FI64160B - Nytt foerfarande foer framstaellning av antivirala substituerade purinfoereningar - Google Patents

Description

M <ii)*uu,lutusjul,ca,su 6^60 Ή2Άφ l J ' ' utlAggningsskrift ' ^ v (51) Kv.lk?/tefcCL3 o 0? D 473/02 SUOMI—FINLAND (21) λ*«**»-7725U8 (22) Hatomfeplivt-—AmBkninfrfag 26.08-77 ^ ^ (23) AlkupiWi—GiMgbatadag 26.08.77 (41) Tulhit ptlklMlul— Bdvtt off«ntkj og qm

Patentti· ja rakisterihallitin /44) NihtMloip.M. j. kuuLMiahan pvm.-

Patent* och ragitterstyralMn AiwtUcan ud**d och utUkriften pubikond ,u · '' · 1 ’ (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltsc 2'7.08.76 28.02.77 USA(UO) 718109, 7731 19 \7l) Tne Wellcome Foundation Limited, 103-193 Euston Road, London N.W.I., Englcin ti -England (GB) (72) Howard John Schaeffer, Raleigh, North Carolina, USA(US) (7M Oy Kolster Ab (9*0 Uusi menetelmä virusten vastaisten substituoitujen puriiniyhdisteiden valmistamiseksi - Nytt förfarande för framställning av antivirala substituerade purinföreningar

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi

R

Λ/\

N

y (I)

N N

H~N I

1 CH2OCH2CH2OH

jossa R on amino tai hydroksi.

Puriinien 9-(2-hydroksietoksimetyyli)-johdannaisilla on viruksenvastainen aktiviteetti erilaisia DNA- ja RNA-virusluokkia vastaan sekä in vitro että in vivo. Erikoisesti nämä yhdisteet ovat aktiivisia viruksenvastäisinä aineina adenovirusta, kuten adenovirus 5:ttä ja rhinovirusta vastaan. Ne ovat erikoisen aktiivisia viruksenvastaisina aineina nisäkkäillä lehmänrokkoa 2 64160 ja herpesviruksia vastaan, mukaanlukien simplex, zoster ja varicella, jotka virukset aiheuttavat sellaisia tauteja kuin rokahtumamai-nen sarveiskalvontulehdus kaniineissa ja rokahtumamainen aivotulehdus hiirissä.

Esimerkkejä puriinien 9-(2-hydroksietoksimetyyli)-johdannaisista, joilla on erikoisen hyvä viruksenvastainen aktiviteetti, ovat 9-(2-hydroksietoksimetyyli)-guaniini ja 2-amino-9-(2-hydroksi-etoksimetyyli)-adeniini.

Tunnetaan lukuisia menetelmiä puriinien 9-(2-hydroksietoksi-metyyli)-johdannaisten valmistamiseksi; niitä voidaan esim. valmistaa poistamalla suojaryhmä sivuketjun 2-asemasta. Vaihtoehtoisesti ne voidaan muodostaa muuttamalla 2- ja/tai 6-substituenttipuriini-renkaassa erilaiseksi substituentiksi (katso GB-hakemus 38278/74).

Hakijan aikaisemmassa hakemuksessa (FI-hakemus 752 465) on kuvattu erilaisia menetelmiä edellä mainittujen yhdisteiden valmistamiseksi. Yhdessä näistä menetelmistä, nimittäin menetelmässä (a), joka on kuvattu ko. hakemuksen selityssivulla 4, poistetaan suojaryhmä Y 9-asemassa olevan sivuketjun pääteasemasta. Sivulla 5 on mainittu, että suojaryhmänä voidaan käyttää asyyliryhmiä, kuten asetyyli- tai bentsoyyliryhmiä, jotka voidaan poistaa emäksisellä hydrolyysillä.

Toinen menetelmä on mainittu hakijan aikaisemmassa hakemuksessa sivulla 5 kohdassa (e) , jolloin poistetaan suojaryhmät 1 2 6- ja 2-asemassa olevista R - ja R -ryhmistä. Tämän menetelmän yhteydessä sivun 8 yläosassa on mainittu, että suojaryhminä käytetään trimetyyliryhmiä ja myöhemmin samassa kappaleessa on ehdotettu, että nämä ryhmät voidaan poistaa solvolyysillä käyttäen alkoholi- tai vesipitoista ammoniakkia, tai alkoholyysillä.

Täten hakijan aikaisemmasta hakemuksesta selvästi ilmenee, että valitaan erilaiset suojaryhmät ja erilaiset olosuhteet suoja-ryhmien poistamiseksi sen perusteella, onko kysymys 2- ja/tai 6-ase-man suojaryhmistä tai 9-sivuketjun terminaalisessa asemassa olevista suojaryhmistä, koska ei pidetty mahdollisena poistaa samanaikaisesti 2-, 6- ja 9-aseman suojaryhmiä yhdessä vaiheessa samoissa reaktio-olosuhteissa. Esillä oleva keksintö sen sijaan perustuu siihen yllättävään havaintoon, että 2-, 6- ja 9-asemassa olevat asyylisuojaryhmät voidaan poistaa yhdessä vaiheessa emäksisellä hydrolyysillä.

Asyyliryhmien käyttö amino- ja hydroksiryhmien suojaamiseksi puriinien 9-substituoituja johdannaisia valmistettaessa on kuvattu FI-patenttihakemuksissa 2408/69 ja 3263/71.

li 64160 FI-patnettihakemuksessa 2408/69 on kuitenkin kysymys yhdisteistä, jotka huomattavasti poikkeavat esillä olevan hakemuksen mukaisista yhdisteistä. Täten edellisen hakemuksen mukaisissa yhdisteissä pu-riinirungon 9-asema on substituoitu karboksialkyleeniryhmällä, kun taas jälkimmäisen hakemuksen mukaisissa yhdisteissä 9-asema on substituoitu hydroksietoksimetoksiryhmällä, jolloin ryhmällä on suurempi taipumus irrota metyleeniryhmän vieressä olevan happiatomin kohdalta. Mainitun FI-hakemuksen mukaisissa yhdisteissä tällaista mahdollisuutta ei ole 9-sivuketjussa.

FI-patenttihakemuksessa 3263/71 ei ole mainittu yhtään menetelmää, jolla suojaryhmät voidaan poistaa sekä puriinirungon 2- ja 6-asemista että 9-sivuketjun terminaalisesta asemasta. On huomattava, että mainitun hakemuksen vaatimuksessa 1 menetelmässä (c) puriinirungon 2- ja 6-asemissa olevat ryhmät poistetaan, mutta tällöin 9-sivu-ketjun Z-suojaryhmä jää koskemattomaksi ja se poistetaan myöhemmin erilaisissa reaktio-olosuhteissa. Täten kyseisestä hakemuksesta ei ilmene että molekyylin kolmessa eri kohdassa olevat suojaryhmät voitaisiin poistaa samanlaisissa reaktio-olosuhteissa. Mainitun hakemuksen mukaiset yhdisteet eroavat esillä olevan hakemuksen mukaisista yhdisteistä siinä, että ne sisältävät sokeriryhmän puriinirungon 9-asemassa.

Nyt on havaittu, että tiettyjä puriinien 9-(2-hydroksietoksi-metyyli) - johdannaisia voidaan valmistaa uudella ja edullisella synteettisellä tavalla. Täten esillä olevan keksinnön mukaisesti on aikaansaatu menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi:

R

Λ.Χ.)

H N I

2 CH2OCH2CH2OH

jossa R on amino tai hydroksi, jolloin emäksen läsnä ollessa hydrolysoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste: R1 ι'Χ y

o O

1 It 2 I II o

X -C-NR CH20CH2CH2-0-C-X

4 64160 1 2 112 jossa R on hydroksi tai -NR .CX . ja X ja X ovat samanlaisia

O

2 tai erilaisia ja kumpikin on alkyyli- tai fenyyli-ryhmä ja R on 1 12 vety tai -CX , edellyttäen, että kun R on hydroksi, R on vety.

O

1 2

Kun X ja X ovat alkyyli-ryhmiä, niissä on edullisesti 1-4 hiili-atomia, edullisimmin ne ovat samanlaisia ja ovat metyyli-ryhmä.

Hydrolyysissä käytetty emäs voi olla vesipitoinen tai alkoholipitoinen, primäärinen tai sekundäärinen alifaattinen amiini, alkoksidi alkoholissa tai vesipitoinen tai alkoholipitoinen hydroksidi, esimerkiksi natriumalkoksidi tai -hydroksidi, edullisen emäksen ollessa vesipitoinen primäärinen alifaattinen amiini, esim. vesipitoinen metyyliamiini. Riippuen käytetystä emäksestä voidaan hydrolyysi suorittaa huoneen lämpötilasta höyryhauteen lämpötilaan. Yleensä mitä alhaisempi reaktiolämpötila, sitä pitempi reaktioaika, mutta sitä vähemmän sivureaktioita.

1 2 1.2

Kaavan (II) mukainen välituote, jossa R on -NR CX , ja R on

O

-Cx\ voidaan hydrolysoida täysin yhdessä vaiheessa käyttäen esimer-0 kiksi vesipitoista metyyliamiinia. Vaihtoehtoisesti ja edullisemmin kaavan (II) mukainen välituote deasyloidaan kahdessa vaiheessa; ensimmäisessä vaiheessa yksi -C-X^-ryhmä poistetaan puriinirenkaan

II

O

2- ja 6-asemista lievällä hydrolyysillä huoneen lämpötilassa käyttäen esimerkiksi butyyliamiinia alemmassa alkoholissa. Hydrolyysin toinen vaihe, jäljelle jäävien -C-X -ryhmien poistaminen, suoritetaan 0 käyttäen voimakasta emästä kuten vesipitoista metyyliamiinia.

Kaavan (II) mukaiset välituotteet ovat uusia. Nämä yhdisteet voidaan valmistaa antamalla guaniinin tai 2-aminoadeniinin, jossa 2-ja 9- tai 2-, 6- ja 9-asemat vastaavasti asyloidaan, reagoida di-esterin tai 2-oksa-l,4-butaanidiolin kanssa katalyyttisen määrän voimakasta happoa, kuten rikkihappoa, sulfonihappoja, kuten p-tolueeni-sulfoni-, metaanisulfoni- tai trifluorimetaanisulfonihappoa, sulfa-miinidihappoa, bis-(p-nitrofenyyli)-fosfaattia tai polyfosforihappoa ollessa läsnä.

Asyloitu puriini voidaan vuorostaan valmistaa antamalla tarkoituksenmukaisen puriinin reagoida happoanhydrIdin kanssa, kuten usctanhydridin tai muun asylointiaineon, esim. happohalogenidin kanssa.

II

5 6 416 G

2-oksa-l,4-butaanidiolin diesteri valmistetaan antamalla dick-solaanin reagoida happoanhydridin kanssa katalyyttisen määrän voimat -kasta happoa, kuten yhtä edellä lueteltua happoa ollessa läsnä.

Esillä olevalle menetelmälle on ominaista hyvät saannot, esi1', suoritusesimerkeissä 5-8 kokonaissaannot ovat 91,8%, 89,6%, 89,9% ja 96%.

Keksintö havainnolistetaan nyt viittauksin seuraaviin esimerkkeihin.

Esimerkki 1 - 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniini

Seokseen, jossa oli asetanhydridiä (102 g), etikkahapooa (15 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (5,0 g) jäähdytettynä 10°C:seen, lisättiin dioksolaania (70 g) sekoittaen ja jäähdyttäen siten, ettei astien lämpötila koskaan ylittänyt 40°C. Sen jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin tolueenia (300 ml) ja di-asetyyliguaniinia (50 g). Sen jälkeen reaktioseosta lämmitettiin paluujäähdyttäen samalla sekoittaen 16 tuntia. Sen jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin kloroformia (50 ml) ja kiinteä jäännös poistettiin suodattamalla. Puristuskakku pestiin läpikotaisin kloroformilla ja kuivattiin. Kuivattuun puristuskakkuun lisättiin 40 % vesipitoista metyyliamiinia (350 ml) ja seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen samalla sekoittaen 40 minuuttia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettin alennetussa paineessa paksuksi seokseksi. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja puristus-kakku pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 9-(2-hydrok-sietoksimetyyli)-guaniinia (27 g, enemmän kuin 90 % puhdasta), sp. 255-257°C. Saanto = 56 %.

Esimerkki 2 - 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniini

Seosta, jossa oli diasetyyliguaniinia (50 g), 2-oksa-l,4-butaanidiolidiasetaattia (59,8 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (1,2 g) tulueenissa (350 ml), kuumennettiin sekoittaen paluujäähdytyksessä 16 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja puristuskakku pestiin läpikotaisin tolueenilla. Puristuskakku kuivattiin ja lisättiin 40 % vesipitoista metyyliamiinia (350 ml). Seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen samalla sekoittaen 40 minuuttia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin paksu seos. Etanolia (200 ml) lisättiin seokseen, joka sen jälkeen jäähdytettiin, suodatettiin pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinia (36 g, enemmän kuin 90 % puhtasta). Saanto = 75 %.

6 641 60

Esimerkki 3 - 2-asetamido-9-(2-asetyylioksietoksimetyyli)-hypoksantiini

Seosta, jossa oli diasetyyliguaniinia (1,0 g), 2-oksa-l,4-butaanidiolidiasetaattia (0,82 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (23 mg) mineraaliöljyssä (4 g), kuumennettiin 115°C:ssa sekoittaen alennetussa paineessa yli yön. Mineraaliöljy dekantoitiin pois. Jäännös hierottiin jauheeksi kloroformin kanssa ja sen jälkeen uutettiin kiehuvalla metanolilla. Metanoliuute väkevöitiin 50 mlrksi, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteä jäännös (0,43 g). Kiinteä aine puhdistettiin kolonnikromatografiällä (silikageeliä 10 g kloroformissa: eluoitu 1:1 kloroformi:asetoni), jonka jälkeen kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2-asetamido-9-(2-asetyylioksietoksimetyyli)hypoksantiinia (0,14 g), sp. 202,5-204,5°C.

Esimerkki 4 - 2-amino-9-(2-hydroksietoksimetyyli)adeniini 5 litran pulloon, joka oli varustettu sekoittajalla ja palautus jäähdyttimellä (CaCl2-kuivausputki), ja jossa oli 2-formamidoade-niinia (89,0 g), lisättiin asetanhydridiä (4 1). Seosta paluujäähdytet-tiin 60 tuntia. Tämän ajan päätyttyä anhydridi-ylimäärä poistettiin tislaamalla ilmakehän paineessa, kunnes noin 3,5 1 tislettä oli saatu. Tislausta jatkettiin alennetussa paineessa jäljellä olevan anhydridin poistamiseksi. Tummanruskea jäännös muuttui jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan viskoosiksi kumimaiseksi massaksi ja sen jälkeen liuotettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin suspensoituneiden kiinteiden aineiden poistamiseksi ja liuotin poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin 211,0 g (>100 %) 2,6-bis-(diasetyyliamino-9-asetyyli-puriinia. Määritetty saanto oli 96,7 % perustuen nmr:ään, erotuksen ollessa asetanhydridiä, (b) Penta-asetyylipuriini (174 g) yhdistettiin 1,4-diasetoksi- 2-oksabutaanin (126,8 g) kanssa pullossa, jossa oli ilmansekoitin ja kuivausputki. Sen jälkeen tämä seos asetettiin öljyhauteeseen 130°C:ssa ja sekoitettiin muutamia minuutteja seoksen homogenisoi-miseksi. Happokatalyytti paratolueenisulfonihappo (2,74 g) lisättiin yhdessä erässä ja kuumentamista jatkettiin tyhjiössä 4 tuntia, jossa ajassa havaittiin kvantitatiivista muuttumista tuotteeksi.

Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja varastoitiin kuivassa typessä.

(c) Sulate (208,5 g) liuotettiin etanoliin (5 ml/g) huoneen lämpötilassa ja siirrettiin pulloon, jossa oli tiputussuppilo, sekoittaja ja lämpömittari. Sen jälkeen lisättiin tipoittain n-butyyliamiinia li 7 64160 (140,4 g) kahden tunnin ajan ja eksotermista reaktiota kontrolloitiin vesihauteen käytöllä. Maksimilämpötila, jonka reaktio sai saavuttaa, oli vain 30°C. Tuote alkoi erottua reaktioseoksesta lisäyksen jatkuessa. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja sen jälkeen asetettiin kylmään huoneeseen yön ajaksi. Tuote poistettiin suodattamalla, jolloin saatiin taikinamainen massa, joka sekoitettiin asetonin kanssa (1 x 500 ml) ja suodatettiin uudelleen. Tämä kuivattiin tyhjiössä 65°C:ssa 3 tunnin ajan ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa yli yön, jolloin saatiin 154,2 g (91,7 %) vaalean ruskeata kovaa kiinteää ainetta. Tuote puhdistettiin liuottamalla se kuumaan dimetyyliformamidiin (10 ml/g) 100-110°C:ssa, jolloin saatiin samea ruskea liuos. Kun sitä oli jäähdytetty yli yön 5°C:ssa, tuote poistettiin suodattamalla, pestiin asetonilla (1 x 250 ml) ja kuivattiin ilmalla, jolloin saatiin 121,7 g (78,8 %) 2,6-diasetamido-9-(2-asetoksietoksimetyyli)puriinia.

(d) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli vesipitoista metyyli-amiinia (608,5 ml 40 %:sta liuosta), lisättiin 2,6-diasetamido-9-(2-asetoksietoksimetyyli)puriinia (121,7 g) 5 minuutin ajan. Lisäystä seurasi lievä lämmönnousu, joka nosti seoksen lämpötilan 35°C:seen ja kaikki kiinteä aine liukeni muutamassa minuutissa. 2,5 tunnin sekoittamisen jälkeen seoksen tls osoittii reaktion päättymisen.

Sen jälkeen seos väkevöitiin tyhjiössä vesihauteella 45-50°C:ssa, jolloin saatiin ruskeiden kiteiden paksu massa. Tämä sekoitettiin sen jälkeen asetonin kanssa (545 ml, 7 ml/g) 15 minuutin ajan, N-metyyliasetamidin poistamiseksi ja tyhjiö-suodatettiin. Kakku huuhdottiin asetonilla (1 x 200 ml) ja ilma-kuivattiin, jolloin saatiin 74,7 g (96,0 %) karkeata hydratoitua 2-amino-9-(2-hydroksi-etoksimetyyli)adeniiniä vaaleanruskeina kiteinä. Nämä kuivattiin tyhjiössö 80°C:ssa 18 tunnin ajan, jolloin saatiin 69,3 g (89,0 %) kuivatuotetta.

Esimerkki 5 2-asetamido-9-(2-asetyylioksietoksimetyyli)hypoksantiinia (6,19 g) suspendoitiin 1-n natriumhydroksidiliuokseen (40 ml), ja suspensiota keitettiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja neutraloitiin 6-n kloorivetyhapolla, ja tuote suodatettiin erilleen. Kiintoaine pestiin jäävedellä (10 ml) ja asetonilla (15 ml) sekä kuivattiin tyhjössä yön yli. Saatiin 4,13 <j (91,8 'i) 9-(2-hydroksietoksi.metyyli) guaniinia, sp. 255-257°C.

8 641 60

Esimerkki 6 2-asetamido-9-(2-asetyylioksietoksimetyyli)hypoksantiinia (6,19 g) suspendoitiin liuokseen, jossa oli natriummetylaattia (3,24 g) metanolissa (40 ml ). Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen yhd en tunnin ajan, ja sen jälkeen sen annettiin jäähtyä. Seokseen lisättiin jääetikkaa (3,96 g), ja se kaadettiin veteen (40 ml). Seos jäähdytettiin 0°C:seen, ja muodostunut sakka suodatettiin erilleen, pestiin kylmällä vedellä (15 ml) ja asetonilla (15 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,03 g (89,6%) 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinia, sp. 255-257°C.

Esimerkki 7.

2-asetamido-9-(2-asetyylioksietoksimetyyli)hypoksantiinia (6,19 g) lisättiin liuokseen, jossa oli kaliumhydroksidia (3,96 g) etanolissa (40 ml), ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Seoksen annettiin jäähtyä, minkä jälkeen lisättiin jääetikkaa (3,96 g). Seos kaadettiin veteen (40 ml), ja lisättiin 50 ml vettä. pH säädettiin 7,0:aan natriumhydroksidin vesiliuoksella, ja seos jäähdytettiin jäävedellä ja suodatettiin. Kiintoaine pestiin kylmällä vedellä (20 ml) ja asetonilla (20 ml) sekä kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,0 g (88,9%) 9-(2-hydroksietoksimetyyli) guaniinia, sp. 255-257°C.

Esimerkki 8 2-asetamido-9-(2-asetyylioksietoksimetyyli)hypoksantiinia (6,19 g) suspendoitiin trietyyliamiiniin(5 g) ja veteen (40 ml), ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Sen jälkeen seoksen annettiin jäähtyä 0°C:seen, minkä jälkeen suodatettiin. Kiintoaine pestiin vedellä (15 ml) ja asetonilla (15 ml) sekä kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,34 g (96%) 9-(2-hydroksietoksimetyyli) guaniinia, sp. 255-257°C.

li

Claims (9)

1. 9 i' - Patenttivaatimukset.
2. 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vala;.::: .. R λγ\ ,^X) CH2OCH->CH2OH jossa k on amino tai hydroksi, tunnet t u silti', a!;’ ·· lysoidaun emäksen läsnäollessa kaavan (II) mukainen yi.cist<- R] oi v (H) X" ~C-Nlv \N/ 0 Cf^ 0 CII2C!1jO-(!-X2 jossa »·*- on hydroksi tai -NR^.C.X^, ja X “ ja X2 ovat sam-nL. ; : tl 0 erilaisia ja kumpikin on alkyyli- tai fenyyl i-ryhmä jn k‘ ')· - C X L, edellyttäen, että kun K"1' on hydroksi , on vety. «?
3. 1 I. i vitun 1.1 ivaatimuksen 1 mukainen mene * el mä , ί n n \ ·· i i t ä , otti alkyyiiryhmä sisältää J-U hiilin Lomia.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menet ei mä, 12 . . i u n n e t t u siitä, että X ja X ovat saman laisia ja k. sr..· > · o n m c t y y 1 i r y h mä . U. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mm·, menetelmä, t u n n e t t u siitä, että e.mäs on vesipitoinen 1 o n ; V ohol imitoinen primäärinen 'ui sekundääri1 on ali f.ru + t i.: *«- > o: / . a jl k oksi di alkoholissa tai vesi pi toinen t.ji alkoholini' öinen oy . r ‘ f \ : 10 641 60
5. 5. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste on valmistettu antamalla guaniinin tai 2-aminoadeniinin, jossa 2- ja 9- tai 2-, 6- ja 9-asemat on asyloitu, reagoida 2-oksa-l,4-butaanidiolin diesterin kanssa katalyyttisen määrän voimakasta happoa ollessa läsnä.
6. 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapookatalyyttinä on p-tolueenisulfonihappo.
7. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä käyttökelpoinen kaavan (II) mukainen välituote R1 .» Λ.Λ > X'-C-NIt^ \N/ I ^ l'ii2 o c:u2ciijo- c-x2 1 2 112 jossa R on hydroksi tai -NR .C.X , ja X ja X ovat samanlaisia It 0 2 tai erilaisia ja kumpikin on alkyyli- tai fenyyliryhmä, ja R on 1 12 vety tai -CX , edellyttäen että kun R on hydroksi, R on vety. Il o
8. 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen välituote, tunnettu siitä, että alkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia.
9. 9. Patenttivaatimuksen 7 tai 8 mukainen välituote, tunnet- 1 2 t u siitä, että X ja X ovat samat ja kumpikin on metyyliryhmä. n 64160 Patentkrav.