FI67855B - Foerfarande foer framstaellning av ett vaesentligen kristallint laettloesligt cefazolinnatrium - Google Patents

Description

ΓΒΊ ,-,1) KUULUTUSJULKAISU ,nft rr

lJ 11 UTLÄGGNINGSSKR,FT o/ODD

^ (45) ' ' ‘ ' ·J -' ·-- J

*’a 1 “n ’c L ': v'^ (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 c 07 D 501/12, 501/36 SUOMI—-FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 773563 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 24.11.77 ^ ^ (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 24.11 .77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 25.05.79 patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— patent-och registerstyrelser» ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 28.02.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,

Indiana 46206, USA(US) (72) Michael Borns^ein, Carmel, Indiana, Michael David Cise, Indianapolis, Indiana, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä pääasiassa kiteisen, helposti liukenevan kefatsoliini-natriumin valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av ett väsentligen kristallini lättlösligt cefazolinnatrium

Kiteisen kefatsoliininatriumin (7-(l-(lH)-tetratsolyyli-asetamido)-3-/2-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolyyli)tiometyyli/-3-kefeemi-4-karboksyylihapon natriumsuola, tavallinen antibioottinen aine) valmistus suoritetaan keksinnön mukaisesti pakastus-kuivatusprosessilla.

Kefatsoliininatrium valmistetaan tavallisesti kuivana jauheena, joka liuotetaan juuri ennen käyttöä vesilaimennusaineeseen. Kuivan jauheen tulisi olla pääasiassa kiteisessä muodossa, koska amorfisella kefatsoliininatriumilla on taipumus varastoitaessa hajota, ja se liukenee hitaasti.

Keksinnön kohteena on siten menetelmä pääasiassa kiteisen, helposti liukenevan kefatsoliininatriumin valmistamiseksi, jonka kaava on 2 67855 Γ“| °

N. N —CH--CNH S

V/ >—f" '

I I j N------N

^ N r,,i j || o ^ V:i" "" CH 9S _J| il COONa ' ^CH3 1) pitämällä jäähdytettyä, jähmeätä kefatsoliininatriumliuosta korkeintaan 1 mmHg absoluuttisessa paineessa, 2) korottamalla lämpötila korkeintaan 50°C:seen välttäen valmisteen sulamista, ja 3) sublimoimalla liuotin, jolle on tunnusomaista, että a) kefatsoliininatrium liuotetaan liuottimeen, joka sisältää 2-25 tilavuus-% C-^-C^-alkanolia ja 75-98 tilavuus-% vettä, b) liuos jäähdytetään hitaasti 3-12 tunnin kuluessa -10°C:seen, ja c) -10°C:seen jäähdytetty liuos jäähdytetään edelleen, kunnes se on täysin jähmettynyt, jonka jälkeen sinänsä tunnetulla tavalla kohtien 1) - 3) mukaisesti saadaan kefatsoliininatrium-kiteitä, jotka sisältävät korkeintaan 6,0 paino-% vettä ja korkeintaan 1,0 paino-% alkanolia.

Jäähdytyskuivaus on vanha ja usein käytetty menetelmä liuottimen poistamiseksi liuenneesta aineesta. Vaikka tämä menetelmä on hankala, kallis ja hidas, voidaan sillä erottaa liuotin vahingoittamatta lämpolabiileja aineita. Tällä menetelmällä on jo monien vuosien ajan valmistettu antibiootteja ja muita lääkeaineita sekä elintarvikkeita, varsinkin pikakahvia. Liuos, josta halutaan ottaa talteen liuennut aine, jäähdytetään tavallisesti kiinteäksi ja siihen kohdistetaan voimakas tyhjö ja lämpötilaa kohotetaan liuottimen sublimo.tiaiseksi. Ympäristön lämpötila pidetään sen arvon alapuolella, joka sulattaisi jäätyneen liuoksen. Ympäristön lämpötila koordinoidaan tyhjön kanssa suurimman kohtuullisen sublimaationopeuden saamiseksi samalla kun vältetään jäätyneen massan sulaminen.

Jäähdytyskuivauksessa käytetään liuottimena tavallisesti vettä. Muita liuottimia tai niiden yhdistelmiä voidaan käyttää, 3 67855 mutta tällöin vain niitä, jotka jähmettyvät sillä lämpötila-alueella, jota menetelmässä voidaan käyttää, ja jotka sublimoi-tuvat tyhjössä.

Kuivatettaessa antibiootteja ja muita lääkeaineita pakastamalla on aikaisemmin noudatettu edellä hahmoteltua, klassista prosessia, so. jossa valmistetaan liuos, jäähdytetään se kiinteäksi, kohdistetaan siihen voimakas tyhjö, lisätään lämpöä, sublimoidaan liuotin. Tässä tavanomaisessa menettelyssä kefatso-liininatrium saadaan kuitenkin hitaasti liukenevana jauheena.

Kefatsoliininatrium voidaan ottaa talteen orgaanisista liuottimista tyydyttävän kiteisenä.

Tällainen kiteinen kefatsoliininatrium aiheuttaa kuitenkin muita ongelmia. Ei esim. tunneta tehokasta tapaa orgaanisista liuottimista telteen otetun kefatsoliininatriumin steriloimiseksi, joten koko kiteytysprosessi on suoritettava asepti sessa ympäristössä. Kefatsoliininatriumin kiteytyksen vaatimassa, monimutkaisessa prosessissa saastuttavilla vierailla aineilla on paljon tilaisuuksia päästä tuotteeseen. Sitäpaitsi ei ole vielä kehitetty laitetta ampullin täyttämiseksi kuivalla aineella siten, että ainemäärät ovat yhdenmukaiset ja tarkat kuin nesteen täytössä.

US-patenttijulkaisussa 4 029 655 esitellään jäähdytys-kuivausprosessi kiteisen kefatsoliininatriumin valmistamiseksi. Prosessi sisältää vesiliuoksen hyvin nopean jäähdytyksen, jolloin syntyy kefatsoliininatriumin kideytimiä. Tällöin suurin osa kefatsoliininatriumista kiteytyy liuoksesta ennen veden jäätymistä. Joten kun sublimaatioprosessi aloitetaan, kefatsoliininatrium on jo kiteisenä eikä kiteytymistä tapahdu, kun liuotin poistetaan. Liuotin sublimoidaan pois ja kefatsoliininatrium jää jäljelle.

Vaikka tässä prosessissa saadaan stabiilia, steriiliä, kiteistä kefatsoliininatriumia parenteraaliseen lääkeantoon, eivät saadut kiteet liukene nopeasti farmaseuttisesti hyväksyttäviin laimennusaineisiin. Yleensä tarvitaan kahden tai useamman minuutin voimakasta ravistusta kefatsoliininatriumin muodostamiseksi uudelleen liuokseksi. Tämä on suhteellisen pitkä aika valmistettaessa injektioliuos.

4 67855

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty C^-C^ alka-noli voi olla metanoli, etanoli, propanoli tai isopropanoli. Tietenkin voidaan myös käyttää alkanolien seoksia sekä denaturoituja etanoleja, kunhan denaturointiaine on farmaseuttisesti hyväksyttävä tai haihtuva. Erityisen sopiva alkanoli on meta-nolilla denaturoitu etanoli. Edullisia alkanoleja ovat etanoli ja denaturoidut etanolit.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä kefatsoliininatrium liuotetaan liuottimeen, joka sisältää 2-25 tilavuus-% alkanolia ja 75-98 tilavuus-% vettä. Liuos asetetaan sitten ympäristöön, jossa se jäähdytetään hitaasti huoneen lämpötilasta -10°C:n lämpötilaan. Jäähdytysajän tulisi olla 3-12 tuntia, jona aikana 50 % tai suurempi osa liuenneesta kefatsoliininatriumista kiteytyy liuoksesta ennen jäätymisen alkamista.

Kun on suoritettu hidas jäähdytys -loiseen 3-12 tunnin aikana, jäähdytettyä liuosta jäähdytetään edelleen, kunnes seos on täysin jähmettynyt. Kuvattujen kriittisten vaiheiden jälkeen käytetään tavanomaista jäähdytyskuivausta jään sublimoimiseksi, jolloin saadaan kefatsoliininatriumkiteitä, joiden vesipitoisuus on enintään 6 % ja alkanolipitoisuus enintään 1 %.

Nämä kiteet ovat stabiileja huoneen lämpötilassa vähintään 3 vuotta ja ne liukenevat minuutissa tai nopeammin farmaseutises-ti hyväksyttävään laimennusaineeseen parenteraaliseen lääkeantoon sopivana konsentraationa. Parantamalla kuvatulla menetelmällä valmistetun kefatsoliininatriumin liukenemisominaisuuksia sen liu-kenemisnopeus on noin 50 % suurempi kuin tavallisella tavalla valmistetuilla kefatsoliininatriumkiteillä.

Keksintö oerustuu alkanoli-vesiliuottimen käyttöön ja kefatsoliininatriumliuoksen hitaaseen jäähdytykseen -10°C:n lämpötilaan. Liuottimessa olevan alkanolin ansiosta liuos voidaan jäähdyttää -10°C:seen ilman että siinä muodostuu jäätä. On huomattu, että kefatsoliininatrium liukenee huonommin alkanolivesi-liuottimeen kuin pelkkään veteen. -10°C:n lämpötilassa kiteytyy liuoksesta ennen kuin jäätä alkaa muodostua näin ollen 50 % tai enemmän kefatsoliininatriumista. Alentamalla liuoksen lämpötilaa hitaasti huoneen lämpötilasta -10°C:seen ovat muodostuvat kiteet lisäksi isoja pinta-alan ollessa pieni verrattuna kiteisiin, 5 67855 jotka saadaan kefatsoliininatriumin tavanomaisesta jäähdytys-kuivauksesta .

Heti kun jäätä alkaa muodostua, alennetaan liuoksen lämpötilaa mieluiten nopeasti dendriittisen jään muodostumisen edistämiseksi, mikä edistää liuokseen jäävän kefatsoliininatriumin kideytimien muodostumista. Parhaana pidetyssä menetelmässä lämpötila alennetaan nopeasti -30° - -40°C:seen ja pidetään tässä 1-2 tuntia täydellisen jäätymisen varmistamiseksi.

Keksinnössä käytettävä alkanoli-vesiliuotin voi sisältää 2-25 tilavuus-% alkanolia ja 75-98 tilavuus-% vettä. Parhaana pidetty liuotin sisältää 10 tilavuus-% alkanolia ja 90 tilavuus-% vettä. Kefatsoliininatriumin sopiva väkevyys liuot-timessa on 20-40 paino/tilavuus--%, edullisesti 23-28 paino/ti-lavuus-%.

Kiteinen tuote steriloidaan mieluiten steriilisuodatta-malla alkanoli-vesiliuos tunnetulla tavalla ja keräämällä suo-dos steriloituun astiaan ennen keksinnön mukaisen jäädytyskui-vauksen alkua. Steriilisuodatus voidaan suorittaa esim. suoda-tuspuristimella, jossa suodatukseen käytetään lämpösteriloitua asbestia, tai käyttämällä membraanisuodatinta, jonka huokoisuus on alle 0,22 um. Näin saadaan koko liuos steriloiduksi ja kiteinen tuote on varmasti steriili.

Kefatsoliininatriumin hidas jäähdytys voidaan suorittaa parhaiten pitämällä sitä ensin noin 15°C:n lämpötilassa ja hitaasti alentamalla tätä lämpötilaa noin 4°C joka kolmaskymmenes minuutti, kunnes liuoksen lämpötila pysyy -10°C:ssa. Liuoksen lämpötila voidaan määrittää sijoittamalla lämpöpari suunnilleen liuoksen keskelle, jossa kohdassa se osoittaa lämpötilan.

Kun -10°C:n lämpötila on saavutettu, voidaan liuosta jäähdyttää nopeasti, kunnes seos on täysin jähmettynyt. Jäähdy-tysnopeus ei ole kriittinen. Lämpötilaa ei ilmeisesti kannata alentaa alle -40°C:n. Jos jäätyneen liuoksen lämpötila alennetaan noin -30°C:seen tai alemmaksi, on 1-2 tunnin ajanjakso riittävä massan kovettamiseksi kokonaan. Tällöin kefatsoliininatrium on pääasiassa kokonaan vapaina kiteinä jäätyneessä massassa.

Kun kefatsoliininatrium on pääasiassa kokonaan kiteytynyt, käytetään tavanomaista jäädytyskuivausta liuottimen subli-moimiseksi jäätyneestä massasta, jolloin jää jäljelle pääasiassa kiteistä kefatsoliininatriumia. Jäätynyt kefatsolininatrium-valmiste pidetään ympäristössä, jossa absoluuttinen paine voi- 6 7 8 5 5 daan alentaa alle 1 itunHg, edullisesti paineeseen 0,05 - 0,2 mmHg.

Kun paine on alennettu käyttötasolle, lämpötila nostetaan pisteeseen, jossa saadaansuurin sublimointinopeus sulattamatta jäätynyttä massaa. Lämpötila ja paine ovat yleissääntönä käänteisessä suhteessa, mitä tehokkaampi paineen alennus sitä korkeampaa lämpötilaa voidaan käyttää sublimoinnissa. Yleisohjeena voidaan sanoa, että 50°C:n maksimilämpötila voidaan saavuttaa hyvin tehokkaalla tyhjöjärjestelmällä, jossa absoluuttinen paine pidetään arvossa n. 0,05 mmHg. Joka tapauksessa lämpötilaa on korotettava hitaasti paineenalennusjärjestelmän ylikuormituksen välttämiseksi, mikä voisi johtaa jäätyneen massan haitalliseensulamiseen. Ympäristön lämpötila olisi mieluiten pidettävä sublimoinnin aikana alueella 10 - 40°C ja absoluuttinen paine arvossa 0,2 mmHg tai alempana.

Jään sublimointia jäätyneestä massasta jatketaan, kunnes kefatsoliininatriumkiteiden vesipitoisuus on alle 6 paino-% ja alkanolipitoisuus alle 1 paino-%. Tämä varmistaa syntyvien kiteiden fysikaalisen stabiilisuuden. Kefatsoliininatrium kiteytyy pentahydraattina. Kiteiden pitäminen lämpötilassa 25-30°C sen jälkeen, kun jää on kokonaan sublimoitu, muuttaa pentahydraatin hemihydraatiksi, joka voi sisältää jopa noin 6 paino-% vettä.

Kuvatulla tavalla valmistettu kefatsoliininatrium on pääasiassa kiteinen. Esim. kefatsoliininatriumhemihydraatin fysikaalinen analyysi osoitti kiteisyysasteen olevan yli 90 %. Joka tapauksessa saatiin riittävän suuri kiteisyys säilytyssta-biilisuuden saavuttamiseksi. Kefatsoliininatriumkiteet voidaan täyttää steriileinä valmiiksi steriloituihin ampulleihin sopivina määrinä parenteraalisen rekonstituoidun injektioliuoksen saamiseksi.

Keksinnön eräässä parhaana pidetyssä muodossa edellä kuvattuun menettelyyn on lisätty lisävaihe, jossa etukäteen steriloituun ampulliin täytetään sellainen määrä steriiliä alka-noli-vesiliuosta, joka sisältää kefatsoliininatriumia ampulliin jäädytyskuivauksen jälkeen halutun määrän. Sitten kefatsoliini- 7 67855 natriuxnliuosta sisältäviä ampulleja käsitellään edellä kuvatulla tavalla. Muodostuva jäädytyskuivattu kefatsoliininatriumampulli on valmis suljettavaksi.

Ampullissa tapahtuvalla jäädytyskuivauksella saavutetaan ainakin kaksi etua. Ensiksi ampulliin voidaan mitata tarkempi ja yhdenmukaisempi kefatsoliininatriummäärä nesteenä kuin kiinteänä (kiteinä). Ja toiseksi on paljon helpompi saavuttaa ja säilyttää steriilit olosuhteet nestetäytössä kuin kuivatäytössä. Lisäksi ilman saastuminen on pienempi ongelma käsiteltäessä nesteitä kuin käsiteltäessä kuivia aineita.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin.

Esimerkki 1 348 grammaa kefatsoliininatriumia, jonka kosteuspitoisuus oli noin 3,5 %, liuotettiin veteen (injektiotarkoituksiin), ja muodostuneen liuoksen tilavuus säädettiin 1200 ml:ksi lisäämällä vettä,

Kefatsoliininatriumin 1200 ml:n vesiliuokseen lisättiin absoluuttista etanolia 120 ml voimakkaasti sekoittaen.

Kefatsoliininatriumin etanoli-vesiliuos suodatettiin 0,45 pm Millipore-kalvon läpi sopivaan astiaan.

Kefatsoliininatriumin etanoli-vesiliuos täytettiin ste-riloituihin lääkepulloihin 4,35 ml lääkepulloa kohden. Liuos-määrä laskettiin niin, että saatiin 1 gramman kefatsoliini-natriumampulleja noin 7 %:n ylimäärällä.

Täytetyt lääkepullot sijoitettiin tavanomaiseen jäähdy-tyskuivauslaitteeseen ja liuoksen lämpötila alennettiin hitaasti -10°C:seen 3-4 tunnin aikana, ja sitten lämpötila laskettiin mahdollisimman nopeasti alle -30°C:n. Jäätyneen massan saavutettua alle -30°C:n lämpötilan lääkepullot pidettiin tässä lämpötilassa 1-2 tunnin ajan.

Paine jäädytyskuivurissa alennettiin alle 0,2 mmHg absoluuttiseksi paineeksi ja lämpötila nostettiin 10°C:seen etanoli-vesiliuottimen sublimointia varten. Lopuksi lämpötila nostettiin 25°C:seen samalla varoen sulattamasta jäätynyttä massaa lääkepullossa. Kun sublimointi oli viety päätökseen, tyhjö poistettiin ja tuotteen vesi- ja etanolipitoisuus sekä uudelleenkiteytymisaika tutkittiin.

8 67855

Tyypilliset vesipitoisuudet eri lääkepulloissa olivat 2,16, 2,11, 2,05 ja 2,24 paino-%. Tutkittaessa etanolipitoisuut-ta kahden lääkepullon osalta saattiin arvoiksi 0,42 ja 0,45 paino-%.

Viiden lääkepullon sisältämän kefatsoliininatriumin uudel-leenliukenemisaika 2,5 ml:aan vettä oli 3-60 sek.

Esimerkki 2 1 g kefatsoliininatriumia liuotettiin 3 ml:aan vettä ja liuokseen lisättiin 1 ml 95-%:ista metanolia. Liuos pantiin ampulliin ja jäädytyskuivattiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Kun prosessi oli viety päätökseen, tutkittiin kuivatettua tuotetta mikroskoopilla, jolloin sen todettiin koostuvan suurimmaksi osaksi kiteisestä kefatsoliininatriumista.

Esimerkki 3 1 g kefatsoliininatriumia liuotettiin 3 ml:aan vettä ja liuokseen lisättiin 1 ml 95-%:ista etanolia. Jäädytyskui-vaus suoritettiin samoin kuin esimerkissä 1, ja kuivattua tuotetta tutkittiin mikroskoopilla. Tuote oli noin 100-%:isesti kiteistä kefatsoliininatriumia.

Esimerkki 4

Huoneen lämpötilassa tehtiin liuos 1 g:sta kefatsoliininatriumia ja 3 ml:sta vettä. Liuokseen lisättiin 1 ml isopropanolia ja liuos jäädytyskuivattiin esimerkin 1 mukaisesti. Mikroskooppitutkimuksessa kuivatun tuotteen todettiin koostuvan noin 100-%:sesti kiteisestä kefatsoliininatriumista.

Esimerkki 5 1 g kefatsoliininatriumia liuotettiin 3 ml:aan vettä ja 1 ml n-propanolia lisättiin. Vesi-alkoholiliuos jäädytyskuivattiin esimerkin 1 mukaisesti, ja tuote tutkittiin mikroskoopilla. Sen todettiin koostuvan kiteisestä kefatsoliininatriumista eikä mukana ollut oleellisesti lainkaan amorfista yhdistettä.

Claims (1)

1. Menetelmä pääasiassa kiteisen, helposti liukenevan kefatsoliininatriumin valmistamiseksi, jonka kaava on s 67855 Patenttivaatimus N—N ! I ?, N N —CH--CNH S 2 \_____S \ ! | N-N d_N A I il 0" \^XCH S_i J! COONa ö ^n3 1. pitämällä jäähdytettyä, jähmeätä kefatsoliininatriumliuosta korkeintaan 1 mmHg absoluuttisessa paineessa, 2. korottamalla lämpötila korkeintaan 50°C:seen välttäen valmisteen sulamista, ja 3. sublimoimalla liuotin, tunnettu siitä, että a) kefatsoliininatrium liuotetaan liuottimeen, joka sisältää 2-25 tilavuus-% C^-C^alkanolia ja 75-98 tilavuus-% vettä, b) liuos jäähdytetään hitaasti 3-12 tunnin kuluessa -10°C:seen, ja c) -10°C:seen jäähdytetty liuos jäähdytetään edelleen, kunnes se on täysin jähmettynyt, jonka jälkeen sinänsä tunnetulla tavalla kohtien 1) - 3) mukaisesti saadaan kefatsoliininatriumkiteitä, jotka sisältävät korkeintaan 6,0 paino-% vettä ja korkeintaan 1,0 paino-% alkanolia.