DE19536164A1

DE19536164A1 - Improved Process for the Production of 9 - [(2-Hydroxyethoxy) methyl] guanine (Acyclovir)

Info

Publication number: DE19536164A1
Application number: DE1995136164
Authority: DE
Inventors: Herbert Hansen; Stefan Wolfgang Dip Scheuplein; Klaus Stuhltraeger; Klaus Bauer
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1995-09-28
Filing date: 1995-09-28
Publication date: 1997-04-03
Also published as: WO1997011944A1; AU7282096A

Abstract

The present invention concerns an improved process for producing 9-[(2-hydroxyethoxy)-methyl]guanine (acyclovir).

Description

9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin oder auch Acyclovir sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Salze besitzt eine antivirale Aktivität gegenüber verschiedenen Arten von Viren. Unter anderem hat sich Acyclovir bei der Behandlung insbesondere von Infektionen, welche durch Herpes Simplex und Herpex Keratitis hervorgerufen werden, bewährt. Ebenso wird dieser Wirkstoff bei der Behandlung von Varicella Zoster Infektionen erfolgreich eingesetzt.9 - [(2-Hydroxyethoxy) methyl] guanine or acyclovir and its pharmaceutically acceptable salts have antiviral activity against different types of viruses. Among other things, Acyclovir has at Treatment of infections caused by herpes simplex and Herpex keratitis is proven. This active ingredient is also used successfully used in the treatment of varicella zoster infections.

Aufgrund der weiten Verbreitung insbesondere von Herpes Infektionen besteht weltweit demgemäß ein hoher Bedarf an diesem Wirkstoff.Because of the widespread prevalence of herpes infections in particular Accordingly, there is a high demand for this active ingredient worldwide.

Verfahren zur Herstellung von 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)guanin sind aus dem Stand der Technik bekannt. - So wird z. B. in der US-PS 4 146715 ein Verfahren ausgehend von N²,9-Diacetylguanin offenbart. Dabei wird Diacetylguanin mit einem Diester von 2-Oxa-1,4-butandiol mit einer niederen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure im Rahmen einer thermisch induzierten Kondensationsreaktion unter Säurekatalyse umgesetzt wird. Im Stand der Technik wird dabei bevorzugt das 2-Oxa-1,4-butandiol-diacetat als Esterkomponente eingesetzt.Methods for making 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine are from the State of the art known. - So z. B. in U.S. Patent 4,146,715 a method starting from N², 9-diacetylguanine disclosed. Here, diacetylguanine with a Diester of 2-oxa-1,4-butanediol with a lower aliphatic or aromatic Carboxylic acid in the context of a thermally induced condensation reaction Acid catalysis is implemented. In the prior art, 2-oxa-1,4-butanediol diacetate is preferably used as the ester component.

Nach der Abspaltung der im Reaktionsprodukt verbliebenen Acetylgruppen, der Aufarbeitung und Reinigung kann so das 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyI]guanin - Acyclovir - gewonnen weg.After cleavage of the acetyl groups remaining in the reaction product, the The 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine - Acyclovir - won away.

Die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, die diese Syntheseroute nutzen, weisen jedoch gravierende Nachteile in Hinblick auf Ausbeute und Produktreinheit auf, die diese Verfahren - insbesondere im Hinblick auf die Herstellung in einer industriellen Größenordnung - als unbrauchbar erscheinen lassen. So erfolgt die Reinigung gemäß der US-PS 4 146715 auf dem Wege der Säulenchromatographie insbesondere im Hinblick auf die Arzneimittelsicherheit weisen diese Verfahren den Nachteil auf, daß als Nebenprodukt Guanin auftritt, welches aus dem gewünschten Endprodukt höchstens in einer analytischen Ansatzgröße mit einem vertretbaren Aufwand abgetrennt werden kann.The methods known from the prior art that follow this synthetic route use, but have serious disadvantages in terms of yield and Product purity based on these processes - especially with regard to the Manufacturing on an industrial scale - appear to be unusable to let. So the cleaning is carried out according to the US-PS 4 146715 on the way Column chromatography, especially with regard to drug safety these processes have the disadvantage that guanine occurs as a by-product, which from the desired end product at most in an analytical Batch size can be separated with a reasonable effort.

Der vorliegenden Anmeldung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Herstellungsverfahren für 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin zur Verfügung zu stellen, das es ermöglicht, die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile zu überwinden und Acylclovir in höherer Ausbeute und größerer Reinheit - ohne aufwendige Reinigungsoperationen durchführen zu müssen - zur Verfügung zu stellen.The present application is therefore based on the object of an improved Manufacturing processes for 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine are available too provide, which enables the disadvantages known from the prior art overcome and acylclovir in higher yield and greater purity - without to have to perform complex cleaning operations - available to put.

Gelöst wird diese Aufgabe dadurch, daß man N²,9-Diacetylguanin in einem organischen Lösungsmittel, das mit Acetanhydrid nicht mischbar ist - bevorzugt einem verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt n-Oktan oder Ethylcyclohexan - löst oder suspendiert und in Gegenwart einer starken Protonensäure - bevorzugt einem organischen Sulfonsäurederivat, wie z. B. einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure, besonders bevorzugt in Gegenwart von p- Toluolsulfonsäure-Monohydrat - auf eine Temperatur in einem Intervall von 110 bis 200°C - bevorzugt 120 bis 150°C und besonders bevorzugt auf eine Temperatur von 125°C erhitzt und mit 1-Acetoxy-(2-acetoxymethoxy)ethan versetzt und solange auf Rückflußtemperatur erhitzt bis sich bei der azeotropen Destillation des Acetanhydrids die Bildung eines Azeotrops nicht mehr feststellen läßt.This problem is solved in that N², 9-diacetylguanine in one organic solvent that is immiscible with acetic anhydride - preferred a branched or unbranched aliphatic hydrocarbon, especially preferably n-octane or ethylcyclohexane - dissolves or suspends and in the presence a strong protonic acid - preferably an organic sulfonic acid derivative, such as e.g. B. an alkyl or aryl sulfonic acid, particularly preferably in the presence of p- Toluenesulfonic acid monohydrate - to a temperature ranging from 110 to 200 ° C - preferably 120 to 150 ° C and particularly preferably to a temperature of Heated 125 ° C and mixed with 1-acetoxy- (2-acetoxymethoxy) ethane and as long as The reflux temperature is heated until the azeotropic distillation of the Acetic anhydride can no longer determine the formation of an azeotrope.

Danach kühlt man das Reaktionsgemisch gelinde ab - bevorzugt auf eine Temperatur von ca. 80°C -, trennt die organische Phase ab und substituiert diese durch ein aprotisches Lösungsmittel, in dem 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N²-acetylguanin nicht löslich ist - bevorzugt einen gegebenenfalls cyclischen Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran oder einem Dialkylketon und besonders bevorzugt Aceton oder Methyl-iso-butylketon - erwärmt für eine kurze Zeitspanne - bevorzugt 5 Minuten lang - auf Rückflußtemperatur und läßt anschließend über einen Zeitraum von ca. 12 Stunden bei einer Temperatur von ca. 20°C stehen. Anschließend wird die resultierende Suspension abgetrennt - beispielsweise abgesaugt - und mit einem Lösungsmittel in dem das so hergestellte 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N² acetylguanin nicht löslich ist - bevorzugt mit demjenigen Lösungsmittel, das zuvor als Reaktionsmedium Verwendung gefunden hat und besonders bevorzugt mit Aceton - gewaschen und anschließend trockengesaugt.The reaction mixture is then cooled gently - preferably to one Temperature of approx. 80 ° C -, separates the organic phase and replaces it by an aprotic solvent in which 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N²-acetylguanine is not soluble - preferably an optionally cyclic ether, such as e.g. B. tetrahydrofuran or a dialkyl ketone and particularly preferably acetone or Methyl iso-butyl ketone - warmed for a short period of time - preferably 5 minutes long - to reflux temperature and then leaves over a period of approx. 12 Stand for hours at a temperature of approx. 20 ° C. Then the resulting suspension separated - for example, suctioned off - and with a Solvent in which the 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N² thus prepared acetylguanine is not soluble - preferably with the solvent that was previously has found use as a reaction medium and particularly preferably with Acetone - washed and then vacuumed dry.

Das so aufgearbeitete 9-[(2-Acetoxyethoxy)methyl]-N²-acetylguanin wird anschließend in der wässerigen Lösung eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids - bevorzugt in Natronlauge und besonders bevorzugt in 20 Gew.-%iger Natronlauge - gelöst und bei einer Temperatur in einem Intervall von 40 bis 100°C - bevorzugt 50 bis 80°C und besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 60°C - so lange gerührt bis dünnschichtchromatographisch kein Diacetylacyclovir mehr nachweisbar ist. Danach wird die wässerige Reaktionsmischung - bevorzugt unter vermindertem Druck, besonders bevorzugt bei einem Druck von 20 mbar und bei einer Temperatur von 50°C - eingeengt und das so hergestellte Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz des 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanins bei erniedrigter Temperatur - bevorzugt bei einer Temperatur - von 5°C auskristallisiert.The 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N²-acetylguanine thus worked up becomes then in the aqueous solution of an alkali or alkaline earth hydroxide - preferably in sodium hydroxide solution and particularly preferably in 20% by weight sodium hydroxide solution - dissolved and at a temperature in an interval from 40 to 100 ° C. - preferably 50 to 80 ° C and particularly preferably at a temperature of 60 ° C - stirred as long until diacetylacyclovir is no longer detectable by thin layer chromatography. Then the aqueous reaction mixture - preferably under reduced pressure Pressure, particularly preferably at a pressure of 20 mbar and at a temperature of 50 ° C - concentrated and the alkali metal or alkaline earth metal salt thus prepared des 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine at reduced temperature - preferably at a temperature - crystallized from 5 ° C.

Danach wird das Kristallisat abgetrennt, abgesaugt und mit der gekühlten wässerigen Lösung eines Alkalimetallsalzes oder -hydroxids bzw. eines Erdalkalimetallsalzes oder -hydroxids - bevorzugt mit der wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids oder -halogenids und besonders bevorzugt mit 30 Gew.-%iger Natronlauge oder gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Anschließend wird das so erhaltene Rohprodukt in Wasser gelöst und mit einem Adsorbens - wie z. B. Aktivkohle - versetzt.The crystals are then separated off, filtered off with suction and cooled aqueous solution of an alkali metal salt or hydroxide or one Alkaline earth metal salt or hydroxide - preferably with an aqueous solution Alkali metal hydroxide or halide and particularly preferably with 30 wt .-% Washed sodium hydroxide solution or saturated saline. Then it will be like this obtained crude product dissolved in water and with an adsorbent - such as. B. Activated carbon - offset.

Anschließend wird die so erhaltene Lösung gleichzeitig mit der wässerigen Lösung einer Mineralsäure - bevorzugt mit der wässerigen Lösung einer Halogenwasserstoffsäure, besonders bevorzugt mit konzentrierter Salzsäure bei erhöhter Temperatur - bevorzugt bei einer Temperatur in einem Intervall von 40 bis 90°C besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 60°C - in Wasser getropft, so daß der pH-Wert stets in einem Bereich von 5 bis 12 - bevorzugt 5,5 bis 10 und besonders bevorzugt im Bereich von 6 bis 7 liegt. Anschließend kühlt man die Lösung - vorzugsweise auf eine Temperatur in einem Intervall von 2 bis 10°C und besonders bevorzugt auf eine Temperatur von 5°C - ab saugt das dabei ausfallende 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin ab und trocknet den Rückstand bei erhöhter Temperatur - vorzugsweise bei 50°C.Then the solution thus obtained is simultaneously with the aqueous solution a mineral acid - preferably with an aqueous solution Hydrohalic acid, particularly preferably with concentrated hydrochloric acid elevated temperature - preferably at a temperature in an interval of 40 to 90 ° C particularly preferably at a temperature of 60 ° C - dropped in water, see above that the pH is always in a range from 5 to 12 - preferably 5.5 to 10 and is particularly preferably in the range from 6 to 7. Then you cool the Solution - preferably to a temperature in an interval of 2 to 10 ° C and particularly preferably to a temperature of 5 ° C - from that sucks out what precipitates 9 - [(2-Hydroxyethoxy) methyl] guanine and dries the residue at elevated Temperature - preferably at 50 ° C.

Die eingangs genannte Aufgabe wird durch das in den Beispielen beschriebene Verfahren gelöst. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen des Verfahrens werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß das Beispiel und die diesem zugeordnete Beschreibung lediglich zum Zweck der Erläuterung und Beschreibung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung anzusehen sind. The task mentioned at the outset is achieved by the one described in the examples Procedure solved. Different, different refinements of the method will be apparent to those skilled in the art from the present description. It will however, expressly noted that the example and this associated description for purposes of illustration and description only provided and are not to be regarded as a limitation of the invention.

example

71,2 g N²,9-Diacetylguanin werden in 170 ml n-Oktan suspendiert. Man gibt 1,2 g p-Toluolsulfonsäure Monohydrat zu und erhitzt auf eine Temperatur von 125°C. Anschließend tropft man innerhalb von 30 min 125 ml 1-Acetoxy-(2- acetoxymethoxy)ethan zu. Man erhitzt 6 Stunden auf Rückflußtemperatur und entfernt ca. 70 ml schwere Phase durch azeotrope Destillation aus dem Reaktionsgemisch.71.2 g of N², 9-diacetylguanine are suspended in 170 ml of n-octane. One gives 1.2 g p-Toluenesulfonic acid monohydrate and heated to a temperature of 125 ° C. Then 125 ml of 1-acetoxy- (2- acetoxymethoxy) ethane. The mixture is heated to reflux temperature and 6 hours removes approx. 70 ml phase from the by azeotropic distillation Reaction mixture.

Danach kühlt man das Reaktionsgemisch auf 80°C ab, schaltet den Rührer aus und entfernt mit einem Tauchrohr die obere durchsichtige Phase (ca. 150 ml). Man gibt 150 ml Aceton zu und erhitzt 5 min auf Rückflußtemperatur. Anschließend läßt man die Reaktionsmischung 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Suspension wird danach abgesaugt und mit Aceton gewaschen. 80 g des so erhaltenen 9-[(2- Acetoxyethoxy)methyl]-N²-acetyl-guanins werden trockengesaugt.Then the reaction mixture is cooled to 80 ° C., the stirrer is switched off and removes the upper transparent phase (approx. 150 ml) with an immersion tube. You give 150 ml of acetone and heated to reflux temperature for 5 min. Then you leave the reaction mixture is left for 12 hours at room temperature. The suspension is then suctioned off and washed with acetone. 80 g of the 9 - [(2- Acetoxyethoxy) methyl] -N²-acetyl-guanine are sucked dry.

Den resultierenden Filterkuchen gibt man in 280 ml 20 Gew.-%ige Natronlauge und rührt 2 Stunden bei einer Temperatur von 60°C. Anschließend destilliert man ca. 100 ml Wasser im Vakuum (20 mbar, 50°C) ab und kristallisiert danach das Natriumsalz des Acyclovirs bei 5°C aus. Das Kristallisat wird abgesaugt und mit 30 Gew.-%iger NaOH bei 5°C gewaschen. Man erhält so 160 g des Natriumsalzes des 9-[(2-Hydroxyethoxy)methylguanins (Feuchtgewicht).The resulting filter cake is poured into 280 ml of 20% by weight sodium hydroxide solution stirred for 2 hours at a temperature of 60 ° C. Then distill approx. 100 ml of water in vacuo (20 mbar, 50 ° C) and then crystallizes the sodium salt of the acyclovir at 5 ° C. The crystals are filtered off and with 30 wt .-% Washed NaOH at 5 ° C. 160 g of the sodium salt of 9 - [(2-Hydroxyethoxy) methylguanine (wet weight).

Das Produkt wird in 500 ml Wasser gelöst mit Kohle versetzt und filtriert. Anschließend gibt man die- Lösung zusammen mit ca. 70 ml konz. HCI so in 200 ml auf 60°C temperiertes Wasser, daß der pH-Wert immer im Bereich von 6 bis 7 liegt, kühlt auf 5°C ab, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei einer Temperatur von 50°C bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält auf diese Weise 48 g (entsprechend 71% d. Th.) des 9-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]-guanins in einer Reinheit von 99.89 (Flächen % - HPLC) wobei der Gehalt an Guanin max. 0.01% (Flächen % - HPLC) ausmacht.The product is dissolved in 500 ml of water, carbon is added and the mixture is filtered. Then you give the solution together with about 70 ml of conc. HCI so in 200 ml of water heated to 60 ° C so that the pH value is always in the range from 6 to 7 lies, cools down to 5 ° C, sucks off, washes with water and dries at one Temperature from 50 ° C to constant weight. 48 g are obtained in this way (corresponding to 71% of theory) of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine in one Purity of 99.89 (area% - HPLC) with the guanine content max. 0.01% (Area% - HPLC).

Claims

1. A process for the preparation of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine, characterized in that N², 9-diacetylguanine is reacted in the presence of a strong protonic acid in an organic solvent and the acetic anhydride formed during the reaction is removed with a solvent , in which the 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N²-acetylguanine formed is insoluble, the latter is isolated and reacted with an alkaline and to form salts with the 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N²- Acidylguanine enabled compound saponified and converted into the corresponding salt and the resulting salt of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine hydrolyzed in the presence of an adsorbent and the 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine thus produced is isolated.

2. Process for the preparation of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine Claim 1, characterized in that N², 9-diacetylguanine in Presence of a strong organic protonic acid in a solvent, which is immiscible with acetic anhydride and that during the reaction Acetic anhydride formed is removed after the reaction Reaction medium through an aprotic solvent in which the 9- [(2-Acetoxyethoxy) methyl] -N²-acetylguanine is insoluble, substituted and then heated, the precipitated 9 - ((2-acetoxyethoxy) methyl) -N²- acetylguanine isolated, with an aqueous solution of an alkali metal or Alkaline earth metal hydroxide saponified and in the alkali metal or Alkaline earth metal salt of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine converted and isolated and this in the presence of activated carbon under acidic conditions hydrolyzed and the 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine thus produced was isolated.

3. Process for the preparation of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine according to Claim 1 or 2, characterized in that N², 9-diacetylguanine in an organic solvent that is immiscible with acetic anhydride and is capable of forming an azeotrope with acetic anhydride, dissolves or suspends and in the presence of a strong organic protonic acid at a Temperature in an interval of 110 to 200 ° C with 1-acetoxy- (2- acetoxymethoxy) ethane, after the reaction has ended Reaction medium with an aprotic solvent in which the 9- - [(Acetoxyethoxy) methyl] -N²-acetylguanine is insoluble, substituted that isolated 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N²-acetylguanine, then with the aqueous solution of an alkali metal or Alkaline earth metal hydroxide at a temperature ranging from 40 to 100 ° C, the reaction mixture is concentrated and the resulting Alkali metal or alkaline earth metal salt with the aqueous solution Alkali metal or alkaline earth metal salt or hydroxide washes and at elevated temperature at a pH in the range of 5 to 12 in the presence of activated carbon with the aqueous solution of a mineral acid and that precipitating 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine isolated.

4. Process for the preparation of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine according to a of claims 1 to 3, characterized in that N², 9-diacetylguanine in a branched or unbranched saturated aliphatic Hydrocarbon dissolves or suspends and in the presence of a strong one organic sulfonic acid at a temperature ranging from 120 to 150 ° C with 1-acetoxy- (2-acetoxymethoxy) ethane, after the end Reaction the reaction medium by an optionally cyclic ether or substituted by a dialkyl ketone, the precipitated 9 - [(2- Acetoxyethoxy) methyl] -N²-acetylguanine isolated, then with aqueous Sodium hydroxide solution at a temperature in an interval of 50 to 80 ° C, the reaction mixture was concentrated and the resulting sodium salt of 9 - [(2- Hydroxyethoxy) methyl] guanine isolated and with the aqueous solution of a Alkali metal hydroxide or halide washes and at a temperature in an interval of 40 to 90 ° C at a pH in the range of 5.5 to 10 in Presence of activated carbon with the aqueous solution of a Hydrohalic acid hydrolyzes the sodium salt and that precipitating 9 - ([2-hydroxyethoxy) methyl] guanine isolated.

5. Process for the preparation of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine according to a of claims 1 to 4, characterized in that N², 9-diacetylguanine suspended in n-octane or ethylcyclohexane and in the presence of p- Toluenesulfonic acid monohydrate at a temperature of 125 ° C with 1-acetoxy (2-acetoxymethoxy) ethane, the reaction after the reaction Reaction medium substituted by acetone or methyl isobutyl ketone, the precipitating 9 - [(2-acetoxyethoxy) methyl] -N²-acetylguanine isolated, then with aqueous 20% by weight sodium hydroxide solution at one temperature of 60 ° C, the reaction mixture is concentrated and the resulting Sodium salt of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine isolated and with Washes 30% by weight aqueous sodium hydroxide solution or saturated saline and at a temperature of 60 ° C at a pH in the range of 6 to 7 in the presence of activated carbon with concentrated hydrochloric acid hydrolyzed and the resulting 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl) guanine isolated.