FI70712C - Som mellanprodukt vid framstaellning av 7beta-acylamino-7alfa-metoxi-1-oxadetiacefalosporiner anvaendbara 2-/7-oxo-3-substituerad-4-oxa-2,6-diazabicycdbara 2-/7-oxo-3- -substituerad-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.0/-hept-2-en-6-yl/-halogenmetyl- butensyrlo/3.2.0/-hept-2-en-6-yl/-halogenmetyl- butensyraderivat aderivat - Google Patents

Description

• ·* - · ·· '**·*· ·»··»· ·······« .

•••••e····· · * ·«·· .· * " ‘ ' * * · ·* · · * ‘ * ► · Φ » ft « » 1 70712 76-asyy liamirjo-7ot-metoksi-l-ok3adetiakefalosporiinien vaimiε-tuksessa välituotteena käyttökelpoiset 2-{"7-okso-3-substituoitu-oksa-2,6-diat sabi sykio\j>. 2.CQ-hept-2-eeni-6-yyli]-halogeeni-metyylibuteenlhappoj ohdannaiset 5 Tämä keksintö kohdistuu oksatsolinoatsetidiini-yhdis- teisiin, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteita bakteereja vastustavien 7a-metoksi-l-oksadetiakefalosporiinien valmistuksessa, sekä menetelmään niiden valmistamiseksi. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan esittää seuraa-10 valla kaavalla I:

R

\ (i)

15, Λ-N-Z-CHpX

jossa R on bentsyyli, fenoksimetyyli, fenyyli tai kloorilla, syanolla, metyylillä tai nitrolla substituoitu fenyyli i 20 X on halogeeni; ja Z on divalenttinen ryhmä, jonka kaava on

CH_ CH

Il * I J

-CHC- tai -C=C- 23 COOR2 COOR2 ja jossa R2on vety, bentshydryyli, bentsyyli, alempi al-kyyli, p-nitrobentsyyli tai trikloorietyyli.

Yhdisteitä I voidaan valmistaa epipenisilliini-l-oksi-deista II siten, että ne saatetaan peräkkäin renkaan 30 avauksen ja uudelleen takaisin renkaan muodostuksen alaiseksi ja isomeroidaan tarvittaessa emäksen avulla seuraa-van reaktiokaavan mukaan: ' 7071 2 RCO:»H ° ru v ? ___S. /CH2X I If

__· /\ kuumennus ·. .· emäs O

0==^- Νχ/ 'CH.--> ·__; CH -ψ \_/ ru COOR ! Ί 2 J-f ?H3 γ

CUUK2 -NCHC CH2X -NC=CCH2X

(II) (I) COORp ^0R2 2 (if) Lähtöaineita (II) voidaan valmistaa esim. menetelmällä, 10 joka on samanlainen kuin julkaisussa Tetrahedron Letters, 1973, 3001 kuvattu eli seuraavan kaavion mukaan:

»CONH f Hs/VS ~W“<PG

«Λ-ν*-’ ---;—> coor2 coor2 o

RCONH-. _ v RCONH. rp T

rt COOR2 C5H5K rt (II) COORj

Menetelmä voidaan toteuttaa pelkästään kuumentamalla, esi-25 merkiksi keittämällä kaavan II mukaista yhdistettä palauttaen bentseenin ja N,N-dimetyyliasetamidin seoksessa (3:2), mikä osoittaa, että mikään erikoinen reagenssi ei teoreettisesti ole välttämätön.

Menetelmässä muodostuu ensin sulfeenihappovälituote, 30 minkä jälkeen poistuu rikki. Sen tähden edelliseen reaktioon voidaan soveltaa olosuhteita, joita käytetään menetelmissä valmistettaessa deasetoksikefalosporaanihappoa penisilliini-l-oksideista, ja viimeksi mainittua, rikin-poistoreaktiota kiihdytetään lisäämällä rikinpoistorea-35 genssia. Tällaisena rikinpoistoreagenssina voi olla kol-mivalenssinen fosforiyhdiste (esim. triaryylifosfiini, trialkyylifosfiitti , trialkyylifosfiini), rikkiyhdiste 5 7071 2 (esim. sulfeenihappo, sulfiinihappo, sulfiitti), halogee-niyhdiste (esim. molekyylinen halogeeni, N-halogeeniamidi, N-halogeeni-imidi), happo (esim. orgaaninen tai epäorgaaninen happo), happoanhydridi tai jokin muu yhdiste, jolla 5 on riittävä affiniteetti sulfeenivälituotteen rikkiato-miin.

Reaktion aikana muodostuu vettä ja 3e poistetaan sopi-vimmin lisäämällä vedenpoistoreagenssia, esim. niin kutsuttua molekyyliseulaa reaktioseokseen tai atseotrooppi-10 sesti kuivaamalla palauttaen keitetty seos. Kuitenkaan tämä kuivaus ei ole ehdottoman välttämätöntä reaktiossa.

Tämä reaktio suoritetaan sopivimmin liuottimessa. Tyypillisiä liuottimia ovat hiilivedyt (esim. bentseeni, to-lueeni, pentaani, heksaani, sykloheksaani), halogeenihii-15 livedyt (esim. metyleenikloridi, kloroformi, dikloorietaa-ni, trikloorietaani, hiilitetrakloridi, klooribentseeni), eetterit (esim. dietyylieetteri, karbitoli, dioksaani, tetrahydrofuraani, diglyymi), amidit (esim. dimetyylifor-mamidi, dimetyyliasetamidi, heksametyylifosforitriamidi), 20 esterit (esim. etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti, amyyliasetaatti, metyylibentsoaatti), alkoholit (esim. metanoli, etanoli, butanoli, t-butanoli, pentanoli) sekä muut inertit liuottimet.

Reaktiolämpötila voi olla sopivasti 50-130°C. Reaktio 25 etenee kuitenkin hitaasti lämpötilassa alle 70°C, ja hajaantuneita tuotteita muodostuu suuressa määrässä lämpötilassa, joka on korkeampi kuin 120°C. Reaktio päättyy muutamassa minuutissa korkeassa lämpötilassa ja vaatii useita tunteja alhaisessa lämpötilassa.

30 Erään edullisen esimerkin mukaan 1 osa lähtöainetta liuotetaan seokseen, jonka muodostaa 7"15 paino-osaa hiili vetyliuotintä (esim. bentseeni, tolueeni) ja 7-15 paino-osaa halogeenihiilivetyliuotinta (esim. dikloorietaani, trikloorietaani), ja sekoitetaan 0,5-2 mooliekvivalentin, 35 erityisesti 1,0-1,5 mooliekvivalentin kanssa rikinpoisto-reagenssia, erityisesti trimetyylifosfiittia tai trifenyy-lifosfiinia, ,]a 1-5 paino-osan, erityisesti 1,5-^ paino- u 70712 osan kanssa molekyyliseulaa, minkä jälkeen seosta kuumennetaan palauttaen 10 minuuttia - 15 tuntia (tavallisesti 2-5 tuntia), tarvittaessa atseotrooppisen tislauksen alaisena, mikä erottaa muodostuneen veden jatkuvasti tai aika-5 aj öin.

Näin valmistettuja yhdisteitä voidaan käsitellä edelleen, eristää ja puhdistaa tavallisten menetelmien mukaan, esim. suodattamalla, pesemällä, kuivaamalla, väkevöimällä, jakokiteytyksellä tai kromatografoimalla.

10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös halogenoimalla suomalaisen patentin nro 67 551 mukaisesti valmistettua yhdistettä III tai Hl'

R R

15 Λ ' • # » , .

'-r' £Hp \-·’ CH- : £ halogenointi ! i; 2 ^5»-NCriCCH, -* J_NCHCCH-* 0 ! -3 rr · 2 COOR2 0 COOR2 20 (HD (I>

R R

1 ;

* I

o • , * 25 \-,·' CHj \_/ Cn j

λ--iic=CCH, halogenointi_^ ;__nc=CCH3X

O* ' y ry C

coor2 u coor2 (III») (!') 30 Tässä reaktiossa halogenoimisreagenssi on sellainen, joka liittää halogeenin allyyli-asemaan. Sen tyypillisiä esimerkkejä ovat molekyylinen halogeeni (esim. kloori, bromi, jodi, jodikloridi, bromikloridi), rikkihalogenidit, 35 hypohaliitit (esim. t-butyylihypohaliitti), kuparihaloge-nidit (esim. kuparibromidi), seleenihalogenidiyhdisteet (esim. seleenioksihalogenidi, fenyyliseleenihalogenidi, li 5 70712 seleenitetrakloridi), sulfuryylihalogenidit, tionyylihalo-genidit, N-halogeeniamidit tai N-halogeeni-imidit (esim. N-bromimeripihkaimidi, N-kloorimeripihkaimidi, N-bromiase-tamidi, N-klooriasetamidi, N-klooriftaali-imidi, kloori-5 amiini T, klooriamiini B), N-halogeeni-isosyanuurihapot, aryylisulfenyylihalogenidit, bentsotiatsol-2-yylisulfenyy-lihalogenidit, kinoliini-2-sulfenyylihalogenidit, o-nitro-fenyylisulfenyylihalogenidit), jodibentseenidikloridi, py-ridiinihydrohalogenidi, perhalogenidit ja sentapaiset ha-10 logenoimisreagenssit.

Halogenoimisreagenssin edellä olevissa esimerkeissä halogeeniosana on sopivimmin kloori tai bromi, mutta myöskin jodi on mahdollinen.

Reaktio suoritetaan sopivimmin inertissä liuottimessa. 15 Tämän liuottimen esimerkkeinä mainittakoon hiilivedyt, ha-logeenihiilivedyt, rikkihiili, eetterit, esterit, amidit ja alkoholit, jotka on esitetty aiemmin, sekä nitriilit (esim. asetonitriili, bentsonitriili), karboksyylihapot (esim. muurahaishappo, etikkahappo), emäkset (esim. pyri-20 diini, kinoliini), vesi sekä muut inertit liuottimet tai niiden seokset.

Tarvittaessa voidaan käyttää radikaalialoitekatalyyt-tejä (esim. peroksideja, perhappoja, atsobisisobutyronit-riiliä), säteilytystä valolla, vetyhalogenidia muodostavaa 25 reagenssia, kuten emästä (esim. pyridiiniä, trietyyliamii-nia, karbamidia, aikalisiä maametallioksideja), epoksideja (esim. etyleenioksidia, propyleenioksidia, sykloheksaani-oksidia) tai muita kiihdyttimiä reaktion edistämiseksi.

Reaktiolämpötila on tavallisesti välillä -20°C ja 30 100°C, sopivimmin 20-80°C ja reaktio päättyy tavallisesti 30 minuuttia - 24 tunnin kuluttua. Kuitenkin nämä arvot vaihtelevat riippuen lähtöaineesta, reagenssista, väkevyyksistä, liuottimesta ja kiihdytystavasta.

Erään edullisen esimerkin mukaan käsitellään lähtöai-35 netta (1 osa) halogeenireagenssilla (1,0-2 mooliekviva-lenttia) liuottimessa (5-50 tilavuusosaa painoon nähden) tavallisesti, kuumentaen lämpötilaan 30-100°C M-halogeeni- 6 70712 amidihalogenoimista varten tai lämpötilassa -20 -30°C ha- logenoimista varten halogeeneilla tarvittaessa inertissä kaasussa (esim. typessä tai argonissa) ja mahdollisesti radikaalialoitekatalyytin tai vetyhalogenidia sitovan rea-5 genssin läsnäollessa ja säteilyttämällä.

Aikaisemmin on tunnettua, että käsiteltäessä 6$-amido-penisilliini-l-oksidia saadaan tiatsolinoatsetidinonia, jolloin siinä säilyy 1-rikkiatomi, seuraavan reaktiokaavan mukaan:

10 R

? ' RCONH PPH !L β R = Ph XX —, Xs, — 15 : cooR· COOK*

Sen vuoksi on yllättävää, että keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan kaavan I mukaista yhdistettä.

20 Tuotteet, joiden valmistuksessa käytetään välituottee na tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja tuotteita I, ovat antibakteerisia 7a-metoksi-l-oksa-l-detiakefalosporiineja, joilla on seuraava kaava IV: 25 0CH3 0ICLchjX.

COOR

30 <IV> j ossa R' CO on RCO tai joku muu kefalosporiinin tai penisilliinin sivuketjun asyyli; ja X' on vety tai kefalosporiinikemiassa tunnettu, ns.

35 nukleofiilinen ryhmä substituenttina 3-metyyliryh- mässfi.

li 7071 2 7

Useita näistä yhdisteistä on selostettu esim, US-pa-tenteissa ^ 013 653, ^ 138 ^86, ^ 183 928, ^ 226 86^ ja ^ 226 866.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan päästä kaavan 5 III mukaisiin yhdisteisiin vaihtoehtoisin useita vaiheita käsittävin menetelmin, joihin sisältyy X:n vaihto X':ksi, syklisointi ja muodostuneen 7£-vety-l-oksa-l-detiakefalo-sporiinin metoksylointi 7a-metoksiyhdisteeksi sekä tarvittaessa R:n vaihto R’:ksi.

10

1 X

\-f CH„ ^ \-ξ CH_

f II 2 -* I II 2 I

0^J-nqhcch2x -nqhcch2x 15 COORp COORp (I) ^

R

J RCONH·..

20 oso, P J rVH .

V_f f2OB 0^%AcH2X) * D=J-HfgSH2X COOF<2 coor2

25 . OCH

a,

LiOCH^ i00R? LlOCH3 COOR2 30

Yhdisteitä 1’ voidaan käsitellä propargyylialkoholei1-la, hydratoida, lohkoa otsonilla sivuketjun 1-asemassa, pelkistää, substituoida halogeenilla ja käsitellä trifenyy-lifosfiinilla, jolloin saadaan Wittig-reagenssi, ja uudel- 35 leen syklisoida esimerkiksi seuraavan kaavion mukaisesti: 8 707-1 2

R

J -0 ^ ' »CO«. .OCH2C=rf OCH2COC„2X» JG5c=(!:CH,X -—p C-C(CHj)CHzX -- O^licrCiCHjJCH^ O I 2 ^ COORp · > * COOFtp CO On p 1’ rconh.^pch2coch2x' rconh^och2coch2x' RCONH ^_^OCHjCOCH^X1 m> °*VH0H (HaT)^ O^cHHal (°3> COORp COORj ö0„2 RCO.-IH OCH2COCH2X* RCOMH_ Rco»h ?CH3 -—* Äi. r^Buoci ----> 0 pPPh, ηπρ3 O" T^CH2XnjoCH3 o/ :V\h,Xj ?Phi C00RP Cr,DR2 COOR, • £

Yhdistettä I (tai Ia), jossa X on jodi (joka on parhaiten valmistettu vastaavasta kloridista tai bromidista 20 natriumjodidin avulla), voidaan käsitellä raskasmetalli-suolalla (esim. hopeanitraatti, trifluoriasetaatti, kupa-riasetaatti, lyijyasetaatti, kuparinitraatti), alkalime-talliperkloraatilla, tio-yhdisteellä (esim. tiokarbamidi, alkyylitiokarbamidi) yhdisteen valmistamiseksi, jossa X 25 tarkoittaa hydroksia tai asyylioksia (erityisesti nitro-oksia), joka viimeksi mainittu voidaan hydrolysoida esim. emäksellä, jolloin asyyliryhmä poistuu ja saadaan yhdiste, jossa X tarkoittaa hydroksia. Näin saatu hydroksiyh-diste voidaan syklisoida 3-metyleeni-l-oksa-l-detiakefalo-30 sporiiniksi, josta saadaan antibakteerista lopputuotetta metoksyloimalla 7*asema ja isomeroimalla 3-asemassa tai viemällä haluttu nukleofiilinen tähde 3-inetyyliryhmään ha-logenoinnin, eliminoinnin ja substituoinnin kautta.

Menetelmiä 1-oksadetiakefalosporiini -tyyppisten yhdis-35 teiden valmistamiseksi tunnetaan esimerkiksi julkaisuista DE-OS 2 356 862, J. Chem. Soc. Perkin I (197¾) 181-8 ja (1975) 883-8 sekä Can. J. Chem. 52(197¾) 3996-9·

II

9 70712

Nyt keksittyjen yhdisteiden kautta voidaan valmistaa tavoiteltuja 1-oksadetiakefalosporiineja suurella saannolla sen ansiosta, että 6-epioksadetiakefeemiyhdisteitä ei muodostu reaktioseoksessa niin paljon kuin tunnetuissa me-5 netelmissä, joissa seuraa mukana noin 0,5-0,3 osaa epimee-riä, ja sen ansiosta, että muodostuu pienemmät määrät muita sivutuotteita verrattuna tunnettuihin menetelmiin.

Seuraavat esimerkit esitetään keksinnön eräiden sovel-lutusmuotojen selittämiseksi.

10 Yhteinen runko esimerkkien yhdisteissä (I) ja (Ia) on esitetty seuraavalla kaavalla ja nimitetään seuraavassa yleisesti hyväksytyllä nimistöllä. Eri asemien numerointi ilmoitetaan myöskin selventävästä syystä.

15 ' , 2 N ^ ^0 1 5 7 6 20 (lR,5S)-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo[3,2,0]hept-2-eeni-sydän.

Stereokemia hiiliatomin nr. 1 ympärillä on identtinen asemassa 6 olevan 6-epipenisiniinin stereokemian kanssa 25 ja hiiliatomin nr. 5 ympärillä se on käännetty asemassa 5 oleviin penisilliineihin ja asemassa 6 oleviin kefalospo-riineihin nähden.

Stereokemia α-hiilen ympärillä sidottuna COB:hen on pääasiallisesti sama kuin penisilliineillä, mutta ei ole 30 rajoitettu siihen.

Koevirheet IR-spektrissä ovat ±10 cm”^ ja NMR-spek-trissä ±0,2 milj.osaa. Sulamispisteet ovat korjaamattomat.

Esimerkeissä käytetään seuraavia lyhennyksiä: 35 Ac asetyyli

An asetoni aq vesipitoinen 10 7071 2 DMA N,N-dimetyyliasetamidi DMSO dimetyylisulfoksidi ds kuivattu Dean-Stark -tyyppisellä vedenerottimella

Et etyyli 5 i- isoon yön yli

Ph fenyyli polymerx styreeni-divinyylibenseeni-kopolymeeri, joka sisältää difenyylifosforanyylifenyyliryhmän (K. Horiki, 10 Tetrahedron Letters, 1976, 4103)· refl. palauttaen suoritetun keiton lämpötila rt huoneen lämpötila t- tertiäärinen-

Ts p-ch5c6h1;so2- 15

Esimerkki 1

PhOCONH 9 0Ph

S CH-C1 I

20 JnfX

° \ r CHi -* W

COOCHPh2 -NCHCCKC1 O : C00CHPh2 25 Liuosta, joka sisältää 1,06 g difenyylimetyyli-2-kloo- rimetyyli-2-demetyyli-6o-fenoksiasetamidopenisillinaatti- 1-oksidia ja 0,59 g trifenyylifosfiinia 30 ml:ssa toluee-nia, keitetään palauttaen 3,5 min, samalla kun vesi poistetaan Dean-Stark -tyyppiä olevan vedenerottajan avulla, 30 joka sisältää molekyylikerroksen 5A. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos väkevöidään tilavuuteen 150 ml, puhdistetaan kromatografoimalla 500 g:n päällä silikageeliä, joka on deaktivoitu 10 %:lla vettä seoksen avulla, joka sisältää bentseeniä ja etyyliasetaattia (19:1) ja sen jälkeen bent-35 seenin ja etyyliasetaatin seoksella (4:1) eluoivana liuottimena. Eluaatti, joka sisältää haluttua tuotetta, kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan 28,15 g dii'«nyylimetyy- 11 7071 2 li-(2R)-3-kloorimetyyli-2- [[(lR,5S)-3-fenoksimetyyli-7-okso-il-oksa-2,6-diatsabisyklo[3,2,0lhept-2-eeni-6-yyliJ - 3-butenoaattia.

5 · Esimerkki 2

Ph Ph I j '1 2 ^ 1—t « « 3 O^—NCHCCHj -; > 0^-NCHCCH2Br ♦ 000R1 COOR1 (1) (2)

Ph Ph

» I

5 N^'Q

\ y CH. . \ .· CH-Br W I 3 ♦ I 2 «-.l-NC=CCH,Br nis*- NC=CCH3Br 0 I I2 ° I I2 COORa COORa (3) (*> R1 = a) -CHPh2; b) -CH^; c) -CH2”~Ν02* d) “CH2ccl3i e) -CH2Ph a) Suspensiota, jonka muodostaa 500 mg difenyylimet-5 yyli (2R)-3-metyyli-2- £( 1R,5S )-3-f,enyyli-7-okso-i»-oksa- 2,6-diatsabisyklo |3 »2,0]hept-2-eeni-6-yyli]-3-butenoaattia (la, R1 = -CHPh2), 238 mg N-bromimeripihkahappomidiä ja 25 mg atsobisisobutyronitriiliä ^0 mlrssa hiilitetraklori-dia, keitetään palauttaen typpiatmosfäärissä ja sekoite-3 taan. Noin 1 tunnin sekoituksen jälkeen rekatioseokseen sekoitetaan vielä 25 mg atsobisisobutyronitriiliä, keitetään palauttaen 30 minuuttia, kaadetaan jääveteen ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute pestään vedellä, kylmällä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuiva-5 taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös (650 mg) osoittaa neljää päätäplää ohutlevykromatogrammissa (liuo-tinjärjestelmä: bentseeni + etyyliasetaatti (20:1)/siiika- 7071 2 12 geelilevy). Jäännös kromatografoidaan 16 g:n päällä sili-kageeliä, joka on deaktivoitu 10 5C:lla vettä. Eluoiminen bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (20:1) antaa tuotteita seuraavassa järjestyksessä: 5 1) 25 mg dibromiyhdistettä (4a; = -CHPh,), 3,5 %', 2) 153 mg monobromiyhdisteen (3a; R = -CHPh,) ja dibro- 1 ^ miyhdisteen (4a; R = -CHPhg) seosta, 23 %; 3) 140 mg monobromiyhdistettä (3a; R1 = -CHPh2), 26,4 % 10 (geometristen isomeerien seos); 4) 144 mg monobromiyhdistettä (2a; R1 = -CHPh~), 19 %» \ £ 5) 44 mg lähtöaineen (la, R = -CHPhg) ja monobromiyhdisteen (2a) seosta; 6) 57 mg lähtöainetta (la; R^ = -CHPh2), 11 %.

15 b) Samalla tavalla kuin edellä, käsitellään lähtöainetta (lb, R = -CHj) (870 mg) 6ll mg:11a N-bromimeripihkahappo-imidiä ja 57 mg:11a atsobisisobutyronitriiliä 36 ml:ssa hiilitetrakloridia vastaavan bromiyhdisteen valmistamisek- ' 20 si, joka kromatografoidaan silikageelin päällä, joka on deaktivoitu 10 %:lla vettä. Eluoiminen bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (2:1) antaa tuotteita seuraavassa järjestyksessä: 25 1) 144 mg dibromiyhdistettä (4b, R^ = -CH,), 12,3 %\ 1 j 2) 253 mg dibromiyhdisteen (4b, R = -CH,) ja monobromi-yhdisteen (3b, R = -CH^) seosta; 3) 95 mg monobromiyhdistettä (3b, R^ = -CH^), 10,3 %\ 4) 163 mg kahden tyyppisen monobromiyhdisteen (3b ja 2b, 30 R^· = -CHj) seosta; 5) 325 mg monobromiyhdistettä (2b, R^ = -CH,), 31,o Jt; 1 2 6) 67 mg lähtöaineen (lb, R = -CH^) ja monobromiyhdisteen (2b, R1 = -CH-j) seosta; 7) 22 mg lähtöainetta (Ib, R^ = -CH^).

35 c) Samalla tavalla kuin edellä saadaan bromiyhdisteitä 11 15 7071 2 (2c, 3c ja 4c; R1 = (lc, R^-C^--N02) .

vastaavista lähtöaineista (lc, r^s-CH2~%\ /S-NC^)· »— 5 Yhdisteiden (4c), (3c), (2c) ja (lc) (R1=-CH2-Rf-arvot ohutlevykromatogrammissa.

(liuotinjärjestelmä: bentseeni-etyyliasetaatti (2:l)/sili-kageelilevy (valm. Merck Co) ovat noin 0,49, 0,42, 0,35 ja 0,31 ja kvantitatiivinen suhde on noin 1:2:2:1.

10 d) Samalla tavalla kuin edellä lisätään liuokseen, jonka muodostaa 98 mg lähtöainetta (Id, R = -CHgCCl^) 3,92 ml:ssa hiilitetrakloridia, 917, mg N-bromimeripihkahappo-imidiä ja 8,8 mg atsobisisobutyronitriiliä ja seosta kei-15 tetään palauttaen 2 tuntia sekoittaen, laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään vesipitoisella natriumtiosulfaatti-liuoksella, vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös (110 mg) kromatografoidaan Prepacked Column A:n päällä 20 (valm. Merck Co.), joka eluoidaan bentseenin ja etyyliasetaatin (4:1) seoksella, jolloin saadaan seuraavia tuotteita: 1) 25 mg monobromiyhdisteitä (3d, R^=-CH2CC1^), 23 % 25 (geometristen isomeerien seosta (noin 2:1); 2) 15 mg monobromiyhdisteitä (2d, R1 = -CHgCCl^), 14 %\ 3) 34 g lähtöainetta (Id, R1 = -CH2CC13), 35 %.

Esimerkki 3 30 fh Ph Λ i y/ cH2 soaci2 r p ch

0-iCN9HicHj * ^sCJcHCCHjCI

35 cooch2-//>-no2 6ooch2-^>-no2 (le) (5) -- 7071 2 14

Liuokseen, jonka muodostaa 113 mg p-nitrobentsyyli (2R)-3-metyyli-2-(1R,5S - 3~fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-di-atsabisyklo jj>,2,03hept-2-eeni-6-yyli )-3-butenoaattia (le) 2,2 mlrssa bentseeniä, lisätään 1 mg dibentsoyyli-5 peroksidia, pieni määrä molekyyliseulaa ja 23 yl sul- furyylikloridia ja seosta sekoitetaan 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan seos vesipitoiseen natriumvetykar-bonaattiliuokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromato-10 grafoidaan 5,5 g:n päällä silikageeliä, joka on deaktivoi- tu 10 5J:lla vettä, jolloin saadaan 19 mg p-nitrobentsyyli (2R)-(lR,5S-3-fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo 13,2,0]hept-2-eeni-6-yyli)-3-kloorimetyyli-3-butenoaattia.

15 Esimerkki 4

Ph j .. Cl2 PhCONH.

V-/ ξΗ2 --^-> . Ί—Γ 3 2 20 0-*_nchcch5 0^ii-NCHCCH2Cl COOCHPh2 COOCHPhg (la) <6)

Ph

25 N^O

Si02 tai C5H5N . W SH2 ----------- 0<J—NCHCCH2C1 feaanto 59,3 S) 600CHPh2 30 a) Liuokseen, jonka muodostaa 4,525 g difenyylimetyyli (2R)-3-metyyli-2-(lR,5S-3-fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-di-atsabisyklo(]5,2,0]hept-2-eeni-6-yyli-3-butenoaattia (la) 68 ml:saa metyleenikloridia, lisätään tipoittain 9,0 ml kloorin 1,66 N liuosta hiilitetrakloridissa 30 minuutin 35 jaksoin sekoittaen typpiatmosfäärisaä. Reaktioseos väke- vöidään 25 minuutin kuluttua 20°C:ssa alennetussa paineessa. Jäännös difenyylimetyyli-(2R)-2-(3a-bentsamido-2- 15 7071 2 okso-4-klooriatsetidiini-l-yyli)-3-kloorimetyyli-3-buteno- aatti (6): NMR: δ CDC13 4,15d+4,5dABq(12Hz)2H, 4,8-5,OmlH, 5,17slH, 5 5,50slH, 6,17d(1Hz)1H, 7,00slH, 7,2-8,Oml5H] kromatogra- foidaan 135 g:n silikageelin päällä, joka on deaktivoitu 10 %:lla vettä ja eluoidaan bentseenin ja etyyliasetaatin (6:1) seoksella, jolloin saadaan 2,883 g difenyylimetyyli (2R)-2- £( lR,5S)-3“fenyyli-7~okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo 10 £3,2 ,o]hept-2-eeni-6-yyli3 -3-kloorimetyyli-3-butenoaattia (7), jolloin saanto on 59,3 % ja sulamispiste 104,5-io6°C.

b) Liuos, joka sisältää 100 mg yhdistettä (la) etyyliasetaatissa, saatetaan reagoimaan kloorin hiilitetrakloridis- 15 sa liuoksen (2,0 mooliekvivalenttia) kanssa huoneen lämpötilassa. Saatua tuotetta käsitellään 1,2 ekvivalentilla pyridiiniä 45 minuuttia jäillä jäähdyttäen silikageelin päällä tapahtuvan kromatografoimisen sijasta, jolloin saadaan 110 mg yhdistettä (7).

20 c) Liuokseen, joka sisältää 1 g yhdistettä (la) 30 ml:ssa etyyliasetaattia, lisätään 3,3 ml kloorin 1,66 N liuosta hiilitetrakloridissa ja seoksen annetaan reagoida 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, käsitellään seosta 0,21 25 ml:11a pyridiiniä ja puhdistetaan kromatografoimalla sili-kageelikolonnin päällä, jolloin saadaan 454 mg yhdistettä (7) päätuotteena ja yhdistettä (8) sivutuotteen.a d) Liuos, joka sisältää 100 mg yhdistettä (la) 3 ml:ssa 30 metyleenikloridia, sekoitetaan 0,2 ml:n kanssa kloorin 1,66 N liuosta hiilitetrakloridissa 38°C:ssa sekoittaen typpiatmosfäärissä, jolloin saadaan silikageelin päällä kromatografoimisen jälkeen yhdistettä (7).

35 e) Kun reaktio suoritetaan -20°C:ssa, saadaan yhdistettä (7).

7071 2 16 f) Liuokseen, joka sisältää 100 mg yhdistettä (la) 3 mlrssa kloroformia, lisätään 73 mg jodibentseenikloridia typpiatmosfäärissä ja seoksen annetaan seisoa yön yli huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan yhdistettä (6), jota 5 käsitellään pyridiinillä yhdisteen (7) valmistamiseksi.

g) Jos sama reaktio suoritetaan valon säteilyttämisen alaisena, saadaan samaa tuotetta (6), mutta sivutuotteena saadaan suuri määrä yhdistettä, jossa kaksoissidos on kyΙ- ΙΟ lästetty kloorilla.

Γ* HMR: ^CDjSOCDj (if3gs*l,70e)3H, U3,82d**,05d)ABq<llHz)*l|,12s)2H, 5.5531K, ?!I2C l5,38d(3Hz)+5»65d(3Hz)HH, 6,Md(3Hz)lH, 0 Ä 3 7·* “ 8.2ΠΙ5Η.

co-o VC,IC13 18*15. 1790., 1635 cm”1, males 20 Esimerkki 5 Ph I Ph A 1 Ph \ P CH- S02C1P 1

xf-NCHCCH, ^1 3 ? P CH

: 3 NC=CCHaCl W »H2 COOCHPhp p 0 1 ^-NCHCCH-Cl (la) COOCHPh, CT S 2 ' I /9) 2 600CHPh2 4 H.Q (7) 30 * Jhf' fH2C1 CT^NCHCCHj έοο (8) 35 Liuokseen, j mlrssa bentseeru^ka.muodostaa 753 mg yhdi*tettä (la) 20 sidia ja 0,268 ’ lisätään 1,86 g jauhemaista knlsLunok- ^ulfyryylikloridia huoneen lämpötilassa 7071 2 17 ja seosta sekoitetaan 1 tunti typpiatmosfäärissä. Kun reaktio on päättynyt, liukenematon aine suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan huoneen lämpötilassa alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan bentseeniin, pestään 5 £:sel-5 la vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelikolonnin päällä, joka eluoidaan bentseenin ja etyyliasetaatin (4:1) seoksella, jolloin saadaan 117 mg yhdistettä (9) saannolla 10 14,5 %y 394 mg yhdistettä (7) saannolla 48,8 % ja 98 mg yhdistettä (8) saannolla 18,4 %.

Propyleenioksidia (10 moolia), kalsiumoksidia (0,5-20 moolia), pyridiiniä (1 mooli), absorboivaa silikageeliä, virtsa-ainetta (sama ekvivalentti) ja sen tapaista voidaan 15 käyttää reaktiossa happoa sitovana aineena. Bentseeniä ja metyleenikloridia voidaan käyttää liuottimena. Kun reaktio suoritetaan 0-90°C:ssa, se kestää 10-100 minuuttia.

Esimerkki 6 20

Ph Ph N^O C1 . jri |H2 .—-> jpf 0^-N9HCCH3 q<^“NC=C(CH3)CH2C1 25 COOCH2Ph COOCHpPh (le) (10) 2 • Ph

N^O

\ / CH3

Vf il 2 30 ^~MCHCCH2Cl (Π, ÖOOCH2?h

Liuokseen, jonka muodostaa 6,00 g lähtöainetta (le, R = CH^Ph) 180 ml:ssa etyyliasetaattia, lisätään tipoit-35 tain liuosta (1,5 mooli/1,1,7 ekvivalenttia) klooria hii-litetrakloridissa 21 minuutin ajan. 15 minuutin kuluttua renkcioseos sekoitetaan 180 ml:n kanssa liuosta, jonka l3 7071 2 muodostaa 3,53 g natriumvetykarbonaattia ja 5,90 g nat-riumtiosulfaattipentahydraattia vedessä, laimennetaan 180 ml:11a asetonia, sekoitetaan 2 tuntia ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haih-5 dutetaan. Jäännös (7,58 g) kromatografoidaan kolonnin päällä, joka eluoidaan bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (2:1), jolloin saadaan seuraavia yhdisteitä: 1) 1,688 g yhdisteen (10) geometristen isomeerien seosta 10 (1:1) sekä lähtöaineen ja vastaavan klooriadditiotuot- teen seosta, 16 %\ 2) 5,026 g yhdistettä (11), (75,8 %). Tämä kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan 3,72 g vastaavaa puhdasta tuotetta, jolloin saanto on 55,8 % ja sen sulamispis- 15 te 68,5 - 69°C; 3) 82 mg lähtöainetta, kloorihydriiniyhdistettä.

Valmistettujen yhdisteiden I fysikaalisia vakioita esitetään oheisessa taulukossa I.

Il 7071 2 19 Π s| ΓΊ Ό "33 Τ3 H t) a «. \o cn ·> I 33 I—I oo g n tn g ✓-s =3 NO O 35 CN i-« X ι—I x * <r Q r-t 33* .-1.-( O 10 N « ~ “ Ν' Ό “ •h ^->1 n vo «/-\ I-* o a: x oo m ι γν ΐ" -cj

N r-l r~) «ON CO H PI I ι—I N I CO X

(¾ 33 · ^ · 33 "s, * v-' a cn * »» ·» N <r o> > PIN σ' 33 “ -S *-s lO Ό 33 “ 33 Ν» X * » a

:nj ^ pq ,—ι 33 r—< c\j ·—t r" ·—ι -—- n. to CO

u Ό < « CN Ό «O cn cn * O

C 00“ oCO /—SCO -3" /-N " CN “ 00 “ ®“ “ “ 0» N 3 T3 r~~ NO >-· N tO tO 33 tn S 1-1¾ 3300

^ ^ 1—t CN “ 33“ X 33 »r-c “ 1 tfl h 1—t I

u ο x o to US cn * to tn to cn toco 1—s 0

>, N “ I—I CN I—I 3d cO O to to Ni-I

v * 3; «a- “ x> “ y '—' ι—t «σ\ “ΟΊ “00 33“

33 CO + 33 CT 33 Ο O'·-' 33 “ 33 “ to “ PI N

II i—i ^ Ό ι—I pq ι—t 0 PON r-ι to H to + vO '— tn XI 00 to < cn CJ <33 tn cn cn -O “ 0 f" O to 00 *-n CN CO PI X " Ν' * CN “ Ν' 33 > crt ot “to Ό X 33 Ό — CO 33 CN X H 33 CN .-( |4 * it it · CO “ U CO Π3 “ 1—1 “ ι—t » ι—1 “ /—>

fll 'S-ΙΌ —- to X CN CN ^ CN Γ-- to to ^ X ' tON

1 to “ X «X NN N 33

N «“ “ S to “ X to * "33 “X “33 "CO

X XX · X X —I + X vO + to XCOXCO 33 O' X 'm

'— CN 1—t X 1—11—I ·· x CN CJ X .-1 'M 1—t —' 1-tw i-< X

cn cn to Uooo co B v- 0“ cox cn x cn X coo X to g ONI Ot PI X OX O' CO tO O · to O CN CTt

CO (JUO o M x H “'S-ΟΧ “ 1—t · 1—lO t-l O X 1—ICTt O

1—c <t * cTt “ 'S’ “ 'S “ 1—c f—* m hi 3 * ·> «“to ·>« ' to

CJ X to “ lO —- Ν' —- X Θ “ —· O XX X X t—I X X X

p r^X 1 σι 0 r^i-i λ ·“ CJ « ·> 1 “ O “ “ N> O II· “ X £3 “ “ ““Θ ““S “X· X X Ν' 33 "ί 33 X CN « CM i-t X “ tM XX XX<5 X X O 33 r-1 33

u <0 X iM · CN « 1—I CN “ X 06 CO CN X “CNr-4 CNH “ CN »—I “CN y—' CN

0 cn cn Ν' n m c\ cn x I u cn M X cn •-v cn ^ x » rsx cn n cn

.. X CN + CN N Ν' X·· 4JOXIXNXNICNNICNXX

Z ρύ x x 'S- x “X »—ι «o cj <0 o x cn 1—ι x oxx cyt x x >-i cn o T it 11 it * X “ 33 “ “3 rH “ “ · « CO “ X “ ' *S “ “ ι—I " Z X X Ν' '3-^tw ^ M N HO· -3- X Ν' -S·'-' 'J-'MN' X Ν' 'S-'^x •u a> m H “ .1 I 0 O X XX CN X o

£ 0 <t X X XX X Ν' X

0) UX CO Ν' XX X XX

{g ι—I X 1—C 1—I rM ιΜ 1—I r-1 ^ CO ··» ·> » * λ « · λ

f-t cn X Ν' CN ιΜ Ν' CN X X O

at CJ J< X -CT X XX XN'XiM

s. 2lJ (Q Γ-“ Γ*« fs h· N Γ**·* H h*

1. ι y fl r·^ H H H H H H r-^ H

p A I A I A A A A A A A

m 00 ι ο ι in <t 00 mc^oom .. ·· 00 I 00 loo 0000 00 O co cn I 1 r«“ o r- vo

^ ►—< »-H j ^ I f—i H H H rH

N---------- n r μ St U PC υ

i U~U O 0 cO

( .= 0 ^ 2 2 · -H V = j I ι ( a· cn x pi "V I II gcu 1 1 11 oca ι ι βΠ| I I w .-H__I__I__1__I__r-t >__I__I_ W M Vt l-t Vt ·Μ

X CJ X M OX I—I CJ

X I__S__I__I__I__I__I_ I__I_

M

o Φ

•-ι x I

o J3 cn a ca cj x j3 — cn X CN CN X 0

O 33 33 33 33 I

CM CN CJ CJ CJ CJ

06 I__I__I__=__=__1__=__Z__

IM

X

O I

s z

JC CJ

3 'J

M X

3 X X

<0 —< CJ X

c-t 06 I ; : := : : : 1 2'Ί 7071 2

Ό Ό ϊ Τ3 X

r—i X X O' ΓΟ « « « « ,—I «

,— I W —I CSr-imXXX.XCn X

O CN « « » g « iW r-t ι—I ® ι-t Π X r-t •w o u-> χ « un un un tn tn un ,—, σν m χ i ^-s « r—* S -3 · n n oo ·—t n " o m o n x CO C/5 » · i—· « « « cn X O -3 g X X * -3 »-· Χι-· p> pe sc^-v χ is ® ,-h m « «m m x » « men se ,-n ι-i r—i n mi cn ^ --- x un un -—' « in n w oo

w *—· tn · en x g ao to n x «XX « · XX

C ·· χ X -· -3 un o mx es « »r-- r-t m XX - - .w « tu es rs x oo —- *—· « >-i -3 -u X Xl es ^ n 3 X s m x V «CO « X « IS « ' « (—I m m « N '—- r—I i—t i—4 « o un sj-r-u^jm un un x x . 0 o un X s G ^ in un «

X mx «un NX«mxoNx X

v! CN k * « « «X «IS «X O I— « -—' x un X « « r—1

cj x is x un xmx«xm « xx es «mx x — n o es es H λ H ΙΛ HV/ un · rl N s/ OO s/ r-l N

O tn « tn « tn s tn tn χ IX tn x xl x « tn χ 0 cj xx un X mxm«mes m —< cp « omox xm > m o es av es σι m <p χ o r» o tn o un -3-1-1-31-1 cm - μ X ««1—1 » «O « » « «✓s «x <0 cj 3 n ms -3 x -3 χ x un oi un « un p un n χ x 1 s. XX ON »X X Oi N χ «O «X «ον «X · « «X «1—· - - «cc - «

X X X -H x r-1 X « X 3 XX X X 05 X X X w XX

- χ cm ' cm -— es x es ' es >—1 es « es μ w rw .-· χ es CJ tn χ tn x tn tnxtncn-tnxcnja tn tn tn h tn»· m-' m «h xx m « is o esox c«f-H ox omxo 1 χ χ m χ rs -3 rs «3 ox χ·—iOununco.-sxun.moor-1« hmm i—1 m « ~ - · «e—· ·* - « «.—i «s »«χ *-*-«χ - >—v.—i

cj · mxmx -3tnmx<rx0mx-3xxxxx -3 n G

q o o xx f-· « · xx o ft * - ««· »un » « « «3· » ·> « « 0 «« «xx » χ σι VW XX XXX X «XX XX »xm X X r- XX 3 es M X es - <0 erf ον.—1 Oi m x cm x eses esi-ir- es--' es·—1 » cm .-· cm ,-m m m/ im tn^-s en λ en tn tn totnl tn o tn en e- tn , tn n G tn χ i ·· · in xn co n m es «mx xxx x rs w 3 I XNOXOOunx x cj > -3 x -3 X m χ χ x -3 χ γ-η «h xx r—· cn rs ι-·χ C3 co 3 3 m o T Φ «* ^ * ·* H * (>4 ***** ** ** ***** * CO ** fS| ** ****** g Hr-4 m w r-iwr** co co co ^ comrv co lo <j- m vo <t ^ ^ ^ co cn m γν i—i λ m. Λ I eses 00 m co o m o ·—* es S <τ <r <t <r ιλ o> co co

o Γ'-Γ-'* sO s0 v>0 vOr^^NÖSD vO

1—^ »—^ »“H r**4 i“*4 r—4 *—4 1—H r—4

CO * ·*«* ****** «*·*#*#*·« A

h co es m m σ> m σ^οοαοο es u ^ <y\ 00 m m ^ in pdeo r*> f^· r^« rs. rs-r^mr^r*· rs U B 1-^ rS i-S t—4 r—4 r-4 r™· rH r—*

P J **·* ****** «k AA * A A

I ιοοοσ» r*s m o es sreoom O oo o ·· i m rs <r ao o oo ooor-^o ao peS i OnvOO'O h* ^ rs r-sso r^ CD ^£> rs rs rs HS I CS »**· CS »—H p-η f—4 r-H rS i—· r-4 CO i”H r—4 r-4 r~4 u

o m es CO

'w' vO CO

SO Ό 00 CO H H H

• o m oo o> oo «h il i

a* Il l I I w CO ^ CS

Ql co m rs. es es cj | vövO co cn i ooooo i-t| *—♦ r-4 *-h »—4 r-4

CQ UM UMCJ MO M O

X I__I__I__I__I__I__I__I__r__l_ _l_ «* o 5 es T u

A* · -0 fS

tfl CP XX

tn Γ. X cm χ

O , <T XX

es 1 CJ CJ CJ

oi I : l : I s_ : : z_ :

—· XX

I I

O es m

Jt X O X

μΐ χ x z cj

3 x O -r -T

— es es χ :c 3 χ x xxr·

3 —. X CJ CJ CJ CJ

r— L a| 1 i : I = | r i i ; _i

II

7071 2 21 + * * * γ-h * τί <λ Ä Ä X m * Ä O Ό 0 Γ-Ι rS —t •S'-' eo OOT3 •rl rs « ^s tn m es tn * * rs jiNK mi co r-t es mi co -o CO X ι—t X r-l X « «S X « c-i '— ts > en m eo « » χ X m »X - · ·~* :co sr co s-* is · m co <—t « m cn X es - - 4-1 Ό CO Ό X r—< Ό (S r-t r-t X Ό e >-<« s -sr «g f—i i »g --s « es + 01 m x co x rs X sr tries X m n X —' x V* * * H N H » * * r*H * S H (0 fn 4j m « m tn x *—s is m rs is O tn m ex' >. x ro oo n i n I h n m» ,χ »ι-t ·® ^ X n « « X r-t wo> »m X rs x « σ n » XX ro» cr - cow K r-t n r-t χ CQ '— rs · >—i r-ι '— rs 03 X + tn X tn < X X tn tn X «C «J « ·

0 mco 00 UO »S CO r« es» rs « COXX

-> r-r w (N x o tn x rs tS 00 COX XX X <T O

U «o »es m «i—i n « » »*—i n h » B r-t

to mm m rs σ> m en X mx m tn O .-. co o B

1 ex> ts « rs x is »N wesco t4 — #> »X i— »oo '—y » » »oo sr X »m x x m x <n + x »σ' XX X* + * ^ * sr es —I '—' χ CN X PQ r-l r-l CN X X '—"" X I is tn « · tn x co tn <Jtn<<-> tn r^X cool vo X X m es sd m » ^s co n · f" » rs oo —s —t m CO OINS HO · HXO r—IXX HXX »O tn «r-t «-s «r-i - -rs « —t co «co es «i—t es to » mm» ej eo n S mx —' m o> m-— rs m rs rs w χ es is Q Xm N « ro N NN «« o «votr « « » » X rs «Oi X «XX « - . rs X - X rs « XXX X to + X «ex' X co rs XXX +csx to CO ' |S es 1—l O es ^ X CS m w es w sr CO I—tm tn r-s r-l cn x | tn tn r-1 tn x eo tn x tnxx «/»η oo en .. o X S3 es x g r~ co x rs «rs x x o >—· N S x fs n pej sr to o i—i in s non « i—ι x x σ' o\ oo to X O «rs χ 2 - * « m«« « «rs « ι-h « ««« «ro « r-t »co x rs m rs sr m r—. com ' sr en sr co m rs es —' x sr sr w r-l « « I oo ,—ι cs co m co sr g χ uo m co co co sr O x rs rs χ χ χ x ,—* i—I r-t rS r-t t t r-t CO · « « « « · « » r-t tn co oo cs m <—ι es es O —· g ^ sr co r-< x r-t m m eo sr χ to is rs χ rs χ rs rs rs rs

U s rl ι—I f—I »—I t—I ·—4 r-l r-t rS

P #1 AM*** * * * m om xm mo m o o r-t et»

..rs coco es co xo xo x x O

ojrs csx esx rs χ rs χ rs s χ >—t r—I es <—I CS t—I *—I r—t I—I r-t r-4 ι—I r-1 /—.

υ οχ rs o m en

sr eo sr m co co O

rS I r-t ι—I r-t 4J , . I | | I I £ o. m m x <r rs eo g eo sr sr co co ej l

en r-t r—t r-l r-t r-t ^ I

r-l r-l Is r-l

r-l O M O M PD CJ

X _I__I__I__I__I__I__I_ rs

CO

es rs X

en X XX

tn X X rs

O X XX

w es C_3 tj O

cut I__r__=__a__z__I__ι_

M X

I X o.

O eo | I

Ji XX r-4 u o — 3 <r sr sr x

—ι X X X OI

3 XX X XX

Π3 —t U U O , X ·_>

e- Xi ι : ι =ii ι J

7071 2 22 ~ a: + + <r <r κ cm tj t3 · ~ + CN^-sO r-'- ir> lo π3 Ό Ό Ό y~\x-vtvir^ vO I I co co rx

On ec * -d * -ο σ> on o co co co •HÄ O <TsO xf ιΛ λ * *T3 *1 * I * ^ o «—« wco ^ co *<r <τ ιλ η m cm uocn ιλ i CQ T-H ^ λ * ^ CN r-H r-H r—4 ^ v-' Q* Ä SQ *k \Q «V» «i» ·) * * «k* «k» .tflcr PQ X X XX XX « vO X ry X ry xr-

<J X <3 CN * CN - (N H CN·—I X CN CN CN

C < .—\ '—s 2) /—s X -—S /--- '—V .—s CN « . « y—\ * y—V «

0) T3 NX N ·—* NN NN .x X NX NX NX

Ji! X 00 X x. X x XX XX N X X x X χ X X

+1 ΟΟ O ON ON H en CN X X ,χ .-11/1 X (Λ O ¢0 Ό · « · (_t 23 X 332 ι—1 *—. ·—4 s—· 02 N ·—I py r—I r-1 00 *ϊ ·ί B w yf WO w X) w 23 woo wa> WCT\ .—4 +.-1 cs*w σ*w o"*o crιλ σ*<τ σ' « σ“ « cr «

it + /—. χ .x ra x xx ra x rax W w xx xx XX

X n ui n <3 cn < cn < - < « < cn <3 C < 0 P~ X σ\ X .x» X · '—s X · /—S X >—\ X .—s Nf .—V « Xs « Xv «

> XX »X x «x x «x x x x « · XX XX XX

«wxwxxxoxxr^« X« ry in X x x o x x x CO ~T X w t3 ry a X S'--* xX O O x χ ry x X x

1 'w y-t σ> « » U"l « « in «X « X ««X « n «n «N

n x »cN<rXx-<iXx^fyv <r χ ·<τχβ<τχ <rx yr x

23 ««X«+CN»+CN»+N + N + CN CN + X +X +X

W Ϊ ι/l X 20 X x 00 X X 00 XX X X X x « x —' X W x w

X CO X N I O N I XX CN X P« N 00 20 X COX 00 X

uj«O'>XXX00XX~Tw (T w 00 X I CO O CN O X00

X XX IN X « X O « X O « X · y x «XX «o «O “O

X Ρ» X « X <Γ X «XX « "+ CO X XXX Xyl - X <f« <f

CJ « /y X y-y y-y w γν —y s—, γν y X o y-y X O '—y '—y rx x-y KO ·—y KO x-y kO

Q X N N (T σ* «X «X CT · u «X «x »aa y «aa « «mg «xb «x« « «x ««s ««.

XX XX X < X X ·< X X X X X X < X XXX XXX XXX

Ό X '—1 X W CO y—V X X ^y, x X « « X « « X y~^ x XXX XXX XXX

cn t3 en T3 cn t3 x cn Ό χ cn X x cnXoo co-αχ cn x g cn x g cn x x ·· X 00 XX CNvON X X N X CN I O CN I Γ-» Γ-- N Γ«-ΝΓ~ CN N IN X N g ρύ et <r x cn oox y» o x cr» ct x xcrcN xcnx n x o» cr x ct enxo S « » « y y y <T « «<r y aa « «aa * « y -<T y X y y X « y X «

g XX CN KO CNXW CNXW h < I— CM <j I— CN X w X w fy X —-ry XwoO

•^4

I vO v£> CN CN XXX

g X X XX »ΟνΟΡΙ

O kO kO vO kO Ό Ό kO

* XX X X XXX

CO (/) « « «« m « y x X X 20 kO 00 00 o

o _ X X CN CN CN CN X

X py ry ry r» py ry ry

— ·—C i—I |—I «H i—I

« « I I « » I » « « O O I I NO 20 I O O (Tl ·· CTi (Tl I I 00 00 I 00 00 00 02 py ry I I ry ry I |y- (y ry xxxl I x x I x x x

O

o W o o u +> o x: -e Ω- cfl cfl

Elliin) I dj en l__I__I_ I > r I > z z u u x x u aa aa u x cj ra X _l____r__i__r__l__r__l_ I : l

^y X

yf x c_j x: x

ce U Oi X

CO X X CN Oi

O X X X X

W CN U U CJ O

CC l = I = l ; r I : ; x

O

CC

CC

o Ή

3 «C

-a — rJ ') 7071 2

Esimerkki 7

Ph Ph

N^O N^O

5 *· ·* CH- ·· ·* CH- Π I 2----> n « 2 0 CH CH2Br 9H CH2STetr COOCHPh2 COOCHPh2 10 Liuokseen, jonka muodostaa 400 mg difenyylimetyyli - (2R) - 2- ( 3-fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-di at s abi syklo [3,2, oj hept-2-eeni-6-yyli)-4-bromi-3-eksometyleenibutyraattia 8 ml:ssa metanolia, lisätään 124 mg natrium-l-metyyli-5~ tetratsolyyli-merkaptidia ja seosta sekoitetaan 3,5 tun-15 tia huoneen lämpötilassa, kaadetaan seos veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuvataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromato-grafoidaan silikageelikolonnin päällä, joka on deaktivoi-tu 10 %: 11a vettä sekä eluoidaan etyyliasetaatin ja bent-20 seenin seoksella (0:1 - 1:10), jolloin saadaan 280 mg di-fenyylimetyyli-(2R)-2-(3-i‘enyyli-7-okso-4-oksa-2,6-di-atsabisyklo|5,2 ,0] hept-2-eeni-6-yyli)-3-( i-nietyyli-5-tet-ratsolyyli)tiometyyli-3-butenoaattia saannolla 59 %.

Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös muita yh-25 disteitä, kuten oheisessa taulukossa II lähemmin esitetään.

L k 7071 2

Esimerkki 8 JPJ» Pii 0ä0i, \/jv KC103 bf3 0J-i?HCCH2STetr * ^.l—NCHCC^STetr * COOCHPh ϊ 2 COOCHPii2

PbCONH _ PhCONH

TTV -socS γτί 5vN^-^CH2STetr cj *'v^1^cH2STetr COOCHPh. COOCHPh.

z 2 ?°H3 % OCH, «0 WCOKH^; > .) PiCO.VHJ_j*

LiTCH Jl J CH,OPh Ti Ί —_2_» o^ftY^CH2STetr —^-ϊ O^-V^cH.ST. tr ioOCHPh? CF3C00H Too„ * ΟΓΜ OCH.

PhCONH^^A H K I -yo - JZIJL —i^ Ιΐΐ -ω-» COOCHPh COOCHPh * 2

OCH

H°^>iHC0KHS-^S <h> > "°-C%-CHC0WH

co I_,5 I ' '-S iooH I l 1

Ph ChÄ ° Vj^*CH2ST*tr O^J—STetr

COOCHP*2 COOH

3.) Liuoksθθπ3 Joks sisältää ^simeFitiyj y rnuRaisesti väl"* luistettua difenyylimetyyli-( 2R)-2- RlR,5S)-3~fenyyli-7- 35 okso-H-oksa-2,6-diatsabisyklo[3,s,o]hept-J-eeni-6-yyli]- 3-( X-metyy 2i-5~tetrat.solyy li )tiometyyij -3-butenoaatti a (206 mg) tetrahydrofuraanin (7,6 ml) ja vetäen (3j5 ml) 11 * * * · * ' * ·· *♦·. . ,, * * * .*·.» < » « . Λ m * 2 5 7071 2 seoksessa, lisätään osmiumtetraoksidia (46 mg) ja kalium-perkloraattia (200 mg), ja seosta kuumennetaan 55°C:ssa 3,5 tuntia. Reaktioseosta käsitellään tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan difenyylimetyyli-(2R)-2-£( 1R,5S)-5 3-fenyyli-7-okso-4-oksa-2,6-diatsabisyklo£3,2,0]hept-2-eeni-6-yyliJ-3~hydroksi-3-hydroksimetyyli-4-(l-metyyli-5-tetratsolyyli)tiobutyraattia (186 mg).

10 b) Liuokseen, joka sisältää kohdan a) tuotetta (186 mg) dikloorimetaanin (3,5 ml) ja eetterin (6,4 ml) seoksessa, lisätään booritrifluoridieteraattia (4 yl), ja seosta pidetään huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseosta käsitellään tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan difenyyli-15 metyyli 7a-bentsamido-3-hydroksi-3-(l-metyyli-5-tetratso-lyyli)tiometyyli-l-detia-l-oksakefaami-4-karboksylaattia (175 mg). Saanto 94 %.

c) Liuokseen, joka sisältää kohdan b) tuotetta (175 mg) 20 dikloorimetaanissa (5 ml), lisätään pyridiiniä (0,6 ml) ja tionyylikloridia (0,3 ml), ja seosta pidetään huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia.

Reaktioseosta käsitellään tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan difenyylimetyyli 7a-bentsamido-3-(1-metyyli-25 5-tetratsolyyli)-tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefeemi-4- karboksylaattia (175 mg). Sulamispiste 168-169°C.

d) Liuokseen, joka sisältää kohdan c) tuotetta (100 mg) dikloorimetaanissa (3 ml), lisätään t-butyylihypokloriit- 30 tia (1,5 ekvivalenttia) ja 2N-litiummetoksidia (2 mooliek- vivalenttia) -50°C:ssa, ja seosta pidetään tässä lämpötilassa 0,5 tuntia. Reaktioseos lämmitetään huoneen lämpötilaan ja käsitellään tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan difenyylimetyyli-78-bensamido-7ametoksi-3-(1-metyyli-35 -5-tetratsolyyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefeemi-4- karboksylaattia (73 mg). Sulamispiste 101-103°C.

7071 2 26 e) Liuokseen, joka sisältää kohdan d) tuotetta (50 mg) dikloorimetaanissa (0,5 ml), lisätään tri fluorietikkahap-poa (0,1 ml) ja anisolia (0,1 ml). 2 tunnin kuluttua seos väkevöidään tyhjiössä. Jäännös pestään eetterillä, jol- 5 loin saadaan amorfista 76-bentsamido-7a-metoksi-3-(l-me tyyli -5- tetrat solyy li)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefeemi-ij-karboksyylihappoa (^5 mg). Sulamispiste 121-126°C.

f) Liuokseen, jossa on 107 mg difenyylimetyyli-76-bents- 10 amido-7a-metoksi-l-detia-l-oksa-3-(1-metyylitetratsol-5~ yyli )tiometyyli-3-kefeemi-iJ-karboksy laattia 5 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään 0,h9 ml pyridiiniä ja 0,83^ g fosfori-pentakloridia 0°C:ssa, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 90 minuuttia. Reaktioseosta sekoite-15 taan 11 ml:11a metanolia 10°C:ssa ja huoneenlämmössä 2,5 tuntia. Seos kaadetaan natriumbikarbonaatin 5 % vesi-liuokseen ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, jol-20 loin saadaan 865 mg difenyylimetyyli-73-amino-7a-metoksi- 3-(l-metyyli-tetratsol-5~yyli )tiometyy li-3-kefeemi-iJ-kar-boksylaattia vaahtomaisena aineena.

g) Liuokseen, jossa on 25^ mg a-difenyyli-metoksikarbo- 25 nyyli-a-p-hydroksifenyylietikkahappoa 3 ml:ssa metyleeni kloridia, lisätään 0,083 ml trietyyliamiinia ja 0,051 ml oksalyylikloridia 0°C:ssa. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen seos lisätään liuokseen, jossa on difenyylimetyyli-7B-amino-7a-metoksi~3-(1-metyyli-tetratsol-5-yyli)tio- 30 metyyli-l-oksadetia-3-kefeemi-4-karboksylaattia ja 0,0^8 ml pyridiiniä k ml:ssa metyleenikloridia 0°C:ssa. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa seos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, laimennetaan suolahapolla ja vedellä, kuivataan 35 natriumsulfaati11a ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu jäännös kromatografoidaan silikageelillä, jossa on 10 % vettä, ja eluoidaan bentseenin ja etyyliasetaatin

II

--- · I · , φ „ 4 * »-·· · t · · * ' ♦ · ♦ · a λ M * a a · « * 27 7071 2 seoksella (2:1), jolloin saadaan 86,1* mg difenyylimetyyli-76~(a-difenyylimetoksi-karbonyyli-oc-p-hydroksifenyyli-asetamido)-7a-metoksi-3-(i-metyyli-tetratsol-5-yyli)tio-metyyli-l-detia-l-oksa-3-kefeemi-4-karboksylaattia värit-5 tömänä vaahtona.

IR: vmaxl3 3585, 3315> 179°» 1722> 1700 e1"’1 NMR: 6CDC13 (3,^5s + 3,48s)3H, (3,72s + 3,75s)3H, 10 4,l8s2H, 4,45s2H, (4,67s + 4,70s)lH, 5,0 2 s 1H.

h) Liuokseen, jossa on 84,6 difenyylimetyyli-78-(a-di-fenyylimetoksikarbonyyli-a-p-hydroksifenyyliasetamido-7a-metoksi-3-(l-metyylitetratsol-5-yyli)tiometyyli-l-detia-15 l-oksa-3-kefeemi-4-karboksylaattia 2 ml:ssa metyleeniklo- ridia, lisätään 0,1 ml anisolia 0,3 ml trifluorietikkahap-poa 0°C:ssa. 45 minuutin sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa seos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jauhetaan eetterin ja n-pentaanin seoksessa, jolloin saadaan 46,4 mg 20 73-(a-karboksi-a-p-hydroksifenyyliasetamido)-7a-metoksi-3- (l-metyylitetratsol-5-yyli)-tiometyyli-l-detia-l-oksa^-kefeemi^-karboksyylihappoa värittömänä pulverina, sp.

117-112°C (haj.).

IR: vmaks. 1780» 1719, 1632 cm"1 NMR: 6D2 + °NaHC03 (3jj,5s + 3,535)3*1, (4,00s + 4,02s)3H, (4,08s + 4,13m)2H, (4,45s + 4,48s)2-3H, 5,12slH, (6,87d + 7,28d)

ABq ABq(J = 8Hz)4H

Claims (2)

1. 7071 2 1. 2-Q7-okso-3-substituoitu-i|-oksa-2,6-di ats abi syklo {j.2.0]hept-2-eeni-6-yyli]-halogeenimetyylibuteenihappoj oh-dannaiset, jotka ovat käyttökelpoisia 70-asyyliamino-7a-5 metoksi-3-substituoitumetyyli-l-detia-l-oksa-3-kefeemi-^- karboksyylihappojen valmistuksessa, tunnetut kaavasta R
2. 10 O 10 \ / , (I) —n-z-ch2x jossa R on bentsyyli, fenoksimetyyli, fenyyli tai kloo-15 rilla, syanolla, metyylillä tai nitrolla substi- tuoitu fenyyli; X on halogeeni; ja Z on divalenttinen ryhmä, jonka kaava on 20 f11} -CHC- tai -C=C- COOR2 COOr 2 ja jossaR2 0n vety, bentshydryyli, bentsyyli, alempi 25 alkyyli, p-nitrobentsyyli tai trikloorietyyli.