢酸エチル／エタノールから再結晶す
ると、白色固体の標記生成物の塩酸塩を得た。ｍ．ｐ．
２７２〜２７５℃。ＮＭＲδ（Ｄ２　Ｏ）１．１３−１
．２４（１Ｈ，ｍ）、１．３１−１．５７（６Ｈ，ｍ）
、１．６８−１．７９（３Ｈ，ｍ）、１．９１−１．９
５（３Ｈ，ｍ）、２．１０−２．１２（２Ｈ，ｍ）、２
．２４−２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．８０−２．８６（
１Ｈ，ｍ）、２．９２−３．０５（３Ｈ，ｍ）、３．１
４−３．２６（２Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、３
．６８（１Ｈ，ｍ）、７．２４−７．３３（４Ｈ，ｍ）
。 ｍ／ｚ（ＣＩ＋　，ＮＨ３　）２８４（Ｍ＋Ｈ）＋　、
２４０。
【００６２】実施例４ 錠剤の製造 下記化合物をそれぞれ１．０、２．０、２５．０、２６
．０、５０．０及び１００．０ｍｇ含む錠剤を以下に説
明するようにして製造する。 ２−ブチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−インデノ［２，１−Ｃ］ピリジン；３−ブチ
ル２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［３，４］−シクロヘプタ［１，２−
Ｃ］ピリジン； ３−シクロヘキシル−２，３，４，４ａ，５，６，７，
１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［３，４］シクロ
ヘプタ［１，２−Ｃ］ピリジン
【００６３】 表：１ないし２５ミリグラムの活性化合物を含有する服
用量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　量（ｍｇ）活性化合物　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０　　
　　　　２．０　　　　　２５．０微結晶セルロース　
　　　　　　　　　　　　　　　　４９．２５　　　　
４８．７５　　　　３７．２５加工食用トウモロコシデ
ンプン　　　　　４９．２５　　　　４８．７５　　　
　３７．２５ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　　０．５０　　　　　０．５０　　　　　０．５０
【００６４】 表：２６ないし１００ミリグラムの活性化合物を含有す
る服用量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　量（ｍｇ）活性化合物　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２６．０
　　　　　５０．０　　　　１００．０微結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　　　　　　　　５２．０　　　
　１００．０　　　　２００．０加工食用トウモロコシ
デンプン　　　　　　２．２１　　　　　４．２５　　
　　　８．５ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　　０．３９　　　　　０．７５　　　　　１．５
【
００６５】全量の活性化合物、セルロース、及びトウモ
ロコシデンプンの一部を混合して粒状化し、１０％トウ
モロコシデンプンのペーストにする。得られた粒をふる
いにかけて、乾燥し、残りのトウモロコシデンプン及び
ステアリン酸マグネシウムと混合する。その後、得られ
た粒を、１錠あたり活性成分を１．０ｍｇ、２．０ｍｇ
、２５．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１０
０ｍｇ含有する錠剤に圧縮する。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　構造式Ｉ： 【化１】 （式中、 Ｑは結合又は式−（ＣＨ２　）２　−の基を表わし；Ｒ
    １　は炭化水素を表わし； Ｒ２　とＲ３　は独立して水素、炭化水素、ハロゲン、
    シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲｘ　、−
    ＳＲｘ　、−ＮＲｘ　Ｒｙ　、−ＣＯ２　Ｒｘ　又は−
    ＣＯＮＲｘ　Ｒｙ　を表わすか又はともにメチレンジオ
    キシを表わし；かつＲｘ　とＲｙ　は独立して水素又は
    炭化水素を表わす。）の化合物又はその薬剤用の塩を、
    精神病障害の治療及び／又は予防薬の製造に使用する方
    法。
  2. 【請求項２】　　請求項１に定義された構造式Ｉの化合
    物又はその薬剤用の塩を、消化器障害の治療及び／又は
    予防薬の製造に使用する方法。
  3. 【請求項３】　　構造式ＩＩ： 【化２】 （式中、 Ｑは結合又は式−（ＣＨ２　）２　−の基を表わし；Ｒ
    １１は炭化水素を表わし； Ｒ１２とＲ１３は独立して水素、炭化水素、ハロゲン、
    シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲｘ　、−
    ＳＲｘ　、−ＮＲｘ　Ｒｙ　、−ＣＯ２　Ｒｘ　又は−
    ＣＯＮＲｘ　Ｒｙ　を表わすか又はともにメチレンジオ
    キシを表わし；かつＲｘ　とＲｙ　は独立して水素又は
    炭化水素を表わし；ただし、Ｑが結合を表わし、Ｒ１２
    とＲ１３の双方が水素を表わす場合には、Ｒ１１はメチ
    ルを表わさない。）の化合物又はその塩。
  4. 【請求項４】　　ピペリジノ部位とその他の環状の系と
    の環結合がトランスである、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　構造式ＩＩＡ： 【化３】 （式中、Ｑ、Ｒ１２及びＲ１３は請求項３に定義したと
    おりであり；Ｒ１１はＣ３−６　アルキル、Ｃ２−６　
    アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７　シ
    クロアルキル（Ｃ１−６　）アルキル、アリール（Ｃ１
    −６　）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−６　）ア
    ルキルを表わすが、これらどの基も任意に置換してよい
    。）によって表わされる、請求項３の化合物及びその塩
    。
  6. 【請求項６】　　構造式ＩＩＢ： 【化４】 （式中、Ｑ、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は請求項３に定
    義したとおりである。）で表わされる請求項３記載の化
    合物及びその塩。
  7. 【請求項７】　　２−ブチル−２，３，４，４ａ，９，
    ９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピ
    リジン； ３−ブチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−
    オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［３，４］−シクロヘプタ
    ［１，２−ｃ］ピリジン；および ３−シクロヘキシル−２，３，４，４ａ，５，６，７，
    １１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［３，４］シクロ
    ヘプタ［１，２−ｃ］ピリジンから選ばれる請求項３記
    載の化合物及びその塩。
  8. 【請求項８】　　１つ又はそれ以上の薬剤用担体及び／
    又は賦形剤とともに、請求項３に定義した構造式ＩＩの
    化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含有した医薬組
    成物。
  9. 【請求項９】　　治療に用いるための請求項３に定義し
    た構造式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】　　（Ａ）式Ｒ１　−Ｌの化合物と構造
    式ＩＩＩ　： 【化５】 （式中、Ｑ、Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は請求項１に定
    義したとおりであり、Ｌは脱離基を表わす。）の化合物
    とを反応させること；又は（Ｂ）構造式Ｖ： 【化６】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は請求項１に定義し
    た通り）の化合物を還元することを特徴とする請求項１
    に定義する構造式Ｉの化合物の製造方法。
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