FI67551B

FI67551B - Foerfarande foer framstaellning av alfa-(2r)-2-((1r 5s)-3-substituerad 7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo(3.2.0)hept-2-en-6-yl)-3-metyl- och halogen-substituerad metyl-3-butensyraestrar for anvaendning som mellanprodukter vid framstaellning av 7 ala-metoxi-1-oxa-detiacefalosporiner

Info

Publication number: FI67551B
Application number: FI780059A
Authority: FI
Inventors: Yoshio Hamashima; Mitsuru Yoshioka; Shoichiro Uyeo; Teruji Tsuji; Ikuo Kikkawa; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1977-01-10
Filing date: 1978-01-09
Publication date: 1984-12-31
Also published as: AU3220078A; NZ186153A; DK161330B; IL53770A0; FR2376861A1; NO162561B; US4271295A; DE2800860A1; FR2376861B1; CH638528A5; GB1554821A; NL185668B; IE780035L; NL7800262A; US4271296A; US4220766A; CA1090806A; DK588477A; IE46134B1; DE2800860C2

Description

Ι-.-ΕΤΠ r»1 ηη KUULUTUSjULKAISU /nrr.

jSpA (11) utlAggningsskrift 6 /obi 4§jgg C (45) Patentti aySr.n.: tty 10 04 1935 (51) Kv.Hu/lM.CX3 C 07 D 1*98/04 SUOMI—FINLAND pi) r»<«uidMM-ht«i«i»w«i 780059 (22) Hakamtaptlvt—Aiaekninftdaf 09.01.78 (FI) (23) AHmfriUv·—GUdglMUdag 09.01.78 (41) TmHk JvIklMlnl — BIMt oHaMRf 11.07.78

Patentti- ja rekisterihallitus (44) NshtiMkripanon j· kuuLjutkainin pvm.— 31.12.84

Patent* och regfsterstyrslsen AnMun utJagd odi acLskriftMi (wbUcorMl (32)(33)(31) FjrfdMtjr Muoikwi·—Begird prior** 10.01.77 30.03.77 Japani-Japan(JP) 1760/77, 36613/77 (71) Shionogi £ Co., Ltd., 12, 3~chome, Dosho-machi, Higashi-ku, Osaka,

Japan i-Japan(JP) (72) Yoshio Hamashima, Kyoto-shi, Kyoto Pref., Mitsuru Yoshioka, Toyonaka--shi, Osaka Pref., Shoichiro Uyeo, Toyonaka-shi , Osaka Pref., Teruji Tsuji, Takatsuki-shi, Osaka Pref., Ikuo Kikkawa, Takarazuka-shi , Hyogo Pref., Wataru Nagata, Nishinomiya-shi, Hyogo Pref., Japani-Japan(JP) (74) Ruska £ Co Oy (54) Menetelmä 7<¥-metoks i-1-oksadet iakefalospor i inien valmistuksessa välituotteina käytettävien oM2R)-2-/( 1 R,5S)-3-substi tuoi tu 7-okso-4-oksa--2,6-diatsabisyklo/3.2.0/hept-2-een i-6-yyl i./-3-metyyli-ja halogeeni-substituoitu metyyli-3-buteenihappojen estereiden valmistamiseksi -Förfarande för framställning av «-(2R)-2-/( 1R,5S)-3-substituerad 7--oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.Q/hept-2-en-6-y 1_7-3-mety1 - och halo-gen-substituerad mety1-3-butensyraestrar för användning som mellan-produkter vid framställning av 7#-metoxi-1-oxa-detiacefalosporiner Tämä keksintö kohdistuu menetelmään 7a-metoksi-l-oksadetiakefalospo-riinien valmistuksessa välituotteina käytettävien a-(2R)-2-[jlR,5S)-3-substituoitu-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo£3· 2 . cf] hept-2-eeni-6-yyli3“3-metyyli- ja halogeeni-substituoitu metyyli-3-buteenihappojen estereiden valmistamiseksi.

Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että kuumennetaan kaavan II mukaista 6-epipenisilliini-l-oksidia tai sen esteriä, jolloin saadaan haluttua yhdistettä I seuraavan reak-tiokaavan mukaan:

RCONH ? JL

‘1-f^S\/CH2X O

0^—Ν'γΧΗ3 _^ \ I* UH2 3 ^ ,-nchcch_x COB j 2

(il) (1) C0B

missä F; on metyyli, bensyyli, fenoksimetyyli tai fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenillä, metyylillä, metoksiila, nitrolla tai syanclls; 2 67551 3 on metoksi, t-butoksi, 2,2,2-trikloorietoksi, bensyylioksi, p-nitrobensyylioksi tai difenyylimetoksi; ja X on vety tai halogeeni; edellyttäenj että 6-epipenisilliini-l-oksidissa tai sen esterissä II sidos S + 0 ja sidos C-CH^ ovat steerisesti samalla puolella tiatsolidiinirengasta.

Aikaisemmin on tunnettua, että käsiteltäessä 63-amidopenisilliini-1-oksidia saadaan tiatsolinoatsetidinonia, jolloin siinä säilyy 1-rikkiatomi, seuraavan reaktiokaavan mukaan:

R

O I

RCONH 1 PPH R = Ph j f X -? ]-1 ίΗ2 R’= CHPh2 (Γ0X-nqhcch3 COOR' COOR·

Sen vuoksi on yllättävää, että keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan kaavan I mukaista yhdistettä.

Lähtöaineita, joissa X on vety, voidaan valmistaa menetelmällä, joka on analoginen julkaisussa Journal of the Chemical Society, Perkin I, 1973, sivu 932, kuvatun menetelmän kanssa, eli seuraavan kaavion mukaan:

O

RCONH^_ „ RCONH^ 0iXX ^IOk , 0XCX B Br ? COOK COOH ^2h5)3 DNr

BC0N1S—rl . h6-n(CH3)3 rconh·- J

* CH.Cl _

oOB 2 2 (IX) COB

missä 3: lii ja P.:llä on sama merkitys kuin edellä.

tl 3 67551 Lähtöaineita, joissa X on halogeeni, voidaan valmistaa esim. menetelmällä, joka on samanlainen kuin julkaisussa Tetrahedron Letters, 1973, 3001 kuvattu eli seuraavan kaavion mukaan: RCONH... f Hs/Y^ RC0m.. .S-CÖ 0^_N^· -,-Ο^-Ν?Η^0Η2

COB - COB

O

RCONH-. _ r„ y RCONH.

. (_r's cH2x iun r-f^v2 --> o^NV>'CH3 -—» o^~ nV^CH3

rt COB C5H5M rt (II) COB

missä B:llä ja R:llä on sama merkitys kuin edellä ja X on halogeeni.

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan toteuttaa pelkästään kuumentamalla, esimerkiksi keittämällä kaavan (II)mukaista yhdistettä palauttaen benseenin ja N,N-dimetyyliasetamidin seoksessa (3:2), mikä osoittaa, että mikään erikoinen reagenssi ei teoreettisesti ole välttämätön.

Menetelmässä muodostuu ensin sulfeenihappovälituote, minkä jälkeen poistuu rikki. Sen tähden edelliseen reaktioon voidaan soveltaa olosuhteita, joita käytetään menetelmissä valmistettaessa dease-toksikefalosporaanihappoa penisilliini-l-oksideista, ja viimeksi mainittua, rikinpoistoreaktiota kiihdytetään lisäämällä rikinpois- |

toreagenssia. Tällaisena rikinpoistoreagenssina voi olla kolmiva- S

lenssinen fosforiyhdiste (esim. triaryylifosfiini, trialkyylifoe-fiitti, trialkyylifosfiini), rikkiyhdiste (esim. sulfeenihappo, sulfiinihappo, sulfiitti), halogeeniyhdiste (esim. molekyylinen halogeeni, N-halogeeniamidi, N-halogeeni-imidi), happo (esim. or- > gaaninen tai epäorgaaninen happo), happoanhydridi tai jokin muu yhdiste, jolla on riittävä affiniteetti sulfeenivälituotteen rik-kiatomiin.

Reaktion aikana muodostuu vettä ja se poistetaan sopivimmin lisää-mällä vedenpoistoreagenssia, esim. niin kutsuttua molekyyliseulaa reaktioseokseen tai aseotrooppisesti kuivaamalla palauttaen keitetty seos. Kuitenkaan tämä kuivaus ei ole ehdottoman välttämätöntä > t reaktiossa.

Γ 67551 Tämä reaktio suoritetaan sopivimmin liuottimessa. Tyypillisiä liuottimia ovat hiilivedyt (esim. bentseeni, tolueeni, pentaani, neksaani, sykloheksaani) , halogeenihiilivedyt (esim. metyleeniklo-ridi , kloroformi, dikloorietaani, trikloorietaani, hiilitetraklo-ridi, klooribentseeni), eetterit· (esim. dietyylieetteri, karbitoli , dioksaani, tetrahydrofuraani, diglyymi), amidit (esim. dimetyyli-formamidi, dimetyyliasetanidi, heksametyylifosforitriamidi), esterit (esim. etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti, amyyliasetaatti, metyyliber.t soaatt i ), alkoholit (esim. metanoli, etanoli, butanoli, t-butanoli, pentanoli) sekä muut inertit liuottimet.

Reaktiolämpötila voi olla sopivasti 50-130°C. Reaktio etenee kuitenkin hitaasti lämpötilassa alle 70°C, ja hajaantuneita tuotteita muodostuu suuressa määrässä lämpötilassa, joka on korkeampi kuin 120°C. Reaktio päättyy muutamassa minuutissa korkeassa lämpötilassa ja vaatii useita tunteja alhaisessa lämpötilassa.

Erään edullisen esimerkin mukaan 1 osa lähtöainetta liuotetaan seokseen, jonka muodostaa 7~15 paino-osaa hiilivetyliuotinta (esim. bentseeni, tolueeni) ja 7-15 paino-osaa halogeenihiilivetyliuotinta (e-sim. dikloorietaani, trikloorietaani), ja sekoitetaan 0,5 - 2 mooliekvivalentin, erityisesti 1,0 - 1,5 mooliekvivalentin kanssa rikinpoistoreagenssia, erityisesti trimetyylifosfiittia tai tri-fenyylifosfiinia, ja 1-5 paino-osan, erityisesti 1,5 - 4 paino-osan kanssa molekyyliseulaa, minkä jälkeen seosta kuumennetaan palauttaen 10 minuuttia - 15 tuntia (tavallisesti 2-5 tuntia), tarvittaessa aseotrooppisen tislauksen alaisena, mikä erottaa muodostuneen veden jatkuvasti tai aika-ajoin.

Näin valmistettuja yhdisteitä voidaan käsitellä edelleen, eristää ja puhdistaa tavallisten menetelmien mukaan, esim. suodattamalla, pesemällä, kuivaamalla, väkevöimällä, jakokiteytyksellä tai kroma-tografialla.

Keksinnön mukaisesti valmistetut α-oksatsolinoatsetidinonit ovat uusia yhdisteitä. Näistä yhdisteistä lähtien voidaan valmistaa optisesti puhtaita oksadetiakefalosporiineja, jotka on helppo eristää sivutuotteista.

Tuotteet, joiden valmistuksessa käytetään välituotteena tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja tuotteita I, ovat an- 5 67551 tibakteriaalisia 1-oksa-l-detiakefalosporiineja, joilla on seuraa-va kaava III: OCH3 R’conh^__^

COOH

(III) missä R’CO on kefalosporiinin tai penisilliinin sivuketjun asyyli; ja X' on vety tai kefalosporiinikemiassa tunnettu, ns. nukleofiili-nen ryhmä substituenttina 3~metyyliryhmässä.

Useita näistä yhdisteistä on selostettu esim. US-patenteissa 4 013 653, 4 138 486, b 183 928, b 226 864 ja 4 226 866.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan päästä kaavan III mukaisiin yhdisteisiin vaihtoehtoisin useita vaiheita käsittävin menetelmin. Mikäli substituentti R tai X on tarpeellista vaihtaa R’:ksi tai X’tksi, voidaan tämä, sinänsä tavanomainen vaihto tehdä missä tahansa sopivassa synteesivaiheessa.

Sopivimmin voidaan kaavan III mukaisia 7a-metoksi-yhdisteitä valmistaa seuraavan kaavion mukaan: 1 1 RCONH-.. ‘

OsO. K^O r~T^VH

'·]-f 1H2 KCl^ 1-f f 2°H 0^—,VJ<CH2X

-NCHCCH2X qssJ-NCJHCCH^X COB

COB COB

(1) OCH

RCONH·.. RCONH^t SOClo ♦!-I T l

t-BuOH _Λ \ t-BuOH I_J

—-> O^ N'y?^CH X -> ^r^CH2X

LiOCH3 COB LiOCHj C0B

Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä lähtien saadaan 1-oksadetiakefalosporiineja suuremmalla saannolla kuin tunnetuissa menetelmissä, koska 6-epioksadetiakefemi-yhdisteita muodostuu 6 67551 vähemmän. Myös muita sivutuotteita muodostuu vähemmän kuin tunnetuissa menetelmissä.

Seuraavissa esimerkeissä esitetään keksinnön eräiden sovellutusmuoto-jen selittämiseksi yksityiskohtaisemmin.

Yhteinen runko esimerkkien yhdisteissä (I) on esitetty seuraavalla kaavalla ja nimitetään seuraavassa yleisesti hyväksytyllä nimistöllä. Eri asemien numerointi ilmoitetaan myöskin selvennykseksi.

3

2 nJ^-0 U

• · 1 Ηή f*H 5 «»Ή- 7 (lR,5S)-7-okso-*J-oksa-2,6-diatsabisyklo (j$.2 . Cf] hept-2-eeni runko.

Stereokemia hiiliatomin no. 1 ympärillä on identtinen 6-epipeni-silliinin aseman 6 stereokemian kanssa ja hiiliatomin no. 3 ympärillä se on käänteinen penisilliinien aseman 5 stereokemiaan ja kefalosporiinin aseman 6 stereokemiaan nähden.

Stereokemia α-hiilen ympärillä, joka on sidottu COB:hen, on pääasiallisesti sama kuin penisilliineillä, mutta ei ole rajoitettu siihen.

Koevirheet IR-spektrissä ovat ±10 cm”1 ja NMR-spektrissä ±0,2 milj.osaa. Sulamispisteet ovat korjaamattomat.

Käytetyt lyhennykset ovat seuraavat:

Ac asetyyli

An asetoni aq vesipitoinen C^H^N pyridiini -CgKjj- fenyleeni DMA N,N-dimetyyliasetamidi DMSO dimetyylisulfoksidi ds kuivattu Dean-Stark -tyyppisellä vedenercttimella

Et etyyli

II

ί 67551 ι. tuntia i- iso- min minuuttia on yön yli

Ph fenyyli polymer styreeni-divinyylibenseeni-kopolymeeri, joka sisältää difenyylifosforanyylifenyyliryhmän (K. Horiki, Tetrahedron Letters, 1976, 4103) refl. palauttaen suoritetun keiton lämpötila rt huoneen lämpötila t- tertiäärinen-

Ts ' p-CH^H^SC^-

Lähtöaineen valmistus I

Ph0CH2C0NH^ HS~00 ^ ^ C00CHPh2 * N.

Ph0CHoCQNH^ ^.S-S—(f « —► : I 2 : 0h3 C00CHPh2

O

Ph0CH2C0NH, _ .S_/CH2X PhOCH?CQNH ^^/CH2X

(3) c[ch3--> {k) aX-£—\ ch3 COOCHPhg C00CHPh2 X=CH^COO- X=C1-.

(A) Liuosta, joka sisältää 3,63 g yhdistettä (1) ja 1,14 g 2-mer-kaptobensotiatsolia tolueenissa, keitetään palauttaen 45 minuuttia ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan pieneen määrään metyleeniklo-ridia ja laimennetaan petrolieetterillä, jolloin kiteytyy 2,90 g yhdistettä (2), jonka sulamispiste on 83-36°C.

8 67551 IR: 'βχ1’ 3^30, 3005. 1785. 17U5. 1700 cm"1.

CDC1 NMR: ό 3 1.92brs3H, 4.2»7s2H, 5-OlslH, 4.9 - 5-3m3H, 5-17d (2Hz)1H, 6.93slH, 6.8 - 8.1ml5H.

(B) Liuosta, joka sisältää 1,36 g yhdistettä (2), 400 mg hopea-asetaattia ja 1 ml etikkahappoa 21 ml:ssa etyyliasetaattia, sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, ja liukenematon aine suodatetaan pois. Suodos väkevöidään ja jäännös kromatografoidaan 15 g:n päällä silikageeliä, joka on deaktivoitu 10 JCrlla vettä. Eluoi-minen benseenin ja etyyliasetaatin seoksella (95:5) antaa 460 mg yhdistettä (3) Qx = CHjCOO-] .

* CHC1 i IR: Vmav 3 3415, 3005, 1785, 1745, 1696, 1600 cm"1.

ΠιαΛ CDC1 NMR: 6 3 1.21s3H, 2.10s3H, 3-84d( 11 *5Hz)lH, 4-26d(ll-5Hz)lH, 4.53s2H, 4.88slH, 5.23dd(9;2Hz)lH, 5.38d(2Hz)lH, 6.98slH, 6.8 -7.8ml5H.

(C) Liuokseen, joka sisältää 785 mg yhdistettä (3) £x = CH^COO-^ 1,4 ml:ssa pyridiiniä, joka sisältää 20 % vettä, lisätään 1,4 ml liuosta, joka sisältää 760 mg jodibenseenidikloridia pyridiinissä, ja seosta sekoitetaan 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa sekä sekoitetaan 50 ml:n kanssa etyyliasetaattia. Liukenematon aine poistetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografialla käyttäen benseenin ja etyyliasetaatin seosta (1:1) eluoivana liuottimena, jolloin saadaan 409 mg yhdistettä (4) [x = CHjCOO-].

IR: vmaxl3 3420, 3010, 1795, 1750, 1700, 1600 cm"1.

NMR: 6CDC13 1.09e3H, 2.13s3H, 4.33brs2H,‘ 4.56s2H, 5 .01d(2·3Ηζ) 1H, 5.62dd(2.3;9Hz)lH, 6.99slH, 6.9 - 7-7ml5H, 7.89d(9Hz)lH.

(D) Liuosta, joka sisältää 6,66 g yhdistettä (2) ja 3»33 g kupari- (Il)-kloridia 100 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liukenematon aine suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kro-rr.atografialla silikageelin päällä, joka on deaktivoitu 10 J:lla vettä, jolloin saadaan 2,72 g yhdistettä (3) [>' z ClJ saannon ol lessa 50 J.

Il 9 67551

CHCX

IR: Vmax 3 3415, 1790, 1750, 1700, 1605 cm-1.

CDC1 NMR: δ 3 1.27s3H, 3.47s2H, 4.43s2H, 5.10slH, 5.12dd(8Hz; 1.5Hz)lH, 5.28d (1.5Hz ) 1H, 6.83slH, 6.5 - 7-5ml5H, 7-54d(8Hz) 1H.

(E) Liuokseen, joka sisältää 2,45 g yhdistettä (3) [X = Cl] 4,5 ml:ssa pyridiiniä, joka sisältää 20 % vettä, lisätään 4,5 nil liuosta, joka sisältää 2,45 g jodibenseenidikloridia pyridiinissä, jäähdyttäen ja seosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos laimennetaan 200 ml:11a etyyliasetaattia ja liukenematon aine suodatetaan pois. Jäännös kromatografoidaan 45 g:n päällä si-likageeliä, joka on deaktivoitu 10 3t:lla vettä. Eluoiminen bensee-nin ja etyyliasetaatin seoksella (4:1) antaa 1,23 g yhdistettä (4) [X = Cl] 49 Jt:n saannolla.

IR: 3415, 1795, 1755, 1700, 1600 cm"1.

max CDP1 NMR: 63 1.07s3H, 3.70bra2H, 4-47s2H, 4.90brslH, 5-OOslH, 5.48brd(8Hz)lH, 6.97slH, 6.8 - 7.5ml5H, 8.00brd(8Hz)lH.

Esimerkki 1 67551 10 ϊ" 1’hCONH S ΓΗ oXXj^-'CHj ~‘ > jr~i «":·

; * οίΛ_NCHCCH

COOCHPh 600CHI»Ii “· *ι &

Liuosta, jossa on 38,51 g difenyylimetyyli-6a-bentsamidopenisilla-naatti-l-oksidia ja 22,11 g trifenyylifosfiinia, 303 ml tolueenia ja 308 ml 1,2-dikloorietaania, refluksoidaan 3,5 h, ja poistetaan samalla vettä Dean-Stark vedenerottimella, jossa on molekyyliseulaa 5A. Reaktioseos jäähdytetään ja väkevöidään 150 mlrksi, puhdistetaan kromatografisesti 500 g: 11a silikageeliä, jossa on 10 % vettä, eluoimalla ensin bentseeni-etyyliasetaattiseoksella 19-Ί ia sitten -seoksella *1:1. Eluaatti kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan 28,15 g difenyylimetyyli-a-( 3-fenyyli-7-okso-iJ-oksa-2,6-diatsa-bisyklo [3.2.0J hept-2-en-6-yyli3~a-isopropenyyli-asetaattia (saanto 81,2 %), s.p. 11,6 - 113°C.

Muiden sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa X on vety, tapahtuu vastaavalla tavalla. Valmistetut yhdisteet ja valmistusolosuhteet esitetään taulukossa I. Taulukossa Ia esitetään valmistettujen yhdisteiden fysikaalisia vakioita.

Il ______ 11 67551 ~ ΓΊ ! 3 i *-* ( Ο Ο *-σ fN so· fN m O'r^ C m m> «tm»»*» ·. «,·> re m rs m m cm OO rs O' o —· o m o os vo r»^ -so —1 cm - m »n m -a oo m ! vo m <j vxj CT» '«—' c c c ~~ccTc"

·-< ·ρ4 »M »Hl »«H

. 5 δ δ δ ä ä r»· -« «n JT «n ä m £ JS JS e Λ Λ Λ Λ Ä * - Λ 3 ^ vo ci rn « n r\ n o\ o j 3 ---------L___1__J!______.* • i u

V . I W

' -e , in m , ·-> 9* O t* r* · β rH V< B BB BBSBBB "m E · · * rH · m w k h

►J

___|______I_

>i«o in | 1 j m | * n I

>r-< li | I « i «j · n! w 1 I I i · o · O O i « n o! * n

01« O. CV ; I I I fl H CV rH 1 I H . 00 «H

zsv : ij | 5— ! I ! - ! ! ! i ** i ^ , I o | · o j • ; o i % ‘ — * "ST j S «Γ ‘h'· ^ — im .— en : , - Ecv

»5 "U; 5“ £ 3! h|X

_ o · « -s· ! : *!* Π | f 1 O CO *> 1 Π O 1 u « = n Λ^ i 3 ♦ X o K ® -s oi t ό · ms r- o —-m rs. o en e oo υ=υ o k oo cv i o o cv ! no rs. -“ X - . S co X o C cv - - i cv-· - » : en cv · ci rs oi h A 5» — VO O I "s i o rH m i ms CV o I rH x o cv h__l V-£ m e*-' — i o s- s_ m — i I — -s- ex s— K—Λ II «o — opi υ X i X -e o s' v_H « en en T*-y i en m en en o ri i en i en en * 00 £:£ H g xm £ £ 3 £ 3 £ 3 £ £ H P. , O. 6 O s-'lo x p,p. p. p.,p.p, p.p.

w I * *, I ί ‘ , *, ·* '-s i ! ! Γ^-s • ! co : * jt -s { ms o · , | en m | m i en ; ' :- ao I oi ^ ! 'n

— — . · CV IM

cv * cv i ^ | * I o o—* ms · i ms , i h .il *n

'-s ι ή cv ms I I M · I o , : X

M Ow(V j O* 'CV I l CV

EMSOI s- I 'cv | X I I · O

SM o K < ^ ;ms>x —; O · I I \ * m o : x < o ί o 1 o <sm : ; ! m — _ _ - e H - O X O I - CO + f MS OI |S>

g·^ o .5 sm ♦ Q i rv ♦ sm ms . ms .Msi»vcniM

X rl ms h- ! j ms ' · ms eo omi*— -m i _

. u n *- cv m 1 * no cv m cv- o m h cv cv X

V g ~ —i o i ; I — MsrooMscn rVNO'-'Ms o X 2 J H ‘ s' Ml Ms Ms I rl » SM rl s' s' s' rH rH Oi _./\o ·« o en en en «rv o o; eno o en eno o:x J x" g x x x" g x" g g g xwxw.o- n Ä fi g £ l v. 3 £ 3 £ £ £ 3 3 ei LJ___I I j I__; ! ·_I__ g ° "ί ; I J i · * | · i i * sm o\ en m h n h o en i o . -n en in 1 o <o o ms en m cv cv λ , cv m m.O|m,O O rH m o U M H * 1 * v* « Ok « : * * * · « · «| · «i | « « m m h βοοο’ο'οοο cv oo cnloo m:rs|o,M m “ " lii ' 1 1": i", I_ J i j !<0 J ! 3 “ g g | * ; · I · | S · i.g I · ; « ''i ' ' 1 s ί 1 . I__L_ I : ; M i

“ hi!' I ; ; I

ί °* ί I I ; i : i i i ; 1 ______J.._____ 5 - - ί - ; · J......' · * · (_ o h I n en m io r- a) θ\ θ —<|rv «n'j m ?. ___j I t I I j j ·“* ·-« | e-4 , «H ( «H ·-< ΓΓΊ-1-' Γ I-ι I ι I 67551 w ι—< ir> m οο co m oo c * « « ·.

^ /^s· O O m O *£> s© m' en n r**> rs -j· p) n

^ N ^ \L »Λ νβ vC vO VX) m es oo OOf^iA r-* \£) \CCD

to ' I

5 e e e e cT e . I s j <s j a a * *P 4J Λ 43 43 43 JS ί n JC 43^1-1 4 n tn tn

< £ " ^ 00 ^ l·" £ «Λ S ' ° * «4= 4= X

;____ _____1 ,—1 n 00 00 CM

—< j • o 4J O · :o m- r-i & %···*·...........

3___ϋ________________ ^ < rH m ^ * · · · >*, β , N ® «O B M N (V Π Γ4 | s ¢9 V · · · · · N υ t» N fl W , N (V CM es t "il " ι ς s____________!____ !

λ ! H H H

M) Ä, E E B !

Λ r* J V> it\ <-) Ψ-4 *-t I

·* · O! O N^lo^O O ι *-» *-n| — ^ <° o —, »— — i «h ι —> o\ ·— ·—· -» .—- c>\ -s ; *h λ ; o» j· ® v I I I n ’ _ H j ) ·>|·-4 H 1 OI Oh O ' O <0 C O O O Π « O *; Π Π H ‘ * ·>:«*·,·> I „ · 0) <—» ^ ^ O -—- . «ft ^ Λ · pi : o ι m «rv ^ ! m « m oo r» n n ri w f» — ri en v_^ - — . »__ ^ w

« x t x x · x x < x · x · 1 1 I

<u ϋ y O ' ö ' Πϋ Π o o rn n o r» en n «n o 05 °l£ °;S· g £.: g . 5 £. g ! g I g ; g . g . g I g £

o. a p. p« , p* p. P. p. p. £ £ j £ ^ £ j £· £ , £ S

j ; | | j — «n I iri ι «n in 1 irv ί m j CO CD 00‘C0>O|(0 «^ i ti··· m

• « N N N N N

Λ , H { ·—I j ·—I | ·—« ·—« ? ·—I o h - o —* o I o · o i o · u ei E ---- CVT O 1 « cv tv CM cv te

— 2:^. o x } x · x x x S

ι : cv ι o; o B o\ i 'Bio· o , ο υ — e O ; ψ-t > rii h w -w! ι — | w; —'*->'— + .5 *, — j—'. 1— i * ♦ | + { ♦ ♦ ! ♦ ^ ϋ cv ; —| cv cv cv. m *VCV‘ «n | *in ' "i\ - I ΐ\ ° _ g r— I Cl , o; Λ (O «|w » . CN O o, O 00 I CO --- 2 3 H *“*» ’ ^ · *4 j *4 H · I Γ** ! H - H I 'w- -tap- I *w ® υ jm —. o o o o —, no! — o en en «n en r>

° J x" ΐ 5 ' aT x“ *" 5 : 5 S, S*! 5 ! S j 0: 5 g: S S

“ I s.s2,s s Si e ä · I> e! s s. & & e :ii m ι—rv tri — to ! o -! en 1 ! en ι en tn tn tn o 0 evev-tvocv;Cvmev|ev r< - n I n; m in «n b

Jt H *; * · « · ι · · * ' * O * ’ · f · · * » “O

3 HOO»-imOO«OO0\ O , 00 < CO : CO 00 CO

1 --1---------.,--[-)-- ° ' s - I *· ' £ /1 £' f" ^ f, > cv cv K cv I E » Ä E ’Zf te X * X . · . . X , . x x ι . . . . υ ΓΜ o O Ui o u u ' t ' I · «| ι ι | ι i g : ι t I · ‘ ι ι ^ ^ Jf! J· ^ . · XX XXlXl

I CV ' NO NO Ό VO Ό CV

_ cv X n u u ι u ' o , u x M -* X ' o x en o z ^i , υ o _ «u......o.. υ x tnevozj P Λ 4J I O X ; O ι I I u P. E I (J I Q. D.

-¾ . a, 1 o,

^_____ I : a I

3 · I · * · i...... Tl TT — . ι te o <o I r· « e»\ o . cMj- ιη\ο ΐΜ'αο|ο»0*-<|ΓΜ ri &— X —I j_·-» ·-! -< CM J CM CM CM CM CM CM | CM | CM tn f\ j tn en

II

_ ^ I I I I I I I ~i— 67551 rv Ό . rv X — o a: · i »hm -7 O »X *A Ά —' X -

Ό -H χ O -H M rv X

CV «V * - E -H rH · - . X - X -I-—*»ιλ» χ x r» τ) ·—>

VO - · «H X -I · ϊ r NN H H —'MM

XX— H —XX -H · X «" E E 2 O X

- hw h — n yv n « A- ro · x co oo o · r% X E — X N X rH E H H·-» «O —1 -i a· E rv χ uv E n ί » · · · Ό

__ — rv rv — -h · o CV o rv — - oo «a ia ia - O

O N ..¾ - H·· H-flSH X -3·

~ X uv 00 rv Ό —eo »A · A ® »A · - - - H

Cr> Irvco ΌΙΙ O O · *A X X X B “V

·* — - o . rv r— rv vo · »m H ^ H co

5 « X ·ο -h · σν -ΪΛΝ - E E B H

VO Hh IA . A - X rH · x a· a ia · X

•J® O E · - A -i H— -f< H O O rv A 3

ti •('EX - · - « N χ « · ... B

»A rH A .H xx -X - (· X H -U IA ΑΪ A - O

S · · E HHXHS O 00 X O —H · X N ·

J» - Arvo — »H n -H CO · Ό -H »A - -A - X r-V * K

** X lev n n n co n Ov r- ov « O - X ·ΧΟ X -4 · *V-4 ►* rv -J». X X h ΟΟΌ -V- .«v «ΪΗΪΗΟιΗΛΙι a JT β X . IA ΗΓΛ · A ί TM&AO »H » ΙΟΐ “Λ

J, f—4 !" —--- A Ό . O · HIV *ΝΌ O « A X A

a n —- - ΌΌΟ ^ - f" -vo - e σν rv Ov »h ·< o h< O Ό x Ο Γ · χ.χχ^τ·0ν·-·0··ρ

*» O IV oo · n · H O AX - HAH .«iAHA-hCO

*->. > . -SEX · . HX · ·Χ · · V H . X Λ ·

d $h ia .» H O O IA VO ·<— rv rv - rv -H O A- - — -00 - -H CO A

P α — H -V X N B ΑΧ®—COIX-ΧΝΧ X A o *c I - -N - E - - -H X .h · · —h - N -r-rvxrvX.H-.HA · - x N X ΧΪ AOIX »ΓΑί·ϊ-·ίϊ·ίβ ·Η «r ts «O ΑΪ

5 x »H · rv IA · -H -V rv·— «IA M 00 «oo — o«— A· »H rv · H

P * χ n . -co e — (Min « -x - · -VO n NOO Ό Pv r cavo - e vOAivrs i n n .r o X oo x r- x · χ · oo * oo · X oo <0 rv oo E vo—hnovX^oi -nrv · rv —cv · iv r no> vf co j - -h oo -h -h · cv · ro · · > e- ·ι · «r et «Ϊ — · · SS·.·

• O J . AA AA^— -ΑΠΑΟ—ΟΙΓΑΠ - ® - «A -Ό -H AVO

"H o CO o® T3 X · «ΑΑΑΌϊΙΟΪ X X — Cv t—i cj -i .. . . -e a · co - ·ον * · -enon - n n n · *

«e «o xrivo^siN— xax no AAje- ·— χ — X — X -e X

m o . rv —V ΓΛ - N —H · rH - - NVO N H N—H Mr H

Ji .. —|V — . — — m X— -t — -IA - - -ΑΪ X—IX—X— —

•H K N N X X N M IAN NX XXX A ·Α»ΑΝΑΌΪ N

• S X 'SHAXS · ·χ *χπ - AHA · ·χ ·χ ·χ -cons >ν 55 Ηϊ Η»~ ΒΓΗΪΗΓί^ «χ β C «ΧΟΗΟΑΟΓΟΟν «Γ ΜΗ —Η — Ν Ιι — —· CVA— Ον— k (V h h h (V —— —-—----— · h —

•o— Ό χ Λ Ό Ό β Ό Ό CD £ K Xi JS JO E Ό N Ό t Ό T) O A jD fl C nNOAnooAOvNOrnivooerAXOiv rv-a- o rv A

.. Ον χ αο ·®ΟβνΗΑΓ^®ΑΗΑΗΑΝΑΓΟΓΟΟΟβ·®0 . e- . rv · · ...... ...... .— .....χ..

rv H— H-HVO rH ir »H IA H A H A H a H»r H D H A H« H H HVO

CV χ CVI X O « 0=0 o o. 6~~8--------------- ι«-Γ*Π

\\ 1—1 ? ^ΟΛβΑΑΑβ O O O O O O

5ς- tt B rvvorvtvrvj»-»*A rv av » a rv ia

ft O VOvOOvOA-vOOvO V) A O C— VO A

rH -H -H rHr—' rH -H -H H rH rH rH rH rH rH

rv - - - · -€β - - * -· --·--- -·

•H rv O o O Aa h GO AI Ove O OOOOO OO

OK vv va vo -4 rv en A ^ «A j» A A CO H ΑΓ a oo h

6g A A A- r A-rH A- A- A- AH A A Ό AA A AVO

E rH rH rH rH rHi-H rH rH rH HH H HHHHH HrH

> | - - · - - -O - r I IA IA o O O rv-- 0003N-JHOH O ΟΟΆΟΟΟΟΟ — | CD Φ40νΗΑ3νΟ·900ΑβΜ)00 CO 4 Γ10 0<0 04 Γ

K I A ΑΌ AA AZ OvOAHAHAO A- 0ΟΌ AVC ΑΌ NVO

H I .H rH —4 .H Ή Hvr (VIHHHHHHH -H ΝΗΗΗΗΗΝΗ * — O ® u rv oo ro o -cv ro ia rH cv O vo CO rH «h rv o cv rv -4 '— -H GO I rH IA I rHrHfHrHr-l •I VO A VO MV lllll “· h i a- I i . i ro a rv o ro * vo i a vo »h rv l ον l rv o cv cv -4

rH I Ό COrHVO IOvlrHrHrHrHrH

as _________ a.

rv

O

te Se n (V -4 oe x O XI VO cv · χ cv 3 E o a tr CM xs 5 rv evevKx cv cu « * * * · «

i χδ δ δ δ if δ S

3 --*--1--L_J--1--1--1--1---Η-T----- /* -η λ i i a a ft H ai xs P- r r- i i i

Cu O = X «V rH x

cv rv O u O O O

Λ X X I O St -4 -4

CU * * t I u I C O 4 4 4 X E

• » i χ x x ro ό

O vo VO O O

I υ u u i i I____L_JL________1 lii_i l i 1 67551 14

Esimerkki II

HCONH ? ο=^-')γΝ;„3 -> JCIUJBcv COB . Y L0 2

(II) <*) C0B

Liuokseen, jonka muodostaa 1 paino-osa yhdistettä II 1,2-dikloori-etaanissa (10 tilavuusosaa painoon nähden), lisätään 1,2 mooliekvi-valenttia trifenyylifosfiinia ja 2,5 paino-osaa molekyyliseulaa. Seosta kuumennetaan palauttaen siksi, kunnes tuotteen maksimaalinen muodostus on saavutettu (^-10 tuntia). Reaktioseosta käsitellään samoin kuin esimerkissä I, jolloin saadaan vastaava yhdiste I. Näin valmistettujen yhdisteiden fysikaalisia ominaisuuksia esitetään taulukossa II a.

Il 15 67551 Γ"Γ..... Γ'ΓΤΊ ~Ι ΓΓΊ Π'Π

X

ο -« „

η * ^ Λ C

. Ζ. X · Ν 3 X η- ϊ « = 3 *τ> νο ® . . λ; X 5·5Λ ιτν χ χ χ χ m χ X r> ^ -I .9 · (Μ ♦ fH Ή ^ ^ ^ 00 a > m , r\ «—· ρ> · » * ^ ^ ν\ · * Τ> *η "Τ' CM irt I ΙΛΧ · r» n m X χ X · . ~ 5 5 Ιο w o rs · Ψ-1 O*· · · X X m _« *H S * * f_ ^ »o •h ·χ-· - ·η e if\i n o *-i — *2 5 i 3 2 JL ΐ J.

« E-l-HCra-.-IOOEXE* a 2S^S .

> --- -^ - no XE® no s 6 w «· i 2 JO £ *9 s *j h · xhho o ·> · · .eo-oco" 2 ‘ ‘ . ' · "r. , k C —‘Γ««μ— · i « oem m i i "O tJ ό Tp ' * ai n ι -ί n m v> to ^ i oo rvco ® * J* _ * 1!“?® ί O · p-5 - . ΙΛ · XSXMflh · CM r- X X CO X X O·· ►s —iff— X r- -I r- -I m ^ + «Λ® H <« eS*B n ij Tl 4 4 tl N ··· n h n E * ► *n ·· w eng n w M ®-=r -5 H - J- -s «N Εβηχ e -o « £ g* 15 2 2xx

O m i crwo O'- X (M m® m l o rv ^ K » a *·η·*η " E

« § -ix oNix -ci -^«J ** ©" - -2 -§ - -SIS

jj « ςμϊ σ5 o σ* χ · x »n · o x x-jjXihx •S £ " -®iin n-Nio - N- fM - NO o

-m “ <^5:^0 * H9?595i5 "« g 9ΐ9^9,>.9Η93°S

> 3- —m CM Ό S cmso «n e m e »n m *n l \ » r> °β^ ώ * x """e

N Ό O O «O 2 -r* .9 -9 .S .5 .4? -«I

.2 ψΡ Ϊηχ’ϊ + Χ ’νο + ϊχ'Ί'ϊ'Ι'ϊ® * ' 'O

•'j g ® O O ® OS IM O N N - ΙΛ - il - CM - OXM5XO-r-«^CMIMt^l 3 Ό CO 9ä!is2Ä2x os £ C-CMOX® · orv®o _. ····»· h inn · h · h · h * ^ ’'TT -L'TT J -1 ^ _ 9 .h & q m o 7s .s «. * .^ “ 1 xxxxxx i xnxnxnx* ®° ^ 555x δ a «g κ ·2·*·ϊ·5·5·ΐ e «μλιμ nno ~ o nnnONO “S ,*i 9 C 9 9 S S 95 Ϊ5 S n fj iTk^HSH·? O O *ΗθΟΟΛ^ P ί rytn äP ä «ή H »S^vo^'OtniA »“> P HioHinoiiinenion^ K -----------------

CM

CM X CM ~4 X O . XI . . ......

°“X 8 O© O « ή « N «O CMCMK^^O

n r>«t3 j· π Π Π Π Π i^OO JT ί T 4 -T ^ / ’T-» o5 Ό Ό NO Ό ^22 ΓϊΓί2^2212

H / J I «-( *H H H H H HH H H H H H H

*1 I I xSö rl ci -t rl cm ό «o SI m Ä ^ Λ ? f.J—J u E «n ^ in m m irir- Γ'·^ J 5 j* £ ? ar λ > r- r- 2 ^ ^ O <-· «-· ·-( Ή -4 H tH ( 'ί.Ί.’^.'ί-.-.

« ® Jö ! «n Jt e n CM ®ö l ino Ö o« r^r- m owj;n m ® S ao l oo® ® co o ®« » ®o oo aoeoo I r- ! r- r- r- rl so *^ό i osso o>mi r-so n- r^so r-so _ m i Im i 5 5 h h h * . 2^Hi~-H.w O Ό * .»M 0.0

'j · | I | I 7 x i · so « e oi n * I

τΌΐιιιΛβ! | · 2V9992I

* ~ S3 ' J Λ Λ Λ Λ Λ 21 g _________ so m oo o\ oo >> [ V. H II *-t V. H I* u u li u ^ κη«υβΗυηΗθ «a u m o m o « ·"* I llllllll · III··· | v—^ ' h p> ifi fl^l

h η h II I II I

* gfi /* - 0 n N N , i ; B. « * [ *Oi S 1) 1 S δ δ δ i > < χ- · i 3 · · i · δ δ o' δ δ 3 1 I · I · « -----------------

Η _ £ι___ L

-k I δ * j ......I · ν . . . . « S £ g f h p I I_ 1 I « 1 1 J__ lb 67551 NN Ό ® S X 1 - m . ^ »o no x x ox- - 3 • — — cv CV · j — x -3 η -Ο Ό —' —' \θ<~ -< -t ~ O «N N N N >-2 —. ·1 'OOXX-XN N -2-> X · · VO vO X CO X T9 X CÖ -c vo vO rv cv — n n o -r-.

*> — — 1> cr —· Cfv — ___ »2·Τ9Τ9οΟβΤ9··Τ9 n X x w co ν> < n X νν iq O 1 «y n n n -«— σι-? · σν •pi /> — — · vt T9 · - X · v n n w vt mm nxn n tfl2ÄXX - o> X ·Η1— > X»Tivo CO - - X · · CO N -

5¾ -4^CM mi x x -n r» x«— t'-X X

» -'E — —- -h —. 2 —i o mo>H

B ϋ ^ S T9 "> · -> · HO HIP -w m r x · o n mi msnn<mtiv S nr>» ^ S4 X4 rvo^/· r>o —<· i · · ηπηπ^ · ·τ) 1w · x ϊ T9 Is2 nr n —E —ETim«mnx 1m« S2 -· · T9 vo -o «n r^— ov«-ij» 1—

2 CMVO- H (h H Cl n · · T) -N

· x x η·η· - - S rn H -xx m » h h · rv · r». mi h + ns w m _ X —' —- m i m i o — T9 · mi —— O · h n · n · vo vo h n n miri n ti

18 > X m X X X X 1 O -O 2 E ΙΌ EXO

*·1 -ho n .5 0-5 x · x x j- o - k' o co ® C Cl —^ H H ΓΉ ΙΉ - «^|s X · —- · o I θν·τ9Ετ9Ε« m r- T9 — ri fs o r> —2 n ovooooo - m 1cd i m uin 3± X · jmjJNIHlNHn - CO CM o - «O w m2.....^·η· · ·χιΝ· ·ϊ > X mo mco m e m mm mo 1'mri vt I I CO 00 ·-( m h te O — - O - O - CO -CO - - - e - - e •H »H XNXrHX»-IX-X.XXXJ--XX«0 to p Cv X -H · -H · IVICCIM) HH N · x .H CV · •ψ1 O «ct «m 2 Μι n «ηοΓ'ΉαΒΓ- h O O'-Ο co <-1 - vo - w rv w i ct'-r-i co 2o «t n - h -ηΧοιΧηοοηνπκηη (O ^·Χ·Χ·Η·Η····Η··· y ~ » to mn mHi<-> o»— mvo mm · vo wr- TZ CC. m m n n vv to S -w-rv»vv-X-X- .......

>» S X X eo X CO X O X o X X x X X x XX

tn mi - mi · mi · o-— n-— n mimh n h nh «X «vo «vo « T9 m T9 « ^- « « ne — H H m O DO C m N N f'- CM CM N CO^

„ H«H «O 1iO\»OlHXOiOOrlX C9VCD

h · X X....... - · - o ·· 5Χ)5Η5ι-ινιγνιτ5 —. rv vo λ — nm K----------

CM

CM X CM r2

X U CC I

0=0 O 60.........

X O o wren o Ή CM CO Ή CM n m O. o—o mm 5 o rv \o »rv «rv o o / T—R o -C5 m m m m m [v m o

H / I -H HHHHHHHH

x—I pko---1· .....- \\ I X a ov o co o cm n do n mn im cm I· -1 l) E mem J vt wr 5 (CHKrc m vt SC tt > wm m js rv is mo f" vo r2 m 9 Ή wi rt r-i 1-l w~t 2-C -H #H 1H ft eo m o co o w omam momo

ho ci e m N n rv mi o «o o ao O

o vo m t' m m· cm vo cm vo r> vo vo _CV Ή H H »H «H CM —I CM «—tl H «-C <H i-l - VT CM O Ό t'- o VT Ov O ΌΌΟΟ-5 vrrvo

9 . H iH H H H H i 2! H

I I I I I I I I o. i n h cc vt vt co 1 -5 m ' I Ό vo O CT -5 -5 rvrv

o I HrCHHHHHH

-4 3__________ «e oo o

·» H H H M H

OS K OOHOHOH OM I I I I I I I 11 H-4

CM

------------ ed oo

en O

O ^ w 3 X s1 I) Q X g 4j B53«1»S1

H O

- «e__·__;________ 2 o 3 a a M ΐ i i a a jt m X cm o e i 3 .2, 0; O X X -t —i wXOX«0«0»0» 3 CM 5 -5 J· -5 «a x x x x x 3 H O Ό Ό Ό Ό e o o o o _ e I i I i _ i 17 67551 Γχ ί~ϊ -4 Ο * % Γ\ Π ^ fl fl Ό ^ fl η

N M«*4«HODCOr>OOCDCD

χ χ —- — rvrv-coooou"' Π Π CT · · · · ·

^wffi η v\v> σ>ονο\οΌ T> VJ 3 < β X

«S ΙΛ · «—. ·· * < * - - · -» «V -οχ Ό X X X — · X X X IX Ι-—a

• · no in nm ν cm . ΐΒ Η Μ —4 -η «X

«η vo o E O E o & n» O —-— ^ ι<-> ; r- ο • m · m a η μην n ν ·ν 1 η-Η

- - m -4 m .-4 < ·< - E X X X I χ · · B

o X X ·♦·»· -3 ^ m cm rv rv n in !jn .2 CM CM X) CD tj co · ♦ · ·— — ·— . * m w ^ — O I P> I W «CV Ό CD Ό Ό « Ό · · a n n m v<> m ι I ι n rv r- Ip. or-

r X x · ο · o os θ\ o cv rv rv n in 'ο I

4n o o 3 · 3 · · ... . .1. . ιn ™ h h ·—r- r- 3- j» ^ mp- mmm Jm nn E* tr c .....χ-χ - . .t. r- S ö β xx xx xo xo -χ χ χ χ ,χ t! ^ -—., *— —' e; — el μ—^ —-χ —.χ ^ cm χ

r> χ) TJ NN'NN N Hl N rti — N N m Mm N Ν - I—H

·* cd id r xx χ x · I x · nxixh.xhxx'xx;·^ VO O 03! 03 ΝβΙΝΟ Ϊ4ΜΕ ΗΕ Ο ΙΛ · · rtw. ------ .-4 1(.-4 1 OV , H |V' H(v —I .-4 Hrltmj _ Jt 3 ---V —- X3 CM I —CM —u I —Ov —'ON E · rv o ♦ ·» oo; wm σ · ι o1 · crrvo· · i cr · σο σο rv— > ό v mo. Bn mn-Joar· (ncMlffir^icDr^co-m- ^ eq *- p. m ^ · | < · < ·< < Ή ii< ι <Di<io tq 4J «0 rv On —Ό1 —"O .1 — - —»VO — Μ·>—M --- | | rv— •H I · · TJ 5 I T) Xl Ό X VJ XIH T3H TJh'oh NOT3 o n Jt o \o »I o .^hi mn| n · cm · ο · n · · i · n x -— — p- X ι η x! r—-» -c—| ox ηϊ^Ιρ-ρ» vo p» on oh

Ji W . HI . H · . N > N . H . I . · . . iw. .

a ... J-.—; -3^-3 S' 3 X| -3 —» 3f -1 .3 - -3 . J· . VO

> Ο X XX + M + NI4 *-» ♦*-» ♦N4X+X+x!+xl-4 -I O n.4| BX! flXIflN-l flt O .-4 ΉΗΙΑΗΙΌΗΙΧΌ cd p · 4o — m3 ; 03 | η·θι cm tj; r*> 3 vo * cd b co « > p- cd , rv rv •—4 a co · o Ni rv-—, 00---1 3 m ovm<D— co r- cm o -c co t p»cm .-^ov a o p- X r» XI - ¾1 · vj | ·η *h! -¾ -cd ·ον * ον · ον; · * •μ «ο « ηΙ · ηι λ Ν! η«Ι» n.jncMin· 4 · 3 .m.'mm ,-η rv—^ rv---· —-m, —mi-—md —vo, —-3 ·—\o —n^j —vo \ —ό ,cm·— a ~ N VJ ♦ ! · I 1*1 : I · 5 cc -X -ov -m, -m ----'-m -- - - - -; - -cm - 2 S χ rv X cm X ix Ιχχχχχ xxxxxx'xxUx

St rv—- rv - rv - rv - ' rv H rv -4 rv-JrvH rvn nn nn'13 o · ό n vo «X «si e—' · — «x- e — n —. 40,—.· «—g

V rv -4 «V CMCM WVCN4 I n N| O N mv, M) IMN VVN —INvOO

/? ov uv rv -| o— -3 — ον X' rv χ rv— cm χ Ον X ovx-rvx · cm · X · n · n -rv n · n · n · n · cv · n h · g H m CM-4.CMX CM X —4 —- CM^- CMX CM<— -I-— ^— CM —- — uv

H

X ' CM fi·· ·* .....

rv X cm o vo vo mm m m rv rv .3 XUX rv rv rv rv »o Ό rv rv 3 0-0 O rv VO Ό vo Ό NO Ό VO VO o

OH HH HH HHHHH

a ohj pH - .....

/^•|—χ X H rv rv vo Ό cocoo oh h/Ι ι OK rv rv cm cm cm cm rv o 3 «—(v I I > fv r. r- r> r- Γ. n- I r- r-

«L II H H HH HHHrHH

V' tt pe o O I I Ό Ό I O O Ov I OV -4 CM

o H Ον Ον I I O a I CO CO CO i CO «O

rv p- · 1 r- ρ. » r- p- ; r- i^vo

H H I I H H i H H H.HHH

-O

• OO

.w, u *-> 0.1 I I !·§« 1^« «* , * I ι I I 5 » a · _3______L___!__:___

CN

m H

o b 1« p4 h u h

n· n· o· ho* n«o M I I I II I I

<9_____________ ►h —— ——

^-*v M

en m

CQ 4J

w 00 0 o « Γ* rt W 3 ö fi ~ Λ o M J3 s

<o ^ rv cm X p, M

Z. x X O X X

-4 2 C · o « » « · o « « · o

·—< I I I

_ <0_____________ 2 0 •t * J3

3 m *· S

X Ό ί S

H · « 18 67551

Esimerkki III. Keksinnön mukaisen välituotteen käyttö 7C\-metokri-l-oksadetiakefalosporiinien valmistuksessa.

Ph O | rtiCOtöi · 5 rw PH,? N-bromisl)kkiini-imidi j—f y 3 __ '·,_.·' ck. __ 0" '' V ’^^‘3 refluksointi j k 'Lp; atsobir-iso-butyronibriiii.

(la) T ^ 3 CO:>CHf’h? COOCKPh^ f Ji,

K5^—D NaSTetr P CH KCIO

W c«,-* )—* ii * — nJ_JcH£cH Ob) oSJ_N?HCCHiST.tr (2) i COOCHPh^ COOCHPh2 2

Ph

PhCONH

\J f20H TT^.-OH SOC12, A NCHCCH STetr ^V^^CH^Te tr ^ ^ I 0H COOCHPb COOCHPh2 2

PbCONH„ (5) PhCOtOH ΓΗ3, {6) 0=^—N'^^ChySTetr LxOCH3 ^ jT°^] CH OPh f 2 ' '-cS^CH^STetr-^- COOCHPh- t-BuOCl | ^ pp γόπη 2 C00CHPh2 CF3 .

OCH OCR

PbCONH : J HA· 3 JO , D% S—(7) 2 N-1 (8) 0^*<J-CH2STet, ^ ^^J^C^STetr COOH COOCHPh (DE 2 355 ?D9) . 2

HO^VcHCONTiyy'^ (9) . H^-rC0^CV

V-^ CO I J. i 7 cooh I [ 1 I - y^CH STetr -h^r^CP STetr

Ph CHO I 2

COOt_HPh2 COOH

(CE 1 bL~, Il « )

II

" 67551 (1} a) Liuosta, jossa on 35,51 v direnyylimetyyli-6 Ov-bentsamidopeni-sillanaatti-l-oksidia ja 22,11 g trifenyylifosfiinia, 30B ml tolu-eenia ja 308 ml 1,2-dikloorietaania, refluksoidaan 3,5 h, ja poistetaan samalla vettä Dean-Stark vedenerottimella, jossa on molekyy-liseulaa 5A. Reaktioseos jäähdytetään ja väkevöidään 150 ml:ksi, puhdistetaan kromatografisesta 500 g:lla silikageeliä, jossa on 10 ? vettä, eluoimalla ensin bentseeni-etyyliasetaatti-seoksella 19:1 ja sitten -seoksella 4:1. Eluaatti kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan 28,15 g difenyylimetyyli-a-(3-fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-diatsa-bisyklo [3.2. 03hept-2-en-6-yyli]-a-isopropenyyli-asetaattia (saanto 8l,2 %), 2.p. 116,5 - ll8°C.

b) Suspensiota, jossa on difenyylimetyyli-(2R)-2 £( 1R,5S)-3-fenyyli- 7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo 3.2.0 -hept-2-en-6-yyli]]-3-butenoaattia (500 mg), N-bromosukkiini-imidiä (238 mg) ja atsobisisobutyronitriiiiä (25 mg) hiilitetrakloridissa (40 ml), refluksoidaan typen alaisena. Noin 1 h kuluttua, reaktioseokseen lisätään atsobisisobutyronitriiiiä (25 mg), refluksoidaan 30 min, seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksestä saadaan vastaavaa monobromoyhdistettä (188 mg), saanto 25 %.

c) Liukoiseen, jossa on difenyylimetyyli-(2R)-3-bromometyyli-2- £( lR,5S)-3-fenyyli-7~okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo f3.2. 0]hept-2-en- 6- yyli]]-3-butenoaattia (400 mg) metanolissa (8 ml), lisätään 1-metyyli-lH-tetratsol-5-tiolin natriumsuolaa (0,124 g) huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitetaan 3,5 h. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, liuotetaan dikloorimetaaniin ja pestään 5 % natrivunvetykarbonaattiliuoksella, vedellä ja laimealla kloorivety-hapolla, kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan difenyylimetyyli-(2R)-3~(1-metyyli-1H-tetratsol-5~yylitio)metyyli-QlR,5S)-3~fenyyli- 7- okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo[j3.2.0]]hept-2-en-6-yy li]]-3-butenoaat-tia, saanto 59 ?.

(2) Liuokseen, jossa on difenyylimetyyli-( 2R)-2-[](lR,5S)-3-fenyyli- 7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo []3· 2.0]] hept-2-en-6-yyli]] -3- (1-metyyli- 5-tetratsolyyli)tiometyyli-3~butenoaattia (206 mg) tetrahydrofuraa-nin (7,5 ml) ja veden (3,5 ml) seoksessa, lisätään osmiumtetraoksidia 20 67551 (46 mg) ja kaliumperkloraattia (200 mg), ja seosta kuumennetaan 55uC:ssa 3,5 h· Reaktioseoksesta erotetaan tavanomaiseen tapaan difenyylimetyyli-(2R)-2- Q( lR,5S)-3-fenyyli-7-ok3o-4-oksa-2,6-di-atsabisyklo- \j>, 2.0]hept-2-en-6-yyli3-3-hydroksi-3-hydroksimetyyli- 4-(l-metyyli-5-tetratsolyyli)tiobutyraattia (186 mg).

(3) Liuokseen, jossa 1-kohdassa valmistettua yhdistettä (186 mg) dikloorimetaanin (3»5 ml) ja eetterin (6,4 ml) seoksessa, lisätään booritrifluoridieteraattia (4 yl), ja seosta pidetään huoneenlämmössä 1 h. Seoksesta eristetään tavanomaiseen tapaan difenyyli-metyyli-7a-bentsamido-3~hydroksi-3-(l-metyyli-5"tetratsolyyli) tiometyyli-l-detia-l-oksakefaami-4-karboksylaattia (175 mg), saanto 94 %.

(4) Liuokseen, jossa on 2-kohdan tuotetta (175 mg) dikloorimetaa- nissa (5 ml), lisätään pyridiiniä (0,6 ml) ja tionyylikloridia (0,3 ml), ja seosta pidetään huoneenlämmössä 2,5 h. Seoksesta eristetään tavanomaiseen tapaan difenyyli-metyyli-7a-betnsamido-3“ (l-metyyli-5-tetratsolyyli)-tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefeerai-4-karboksylaattia (175 mg), 2p. 168 - 169°C.

(5) Liuokseen, jossa kohdan 3 tuotetta (100 mg) dikloorimetaanis-sa (3 ml) lisätään t-butyyli-hypokloriittia (1,5 ekvivalenttia) ja 2N-litiummetoksidia (2 mooliekvivalenttia) -50°C:ssa, ja seosta pidetään tässä lämpötilassa 0.5 h. Reaktioseos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja käsitellään tavanomaiseen tapaan, jolloin saadaan difenyylimetyyli-78"bentsamido-7a-metoksi-3-(l-metyyli-5-tetratsol-yyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefeemi-4-karboksylaattia (73 mg), sp. 101 - 10 3°C.

(6) Liuokseen, jossa on kohdan 4 tuotetta (50 mg) dikloorimetaa-nissa (0,5 ml) lisätään trifluoroetikkahappoa (0,1 ml) ja anisolia (0.1 ml). 2 h kuluttua seos väkevöidään vakuumissa. Jäännös pestään eetterillä, jolloin saadaan amorfista 70-bentsamido-7a-metoksi- 3-(l-metyyli-5-tetratsolyyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (45 mg), sp. 121 - 126°C.

(7) Liuokseen, jossa on 107 mg difenyylimetyyli-7f5-bentsamido-7a-metoksi-l-detia-l-oksa-3“( 1-metyylitetratsol-5-yyli )tiometyyli-3“

II

21 67551 kefeemi-4-karboksylaattia 5 mlrssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään 0,49 ml pyridiiniä ja 0,834 g fosforipentakloridia 0°C:ssa, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 90 min. Reaktioseosta sekoitetaan 11 ml:lla vedetöntä metanolia 10°C:ssa ja huoneenlämmössä 2,5 h. Seos kaadetaan natriumbikarbonaatin 5 % vesiliuokseen ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoi-daan silikageelillä, jolloin saadaan 865 mg difenyyli-70-amino-7a-metoksi-3-(l-metyyli-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefeemi-4-kar-boksylaattia vaahtomaisena aineena.

(8) Liuokseen, jossa on 254 mg ct-difenyyli-metoksikarbonyyli-a-p-hydroksifenyylietikkahappoa 3 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,083 ml trietyyliamiinia ja 0,051 ml oksalyylikloridia 0°C:ssa.

15 minuutin sekoittamisen jälkeen seos lisätään liuokseen, jossa on difenyyli-metyyli-78-amino-7a-metoksi-3-(l-metyyli-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-l-oksadetia-3-kefeemi-4-karboksylaattia ja 0,048 ml pyridiiniä 4 ml:ssa metyleenikloridia 0°C:ssa. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa seos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, laimennetaan suolahapolla ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu jäännös kromatografoidaan silikageelillä, jossa on 10 % vettä, ja eluoidaan bent3eenin ja etyyliasetaatin seoksella (2:1), jolloin saadaan 86,4 mg difenyylimetyyli-76-(a-di-fenyylimetoksi-karbonyy li-a-p-hydroksifenyyli-asetamidoJ^a-metoksi-^-U-metyyli-tetratsol-S-yyliHiometyyli-l-detia-l-oksaO-kefeemi- 4-karboksylaattia värittömänä vaahtona.

IR: vmaks.3 3585» 3315* 179°» 1722» 1700 cm"1.

rnn NMR: δ 3 (3,45s+3,48s)3H, (3,72s + 3,75s)3H, 4,l8s2H, 4,45s2H, (4,67s+4,70s)1H, 5,02slH.

(9) Liuokseen, jossa on 84,6 mg difenyylimetyyli-78-(a-difenyyli- metoksikarbonyyli-a-p-hydroksifenyyliasetamido)7a-metoksi-3- (1-met yy li-tetratsoi-5~yyli)tiometyyli-1-detia-l-oksa-3-kefeemi-4-karboksylaattia 2 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,1 ml anisolia 0,3 ml trifluorietikkahappoa 0°C:ssa. 45 minuutin sekoittamisen 67551 0°C:ssa seos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jauhetaan eetterin ja n-pentaanin seoksessa, jolloin saadaan 46,^ mg 76_(a~karboksi a-p-hydroksifenyyliasetamido)7a-metoksi-3~(1-metyylitetratsol-5“ yyli)-tiometyyli-l-detia-l-oksa-3_kefeemi-U-karboksyylihappoa värittömänä pulverina, sp. 117 - 112°C (haj.).

1R: vmaks. 1780> 1719. 1632 cm'1.

NMR: jD20*NaHC03 (3<||5s + 3 j53s) JHf (Ι|,003*<(,028)3Η, (H,08s + 4,13in)2H, (ij,ii5e + i|,ll8s)2-3H, 5,12slH, f (6,87d+7,28d) ABq ABq(J=8Hz)4 H.

Γ

Claims

67551

1. Menetelmä 7a-metoksi-l-oksadetiakefalospcriinien valmistuksessa välituotteina käytettävien α-(2E)-2-Q 1R ,3S)-3-subsuituoitu 7-okso-ii-oksa-2,6-diatsabisyklo [3 · 2 . o]hept-2-eeni-6-yyli] metyyli- j a halcgeeni-metyyli-3-buteenihaoDoien estereiden valmistamiseksi , tunnettu siitä, että kuumennetaan kaavan II mukaista f-epipenisiiliini-1-oksidia tai sen esteriä, jolloin saadaan haluttua yhdistettä 1 seuraavan reaktiokaavan mukaan: RCONH ^ I '1——o oi?—> H ή pH fiK2 I J J__Λ’— CHCCH X COB O— 1 2 COB (II) (I) missä R on metyyli, bensyyli , fenoksimetyyli tai fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenillä, metyylillä, nietoksilla, nitrolla tai syanolla; B onmetoksi, t-butoksi, 2,2,2-trikloorietoksi, bensyylioksi, p-nitrobensyylioksi tai difenyylimetoksi; ja X on vety tai halogeeni; edellyttäen, että 6-epipenisilliini-l-oksidissa tai sen esterissä II sidos S + 0 ja sidos C-CH^ jovat steerisesti samalla puolella ti at solidiinirengasta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan rikkiä poistavan reagenssin läsnäollessa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan vedenpoistoreagenssin läsnäollessa.