FI64160B - NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIVIRALA SUBSTITUERADE PURINFOERENINGAR - Google Patents
NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIVIRALA SUBSTITUERADE PURINFOERENINGAR Download PDFInfo
- Publication number
- FI64160B FI64160B FI772548A FI772548A FI64160B FI 64160 B FI64160 B FI 64160B FI 772548 A FI772548 A FI 772548A FI 772548 A FI772548 A FI 772548A FI 64160 B FI64160 B FI 64160B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mixture
- hydroxy
- formula
- acid
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
M <ii)*uu,lutusjul,ca,su 6^60 Ή2Άφ l J ' ' utlAggningsskrift ' ^ v (51) Kv.lk?/tefcCL3 o 0? D 473/02 SUOMI—FINLAND (21) λ*«**»-7725U8 (22) Hatomfeplivt-—AmBkninfrfag 26.08-77 ^ ^ (23) AlkupiWi—GiMgbatadag 26.08.77 (41) Tulhit ptlklMlul— Bdvtt off«ntkj og qmM <ii) * uu, lutusjul, ca, su 6 ^ 60 Ή2Άφ l J '' utlAggningsskrift '^ v (51) Kv.lk?/tefcCL3 o 0? D 473/02 FINLAND — FINLAND (21) λ * «**» - 7725U8 (22) Hatomfeplivt -— AmBkninfrfag 26.08-77 ^ ^ (23) AlkupiWi — GiMgbatadag 26.08.77 (41) Tulhit ptlklMlul— Bdvtt off «ntkj og qm
Patentti· ja rakisterihallitin /44) NihtMloip.M. j. kuuLMiahan pvm.-Patent · and register controller / 44) NihtMloip.M. j. month date
Patent* och ragitterstyralMn AiwtUcan ud**d och utUkriften pubikond ,u · '' · 1 ’ (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltsc 2'7.08.76 28.02.77 USA(UO) 718109, 7731 19 \7l) Tne Wellcome Foundation Limited, 103-193 Euston Road, London N.W.I., Englcin ti -England (GB) (72) Howard John Schaeffer, Raleigh, North Carolina, USA(US) (7M Oy Kolster Ab (9*0 Uusi menetelmä virusten vastaisten substituoitujen puriiniyhdisteiden valmistamiseksi - Nytt förfarande för framställning av antivirala substituerade purinföreningarPatent * och ragitterstyralMn AiwtUcan ud ** d och utUkriften pubikond, u · '' · 1 '(32) (33) (31) Privilege claimed — Begird prlorltsc 2'7.08.76 28.02.77 USA (UO) 718109, 7731 19 \ 7l) Tne Wellcome Foundation Limited, 103-193 Euston Road, London NWI, England - GB (72) Howard John Schaeffer, Raleigh, North Carolina, USA (7M Oy Kolster Ab (9 * 0 New method for the preparation of substituted antiviral compounds of viruses - Nytt förfarande för framställning av antivirala substituerade purinföreningar
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksiThe invention relates to a process for the preparation of compounds of formula (I)
RR
Λ/\Λ / \
NOF
y (I)y (I)
N NN N
H~N IH ~ N I
1 CH2OCH2CH2OH1 CH2OCH2CH2OH
jossa R on amino tai hydroksi.wherein R is amino or hydroxy.
Puriinien 9-(2-hydroksietoksimetyyli)-johdannaisilla on viruksenvastainen aktiviteetti erilaisia DNA- ja RNA-virusluokkia vastaan sekä in vitro että in vivo. Erikoisesti nämä yhdisteet ovat aktiivisia viruksenvastäisinä aineina adenovirusta, kuten adenovirus 5:ttä ja rhinovirusta vastaan. Ne ovat erikoisen aktiivisia viruksenvastaisina aineina nisäkkäillä lehmänrokkoa 2 64160 ja herpesviruksia vastaan, mukaanlukien simplex, zoster ja varicella, jotka virukset aiheuttavat sellaisia tauteja kuin rokahtumamai-nen sarveiskalvontulehdus kaniineissa ja rokahtumamainen aivotulehdus hiirissä.Purine 9- (2-hydroxyethoxymethyl) derivatives have antiviral activity against various classes of DNA and RNA viruses both in vitro and in vivo. In particular, these compounds are active as antiviral agents against adenovirus such as adenovirus 5 and rhinovirus. They are particularly active as antiviral agents in mammals against vaccinia 2 64160 and herpesviruses, including simplex, zoster and varicella, which viruses cause diseases such as rubella-like cornea in rabbits and rubella-like encephalitis in mice.
Esimerkkejä puriinien 9-(2-hydroksietoksimetyyli)-johdannaisista, joilla on erikoisen hyvä viruksenvastainen aktiviteetti, ovat 9-(2-hydroksietoksimetyyli)-guaniini ja 2-amino-9-(2-hydroksi-etoksimetyyli)-adeniini.Examples of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) derivatives of purines with particularly good antiviral activity are 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine and 2-amino-9- (2-hydroxyethoxymethyl) adenine.
Tunnetaan lukuisia menetelmiä puriinien 9-(2-hydroksietoksi-metyyli)-johdannaisten valmistamiseksi; niitä voidaan esim. valmistaa poistamalla suojaryhmä sivuketjun 2-asemasta. Vaihtoehtoisesti ne voidaan muodostaa muuttamalla 2- ja/tai 6-substituenttipuriini-renkaassa erilaiseksi substituentiksi (katso GB-hakemus 38278/74).Numerous methods are known for the preparation of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) derivatives of purines; they can be prepared, for example, by removing the protecting group at the 2-position of the side chain. Alternatively, they can be formed by converting a 2- and / or 6-substituent purine ring to a different substituent (see GB application 38278/74).
Hakijan aikaisemmassa hakemuksessa (FI-hakemus 752 465) on kuvattu erilaisia menetelmiä edellä mainittujen yhdisteiden valmistamiseksi. Yhdessä näistä menetelmistä, nimittäin menetelmässä (a), joka on kuvattu ko. hakemuksen selityssivulla 4, poistetaan suojaryhmä Y 9-asemassa olevan sivuketjun pääteasemasta. Sivulla 5 on mainittu, että suojaryhmänä voidaan käyttää asyyliryhmiä, kuten asetyyli- tai bentsoyyliryhmiä, jotka voidaan poistaa emäksisellä hydrolyysillä.Applicant's previous application (FI application 752 465) describes various methods for preparing the above-mentioned compounds. In one of these methods, namely method (a) described in on the explanatory page 4 of the application, the protecting group Y is removed from the terminal position of the side chain in the 9-position. It is mentioned on page 5 that acyl groups, such as acetyl or benzoyl groups, which can be removed by basic hydrolysis, can be used as a protecting group.
Toinen menetelmä on mainittu hakijan aikaisemmassa hakemuksessa sivulla 5 kohdassa (e) , jolloin poistetaan suojaryhmät 1 2 6- ja 2-asemassa olevista R - ja R -ryhmistä. Tämän menetelmän yhteydessä sivun 8 yläosassa on mainittu, että suojaryhminä käytetään trimetyyliryhmiä ja myöhemmin samassa kappaleessa on ehdotettu, että nämä ryhmät voidaan poistaa solvolyysillä käyttäen alkoholi- tai vesipitoista ammoniakkia, tai alkoholyysillä.The second method is mentioned in the applicant's previous application on page 5 (e), in which case the protecting groups 1 2 in the 6- and 2-positions are removed from the R and R groups. In connection with this method, it is mentioned at the top of page 8 that trimethyl groups are used as protecting groups, and later in the same paragraph it has been suggested that these groups can be removed by solvolysis using alcoholic or aqueous ammonia, or by alcoholysis.
Täten hakijan aikaisemmasta hakemuksesta selvästi ilmenee, että valitaan erilaiset suojaryhmät ja erilaiset olosuhteet suoja-ryhmien poistamiseksi sen perusteella, onko kysymys 2- ja/tai 6-ase-man suojaryhmistä tai 9-sivuketjun terminaalisessa asemassa olevista suojaryhmistä, koska ei pidetty mahdollisena poistaa samanaikaisesti 2-, 6- ja 9-aseman suojaryhmiä yhdessä vaiheessa samoissa reaktio-olosuhteissa. Esillä oleva keksintö sen sijaan perustuu siihen yllättävään havaintoon, että 2-, 6- ja 9-asemassa olevat asyylisuojaryhmät voidaan poistaa yhdessä vaiheessa emäksisellä hydrolyysillä.Thus, it is clear from the applicant's previous application that different protecting groups and different conditions for deprotection are selected based on whether the 2- and / or 6-position protecting groups or the 9-side chain terminal protecting groups were not considered possible due to the simultaneous removal of 2 -, 6- and 9-position protecting groups in one step under the same reaction conditions. The present invention, on the other hand, is based on the surprising finding that the acyl protecting groups in the 2-, 6- and 9-positions can be removed in one step by basic hydrolysis.
Asyyliryhmien käyttö amino- ja hydroksiryhmien suojaamiseksi puriinien 9-substituoituja johdannaisia valmistettaessa on kuvattu FI-patenttihakemuksissa 2408/69 ja 3263/71.The use of acyl groups to protect amino and hydroxy groups in the preparation of 9-substituted derivatives of purines is described in FI patent applications 2408/69 and 3263/71.
li 64160 FI-patnettihakemuksessa 2408/69 on kuitenkin kysymys yhdisteistä, jotka huomattavasti poikkeavat esillä olevan hakemuksen mukaisista yhdisteistä. Täten edellisen hakemuksen mukaisissa yhdisteissä pu-riinirungon 9-asema on substituoitu karboksialkyleeniryhmällä, kun taas jälkimmäisen hakemuksen mukaisissa yhdisteissä 9-asema on substituoitu hydroksietoksimetoksiryhmällä, jolloin ryhmällä on suurempi taipumus irrota metyleeniryhmän vieressä olevan happiatomin kohdalta. Mainitun FI-hakemuksen mukaisissa yhdisteissä tällaista mahdollisuutta ei ole 9-sivuketjussa.li 64160 FI patent application 2408/69, however, concerns compounds which differ significantly from the compounds of the present application. Thus, in the compounds of the previous application, the 9-position of the purine backbone is substituted by a carboxyalkylene group, while in the compounds of the latter application, the 9-position is substituted by a hydroxyethoxymethoxy group, the group having a greater tendency to cleave at the oxygen atom adjacent to the methylene group. In the compounds according to said FI application, such a possibility does not exist in the 9-side chain.
FI-patenttihakemuksessa 3263/71 ei ole mainittu yhtään menetelmää, jolla suojaryhmät voidaan poistaa sekä puriinirungon 2- ja 6-asemista että 9-sivuketjun terminaalisesta asemasta. On huomattava, että mainitun hakemuksen vaatimuksessa 1 menetelmässä (c) puriinirungon 2- ja 6-asemissa olevat ryhmät poistetaan, mutta tällöin 9-sivu-ketjun Z-suojaryhmä jää koskemattomaksi ja se poistetaan myöhemmin erilaisissa reaktio-olosuhteissa. Täten kyseisestä hakemuksesta ei ilmene että molekyylin kolmessa eri kohdassa olevat suojaryhmät voitaisiin poistaa samanlaisissa reaktio-olosuhteissa. Mainitun hakemuksen mukaiset yhdisteet eroavat esillä olevan hakemuksen mukaisista yhdisteistä siinä, että ne sisältävät sokeriryhmän puriinirungon 9-asemassa.FI patent application 3263/71 does not mention any method by which the protecting groups can be removed both from the 2- and 6-positions of the purine backbone and from the terminal position of the 9-side chain. It should be noted that in method (c) of claim 1 of said application, the groups in the 2- and 6-positions of the purine backbone are removed, but the Z-protecting group of the 9-side chain remains intact and is subsequently removed under various reaction conditions. Thus, it does not appear from that application that the protecting groups at three different sites on the molecule could be removed under similar reaction conditions. The compounds of said application differ from the compounds of the present application in that they contain a sugar group at the 9-position of the purine backbone.
Nyt on havaittu, että tiettyjä puriinien 9-(2-hydroksietoksi-metyyli) - johdannaisia voidaan valmistaa uudella ja edullisella synteettisellä tavalla. Täten esillä olevan keksinnön mukaisesti on aikaansaatu menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi:It has now been found that certain 9- (2-hydroxyethoxymethyl) derivatives of purines can be prepared in a new and preferred synthetic manner. Thus, in accordance with the present invention, there is provided a process for the preparation of compounds of formula (I):
RR
Λ.Χ.)Λ.Χ.)
H N IH N I
2 CH2OCH2CH2OH2 CH2OCH2CH2OH
jossa R on amino tai hydroksi, jolloin emäksen läsnä ollessa hydrolysoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste: R1 ι'Χ ywherein R is amino or hydroxy, wherein in the presence of a base a compound of formula (II) is hydrolysed: R 1 ι'Χ y
o Oo O
1 It 2 I II o1 It 2 I II p
X -C-NR CH20CH2CH2-0-C-XX -C-NR CH 2 OCH 2 CH 2 -O-C-X
4 64160 1 2 112 jossa R on hydroksi tai -NR .CX . ja X ja X ovat samanlaisia4,64160 1,212 wherein R is hydroxy or -NR .CX. and X and X are similar
OO
2 tai erilaisia ja kumpikin on alkyyli- tai fenyyli-ryhmä ja R on 1 12 vety tai -CX , edellyttäen, että kun R on hydroksi, R on vety.2 or different and each is an alkyl or phenyl group and R 1 is hydrogen or -CX, provided that when R is hydroxy, R is hydrogen.
OO
1 21 2
Kun X ja X ovat alkyyli-ryhmiä, niissä on edullisesti 1-4 hiili-atomia, edullisimmin ne ovat samanlaisia ja ovat metyyli-ryhmä.When X and X are alkyl groups, they preferably have 1 to 4 carbon atoms, most preferably they are similar and are a methyl group.
Hydrolyysissä käytetty emäs voi olla vesipitoinen tai alkoholipitoinen, primäärinen tai sekundäärinen alifaattinen amiini, alkoksidi alkoholissa tai vesipitoinen tai alkoholipitoinen hydroksidi, esimerkiksi natriumalkoksidi tai -hydroksidi, edullisen emäksen ollessa vesipitoinen primäärinen alifaattinen amiini, esim. vesipitoinen metyyliamiini. Riippuen käytetystä emäksestä voidaan hydrolyysi suorittaa huoneen lämpötilasta höyryhauteen lämpötilaan. Yleensä mitä alhaisempi reaktiolämpötila, sitä pitempi reaktioaika, mutta sitä vähemmän sivureaktioita.The base used in the hydrolysis may be an aqueous or alcoholic, primary or secondary aliphatic amine, an alkoxide in an alcohol or an aqueous or alcoholic hydroxide, for example sodium alkoxide or hydroxide, with a preferred base being an aqueous primary aliphatic amine, e.g. aqueous methylamine. Depending on the base used, the hydrolysis can be performed from room temperature to steam bath temperature. In general, the lower the reaction temperature, the longer the reaction time, but the fewer side reactions.
1 2 1.21 2 1.2
Kaavan (II) mukainen välituote, jossa R on -NR CX , ja R onAn intermediate of formula (II) wherein R is -NR CX and R is
OO
-Cx\ voidaan hydrolysoida täysin yhdessä vaiheessa käyttäen esimer-0 kiksi vesipitoista metyyliamiinia. Vaihtoehtoisesti ja edullisemmin kaavan (II) mukainen välituote deasyloidaan kahdessa vaiheessa; ensimmäisessä vaiheessa yksi -C-X^-ryhmä poistetaan puriinirenkaan-Cx 1 can be completely hydrolyzed in one step using, for example, aqueous methylamine. Alternatively and more preferably, the intermediate of formula (II) is deacylated in two steps; in the first step, one -C-X4 group is removed from the purine ring
IIII
OO
2- ja 6-asemista lievällä hydrolyysillä huoneen lämpötilassa käyttäen esimerkiksi butyyliamiinia alemmassa alkoholissa. Hydrolyysin toinen vaihe, jäljelle jäävien -C-X -ryhmien poistaminen, suoritetaan 0 käyttäen voimakasta emästä kuten vesipitoista metyyliamiinia.2- and 6-positions by slight hydrolysis at room temperature using, for example, butylamine in a lower alcohol. The second step of the hydrolysis, removal of the remaining -C-X groups, is performed at 0 using a strong base such as aqueous methylamine.
Kaavan (II) mukaiset välituotteet ovat uusia. Nämä yhdisteet voidaan valmistaa antamalla guaniinin tai 2-aminoadeniinin, jossa 2-ja 9- tai 2-, 6- ja 9-asemat vastaavasti asyloidaan, reagoida di-esterin tai 2-oksa-l,4-butaanidiolin kanssa katalyyttisen määrän voimakasta happoa, kuten rikkihappoa, sulfonihappoja, kuten p-tolueeni-sulfoni-, metaanisulfoni- tai trifluorimetaanisulfonihappoa, sulfa-miinidihappoa, bis-(p-nitrofenyyli)-fosfaattia tai polyfosforihappoa ollessa läsnä.The intermediates of formula (II) are new. These compounds can be prepared by reacting guanine or 2-aminoadenine in which the 2- and 9- or 2-, 6- and 9-positions, respectively, are acylated with a diester or 2-oxa-1,4-butanediol with a catalytic amount of a strong acid, such as sulfuric acid, sulfonic acids such as p-toluenesulfonic, methanesulfonic or trifluoromethanesulfonic acid, sulfamic acid, bis- (p-nitrophenyl) phosphate or polyphosphoric acid.
Asyloitu puriini voidaan vuorostaan valmistaa antamalla tarkoituksenmukaisen puriinin reagoida happoanhydrIdin kanssa, kuten usctanhydridin tai muun asylointiaineon, esim. happohalogenidin kanssa.The acylated purine, in turn, can be prepared by reacting the appropriate purine with an acid anhydride, such as acetic anhydride, or another acylating agent, e.g., an acid halide.
IIII
5 6 416 G5 6 416 G
2-oksa-l,4-butaanidiolin diesteri valmistetaan antamalla dick-solaanin reagoida happoanhydridin kanssa katalyyttisen määrän voimat -kasta happoa, kuten yhtä edellä lueteltua happoa ollessa läsnä.The diester of 2-oxa-1,4-butanediol is prepared by reacting a Dick solane with an acid anhydride in the presence of a catalytic amount of a strong acid such as one of the acids listed above.
Esillä olevalle menetelmälle on ominaista hyvät saannot, esi1', suoritusesimerkeissä 5-8 kokonaissaannot ovat 91,8%, 89,6%, 89,9% ja 96%.The present process is characterized by good yields, in Examples 1 to 8, the overall yields are 91.8%, 89.6%, 89.9% and 96%.
Keksintö havainnolistetaan nyt viittauksin seuraaviin esimerkkeihin.The invention will now be illustrated by reference to the following examples.
Esimerkki 1 - 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniiniExample 1-9- (2-Hydroxyethoxymethyl) guanine
Seokseen, jossa oli asetanhydridiä (102 g), etikkahapooa (15 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (5,0 g) jäähdytettynä 10°C:seen, lisättiin dioksolaania (70 g) sekoittaen ja jäähdyttäen siten, ettei astien lämpötila koskaan ylittänyt 40°C. Sen jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin tolueenia (300 ml) ja di-asetyyliguaniinia (50 g). Sen jälkeen reaktioseosta lämmitettiin paluujäähdyttäen samalla sekoittaen 16 tuntia. Sen jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin kloroformia (50 ml) ja kiinteä jäännös poistettiin suodattamalla. Puristuskakku pestiin läpikotaisin kloroformilla ja kuivattiin. Kuivattuun puristuskakkuun lisättiin 40 % vesipitoista metyyliamiinia (350 ml) ja seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen samalla sekoittaen 40 minuuttia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettin alennetussa paineessa paksuksi seokseksi. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja puristus-kakku pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 9-(2-hydrok-sietoksimetyyli)-guaniinia (27 g, enemmän kuin 90 % puhdasta), sp. 255-257°C. Saanto = 56 %.To a mixture of acetic anhydride (102 g), acetic acid (15 g) and p-toluenesulfonic acid (5.0 g) cooled to 10 ° C was added dioxolane (70 g) with stirring and cooling so that the temperature of the vessels never exceeded 40 ° C. C. The mixture was then cooled to room temperature and toluene (300 ml) and di-acetylguanine (50 g) were added. The reaction mixture was then heated to reflux with stirring for 16 hours. It was then cooled to room temperature, chloroform (50 ml) was added, and the solid residue was removed by filtration. The press cake was washed thoroughly with chloroform and dried. To the dried press cake was added 40% aqueous methylamine (350 ml), and the mixture was heated under reflux with stirring for 40 minutes, cooled and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to a thick mixture. The mixture was cooled, filtered and the press cake was washed with ethanol and dried to give 9- (2-hydroxyethoxymethyl) -guanine (27 g, more than 90% pure), m.p. 255-257 ° C. Yield = 56%.
Esimerkki 2 - 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniiniExample 2-9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine
Seosta, jossa oli diasetyyliguaniinia (50 g), 2-oksa-l,4-butaanidiolidiasetaattia (59,8 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (1,2 g) tulueenissa (350 ml), kuumennettiin sekoittaen paluujäähdytyksessä 16 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja puristuskakku pestiin läpikotaisin tolueenilla. Puristuskakku kuivattiin ja lisättiin 40 % vesipitoista metyyliamiinia (350 ml). Seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen samalla sekoittaen 40 minuuttia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin paksu seos. Etanolia (200 ml) lisättiin seokseen, joka sen jälkeen jäähdytettiin, suodatettiin pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinia (36 g, enemmän kuin 90 % puhtasta). Saanto = 75 %.A mixture of diacetylguanine (50 g), 2-oxa-1,4-butanediol diacetate (59.8 g) and p-toluenesulfonic acid (1.2 g) in toluene (350 ml) was heated under reflux with stirring for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature, filtered and the press cake was washed thoroughly with toluene. The press cake was dried and 40% aqueous methylamine (350 ml) was added. The mixture was heated to reflux with stirring for 40 minutes, cooled to room temperature and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give a thick mixture. Ethanol (200 ml) was added to the mixture, which was then cooled, filtered, washed with ethanol and dried to give 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine (36 g, more than 90% pure). Yield = 75%.
6 641 606,641 60
Esimerkki 3 - 2-asetamido-9-(2-asetyylioksietoksimetyyli)-hypoksantiiniExample 3 - 2-Acetamido-9- (2-acetyloxyethoxymethyl) -hypoxanthine
Seosta, jossa oli diasetyyliguaniinia (1,0 g), 2-oksa-l,4-butaanidiolidiasetaattia (0,82 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (23 mg) mineraaliöljyssä (4 g), kuumennettiin 115°C:ssa sekoittaen alennetussa paineessa yli yön. Mineraaliöljy dekantoitiin pois. Jäännös hierottiin jauheeksi kloroformin kanssa ja sen jälkeen uutettiin kiehuvalla metanolilla. Metanoliuute väkevöitiin 50 mlrksi, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteä jäännös (0,43 g). Kiinteä aine puhdistettiin kolonnikromatografiällä (silikageeliä 10 g kloroformissa: eluoitu 1:1 kloroformi:asetoni), jonka jälkeen kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2-asetamido-9-(2-asetyylioksietoksimetyyli)hypoksantiinia (0,14 g), sp. 202,5-204,5°C.A mixture of diacetylguanine (1.0 g), 2-oxa-1,4-butanediol diacetate (0.82 g) and p-toluenesulfonic acid (23 mg) in mineral oil (4 g) was heated at 115 ° C with stirring under reduced pressure. overnight. The mineral oil was decanted off. The residue was triturated with chloroform and then extracted with boiling methanol. The methanol extract was concentrated to 50 mL, cooled and filtered. The filtrate was evaporated to dryness to give a solid residue (0.43 g). The solid was purified by column chromatography (silica gel 10 g in chloroform: eluted with 1: 1 chloroform: acetone) followed by recrystallization from ethanol to give 2-acetamido-9- (2-acetyloxyethoxymethyl) hypoxanthine (0.14 g), m.p. 202.5 to 204.5 ° C.
Esimerkki 4 - 2-amino-9-(2-hydroksietoksimetyyli)adeniini 5 litran pulloon, joka oli varustettu sekoittajalla ja palautus jäähdyttimellä (CaCl2-kuivausputki), ja jossa oli 2-formamidoade-niinia (89,0 g), lisättiin asetanhydridiä (4 1). Seosta paluujäähdytet-tiin 60 tuntia. Tämän ajan päätyttyä anhydridi-ylimäärä poistettiin tislaamalla ilmakehän paineessa, kunnes noin 3,5 1 tislettä oli saatu. Tislausta jatkettiin alennetussa paineessa jäljellä olevan anhydridin poistamiseksi. Tummanruskea jäännös muuttui jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan viskoosiksi kumimaiseksi massaksi ja sen jälkeen liuotettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin suspensoituneiden kiinteiden aineiden poistamiseksi ja liuotin poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin 211,0 g (>100 %) 2,6-bis-(diasetyyliamino-9-asetyyli-puriinia. Määritetty saanto oli 96,7 % perustuen nmr:ään, erotuksen ollessa asetanhydridiä, (b) Penta-asetyylipuriini (174 g) yhdistettiin 1,4-diasetoksi- 2-oksabutaanin (126,8 g) kanssa pullossa, jossa oli ilmansekoitin ja kuivausputki. Sen jälkeen tämä seos asetettiin öljyhauteeseen 130°C:ssa ja sekoitettiin muutamia minuutteja seoksen homogenisoi-miseksi. Happokatalyytti paratolueenisulfonihappo (2,74 g) lisättiin yhdessä erässä ja kuumentamista jatkettiin tyhjiössä 4 tuntia, jossa ajassa havaittiin kvantitatiivista muuttumista tuotteeksi.Example 4 - 2-Amino-9- (2-hydroxyethoxymethyl) adenine To a 5-liter flask equipped with a stirrer and reflux condenser (CaCl 2 drying tube) and containing 2-formamidoadenine (89.0 g) was added acetic anhydride ( 4 1). The mixture was refluxed for 60 hours. At the end of this time, the excess anhydride was removed by distillation at atmospheric pressure until about 3.5 L of distillate was obtained. Distillation was continued under reduced pressure to remove residual anhydride. The dark brown residue turned to a viscous gummy mass on cooling to room temperature and then dissolved in dichloromethane, filtered to remove suspended solids and the solvent removed in vacuo to give 211.0 g (> 100%) of 2,6-bis- (diacetylamino-9-acetylpurine). The determined yield was 96.7% based on nmr, the difference being acetic anhydride, (b) Pentaacetylpurine (174 g) was combined with 1,4-diacetoxy-2-oxabutane (126.8 g) in a flask equipped with an air stirrer and a drying tube. This mixture was then placed in an oil bath at 130 ° C and stirred for a few minutes to homogenize the mixture The acid catalyst paratoluenesulfonic acid (2.74 g) was added in one portion and heating was continued in vacuo for 4 hours at which time quantitative conversion to product was observed.
Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja varastoitiin kuivassa typessä.The reaction mixture was then cooled to room temperature and stored under dry nitrogen.
(c) Sulate (208,5 g) liuotettiin etanoliin (5 ml/g) huoneen lämpötilassa ja siirrettiin pulloon, jossa oli tiputussuppilo, sekoittaja ja lämpömittari. Sen jälkeen lisättiin tipoittain n-butyyliamiinia li 7 64160 (140,4 g) kahden tunnin ajan ja eksotermista reaktiota kontrolloitiin vesihauteen käytöllä. Maksimilämpötila, jonka reaktio sai saavuttaa, oli vain 30°C. Tuote alkoi erottua reaktioseoksesta lisäyksen jatkuessa. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja sen jälkeen asetettiin kylmään huoneeseen yön ajaksi. Tuote poistettiin suodattamalla, jolloin saatiin taikinamainen massa, joka sekoitettiin asetonin kanssa (1 x 500 ml) ja suodatettiin uudelleen. Tämä kuivattiin tyhjiössä 65°C:ssa 3 tunnin ajan ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa yli yön, jolloin saatiin 154,2 g (91,7 %) vaalean ruskeata kovaa kiinteää ainetta. Tuote puhdistettiin liuottamalla se kuumaan dimetyyliformamidiin (10 ml/g) 100-110°C:ssa, jolloin saatiin samea ruskea liuos. Kun sitä oli jäähdytetty yli yön 5°C:ssa, tuote poistettiin suodattamalla, pestiin asetonilla (1 x 250 ml) ja kuivattiin ilmalla, jolloin saatiin 121,7 g (78,8 %) 2,6-diasetamido-9-(2-asetoksietoksimetyyli)puriinia.(c) The melt (208.5 g) was dissolved in ethanol (5 ml / g) at room temperature and transferred to a flask equipped with a dropping funnel, stirrer and thermometer. Then n-butylamine li 7 64160 (140.4 g) was added dropwise over two hours and the exothermic reaction was controlled using a water bath. The maximum temperature that the reaction was allowed to reach was only 30 ° C. The product began to separate from the reaction mixture as the addition continued. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then placed in a cold room overnight. The product was removed by filtration to give a dough-like mass which was mixed with acetone (1 x 500 ml) and filtered again. This was dried in vacuo at 65 ° C for 3 hours and then at room temperature overnight to give 154.2 g (91.7%) of a light brown solid. The product was purified by dissolving it in hot dimethylformamide (10 ml / g) at 100-110 ° C to give a cloudy brown solution. After cooling overnight at 5 ° C, the product was removed by filtration, washed with acetone (1 x 250 mL) and air dried to give 121.7 g (78.8%) of 2,6-diacetamido-9- (2 -asetoksietoksimetyyli) purine.
(d) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli vesipitoista metyyli-amiinia (608,5 ml 40 %:sta liuosta), lisättiin 2,6-diasetamido-9-(2-asetoksietoksimetyyli)puriinia (121,7 g) 5 minuutin ajan. Lisäystä seurasi lievä lämmönnousu, joka nosti seoksen lämpötilan 35°C:seen ja kaikki kiinteä aine liukeni muutamassa minuutissa. 2,5 tunnin sekoittamisen jälkeen seoksen tls osoittii reaktion päättymisen.(d) To a stirred solution of aqueous methylamine (608.5 ml of a 40% solution) was added 2,6-diacetamido-9- (2-acetoxyethoxymethyl) purine (121.7 g) for 5 minutes. The addition was followed by a slight rise in temperature which raised the temperature of the mixture to 35 ° C and all solids dissolved in a few minutes. After stirring for 2.5 hours, tls of the mixture indicated the reaction was complete.
Sen jälkeen seos väkevöitiin tyhjiössä vesihauteella 45-50°C:ssa, jolloin saatiin ruskeiden kiteiden paksu massa. Tämä sekoitettiin sen jälkeen asetonin kanssa (545 ml, 7 ml/g) 15 minuutin ajan, N-metyyliasetamidin poistamiseksi ja tyhjiö-suodatettiin. Kakku huuhdottiin asetonilla (1 x 200 ml) ja ilma-kuivattiin, jolloin saatiin 74,7 g (96,0 %) karkeata hydratoitua 2-amino-9-(2-hydroksi-etoksimetyyli)adeniiniä vaaleanruskeina kiteinä. Nämä kuivattiin tyhjiössö 80°C:ssa 18 tunnin ajan, jolloin saatiin 69,3 g (89,0 %) kuivatuotetta.The mixture was then concentrated in vacuo with a water bath at 45-50 ° C to give a thick mass of brown crystals. This was then stirred with acetone (545 mL, 7 mL / g) for 15 minutes to remove N-methylacetamide and vacuum filtered. The cake was rinsed with acetone (1 x 200 mL) and air dried to give 74.7 g (96.0%) of coarse hydrated 2-amino-9- (2-hydroxyethoxymethyl) adenine as light brown crystals. These were dried under vacuum at 80 ° C for 18 hours to give 69.3 g (89.0%) of dry product.
Esimerkki 5 2-asetamido-9-(2-asetyylioksietoksimetyyli)hypoksantiinia (6,19 g) suspendoitiin 1-n natriumhydroksidiliuokseen (40 ml), ja suspensiota keitettiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja neutraloitiin 6-n kloorivetyhapolla, ja tuote suodatettiin erilleen. Kiintoaine pestiin jäävedellä (10 ml) ja asetonilla (15 ml) sekä kuivattiin tyhjössä yön yli. Saatiin 4,13 <j (91,8 'i) 9-(2-hydroksietoksi.metyyli) guaniinia, sp. 255-257°C.Example 5 2-Acetamido-9- (2-acetyloxyethoxymethyl) hypoxanthine (6.19 g) was suspended in 1N sodium hydroxide solution (40 ml), and the suspension was refluxed for one hour. The mixture was cooled and neutralized with 6N hydrochloric acid, and the product was filtered off. The solid was washed with ice water (10 mL) and acetone (15 mL) and dried in vacuo overnight. 4.13 g of (91.8 ') 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine were obtained, m.p. 255-257 ° C.
8 641 608,641 60
Esimerkki 6 2-asetamido-9-(2-asetyylioksietoksimetyyli)hypoksantiinia (6,19 g) suspendoitiin liuokseen, jossa oli natriummetylaattia (3,24 g) metanolissa (40 ml ). Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen yhd en tunnin ajan, ja sen jälkeen sen annettiin jäähtyä. Seokseen lisättiin jääetikkaa (3,96 g), ja se kaadettiin veteen (40 ml). Seos jäähdytettiin 0°C:seen, ja muodostunut sakka suodatettiin erilleen, pestiin kylmällä vedellä (15 ml) ja asetonilla (15 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,03 g (89,6%) 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinia, sp. 255-257°C.Example 6 2-Acetamido-9- (2-acetyloxyethoxymethyl) hypoxanthine (6.19 g) was suspended in a solution of sodium methylate (3.24 g) in methanol (40 ml). The mixture was refluxed for one hour and then allowed to cool. Glacial acetic acid (3.96 g) was added to the mixture, and it was poured into water (40 ml). The mixture was cooled to 0 ° C and the precipitate formed was filtered off, washed with cold water (15 ml) and acetone (15 ml) and dried in vacuo to give 4.03 g (89.6%) of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine, m.p. 255-257 ° C.
Esimerkki 7.Example 7.
2-asetamido-9-(2-asetyylioksietoksimetyyli)hypoksantiinia (6,19 g) lisättiin liuokseen, jossa oli kaliumhydroksidia (3,96 g) etanolissa (40 ml), ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Seoksen annettiin jäähtyä, minkä jälkeen lisättiin jääetikkaa (3,96 g). Seos kaadettiin veteen (40 ml), ja lisättiin 50 ml vettä. pH säädettiin 7,0:aan natriumhydroksidin vesiliuoksella, ja seos jäähdytettiin jäävedellä ja suodatettiin. Kiintoaine pestiin kylmällä vedellä (20 ml) ja asetonilla (20 ml) sekä kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,0 g (88,9%) 9-(2-hydroksietoksimetyyli) guaniinia, sp. 255-257°C.2-Acetamido-9- (2-acetyloxyethoxymethyl) hypoxanthine (6.19 g) was added to a solution of potassium hydroxide (3.96 g) in ethanol (40 ml), and the mixture was refluxed for one hour. The mixture was allowed to cool, after which glacial acetic acid (3.96 g) was added. The mixture was poured into water (40 ml), and 50 ml of water was added. The pH was adjusted to 7.0 with aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was cooled with ice water and filtered. The solid was washed with cold water (20 ml) and acetone (20 ml) and dried in vacuo to give 4.0 g (88.9%) of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine, m.p. 255-257 ° C.
Esimerkki 8 2-asetamido-9-(2-asetyylioksietoksimetyyli)hypoksantiinia (6,19 g) suspendoitiin trietyyliamiiniin(5 g) ja veteen (40 ml), ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Sen jälkeen seoksen annettiin jäähtyä 0°C:seen, minkä jälkeen suodatettiin. Kiintoaine pestiin vedellä (15 ml) ja asetonilla (15 ml) sekä kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,34 g (96%) 9-(2-hydroksietoksimetyyli) guaniinia, sp. 255-257°C.Example 8 2-Acetamido-9- (2-acetyloxyethoxymethyl) hypoxanthine (6.19 g) was suspended in triethylamine (5 g) and water (40 ml), and the mixture was refluxed for 2 hours. The mixture was then allowed to cool to 0 ° C and then filtered. The solid was washed with water (15 mL) and acetone (15 mL) and dried in vacuo to give 4.34 g (96%) of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine, m.p. 255-257 ° C.
lili
Claims (9)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71810576A | 1976-08-27 | 1976-08-27 | |
US71810576 | 1976-08-27 | ||
US77313577 | 1977-02-28 | ||
US05/773,135 US4146715A (en) | 1975-08-27 | 1977-02-28 | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI772548A FI772548A (en) | 1978-02-28 |
FI64160B true FI64160B (en) | 1983-06-30 |
FI64160C FI64160C (en) | 1983-10-10 |
Family
ID=27109837
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI772548A FI64160C (en) | 1976-08-27 | 1977-08-26 | NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIVIRALA SUBSTITUERADE PURINFOERENINGAR |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT357566B (en) |
CA (2) | CA1096863A (en) |
CH (1) | CH634843A5 (en) |
CS (1) | CS196384B2 (en) |
DD (1) | DD131856A6 (en) |
DK (1) | DK147857C (en) |
FI (1) | FI64160C (en) |
GB (1) | GB1567671A (en) |
NL (1) | NL7709458A (en) |
NO (2) | NO147186C (en) |
SE (2) | SE432764B (en) |
YU (1) | YU41079B (en) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4880820A (en) * | 1983-06-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Guanine derivatives |
US4918219A (en) * | 1983-10-31 | 1990-04-17 | Warner-Lambert Company | Glycerine derivatives |
IE842642L (en) * | 1983-10-31 | 1985-04-30 | Harvard College | Purine Derivatives |
YU45690B (en) * | 1984-12-22 | 1992-07-20 | Krka Tovarna Zdraviln.Sol.O. | PROCEDURE FOR PREPARING 9- (2-HYDROXYETHOXYMETHYL) -GUANINE |
DE3889248T2 (en) * | 1987-05-04 | 1994-11-17 | Kemijski Inst | Process for the preparation of purine compounds. |
EP0717744B1 (en) * | 1993-09-10 | 1997-05-07 | RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY | A process for the preparation of 9-(2-hydroxy)-ethoxymethyl-guanine |
DE19536164A1 (en) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Boehringer Ingelheim Kg | Improved Process for the Production of 9 - [(2-Hydroxyethoxy) methyl] guanine (Acyclovir) |
IT1276126B1 (en) * | 1995-11-14 | 1997-10-27 | Archimica Spa | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 9 - ((2-HYDROXYETHOXY) METHYL) GUANINE |
WO1997024357A1 (en) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | Mallinckrodt Chemical, Inc. | Process for synthesis and purification of a compound useful in the preparation of acyclovir |
-
1977
- 1977-08-24 YU YU2022/77A patent/YU41079B/en unknown
- 1977-08-26 GB GB35914/77A patent/GB1567671A/en not_active Expired
- 1977-08-26 CH CH1046677A patent/CH634843A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 DK DK380377A patent/DK147857C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 SE SE7709606A patent/SE432764B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 DD DD7700200760A patent/DD131856A6/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 NO NO772959A patent/NO147186C/en unknown
- 1977-08-26 NL NL7709458A patent/NL7709458A/en active Search and Examination
- 1977-08-26 FI FI772548A patent/FI64160C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 CS CS775615A patent/CS196384B2/en unknown
- 1977-08-26 AT AT620177A patent/AT357566B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 CA CA285,592A patent/CA1096863A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-06-20 CA CA354,538A patent/CA1096864A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-07-20 NO NO822502A patent/NO150119C/en unknown
-
1983
- 1983-08-23 SE SE8304549A patent/SE447113B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1096864A (en) | 1981-03-03 |
SE447113B (en) | 1986-10-27 |
SE7709606L (en) | 1978-02-28 |
DK380377A (en) | 1978-02-28 |
FI772548A (en) | 1978-02-28 |
NO147186C (en) | 1983-02-16 |
NO150119C (en) | 1984-08-22 |
CS196384B2 (en) | 1980-03-31 |
ATA620177A (en) | 1979-12-15 |
YU202277A (en) | 1983-02-28 |
CA1096863A (en) | 1981-03-03 |
NL7709458A (en) | 1978-03-01 |
SE8304549L (en) | 1983-08-23 |
YU41079B (en) | 1986-12-31 |
NO150119B (en) | 1984-05-14 |
CH634843A5 (en) | 1983-02-28 |
SE432764B (en) | 1984-04-16 |
FI64160C (en) | 1983-10-10 |
DK147857C (en) | 1985-06-10 |
NO772959L (en) | 1978-02-28 |
DD131856A6 (en) | 1978-07-26 |
SE8304549D0 (en) | 1983-08-23 |
NO822502L (en) | 1978-02-28 |
NO147186B (en) | 1982-11-08 |
GB1567671A (en) | 1980-05-21 |
AT357566B (en) | 1980-07-25 |
DK147857B (en) | 1984-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6573378B1 (en) | Antiviral guanine derivatives | |
Martin et al. | 9-(1, 3-Dihydroxy-2-propoxymethyl) guanine: a new potent and selective antiherpes agent | |
SU784777A3 (en) | Method of preparing purine derivatives or their salts | |
FI64160B (en) | NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIVIRALA SUBSTITUERADE PURINFOERENINGAR | |
MATSUMOTO et al. | A convenient synthesis of 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine (acyclovir) and related compounds | |
JPH0729979B2 (en) | Antiviral compound | |
US5336770A (en) | Transglycosilation process for producing acyclic nucleosides | |
US20010004668A1 (en) | Process for the preparation of purine derivatives | |
KR100327147B1 (en) | How to make furin | |
KR940010033B1 (en) | Process for preparing purine compounds having antivirus activity | |
US3014900A (en) | Process for the preparation of ketosidopurines | |
HU198485B (en) | Process for producing 2-aminopurins substituted in 6 and 9-positions, as well as pharmaceutical compositions comprising same | |
Chamberlain et al. | An enantiospecific synthesis of the human cytomegalovirus antiviral agent [(R)-3-((2-amino-1, 6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl) methoxy)-4-hydroxybutyl] phosphonic acid | |
EP1857458A1 (en) | Process for the preparation of abacavir | |
GB1569393A (en) | Purine derivates | |
SU932991A3 (en) | Process for producing purine derivatives | |
PT87705B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 6-DEOXYGANINE DERIVATIVES | |
CA2038589A1 (en) | Substituted purines, processes for their preparation and their use as antiviral agents | |
FI115836B (en) | A method for preparing asymmetric phosphoric acid diesters | |
RU2111967C1 (en) | Method of synthesis of aciclovir | |
Kuśmierek et al. | A new route to 2′(3′)-O-alkyl purine nucleosides | |
EP0464769B1 (en) | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans | |
PL108512B1 (en) | Method of producing purine derivatives | |
EP0564006A2 (en) | Process for preparing purine derivatives and novel purine derivatives | |
Spassova et al. | Synthesis of N-(3-azido-2-hydroxypropyl), N-(3-phthalimido-2-hydroxypropyl) and N-(3-amino-2-hydroxypropyl) derivatives of heterocyclic bases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired | ||
MA | Patent expired |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |