FI65619C - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 3,4-difenyl-1-azabicyklo(2.2.2)oktan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 3,4-difenyl-1-azabicyklo(2.2.2)oktan Download PDFInfo
- Publication number
- FI65619C FI65619C FI790058A FI790058A FI65619C FI 65619 C FI65619 C FI 65619C FI 790058 A FI790058 A FI 790058A FI 790058 A FI790058 A FI 790058A FI 65619 C FI65619 C FI 65619C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- azabicyclo
- diphenyl
- octane
- Prior art date
Links
- MXBNPXGJAKJONY-UHFFFAOYSA-N 3,4-diphenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical class C1CC2(C=3C=CC=CC=3)CCN1CC2C1=CC=CC=C1 MXBNPXGJAKJONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- LMCQIUJFDLGSMD-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound O=C1CN(CC2)CCC12C1=CC=CC=C1 LMCQIUJFDLGSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 4
- XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N nomifensine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001073 nomifensine Drugs 0.000 description 4
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVIWFYZKAQNBMA-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)C1=CN2CCC1(CC2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)C1=CN2CCC1(CC2)C2=CC=CC=C2 XVIWFYZKAQNBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002348 anti-hypothermic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N octane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPGDXJOKUZNVSW-UHFFFAOYSA-N 3,4-diphenyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-ene Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=CN2CCC1(CC2)C2=CC=CC=C2 SPGDXJOKUZNVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 101150023830 PYR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 acetic acid Chemical compound 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- YGKMWQSENKLXFE-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(O)CC YGKMWQSENKLXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124811 psychiatric drug Drugs 0.000 description 1
- BPGBAEXPBQHBSV-UHFFFAOYSA-N pyr1 Chemical compound C1=C2C3=C(C)C(C(NC=C4)=O)=C4C(C)=C3NC2=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 BPGBAEXPBQHBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
P55F1 rB] ICUULUTUSJULKAISU
jyA 1 1 utlAggningsskmft 030 1 7 C (45) :;y11 -6 lv34 ittvd ' Patent osodslc-t ^ ^ (51) KrJk. /k*.CI.3 C 07 D 453/02 SUOM I—FI N LAN D pi) ρκ^ΜΜΜ-ΡκΜΐ»ΜβΐΗΐΐ«ι 790058 (22) HtkamhpMvl — AiwOknlngidag 09.01.79 ' (23) Aikupiivt—Gllti|hctsdaf 09.01.79 (41) Tullut /ulkbektl — BllWt offumHg 11.07.79 **·"“*- j. rekisterihallitus NhMUpw, „ kuuli»..*** pu™.-
Patent- och registerstyrelsen 7 amMom uthgd och uti.*krtft*n pubtkerad 29.02.8*t (32)(33)(31) pyr1·*»/ etuoikeus—Begird prlorfcet 10.01.78 Ranska-Frankrike(FR) 7800*»90 (71) Pharmindustrie, 35 Quai du Moulin de Cage, 92231 Gennevi1liers, Ranska-Frankri ke(FR) (72) Claude Gueremy, Houilles, Fran^oise Hodac, Paris, Christian Renault, Epinay sur Seine, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Berggren Oy Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 3,**"difenyy1i-1-atsabisyklo-/2.2.2/oktaanin valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av ett terapeutiskt aktivt 3,*i-difenyl-1-azabicyklo/2.2.^/oktan Tämä keksintö koskee menetelmää uuden terapeuttisesti aktiivisen 1-atsabisyklo/2.2.27oktaanin, jolla on kaava
Ar I
N
jossa Ar on fenyyliryhmä, ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää psyyken lääkkeenä, nimenomaan antidepressiivisenä ja Parkinsonin tautia ehkäisevänä aineena.
Kaavan I mukaista yhdistettä ja sen happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että 4-fenyyli-3-kinuklidinoni saatetaan reagoimaan organometallijohdannaisen kanssa, jolla on kaava Ar-M, jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on joko litiumatomi tai ryhmä Mg-X, jossa X on halogeeniatomi, ja näin saatu yhdiste, jolla on kaava 6561 9 2 JL s' 0H 111 k v
N
dehydratoidaan, ja näin saatu yhdiste, jolla on kaava
Q
f Ar II
or
N
hydrataan katalyyttisesti, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, kun se on saatu vapaan emäksen muodossa, muutetaan happoadditiosuolaksi saattamalla vapaa emäs reagoimaan mine-raalihapon tai orgaanisen hapon kanssa sopivassa liuottimessa.
4-fenyyli-3-kinuklidinonin /kuvattu julkaisussa T.D. Perrine, J.Org.Chem. 22, 1484 (1957)^7 ja organome talli johdannaisen Ar-M, jossa M on joko litiumatomi tai ryhmä Mg-X (X on halogeeniato-mi, edullisesti bromi tai jodi), välinen reaktio suoritetaan jossakin inertissä liuottimessa kuten eetterissä (etyylieette-ri tai tetrahydrofuraani), johon on mahdollisesti sekoitettu muita liuottimia kuten heksametyylifosfotriamidia tai jotakin hiilivetyä. Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on 0°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumalämpötilan välissä. Sen jälkeen re-aktioseosta käsitellään vedellä, alhaisessa lämpötilassa hapon läsnäollessa, ja muodostunut kaavan III mukainen yhdiste eristetään klassisten menetelmien mukaan.
Dehydratointireaktio suoritetaan käyttäen sopivaa vettä poistavaa ainetta, jossakin inertissä liuoksessa tai ilman liuotinta, ennestään tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi WAGNER ja ZOOK'in selostamalla, (Synthetic Organic Chemistry, sivu 32, J.Wiley, 1965). Se voidaan suorittaa edullisesti kuumentamalla pystyjääh-dyttäjän kanssa käyttäen vettä poistavana aineena jotakin happo-kloridia kuten esimerkiksi tionyylikloridia.
3 6561 9
Kun reaktio on päättynyt, reaktioseosta käsitellään klassisten menetelmien mukaisesti (haihdutetaan, käsitellään jäännöstä vedellä ja uutetaan liuottimena jne.), niin että voidaan eristää kaavan II mukainen yhdiste puhtaana, joko emäksen muodossa tai emäksen suolan muodossa.
Katalyyttinen pelkistysreaktio suoritetaan jossakin inertissä liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa kuten metanolissa tai etanolissa tai jossakin hapossa kuten etikkahapossa, ja pelkistetty yhdiste saadaan tällöin vapaan emäksen muodossa tai emäksen suolan muodossa.
Käytetty katalysaattori on palladium, nikkeli, rodium, rutenium tai platina tai näiden kolmen viimeksi mainitun metallin oksidi. Reaktio tapahtuu vetyatmosfäärissä, lämpötilassa, joka voi vaihdella välillä 20-120°C.
Eräässä erikoisen hyvässä menetelmässä, jonka avulla voidaan pelkistää katalyyttisesti kaavan II mukainen yhdiste, työskennellään käyttäen metanolia ja palladiumia hiilessä, vedyn paineessa 20-50 baaria ja noin 50°C:n lämpötilassa.
Kun pelkistys on päättynyt, reaktioseosta käsitellään klassisten fysikaalisten menetelmien mukaan (haihdutus, uuttaminen jonkin liuottimen avulla, tislaus, kiteyttäminen, kromatografia jne.), tai kemiallisten menetelmien mukaan (suolan muodostaminen, emäksen uudelleen muodostaminen jne.) kaavan I mukaisen yhdisteen eristämiseksi puhtaassa tilassa.
Kaavan I mukaista yhdistettä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää ihraisterapiassa tablettien, kapselien, hyytelöiden, peräpuikkojen, juotavien tai ruiskutettavien liuosten jne. muodossa depressiivisten tilojen hoitoon ja anti-parkinsonilääkkeinä.
Annostus on riippuvainen halutusta vaikutuksesta ja käytetystä lääkkeen antomuodosta. Esimerkiksi oraalisesti annos voi olla 5-100 mg vaikuttavaa ainetta päivässä annosyksiköiden ollessa 1-20 mg.
4 6561 9
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkit 1 ja 2 koskevat kaavan III mukaisen yhdisteen valmistusta, esimerkki 3 kaavan II mukaisen yhdisteen, ja esimerkki 4 kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamista.
Esimerkki 1 3.4- difenyyli-1-atsabisyklo/2.2.27oktan-3-oli
Liuokseen, jossa on 2,4 moolia fenyylimagnesiumbromidia tetra-hydrofuraanissa (250 ml), lisätään ympäristön lämpötilassa liuos, jossa on 30 g 4-fenyyli-1-atsabisyklo/2.2.27oktan-3-onia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos pidetään 20 h ajan 50°C:ssa, sen jälkeen se kaadetaan 2,7 kg:n päälle jäätä, joka sisältää 150 ml kons.kloorivetyhappoa. Dekantoidaan ja tislataan orgaaninen faasi vähennetyssä paineessa tetrahydrofuraanin poistamiseksi, mikä aiheuttaa 3,4-difenyyli-1-atsabisyklo/2.2.27oktaanin hydrokloridin kiteytymisen. Pestään vedellä ja kuivataan, ja saadaan 17,8 g tätä yhdistettä, jonka sp. on yli 250°C.
Saadun yhdisteen rakenne varmistetaan infrapunaspektrin (IR) avulla, missä esiintyy absorptionauha aallonpituudella 3250 cm , mikä vastaa OH-ryhmää.
Esimerkki 2 3.4- difenyyli-1-atsabisyklo/2.2.27oktan-3-oli
Liuokseen, jossa on 12 g 4-fenyyli-1-atsabisyklo/2.2.27oktan-3-onia 360 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 0°C:ssa ja 4 h kuluessa, 95 ml liuosta, jossa on 1,9 moolia fenyyliliti-umia bentseeni/eetteri-seoksessa.
Lämpötila pidetään 1 h ajan 0°C:ssa, sen jälkeen kaadetaan reaktioseos 300 g:n päälle jäätä, jossa on 20 ml konsentroitua kloo-rivetyhappoa. Tetrahydrofuraani poistetaan tislaamalla vähennetyssä paineessa ja lisätään natriumkloridia vesisuspensioon. Suodatetaan ja pestään sakka vedellä, eetterillä ja asetonilla. Kuivaamisen jälkeen saadaan 12,2 g 3,4-difenyyli-1-atsabisyklo/2.2.27-oktan-3-olin hydrokloridia, jonka sulamispiste on yli 250°C. Saadun yhdisteen rakenne varmistetaan IR-spektrin avulla, missä esiin- -1 tyy absorptionauha aallonpituudella 3250 cm , mikä vastaa OH-ryhmää.
5 6561 9
Esimerkki 3 3.4- difenyyli-1-atsabisyklo/2.2.27okt-2-eeni Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 3 h liuosta, jossa on 16.8 g 3,4-difenyyli-1-atsabisyklo/2.2.2/oktan-3-olin hydro-kloridia 425 ml:ssa tionyylikloridia. Sen jälkeen liuos konsentroidaan vähennetyssä paineessa ja saostetaan muodostunut yhdiste lisäämällä tolueenia. Pestään eetterillä ja kuivataan sakka, ja saadaan 15,7 g 3,4-difenyyli-1-atsabisyklo/2.2.27okt- 2-eenin hydrokloridia, joka sulaa 245°C:ssa.
Analyysi: CigHigN, HC1
C H N
Laskettu 76,7 6,72 4,71
Saatu 76,8 6,9 4,7
Esimerkki 4 3.4- difenyyli-1-atsabisyklo/2.2.27oktaani
Hydrataan 7 h ajan 50°C:ssa vedyn paineen ollessa 30 baaria 7,4 g 3,4-difenyyli-1-atsabisyklo^2.2.27okt-2-eenin hydrokloridia liuotettuna 75 ml:aan metanolia, ja liuoksessa on mukana 1.8 g palladiumhiiltä. Suodatetaan ja poistetaan liuotin vähennetyssä paineessa ja saadaan 7 g yhdistettä, joka uudelleenkitey-tetään 25 mlrsta absoluuttista etanolia. Saadaan 4,5 g 3,4-di- fenyyli-1-atsabisyklo/2.2.27oktaanin hydrokloridia, jonka sp. on yli 230°C.
Analyysi: CigH21N, HC1, 1/2 H20 C H N Cl
Laskettu 73,8 7,45 4,52 11,5
Saatu 72,1 7,3 4,2 11,1
Farmaklogiset ominaisuudet 1. Yhdisteiden vaikutus reserpiinillä aiheutettuun hypotermiaan (ruumiin alilämpötilaan) hiirillä Kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokkuus antidepressiivisinä aineina on osoitettu testin avulla, joka koski hiirillä reserpiinin avulla aiheutettua hypotermiaa; menetelmän on selostanut D.M. Äsken. Life Sciences 1963, osa 2, sivu 725.
Tulokset on esitetty ED^Q:n avulla, joka tarkoittaa sellaista annosta yhdistettä, mg/kg, joka pystyy aikaansaamaan antihypotermisen vaikutuksen, joka on 50 % siitä antihypotermisestä vaikutuksesta, jonka aiheuttaa 15 mg/kg (per os) imipramiini.
6 6561 9
Alla oleva taulukko esittää havainnollisesti tulokset, jotka on saatu esimerkin 4 yhdisteen avulla:
Aine ^D50 P'°·
Esimerkki 4 2
Imipramiini 3 2. Yhdisteiden vaikutus aivojen monoamiinien vastaanottokykyyn (recapture)
Tiedetään, että nykyään tunnetuilla antidepressiivisillä aineilla on se ominaisuus, että ne inhiboivat aivojen monoamiinien vastaanottokykyä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antidepressiivinen vaikutus on sen vuoksi osoitettu, in vitro, testin avulla, jossa inhiboidaan rotan aivojen synaptosomeja vastaanottamasta aivoissa olevia amiineja? menetelmän ovat selotaneet Kannengiesser et Coll. (Biochem.
Pharmacol. 22, 73, 1973).
Tulokset on ilmoitettu inhibointikonsentraationa IC^0, joka tarkoittaa yhdisteen annosta mikromooleina litrassa, joka pienentää 50 % noradrenaliinin (NA), dopamiinin (DA), serotoniinin (5-HT) tai koliinin vastaanottokykyä aivojen erityisissä alueissa (hypothalamus, striatum, medulla ja pons), joissa vaikuttavat vastaavat neuronit.
Esimerkin 4 yhdisteellä saadut tulokset on esitetty esimerkkeinä seuraavassa taulukossa. Tässä taulukossa ovat esimerkin vuoksi myös tulokset, jotka on saatu kolmen vertailuna käytetyn antidepressiivisen aineen kanssa (amfetamiini, nomifensiini, imipramiini).
6561 9 7 _Cho__
Aine ΝΑ DA 5-HT Koliini (Hypothalamus) (Striatum) (Medulla ja Pon^ (Striatum)
Amfetamiini 0,012 1,7 5 1000
Nomifensiini 0,022 0,65 4 1000
Imipramiini 0,13 55 0,08 30
Esimerkki 4 0,045 0,60 0,30 25
Esimerkin 4 yhdiste vaikuttaa samalla kertaa kaikkiin neljään käytettyyn välittäjäaineeseen. Sen iniboiva vaikutus lähentelee imipramiinin vaikutusta NA:n, 5-HT:n ja koliinin osalta, mutta on hyvin paljon voimakkaampi kuin imipramiinin, mitä tulee dopa-miinin vastaanottokykyyn striatumin alueella.
Tässä jälkimmäisessä suhteessa esimerkin 4 yhdiste lähentelee nomifensiinin vaikutusta, mutta sillä on inhiboiva vaikutus neuroon nien koliinin vastaanottokykyyn, jota ei ole nomifensiinillä.
Nämä molemmat yhteiset inhiboivat vaikutukset dopamiinin ja koliinin vastaanottokyvyn suhteen ovat todisteena kaavan I mukaisten yhdisteiden sentraalisista prodopamihergisistä ja antikolinergisistä ominaisuuksista, joihin ominaisuuksiin perustuu näiden yhdisteiden käyttäminen Parkinson'in taudin hoitamiseen /vrt. The Pharmacotherapy of Parkinsonism - R.M. Pinder - Progress, in medicinal chemistry 9, 191 (19732.7.
Toksikologiset ominaisuudet
Kaavan I mukaisten yhdisteiden akuutit toksisuudet on määrätty koiras-hiirillä CD1 (Charles River) oraalisesti. LD5Q on laskettu 3 päivän havaintojen jälkeen kumulatiivisella menetelmällä, jonka ovat selostaneet J.J. Reed ja H. Muench (Amer.J.Hyg. 27, 493, 1938).
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat suhteellisen vähän toksisia aineita hiirille. Esimerkiksi esimerkin 4 yhdisteen LD,j0 on 200 mg/kg.
Claims (2)
- 6561 9 δ Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 1-atsabisyklo/2.2.2?-oktaanin, jolla on kaava N jossa Ar on fenyyliryhmä, ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-fenyyli-3-kinuklidinoni saatetaan reagoimaan organometallijohdannaisen kanssa, jolla on kaava Ar-M, jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on joko litiumatomi tai ryhmä Mg-X, jossa X on halogeeniatorni, ja näin saatu yhdiste, jolla on kaava O dehydratoidaan, ja näin saatu yhdiste, jolla on kaava
- 1 Ar 11 \ N J hydrataan katalyyttisesti, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, kun se on saatu vapaan emäksen muodossa, muutetaan happo-additiosuolaksi saattamalla vapaa emäs reagoimaan mineraalihapon tai orgaanisen hapon kanssa sopivassa liuottimessa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7800490 | 1978-01-10 | ||
| FR7800490A FR2414044A1 (fr) | 1978-01-10 | 1978-01-10 | Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI790058A7 FI790058A7 (fi) | 1979-07-11 |
| FI65619B FI65619B (fi) | 1984-02-29 |
| FI65619C true FI65619C (fi) | 1984-06-11 |
Family
ID=9203237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI790058A FI65619C (fi) | 1978-01-10 | 1979-01-09 | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 3,4-difenyl-1-azabicyklo(2.2.2)oktan |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4224332A (fi) |
| EP (1) | EP0003445B1 (fi) |
| JP (1) | JPS54132596A (fi) |
| AU (1) | AU517598B2 (fi) |
| CA (1) | CA1115704A (fi) |
| DE (1) | DE2961369D1 (fi) |
| DK (1) | DK5379A (fi) |
| ES (1) | ES476682A1 (fi) |
| FI (1) | FI65619C (fi) |
| FR (1) | FR2414044A1 (fi) |
| HU (1) | HU178679B (fi) |
| IE (1) | IE47721B1 (fi) |
| IT (1) | IT1118277B (fi) |
| NO (1) | NO150762C (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8918061D0 (en) * | 1989-08-08 | 1989-09-20 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| JP2939274B2 (ja) * | 1989-09-12 | 1999-08-25 | 株式会社シマノ | 自転車用多段スプロケットホイール |
| ATE136031T1 (de) * | 1989-10-07 | 1996-04-15 | Beecham Group Plc | Azabizyklische verbindungen, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| GB9122988D0 (en) * | 1991-10-30 | 1991-12-18 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9211796D0 (en) * | 1992-06-04 | 1992-07-15 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
| US20050026948A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
| ES2257152B1 (es) * | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
| ES2298049B1 (es) * | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| CA2608561A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-04-29 | Carl Paluszkiewicz | Motorcycle wind deflector accessory support |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100598A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1235918A (fr) * | 1956-09-20 | 1960-07-15 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de composés arylquinuclidiniques |
| LU76173A1 (fi) * | 1976-11-11 | 1978-07-10 |
-
1978
- 1978-01-10 FR FR7800490A patent/FR2414044A1/fr active Granted
- 1978-12-28 US US05/973,847 patent/US4224332A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-01-02 EP EP79400001A patent/EP0003445B1/fr not_active Expired
- 1979-01-02 DE DE7979400001T patent/DE2961369D1/de not_active Expired
- 1979-01-03 AU AU43084/79A patent/AU517598B2/en not_active Ceased
- 1979-01-05 DK DK5379A patent/DK5379A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-01-09 HU HU79PA1340A patent/HU178679B/hu unknown
- 1979-01-09 JP JP44379A patent/JPS54132596A/ja active Pending
- 1979-01-09 FI FI790058A patent/FI65619C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-09 ES ES476682A patent/ES476682A1/es not_active Expired
- 1979-01-09 CA CA319,320A patent/CA1115704A/fr not_active Expired
- 1979-01-09 NO NO790061A patent/NO150762C/no unknown
- 1979-01-10 IE IE38/79A patent/IE47721B1/en unknown
- 1979-01-10 IT IT67043/79A patent/IT1118277B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU178679B (en) | 1982-06-28 |
| EP0003445A1 (fr) | 1979-08-08 |
| NO790061L (no) | 1979-07-11 |
| ES476682A1 (es) | 1979-12-01 |
| IE790038L (en) | 1979-07-10 |
| CA1115704A (fr) | 1982-01-05 |
| FI790058A7 (fi) | 1979-07-11 |
| IT7967043A0 (it) | 1979-01-10 |
| DE2961369D1 (en) | 1982-01-28 |
| FR2414044A1 (fr) | 1979-08-03 |
| EP0003445B1 (fr) | 1981-11-25 |
| IE47721B1 (en) | 1984-05-30 |
| AU4308479A (en) | 1979-07-19 |
| IT1118277B (it) | 1986-02-24 |
| US4224332A (en) | 1980-09-23 |
| NO150762C (no) | 1984-12-12 |
| FI65619B (fi) | 1984-02-29 |
| NO150762B (no) | 1984-09-03 |
| JPS54132596A (en) | 1979-10-15 |
| FR2414044B1 (fi) | 1981-05-08 |
| AU517598B2 (en) | 1981-08-13 |
| DK5379A (da) | 1979-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65619C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 3,4-difenyl-1-azabicyklo(2.2.2)oktan | |
| Clarke et al. | Compounds affecting the central nervous system. 4. 3. beta.-phenyltropane-2-carboxylic esters and analogs | |
| AU2021202576B2 (en) | Fenfluramine compositions and methods of preparing the same | |
| CN101547892A (zh) | 制备(r)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体 | |
| AU2004226824A1 (en) | Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases | |
| JPS5939418B2 (ja) | アリ−ルオキシフエニルプロピルアミン類の製法 | |
| CA2068527A1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| JP2542225B2 (ja) | ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−メタノ−２ｈ−キノリジン−３（４ｈ）−オンのエステル類及び関連化合物類 | |
| US10590074B2 (en) | Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof | |
| WO1990012574A1 (en) | Dopamine agonist compounds | |
| US4751222A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines and CNS affecting use thereof | |
| KR100864796B1 (ko) | Ｏ-치환된 6-메틸-트라마돌 유도체 및 이를 함유하는 약제 | |
| CA1250582A (en) | Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation | |
| EP0074903B1 (fr) | Dérivés d'amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPH01313477A (ja) | トランス‐ヘキサヒドロ‐８‐ヒドロキシ‐２，６‐メタノ‐２ｈ‐キノリジン‐３（４ｈ）‐オンのインドール‐３‐カルボン酸エステル類の製法 | |
| CN101098850B (zh) | 西布曲明的无机酸盐 | |
| CA2285817C (en) | Novel basic derivatives of benz[e]isoindol-1-ones and pyrrolo[3,4-c] quinolin-1-ones with 5-ht3-antagonistic activity, their preparation and their therapeutic use | |
| FR2713641A1 (fr) | Dérivés de l'épi-épibatidine. | |
| JP2010509309A (ja) | ３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンの塩 | |
| NO328548B1 (no) | Nye mandelatsalter av substituerte tetracykliske tetrahydrofuranderivater | |
| KR20050044711A (ko) | 벤라팍신 하이드로클로라이드 1수화물 및 이의 제조 방법 | |
| PL108610B1 (en) | Method of producing cis-4a-phenylo-2-substituted-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines | |
| NO159379B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye bicyklo (4.2.0)1,3,5-oktatrienderivater. | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| CN100478327C (zh) | 左旋多巴甲酯盐酸盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PHARMINDUSTRIE |