FI63934B - Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-(4-substituerad piperidino)kinazoliner anvaendbara foer behandling av brstande hjaertfunktion - Google Patents

Description

------ pal KUULUTUSJULKAISU ? _ _

Ma ™ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 63934 C (45) Γ; 1 : i 3 3 C 07 D 401/04 (51) Kv.lk. /Intel. // c 0? D 239/94 SUOMI —FINLAND (21) PttsnttlKskemu*—Pst«nt»ns6kn»n| 783325 (22) HakamitfXIvl — Aiwttknlnpdt| 01.11.78 ^ ^ (23) Alkuplivi — GlMgtistadsg 01.11.78 (41) Tullut luikituksi — Mlrlt offsntllf . 05. 79 PMnittH· rekisteri hallitus NlhtiviUp^). kuuLNhcs^ pvm. - ,ΛΛ,

Patent- och reglsterstyrelsen ' Antektn utkfd och uti^kriftM pubMcsrsd J± ’ 3" 3 (32)(33)(31) Pyydetty stuoiksus—Bsglrd prtorhut 03.11· 77

Englanti-England(GB) U5669/77 (71) Pfizer Corporation, Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon,

Panama(PA) (72) Simon Fraser Campbell, Deal, Kent, John Christopher Danilewicz, Ash,

Nr. Canterbury, Kent, Allan Leslie Ham, Broadstairs, Kent,

John Kendrick Stubbs, Deal, Kent, Englanti-England(GB) (7M Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon käytettävien 6,7-dimetoksi-_li_(li_substituoitu piperidino)kinatsoliinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av 6,7-dimetoxi-i+-(l*-substituerad piperidino)kinazoliner användbara för behandling av bristande hjärt-funktion

Keksinnön kohteena on menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon käytettävien kaavan I mukaisten 6,7-dimetoksi-4-(4-substituoi-tu piperidino)kinatsoliinien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 8 1 m SD---/ 3 6 5 F4 0 .

Y

2 r c 9 3 4 jossa kaavassa R on alempi alkyyliryhmä; ja Y on ryhmä, jolla on kaava -(CHR1) -Z, m ' jossa on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä ja m on 1 tai 2, sillä ehdolla, että kun m on 2, on jokainen R3 samanlainen tai erilainen; ja Z on -OCONR4R5 -N(R2)COR3 -N(R2)S02R3 tai -N(R2)CONR4R5 2 3 joissa R on vety tai alempi alkyyli, R on alempi alkyyli, bentsyy-li tai fenyyli ja R4 ja R3 ovat kumpikin itsenäisesti vetyjä tai 3 merkitsevät samaa kuin R .

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat fosfodiesteraasi-inhibiit-toreja ja sydänlääkkeitä, joiden eräs edullinen ryhmä selektiivisesti lisää sydänlihaksen supistumisvoimaa aiheuttamatta merkittäviä lisäyksiä sydämen nopeuteen. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydämen kunnon, erityisesti sydämen toiminnan vajavuuden parantavassa tai ehkäisevässä hoidossa.

Tässä yhdisteessä alemmat alkyyli- tai alkoksiryhmät sisältävät korkeintaan 6 hiiliatomia, edullisesti 4 hiiliatomia ja ne voivat olla suoraketjuisia tai haaraketjuisia.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät yhden tai useamman epäsymmetrisen keskuksen, esiintyvät yhtenä tai useampana enan-tiomeeriparina ja tällaiset parit tai yksittäiset isomeerit voidaan erottaa fysikaalisin menetelmin, esim. fraktioitavasti kiteyttämällä sopivia suoloja.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat on muodostettu ei-myrkyllisten happojen kanssa, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja; tällaisia 3 o 3 9 3 4 ovat esim. hydrokloridi-,hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, sakka-raatti- ja p-tolueenisulfonaattisuolat.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että a) saatetaan kinatsoliini, jolla on kaava: RO—^ | I (II>

RO--N

Q1 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja on helposti poistuva ryhmä, kuten kloori, bromi, jodi, alempi alkoksi tai alempi alkyylitio, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava

P

^ ^ (III)

Y

jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä: tai b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 2 e; S 2 joissa 2 on -N(R )CONHR tai -OCONHR , joissa R on vetyatomi tai 5 alempi alkyyliryhmä ja R on vety, alempi alkyyli, bentsyyli tai fenyyli, saatetaan kinatsoliini, jolla on kaava:

RO N. RO N

xx *i χχ x rcT^ (IV) (V)

iv Γ NX

I tai I

Vi v, (CHR1)*, <fHR )m

2 OH

NHRZ

4 63934 1 2 jossa R, R , R ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan iso- 5 5 syanaatin kanssa, jolla on kaava R NCO, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, paitsi ei vetyä, tai yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R"3 on vety, natrium- tai kaliumsyanaatin kanssa, hapon läsnäollessa: minkä jälkeen kohdasta a) tai b) saatu tuote mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi antamalla sen reagoida ei-rayrkyllisen hapon kanssa.

Kaavan II mukaisessa yhdisteessä on edullisesti kloori tai bromi. Kohdan a) mukainen reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa, kuumentaen esim. palautusjäähdyttäen, lämpötilassa väliltä 75-150°C n. 4 tuntiin asti. Kun Q1 on kloori, bromi tai jodi, on edullista lisätä emästä, kuten trietyyliamiinia tai ylimäärä kaavan (III) mukaista rea-genssia.

Tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.

Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. hydraamalla vastaavia pyridiinijohdannaisia, jotka on valmistettu tavanomaisin menetelmin.

Kohdassa b) happo voidaan lisätä käyttäen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen happoadditiosuolaa lähtöaineena. Reaktio saatetaan tyypillisesti tapahtumaan sekoittamalla reagoivat aineet keskenään inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. kloroformissa huoneen lämpötilassa, sekoittaen aina n. 72 tuntiin asti. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.

Valmistettaessa yhdisteitä, joissa 7 on -OCONHR·3, reaktioaika on korkeintaan 24 tuntia, ja mahdollisesti tarvitaan lämmittämistä .

Kaavojen (IV) ja (V) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin.

Lopputuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa raa' asta tai puhtaasti vapaasta emästuotteesta tavanomaisella menetelmällä saattamalla vapaa emäs reagoimaan hapon kanssa inertissä liuottimessa, esim. sekoittamalla kummankin alkoholiliuok-sia ja kokoamalla syntynyt sakka suodattamalla. Tuote voidaan sitten kiteyttää uudelleen puhtaaksi.

5 63934

Edellä esitetyissä valmistustavoissa käytettyjä kinatsoliini-lähtöaineita voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia tekniikan tason tuntemien kanssa. Samoin piperidiini ja muut käytetyt lähtöaineet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden sydänlääkevaikutus voidaan osoittaa yhdellä tai useammalla seuraavista testeistä a) supistusvoiman lisääminen eristetyssä, spontaanisti lyövässä marsun kaksoiskam-miovalmisteessa; (b) sydänlihaksen supistuskyvyn lisääminen (vasen kammio dP/^ max.) nukutetussa koirassa, jolla on vasen kammiokatet-ri; (c) sydänlihaksen supistuskyvyn lisääminen tajuissaan olevassa koirassa, jolle on asennettu siirtoelin vasempaan kammioon.

Esillä olevan hakemuksen mukaisten yhdisteiden sydämen toimintaa stimuloiva vaikutus määritettiin käyttämällä seuraavaa testiä:

Nembutaalilla (30 mg/kg, annettu intravenöösisti) nukutettujen naaras- tai koiraspuolisten beagle-koirien sydämen vasen kammiopai-ne (LPV) mitattiin Millar-siirtoelimellä, joka oli asennettu vasempaan kammioon vasemman päävaltimon kautta. Vasen kammiopaine rekisteröitiin nelikanavaisella piirturilla, ja derivaattorilla määritettiin vasemman kammiopaineen maksimimuutos testiyhdisteiden vaikutuksesta. Testiyhdiste, liuotettuna inerttiin liuottimeen, annettiin koe-eläi-mille injektiona reisivaltimoon. Vasemman kammiopaineen maksimimuu-tos (^/iax/) kuvaa testiyhdisteen aiheuttamaa sydämen supistusvoiman prosentuaalista maksimimuutosta. Koska kunkin koiran reaktio stimulantille saattaa vaihdella, kutakin koetulosta täytyi verrata vastaavaan tulokseen, joka oli saatu samalla koiralla käyttäen tunnettua sydämen toiminnan stimulanttia 4-(4-^-n-butyyliureido7piperidino)- 6,7-dimetoksikinatsoliinia. Tämä yhdiste tunnetaan yleisnimellä buk-vineraani, ja se on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 001 422. Tätä tunnettua sydämen toiminnan stimulanttia injektoitiin myös reisivaltimoon sopivaan liuottimeen liuotettuna, ja tulos rekisteröitiin kuten edellä on kuvattu; tätä kinatsoliinia annettiin koe-eläimille vähintään 30 minuuttia ennen testiyhdisteen antamista.

6 63934

Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: CH30-- CH3°— ^ N \

Y

_Y Tutkitun yhdisteen Vastaava samal- aiheuttaina sydämen la koiralla saa- supistusvoiman pro- tu tulos käyt- sentuaalinen maksi- täen bukvineraa- mimuutos nia (annos 0,05 mg/kg). (annos 0,25 mg/ kg) .

-CH2CH2NHS02CH3 26 % 28 % -CH-CH-NHCONCH Hc 12 % 47 % -CH2NHCOCH3 20 % 72 % -CH2CH2N(CH3)S02CH3 62 % 36 % -CH~CH-N(CH.,)CONHC Hc 48 % 58 % -CH2N(CH3)CONH(CH2)2CH3 42 % 28 % -CH2CH2NHS02.Phenyl 15 % 28 % -CH2CH2N/CH(CH3) 27S02CH3 26 % 29 % -CH(CH3)CH2N(CH3)S02CH3 47 % 32 % -CH(CH3)CH2N(CH3)COCH3 55 % 39 % -CH2CH2N(CH3)CO(CH2)2CH3 17 % 30 % -CH2CH2N(CH3)S02.Benzyl 22 % 30 % -CH2N(CH3)CONH(CH2)3CH3 36 % 33 % -CH2CH2N(CH3)S02(CH2)2CH3 31 % 32 % -CH (CH-j) CH_N (CH-,) S0oCoHc 27 % 13 % 3 2 3 2 2 o li 7 63934 Y Testiyhdisteen aiheut- Vastaava tama sydämen supistus- samalla koi-voiman prosentuaalinen ralla saatu maksimimuutos tulos käyt täen bukvi-neraania (annos 0,25 mg/ kg) .

-CH2NHCONH(CH2)3CH3 25-49 % 31 % (annos 0,25 mg/kg) -CH2CH2OCONHC2H5 25 % 28 % (annos 0,05 mg/kg)

Tuloksista havaitaan, että esillä olevan hakemuksen mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti aktiivisempia kuin tunnettu bukvi-neraani. Karkeasti ottaen esillä olevat yhdisteet ovat yhtä aktiivisia annoksella 0,05 mg/kg kuin bukvineraani annoksella 0,25 mg/ kg.

Keksinnön mukaisista yhdisteistä erikoisen edulliseksi on osoittautunut yhdiste, jossa R on CH3 ja Y on -en(ch3)ch2n(ch3)coch3.

Keksintö käsittää myös kaavan (I) yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät bioprekursorit.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan tavallisesti sekoitettuna farmaseuttiseen kantajaan, joka on valittu ottaen huomioon antotapa ja normaali farmaseuttinen käyttö. Niitä voidaan antaa esimerkiksi suun kautta, tablettien muodossa, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita kuin tärkkelystä ja laktoosia, tai kapseleissa joko yksinään tai sekoitettuna täyteaineiden kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät mauste- tai väriaineita. Niitä voidaan antaa ruiskeina ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettaessa niitä käytetään edullisesti steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi riittävästi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotooniseksi.

β 63934

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:

Esimerkki 1 6,7-dimetoksi-4-^4-(2-metaanisulfoniamidoetyyli)piperidiini/kinat-soliinin valmistus__ c,,3V^^n ^ r' " ^ c"3° I ]+ —> I I + 2HC1 ch3o , cl CH CH.NH.SO.CH /'N \ : HCl Γ |

V

CH2CII2NH.S02.CI13 4-kloori-6,7-dimetoksi-kinatsoliinia (1,1 g), 4-(2-metaanisulfoniamidoetyyli) piperidiini-hydrokloridia (1,5 g) ja trietyyli-amiinia (1,5 ml) etanolissa (30 ml) kuumennettiin yhdessä palautus-jäähdyttäen 1,5 tuntia. Liuos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan, haihdutettiin tyhjössä,suspendoitiin veteen (70 ml) ja tehtiin emäksiseksi pH 10 reen 10-%:sella vesipitoisella natriumkarbo-naattiliuoksella. Seosta uutettiin kloroformilla (2 x 70 ml), uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Saatu vaaleankeltainen öljy hierrettiin eetterillä (70 ml) antamaan valkoinen jähmeä aine, joka koottiin suodattamalla. Tämän sakan kiteyttäminen etanolista antoi 6,7-dimetoksi-4-/4-(2-metaanisulfoniamidoetyyli) piperidiini/kinatsoliinin (1,7 g), sp. 162-164°C.

Analyysi, %:

Laskettu C18H26N404S:lie: C, 54,8; H, 6,6; N, 14,2 Löydetty: C, 54,8; H, 6,6; N, 14,4.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 lähtien 4-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinista ja sopivasta 4-substituoidusta piperidiinistä: 6 3 9 3 4- CN * CN m CO 00

»-H «—I

I? « 3 ^ m σν 0 ^ W 33 Γ' r- no r-

'SS

1¾ m -fc!

I c <U

<3 <D ! r> ο ί co ' S-l i ·

0 U rt N IN M

φ NO NO NO NO

' 3 Q 0^ 0 jp λ ° 1 “ &L· -a , ω , -P S « 1 rr~ 2 / \ Si · S Is / <\ ' \_ * " ä - g - ^ ^^ M -m > ___ ro m x :c u 0 m ^ 33

CN

u 33 ' 2 Ο Γ0 U 33

33 U

2 O

IN O

33 X

CJ 2

CN CN

33 X

α υ

I I

~Γ”~ ' r O cn m

ω C W

10 63934 <n r~ ro it ro ro p~ r- <*> Z ^ ^ •H fÖ w en >1 « h·* 73 Η O σ r- oo § a S r' vo r·^

-P

$ «· en h m ^ ♦ · ' *

O n LO LO CM (N

m LO LO LO LO

s | n I /a ί?0~ io s- «P LO |

/- ^ / \ ^ Dl 3 ^ 5 O

zy~ '' £ ·& > _ ^_// i -O se" υ u aT u4

<J K

. (N 2

* O O

W O | ' . ro ro j a: aa cj tj ; 2: 2:

CM CM

k aa u u

(M CN

ffi X

0 υ

1 i I

M1 U0 aa 63934 <Ν Γ-· ro r*· r- cn 2 *-Η τ—* ·*—< ' «5 a j3 CO CO •-'CM ! 3 K t" cO cd <*> en

•H S

M

'H +i VO CD CM LO

to Q) . . . .

ja Φ r , cm cm O O

<1 H U vD CD CD CD I

B o o E ui 1/1 ui °

c Λ .Jrt CO .¾ CD

£« Ί 7 1: f Λ /“Λ 1 i i. 3 Is v / \_/ --—--1

M , I

ro ro m 1 K X X..

υ o J

CM >·

_ ΓΠ C

> U Φ “ .e K A, .2 ·

O CM

a o — cd j CD CC t K 2

U CM

-- CC

2 U

CM CM

K K

U CJ

I I

H I

S 2 co r·· S C en _ϋ_^_1 12 63934 CD CO Γ'

T1 ι—1 rH

«—< *—< S—· *—>( "ΤΟ ί Η ι

<#> jj ·~ι O O O

HM * ^ ^ ^ ^

W

II

flj -H

SS

Φ O ro LO q' n u roro o o jjj m ui m un

O I -H O

•rC v -H -P CD

n m Ό +J co —. *H CN *H CQ *-< >i U M M rd

HO OI OMI

-P —' rH r-ITS , - S' /----\ ^ Q Oi ^ CN 13.0 ro /Γ v Γ \ 5 sw I " ^8 - 1' V*· a g-a & £g f

\ V

y--\ ro ro cr o kw

ro ro U O

ro T CN (N

ro m O O

w ^ c^ CO

>< r\ ro

ro K

K o ICJ —

\i K

K CN

U K

— u 2 — cn ro

K K

u u CN —

K K

0 a

1 I

•H

$ P CD 0'

Oi o •H H

ΙΛ M_ ==^ 6 3 9 3 4 13 t_|______.

t" u"> m ^ •q' -! --1 2 r-l ^

”r0 I

a I

'3 I O CO o o ! W , cd r~ r-'

dO

I -§ ! || j

gj O m ω CO

^ Q U ι/un c-* co

Qj vD i/) m f 3

So o g cn ^ U to ^ -H ^ $°~ f 7 B 7 // f \ w S' § ^ \jK_/ B~* i— -J— ·

V__y aT

/ \ η υ CT O K <Ί

r-| cd O

K X O

υ u Hu

rD

χ X O

H υ

2 CD

CN X

K U

H 2 ro ^

K E

O U

w CM

ä ac 0 u

1 I

•H

ί o 0 mi. o «-h «C -· ^ to _H _J_ 14 63934 o r-~ οι

Zoo ω vfl '(O j tn I 2 i

•H

m LO co o öp en ^ vo vo co -H δ tn e £ 5 n3 Q) r- r** co vo CO) M O lo lo ro m O in in o I ~ 1 3 i 1 4 °[" trP j £ 3 ££ p! δ < γ;γ\. |f |Π |2

ro m 4-J U

XX C ΓΟ

υ υ S

• X

V, (M U

* ο —

W X

— 2.

ro ο

X (J

υ ~ “ m

2; X

CM o X — U 2

CM CM

X X

<J u

I I

H

•Π cm ro go ^ I * -W--- 15 63934

Kf CO LH v£>

g, CM CM O O

8 3 I m m m riuO 3 · · * i tn K r- vo vd S §

MS

(0 -u <! oi ω oo ^ in M · · · · Q (J r~ r~ cm in φ · in lh i/i in __j_____ >

S

I 2 ^ <o 1 B Ό Z\ ! §°- r \ / \ 1» s - 1' \V-Ä- V x ‘d « ^ V___y m t-ι_____ \ // \_/ K m

V U K

CT o ‘ CM CM

m co * U

X X ] CM CM

U U t KO

! u w i ·* CM ro

I - o K

w u ^ro 2

K CN

U K

— U

2 —

CM CO

K K

U U

CM ^-

K K

u u

I I

jj) 2 <» m g G ^ ^ tn M I_ 16 63934

Esimerkki 16 6,7-dimetoksi-4-(/4- (3-n-butyyliureidometyyli) piperidiini/kinatso-liinin valmistus__ »λ/yS CVYY'^

|1 1+ CH3(CH2)|1C0—> 1 N

ch3o^^/\^ n ch3o ς) g

C1UNH. CO. NH {CH ,) ,CH

CH2NH2 2 n-butanyyli-isosyanaattia (1,8 g) lisättiin sekoittaen 6,7-dime-toksi-4-^3-(aminometyyli) piperidiin:T7kinatsoliini (5 g)liuokseen kuivassa kloroformissa ( 100 ml). Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja jätettiin seisomaan 72 tunniksi. Lisättiin yhtä suuri tilavuusmäärä IN kloorivetyhappoa, erotettiin orgaaninen faasi,ja vesipitoinen faasi tehtiin emäksiseksi pH 10:een vesipitoisella kaliumkarbonaattiliuoksella. Seosta uutettiin kloroformilla (2 x 100 ml), uuteeet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saatu sakka kiteytettiin kahdesti uudelleen asetonitriilistä ja sitten kerran isopropanolin ja eetterin seoksesta antamaan 6,7-dimetoksi-4-^4-(3-n-butyyliureidometyyli) piperidiini7-kinatsoliini (3,3 g), sp. 141-143°C.

Analyysi, %:

Laskettu c21H31N503:lie: C, 62,8; H, 7,8; N, 17,4 Löydetty: C 62,7; H,7,8; N, 17,7 li

Esimerkki 17 17 6 3 9 3 4 6.7- dimetoksi-4-//4- (2-N-etyylikarbomoyylioksietyyli) piperidiini/ kinatsoliinin valmistus__ ^ cH3°

I + CH CH NCO -> I J

CH30 CHJÖ Q y ch2ch2oh ch2ch2oconhch2ch3 6,7-dimetoksi-4-^4-(2-hydroksietyyli)piperidiini/kinatsoliinia (1,5 g) ja etyyli-isosyanaattia (4 g) sekoitettiin keskenään kuivassa kloroformissa (50 ml) sekoittaen huoneen lämpötilassa 18 tuntia, kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 7 tuntia. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin tyhjössä antamaan väritön öljy, joka liuotettiin pienimpään mahdolliseen määrään kloroformia ja pantiin kromatografikolonnin, joka oli täytetty "Florisil'illä" (kauppamerkki) (100 g) kloroformissa,yläpäähän. Kolonni eluoitiin kloroformilla, jossa oli 5 % metanolia. Koottiin 50 ml:n jakeita ja tarkkailtiin ohutlevykromatografiaa käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjiössä kuiviin, jolloin saatiin puhdas 6.7- dimetoksi-4-/3- (2-!J-etyylikarbaraoyylioksietyyli) piperidiini/ki-natsoliini (0,8 g), sp. 145°C.

Analyysi, %:

Laskettu C2oH28N4°4:lie C, 61,8; H, 7,3; N, 14,4 Löydetty: C, 61,5; H, 7,5; N, 14,5.

Seuraavat valmistukset, joissa kaikki lämpötilat ovat C-asteis-sa, valaisevat tiettyjen, edellisissä esimerkeissä käytettyjen lähtöaineiden valmistusta.

18 63934

Valmistus 1 (A) 4-(2-metaanisulfoniamidoetyyli)pyridiinin valmistus f/ 'X en so2ci // \ N _CH2CII2NH2 —=-^ J CH2CH2NH.S02CH3

Metaanisulfonyylikloridia (3,5 g) lisättiin hitaasti 4-(2-amino-etyyli)pyridiiniin (3,6 g) ja trietyyliamiiniin (3,0 g) kloroformissa (40 ml). Lämpötila pidettiin lisäämisen aikana 40°C:n alapuolella, minkä jälkeen oranssinvärisen liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Sitten lisättiin vettä (50 ml), erotettiin kloroformifaasi ja vesipitoinen faasi uutettiin kloroformilla (100 ml). Nämä kaksi kloroformiliuosta yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä keltaiseksi öljyksi, joka jähmettyi välittömästi. Tämä jähmeä aine kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 4—(2—metaanisulfoniamidoetyyli)pyridiinin valkoisia kiteitä (1,4 g).

Pieni näyte kiteytettiin uudelleen etanolista, sp. 114-116°C.

Analyysi, %:

Laskettu : : H, 6,0; N, 14,0 Löydetty: C, 47,9; H, 6,0; N, 14,0.

(B) 4-(2-metaanisulfoniamidoetyyli) piperidiinin valmistus N^ CH2CH2NH.S02CH3 HydrauS—^ HN^ -CH2CH2NH.S02CH3 4-(2-metaanisulfoniamidoetyyli)pyridiiniä (8,4 g) etanolissa ( 85 ml) tehtiin happameksi pH 2:een 2N HCltlla ja hydrattiin huoneen lämpötilassa 350 kPasn paineessa platinaoksidikatalyytillä, kunnes vetyä ei enää kulunut. Katalyytti ooistettiin sitten suodattamalla ja suo-dos haihdutettiin kuiviin tyhjiössä, jolloin saatiin valkoinen sakka, i9 63 9 3 4 joka liuotettiin pienempään mahdolliseen määrään kuumaa etanolia, suodatettiin nopeasti ja jätettiin huoneen lämpötilaan seisomaan yli yön. Saadut valkoiset kiteet koottiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-(2-metaanisulfoniamidoetyyli) piperidiini-hydro-kloridi (8,3 g), sp. 165-167°C.

Analyysi, %;

Laskettu C8H18N2°2S :HC1: lie: C, 39,6; H, 7,9; N, 11,5 Löydetty: C, 39,6; H, 7,8; N, 11,7.

Samalla tavalla kuin osassa (A) syntetisoitiin käyttäen sopivaa sulofnyylikloridia tai happokloridia myös:_ 4-(2-/N-iso-propyyli-metaanisulfoniamido7etyyli)pyridiinioksalaat-ti, sp. 129-131°, Löydetty: C, 46,7; H, 6,2; N, 8,0 %, cnHi8N2°2S .C2H204 vaatii: C, 47,0; H, 6,1; N, 8,4 %; 4-(2-/N-metyyli-metaanisulfoniamido7etyyli)pyridiini- -raakaöljy; (4-(2-bentseenisulfoniamidoetyyli)pyridiini, sp. 109-110°C, (Löydetty: C, 59,5; H, 5,4; N, 10,6 %, ci3Hi4N2°2S vaatii: c' 59,5; H, 5,4; N, 10,7 %; (dl-4-(l-/N-metyyli-metaanisulfoniamido/prop-2-yyli)pyridiinioksa-laatti, sp. 155-158°C; (4-(2-/N -metyyli-fenyylimetaanisulfoniamido/etyylipyridiini, sp. 109-110°, (löydetty: C, 62,0; H, 6,3; N, 9,7 %, C35H^sN2^2S vaat^^: C' 62,1; H, 6,3; N, 9,7 %; 4-(2-/N-metyyli-propaanisulfoniamido/etyyli)pyridiini; dl-4-(l-/N-metyyli-etanisulfoniamido/prop-2-yyli)pyridiini ja 4“(2-^N -metyyli-butyyriamido7etyyli)pyridiini.

Edellä esitetyt yhdisteet hydrattiin samalla tavalla kuin kohdassa (B), jolloin saatiin vastaavat piperidiinit.

Valmistus 2 (A) 4-(3-n-butyyli-l-metyyliureidometyyli)pyridiini 4-(N-metyyliaminometyyli) pyridiiniä (3,6 g) kuivassa kloroformissa (70 ml) sekoitettiin ja jäähdytettiin jäähauteella samalla kun hitaasti pisaroittain lisättiin n-butyyli-isosyanaattia (9,9 g).

Seoksen annettiin seistä ympäristön lämpötilassa yli yön, minkä jälkeen lisättiin metanolia (15 ml) ja sekoittamista jatkettiin vielä 30 minuuttia. Liuottimet poistettiin haihduttamalla tyhjössä 20 6 3 9 3 4 kuiviin ja jäännös liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin (50 ml). Oksalaattisuola saostettiin käsittelemällä liuosta pienellä ylimäärällä oksaalihappoa etyyliasetaatissa. Uudelleenkiteyttäminen isopro-panolista antoi puhtaan 4-(3-n-butyyli-l-metyyliureidometyyli)pyri-diiniseskvi-oksalaatin (7,2 g), sp. 86-90°.

Analyysi, %: C12H19N3°.1,5(C2H204) vaatii: C, 50,6; H, 6,2; N, 1,8 Löydetty: C, 50,4; H 6,6; N 11,9.

Samalla menetelmällä syntetisoitiin myös: 4-(2-^3-etyyliureido7etyyli)pyridiini- raaka emäs, puhdistamaton 4-/l-metyyli-3-n-propyyliureidometyyli7pyridiini - raaka, puhdistamaton 4-(2-/3-etyyli-l-metyyliureido7etyyli)pyridiini - raaka emäs, puhdistamaton (B)Edellä saadut pyridiinit hydrattiin sitten vastaaviksi piperi-diineiksi samalla tavalla kuin valmistuksessa 1 (B).

Valmistus 3 (A)6,7-dimetoksi-4-/4-(aminometyyli)piperidiini7kinatsoliinin valmistus_ H CH0 Γ

* JC S CT3° N ^ N

Γ Yfl· Γ Ί

T 1 2H..O f CFtO T

Ch2NH2 iu2N-CH 3 C1 3 I

O+ V

_ J ch2nh2 4-(aminometyyli)piperidiiniä (11,4 g)ja bentsaldehydiä (10,6 g) bentseenissä (200 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen pullossa, joka oli varustettu Dean and Stark-vesiloukulla. Vaikkakin veden vapautuminen oli varsinaisesti loppunut 4 tunnin kuluttua, jatkettiin lämmittämistä vielä 8 tuntia. Bentseeni poistettiin sitten tyhjiössä, jolloin saatiin öljymäinen tuote.

21 63934

Edellä esitetty valmistus toistettiin samassa mittakaavassa ja nämä kaksi tuotetta yhdistettiin , jolloin saatiin raaka 4-(bentsyli-deeniaminometyyli)piperidiini (22,5 g).

Raa'an 4-(bentsylideeniaminometyyli)piperidiinin (20 g) ja 4-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinin (22,5 g) dimetyyliasetamidissa (500 ml) annettiin seistä yhdessä huoneen lämpötilassa 72 tuntia.

Seos haihdutettiin sitten kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin sakka, joka hierrettiin eetterillä (150 ml) ja suodatettiin. Eetterisuodos haihdutettiin tyhjiössä, jäännösöljyä kuumennettiin 95°C:ssa 1,5 tuntia väkevän HCl:n (10 ml) kanssa, laimennettiin vedellä (20 ml) ja uutettiin kloroformilla (2x100 ml). Kloroformiuute pestiin vedellä (20 x 20 ml) ja pesuvedet yhdistettiin kloroformiuutosta jäljelle jääneen laimennetun happaman liuoksen kanssa ja tehtiin emäksiseksi pH 11 reen vesipitoisella natriumhydroksidilla. Emäksinen liuos uutettiin sitten kloroformilla (2 x 100 ml) ja uutteet kuivattiin (MgS04 -liuos A).

Sakka, joka oli hierretty eetterin kanssa, sekoitettiin kloroformiin ja suodatettiin. Kloroformisuodosta käsiteltiin samalla tavalla kuin edellistä eetterisuodosta, jolloin saatiin liuos B.

Liuokset A ja B yhdistettiin, haihdutettiin tyhjiössä kuiviin ja kiteytettiin metyylisykloheksaanista, jolloin saatiin 6,7-dimetok-si-4-/9-(aminometyyli)-piperidiin£7kinatsoliini (11 g), sp. 144-146°C.

Analyysi, %;

Laskettu ci6H22N2®2: : C/ ^3,6; H, 7,3; N, 18,5 Löydetty: C, 63,3; H, 7,3; N, 17,8.

Valmistus 4 dl-4-(l-/N-metyyliasetamido7prop-2-yyli)pyridiini dl-4-(l-metyyliaminoprop-2-yyli)pyridiiniä (4,5 g) etikkahapossa (15 ml) käsiteltiin varovaisesti etikkahapon anhydridillä (10 ml) minkä jälkeen seoksen annettiin seistä ympäristön lämpötilassa yli yön. Sitten lisättiin metanolia (20 ml) ylimääräisen etikkahappo-anhydridin hävittämiseksi, mitä seurasi haihduttaminen tyhjössä (40°C:ssa) metanolin ja metyyliasetaatin poistamiseksi. Jäännös laimennettiin vedellä ja käsiteltiin annoksittain natriumkarbonaatilla (vedettömällä) kunnes se oli emäksinen (pH 10-12) . öljymäistä suspensiota uutettiin kloroformilla (3 x 60 ml) ja yhdistetyt 22 6 3 9 3 4 uutteet kuivattiin (Νβ2<203) ja haihdutettiin tyhjiössä kuiviin, jolloin saatiin lähes väritön öljy (6,8 g), öljy tislattiin, jolloin saatiin puhdas dl-4-(l-/?J-metyyliasetamidQ7prop-2-yyli) pyridii-ni (3 g), kp. 138-140°/0,4 mm Hg (värittömänä öljynä).

Analyysi, % C11H16N20·0'5H2° vaatii: c' 65,7; H, 8,5; N, 13,9 Löydetty: C, 65,8; H 8,5; N 14,2.

Seuraava yhdiste syntetisoitiin samanlaisella menetelmällä: 4-(asetamidometyyli)pyridiini, sp. 83-88°C.

Edellä saadut yhdisteet hydrattiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 (B), jolloin saatiin vastaavat piperidiinit.

Valmistus 5 4-(2-isopropyyliaminoetyyli)pyridiini 4-vinyylipyridiiniä (21 g) , isopropyyliamiinia (24 g), väkevää kloorivetyhappoa (40 g) ja vettä (100 ml) sekoitettiin jäähdyttäen, ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Seos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi (pH 12-13) (20-%:nen NaOH) ja uutet tiin kloroformilla ( 3 x 200 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjiössä vihreäksi öljyksi, öljy tislattiin ja jea, joka kiehui 84-90°C/l mm:ssä koottiin (16,5 g) ja tunnistettiin (ydinmagneettisella resonanssispek-troskopialla) 4-(2-isopropyyliaminoetyyli)pyridiiniksi.

Selmalla tavalla syntetisoitiin myös: 4-(2-aminoetyyli)pyridiini, 4-(2-metyyliaminoetyyli)pyridiini ja dl-4-(l-metyyliaminoprop-2-yyli)pyridiini.

Il

Claims (6)

1. 63934 23
2. 1. Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon käytettävien kaavan I mukaisten 6,7-dimetoksi-4-(4-substituoitu piperidino)ki-natsoliinien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, R0^Y 2 (I)
3. 5 Y4
4. 6 NY y jossa kaavassa R on alempi alkyyliryhmä ja Y on ryhmä, jolla on kaava: - (CHR1) -Z, m jossa R3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä ja m on 1 tai 2, sillä ehdolla, että kun m on 2, on jokainen R1 samanlainen tai erilainen; ja Z on -OCONR4R5 -N(R2)COR3 -n(r2)so2r3 tai -N(R2)CONR4R5 jossa R2 on vety tai alempi alkyyli, R^ on alempi alkyyli, bentsyy- 4 5 li tai fenyyli ja R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vetyjä tai merkitsevät samaa kuin R, tunnettu siitä, että saatetaan kinatsoliini, jolla on kaava: Q1 (II) 24 63934 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Q1 on helposti poistuva ryhmä, kuten kloori, bromi, jodi, alempi alkoksi tai alempi alkyy-litio, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava: .i /k. (III) V Y jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä; tai b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek-si, joissa Z on -N(R )CONHR tai -OCONHR , joissa R^ on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä ja R^ on vety, alempi alkyyli, bentsyyli tai fenyyli, saatetaan kinatsoliini, jolla on kaava: RO 'N N R0 V1 · Y (IV) I (V) rS tai rN > «jHR >m <|CHR NHR2 OH 1 2 joissa R, R , R ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan 5 5 isosyanaatin kanssa, jolla on kaava R NCO, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, paitsi ei vetyä, tai yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on vety, natrium- tai kaliumsyanaatin kanssa, hapon läsnäollessa, minkä jälkeen kohdasta a) tai b) saatu kaavan (I) mukainen tuote mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi antamalla sen reagoida ei-myrkyllisen hapon kanssa. 25 63934
5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on CH3 ja Y on -CH(CH3)CH2N(CH3)COCH3.
6. 1. Förfarande för framställning av 6,7-dimetoxi-4-(4-subs-tituerad piperidino)kinazoliner med formeln I användbara för behand-ling av bristande hjärtfunktion eller farmaceutiskt godtagbara syra-additionssalter därav, „7 8 1 “YTY RO —>^N3 6 5 Y4 V Y i vilken formeln R är lägre alkylgrupp och Y är en grupp som har formeln: -(CHR1)m-Z, där R3, är väteatom eller en lägre alkylgrupp och m är 1 eller 2, förutsatt, att da m är 2, är varje R3- lika eller olika; och Z är -OCONR4R5, -N(R2)COR3, -N(R2)S02R3 eller -N(R2)CONR4R5, 2 3 där R är väte eller en lägre alkyl, R är en lägre alkyl, bensyl 4 5 eller fenyl och R och R är var självständigt väte eller har samma 3 betydelse som R , kännetecknad därav, att a) en kinazo-lin med formeln: ! I I (II) RO —— \ Q1