FI62315C - Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 3,5,5-trimetylhexanoyl-ferrocen - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 3,5,5-trimetylhexanoyl-ferrocen Download PDFInfo
- Publication number
- FI62315C FI62315C FI771641A FI771641A FI62315C FI 62315 C FI62315 C FI 62315C FI 771641 A FI771641 A FI 771641A FI 771641 A FI771641 A FI 771641A FI 62315 C FI62315 C FI 62315C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ferrocene
- chloride
- trimethylhexanoyl
- compound
- iron
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 17
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- GEKPNPPFAYJZRD-UHFFFAOYSA-N 3,5,5-trimethylhexanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC(C)CC(C)(C)C GEKPNPPFAYJZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ACNAXEZQQXXWAE-UHFFFAOYSA-M cyclopenta-1,3-diene;1-cyclopenta-2,4-dien-1-ylidene-3,5,5-trimethylhexan-1-olate;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.CC(C)(C)CC(C)CC([O-])=C1C=CC=C1 ACNAXEZQQXXWAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 3,5,5-trimethylhexanoyl halide Chemical class 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 18
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 16
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 16
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 14
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBUVJXWGEPFERU-UHFFFAOYSA-N 3,5,5-trimethylhexanoyl 3,5,5-trimethylhexanoate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)CC(=O)OC(=O)CC(C)CC(C)(C)C SBUVJXWGEPFERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 108010017480 Hemosiderin Proteins 0.000 description 2
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);octadecacyanide Chemical compound [Fe+2].[Fe+2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMGEGYMKGCJAI-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylpropyl)cyclopenta-1,3-diene;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].CC(C)(C)CC1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)CC1=CC=C[CH-]1 ASMGEGYMKGCJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000000546 Apoferritins Human genes 0.000 description 1
- 108010002084 Apoferritins Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- FTGPQMNJQQHSBO-UHFFFAOYSA-N C(C1CCCCC1)(=O)[C-]1C=CC=C1.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2] Chemical compound C(C1CCCCC1)(=O)[C-]1C=CC=C1.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2] FTGPQMNJQQHSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWMSASZAUFWVQU-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C(C(=O)[C-]1C=CC=C1)C(C)C.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2] Chemical compound C(CCC)C(C(=O)[C-]1C=CC=C1)C(C)C.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2] MWMSASZAUFWVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUELAXYCKGTDOC-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C(=O)[C-]1C=CC=C1.[C-]1(C=CC=C1)C(=O)C1CCCCC1.[Fe+2] Chemical compound C1(CCCCC1)C(=O)[C-]1C=CC=C1.[C-]1(C=CC=C1)C(=O)C1CCCCC1.[Fe+2] BUELAXYCKGTDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000009305 Pometia pinnata Species 0.000 description 1
- 235000017284 Pometia pinnata Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- SZJPBWVWFGBIFN-UHFFFAOYSA-L [F-].[F-].F.[Zn+2] Chemical compound [F-].[F-].F.[Zn+2] SZJPBWVWFGBIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000000680 phagosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compounds Of Iron (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
R3C^n ΓβΙ "4\ icuuuutusjulkaisu X07-lc ™ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6231 5 c latentti ey3nr._'tty 10 12 1932
Faterrt sodjfelat v (51) Kv.lkT/IncCI. C 07 F 17/02 7716¾1 SUOMI —FINLAND <21) (22) M«k*mhp«v» — ΑικΜα»Ιη|·4* 2 * ^ ^ (23) Alkupaivt—GiMgh«tad«i 2¾. 05 · 77 (41) T«lhit JvIklMkal — MMt off«ntH| 27*11.77 PManett.)· reklsterihftllttu* /44) NlhttviUp^on J. pvm.- 31*08.82
Patent· och registerstyrelMn ' ' Aiwekan uttefd och utl.tkrtfton pubimratf ^ (32)(33)(31) Pyr^any «MoOum—a«ftrd prtarttat 26.05 * 76
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) P 2623^86.6 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, Postfach 80 03 20, 6230 Frankfurt (Main) 80, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(tE) (72) Rudolf Lattrell, Köningstein/TaunusΛ Heinrich Kief, Köningstein/Taunus, Hermann Bähr, Kelkheim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland (DE) (7¾) Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen 3,5»5-trimetyylihek3a-noyyli-ferroseenin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en ny terapeutiskt användbar 3,5,5-trimetylhexanoyl-ferrocen
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden 3f5,5-trimetyyli-heksanoyyli-ferroseenin valmistamiseksi, jolla on kaava CH-, —i I ^ Q\, Fe _COCH2CH"CH2C(CH3) 3 1 ja jolle on ominaista tavaton tehokkuus hoidettaessa raudanpuute-ilmiöitä ja raudanpuute^vähäverisyyttä, GB-patenteista 869 504 ja 819 108 tunnetaan menetelmiä asyloidun ferroseenin valmistamiseksi. Niiden mukaisesti ferro-seeni saatetaan reagoimaan vastaavan happokloridin tai happoan-hydridin kanssa Friedel-Crafts-olosuhteissa, ts. Lewis-happojen, kuten alumiinitrikloridin, booritrifluoridin, sinkkikloridin, 2 6 2 315 fluorivedyn tai polyfosforihapon läsnäollessa, liuottimissa, jotka reaktio-olosuhteissa ovat inerttejä, kuten esim. rikki-hiilessä, eettereissä, nitrometaanissa tai etyleenikloridissa.
Työskenneltäessä alumiinikloridin kanssa saadaan tällöin edullisesti diasyyliyhdisteitä, kun taas fluorivedyn tai polyfosforihapon läsnäollessa syntyy monoasyyliyhdisteitä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on puolestaan tunnusomaista, että ferroseeni saatetaan reagoimaan 3,5,5-trimetyyli-heksanoyylihalogenidin tai 3,5,5-trimetyyliheksaanihappoanhyd-ridin, edullisesti 3,5,5-trimetyyliheksanoyylikloridin, kanssa inertissä liuottimessa, edullisesti metyleenikloridissa, Frie-del,Crafts-katalyytin, edullisesti alumiinikloridin, läsnäollessa.
Valmistettaessa keksinnön mukaista yhdistettä on yllättävää, että tätä saadaan hyvällä saannolla monoasyyliferroseeni-yhdisteenä käytettäessä alumiinikloridia käytetyissä reaktio-olosuhteissa. Alumiinikloridilla on esim. fluorivetyyn verrattuna etuna vaarattomampi käsiteltävyys ja helpompi annosteltavuus.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti ferroseeni saatetaan reagoimaan 3,5,5-trimetyyliheksanoyylihalogenidin tai 3.5.5- trimetyyliheksaanihappoanhydridin kanssa, jota käytetään vähintäin ekvimolaarinen määrä tai jopa 10 %:ia ylimäärin, inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, etyleenikloridissa, rikkihiilessä ja edullisesti alumiinitrikloridin läsnäollessa, jonka määrä vastaa käytetyn 3,5,5-trimetyyliheksanoyylihalo-genidin tai 3,5,5-trimetyyliheksaanihappoanhydridin (molaarisia) määriä.
Reaktio saatetaan tapahtumaan - 30-80°C:ssa, edullisesti -10-30°C:ssa.
Menetelmän edullisessa suoritusmuodossa joko ferroseeni ja alumiinikloridi, pannaan etukäteen metyleenikloridiin ja 3,5,5-trimetyyliheksanoyylikloridi lisätään tiputtaen, tai alumiinikloridin suspensioon metyleenikloridissa lisätään ferroseenin ja 3.5.5- trimetyyliheksanoyyliklorodin seos, liuotettuna metyleenikloridiin. Erityisen puhdas tuote hyvällä saannolla syntyy silloin, kun ferroseenin liuokseen metyleenikloridissa lisätään tiputtaen 3,5,5-trimetyyliheksanoyylikloridin ja alumiinikloridin seos metyleenikloridissa, tai kun ferroseenin ja 3,5,5-trimetyyli-heksanoyylikloridin liuokseen metyleenikloridissa lisätään annok- 3 62315 sittain alumiinikloridia.
Keksinnön mukainen yhdiste on erittäin tehokas hoidettaessa raudanpuuteilmiöitä ja raudanpuute-vähäverisyyksiä (vähä-verisyydet aikaansaatu toistuvilla verenpoistoilla). Niinpä nuorilla urospuolisilla rotilla raudanpuuteruokavalion seuraukset, kuten hidastunut ruumiinpainon kehittyminen, hemoglobiinin, he-matokriitin ja seerumiraudan voimakas väheneminen sekä punasolujen määrän vähäisempi aleneminen, tasoittuvat annettaessa keksinnön mukaista yhdistettä, rautapitoisuudeltaan 1,6 mg rautaa/ eläin ensimmäisenä ja kolmantena päivänä ja sitten 5,2 mg rautaa/ eläin 27:nä ja 29:nä koepäivänä kokeen päättymiseen 46:na päivänä asti. Tämä vaikutus ilmeni myös raudanpuutteella ravituilla nuorilla hiirillä, joiden keskimääräinen alkupaino on 11,8 g. Kuudella verenpoistolla 12 päivän sisällä aikaansaatu vähäveri-syys voitiin tasoittaa antamalla kolme kertaa 150 mg tätä yhdis-tettä/kg kehonpainoa 14 päivän sisällä ja noudattamalla samanaikaisesti raudatonta ruokavaliota. Verrattaessa näitä rottia kokeen päättyessä samanpainoisiin, normaalisti ruokittuihin rottiin, todettiin, että niillä oli kohonnut maksan ferritiiniarvo ja maksan ferritiinin suurempi rautapitoisuus.
Yhdiste imeytyy hyvin suun kautta annettuna. Muuttumattoman aineen erittyminen virtsaan on rotalla 300 mg/kg:n kerta-annon jälkeen alle promille-rajän. Aineelle on edelleen ominaista hyvin vähäinen myrkyllisyys. Keskimääräinen tappava annos rotalla on 8260 mg/kg ja hiirellä 2950 mg/kg (annettuna Miglyol 812:ssa).
Yhdiste metaboloituu maksassa, ts. rauta vapautuu siitä ja yhdistyy ferritiiniin ja toistuvasti annettuna ferritiiniin ja lysosomalisesti rauta-aineenvaihduntaan, Norraaalieläimissä yhdisteen toistuvat antamiset johtavat raudan ylikuormitukseen elimistössä. Yksi- tai kaksikertainen antaminen aiheuttaa maksasolujen voimistuneen apoferritiinisynteesin ja saa aikaan suuremman rautapitoisuuden maksa ferritiinissä. Tämä ferritiinivalkuaisen ja sen rautapitoisuuden biokemiallisella määrityksellä osoitettavissa oleva mekanismi määriteltiin rotilla, marsuilla ja Beagle-koirilla kvantitatiivisesti ja vahvistettiin histologisilla vertailututkimuksilla. Tällöin ferritiinin lisääntyminen ja suurempi rautapitoisuus tunnistettiin Berliinin sini-reaktiossa maksa-solujen soluliman tasaisessa sinisävyssä ja mahdollisesti rauta-aineenvaihdossa muodostuneesta hienojen sinisten rakeiden muo - 4 62315 dossa.
Keksinnön mukaisella yhdisteellä on selvästi parempi kyky lisätä maksassa olevan, verenmuodostukseen sopivan raudan määrää, kuin tunnetuilla ferroseenijohdannaisilla. Tämä ilmenee vertailukokeista, joissa keksinnön mukaista yhdistettä verrattiin GB-patenteissa 819 108 ja 869 504 kuvattuihin ferroseeni- johdannaisiin 2 a-d, jolloin 2 d kirjallisuustietojen mukaan (Brit. J. Pharmacol 24 (1965) 352) on optimaalinen erityisesti raudan käyttökelpoisuuteen nähden. Vertailussa käytettiin seuraavia tunnettuja yhdisteitä: 2 a. heksahydrobentsoyyli-ferroseeni, 2 b. 1,1'-di-(3,5,5-trimetyyli-heksanoyyli)ferroseeni, 2 c. 1,1'-di-heksahydrobentsoyyli-ferroseeni ja 2 d, 1,1'-di-neopentyyliferroseeni
Yhdisteitä annettiin kuudelle uorosrotalle ja kuudelle uroshiirelle kahtena peräkkäisenä päivänä yksittäisannoksina, joiden rautapitoisuus oli 52,2 mg rautaa/kg eläintä. Eläimet lopetettiin 24 tuntia toisen antamisen jälkeen.
Histologisesti todettiin keksinnön mukaisella yhdisteellä yhdisteisiin 2 a ja 2 b verrattuna oleellisesti voimakkaampi mak-saferritiinin lisäys, tarkkailtaessa yksittäisiä hemosideriini-rakeita. Yhdisteet 2 c ja 2 d eivät saaneet aikaan histologisesti tunnistettavaa maksaferritiinin lisääntymistä. Nämä tutkimustulokset vahvistettiin maksaferritiinin-proteiinin sekä sen rautapitoisuuden kvantitatiivisella määrityksellä (taulukko). Tätä varten ferritiini eristettiin maksasta kuumadenaturoinnilla, am-moniumsulfaattifraktioinnilla ja geelisuodatuksella, proteiini määriteltiin aminohappoanalyysillä ja rautapitoisuus atomiabsorptiolla. Taulukon arvoista käy ilmi, että keksinnön mukaisen yhdisteen 1 antamisen jälkeen ferritiiniproteniini ja ferritiinin rautakyllästys oli noussut oleellisesti voimakkaammin kuin tunnettujen yhdisteiden 2 a-d antamisen jälkeen.
62315 O f- VO ο 1Λ ^ O t- ΓΛ QO o CM O <M -* rv c-v ; co oo X X X Ά y, 0 x
C -m» CV CM (M CJ cM
G W) < E _
® φ ‘^^VOCMCOVO
0 'S lO^r <m -3· c^r- pL G oooooo \ co tO i -μ -H G G (0 ·Η 05 ·Η co
•rH
rö G to Λ5 -μ
'"M I—( CO
rH (Ο O
> Ό
^ ,^r”0\ls-J'O'A
^ ^ VO (VJ cS
“ ·μ ho l'~ ^ ,n N ^ CO ·Η -V >
Λ( +J bC
Id -HP
B G CU
c μ c cO CU ·Η μ cm π3 aj
0 O
G G
•H
•H CO
CO cO Oh
>v -G C
>i 3 Ό ·Η *—t id μ :ifl
CC G CO rH
CIO a)
cQ ·Η Ό »O
CG +j bC
G Ή X, ωχ •H Ή cm Ον 00 -0" τ— φ — e +Jbo ^ o -cf ον νο »Λ ε cu •Η ·Η -Μ , CO CM »- ·Η Ι-Η •H G bO mo
-μ UP H M
•H CU ^ CU e G Ch G co cm a) r
<+H O <V
> LO
r G
O CO CO
X _ ·Η CO
X 3 X +J
P ' Ή CO CO
rH -H CU CO
a cu (0 X > CTJ G (β J3 O Ό , E~i ·ρΗ W ^v
< *- CM (M (M CM ^ rH CM
K* 6 6231 5
Keksinnön mukaista yhdistettä 3,5,5-trimetyyliheksanoyyli-ferroseenia (yhdiste I) ja GB-patenttijulkaisusta 898 633 tunnettua yhdistettä, 2-n-butyyli-2-isopropyyliasetyyli-ferroseeniä (yhdiste II) tutkittiin vertailevasti. Tällöin kolmelle urospuoliselle Wistar-rotalle, joiden paino oli 130 g, annettiin sondin avulla kolmena peräkkäisenä päivänä maapähkinäöljyyn liuotettuna 300 mg yhdistettä 1/ kg eläintä. Kolmelle muulle Wistar-rotalle (130 g) annettiin samalla tavalla 300 mg yhdistettä ΙΙ/kg eläintä. Eläimet lopetettiin 24 tuntia viimeisen käsittelyn jälkeen. Maksa-, perna-, pohjukaissuoli- ja munuaisliuskaleike tutkittiin HE-värjäyksen ja Berliininsinireaktion jälkeen.
Yhdiste I aiheutti liuskaleikkeen keskuksessa ja välialueella maksasolujen värjäytymisen siniseksi ja lukuisten rauta-aineenvaih-r dossa syntyvien hemosideriinirakeiden muodostumisen pitkin tällä liuskaleikkeen osalla olevia sappitiehyeltä. Nämä löydökset osoittavat, että yhdisteestä I peräisin oleva rauta aiheuttaa voimakkaan ferri-tiinin lisääntymisen maksasoluissa sekä ferritiinipitoisten phagoly-sosomien muodostumisen.
Yhdiste II sitävastoin aiheutti ferritiinin lisääntymistä ja ferritiinipitoisten phagolysosomien muodostumista maksasoluissa liuskaleikkeen laita-alueilla. Samalla tämä yhdiste aiheutti maksasolujen rasvoittumista ja muita vaurioita aina vaikeisiin maksavaurioihin ja maksasolujen tuhoutumiseen, mitkä johtuvat raudan varastoitu-misesta.
3,5,5-trimetyyliheksanoyyliferroseenilla on siten parempi kyky vapauttaa rautaa maksassa, siinä oleva rauta on helpommin käytettävissä ja se tuhoaa maksaa vähemmin kuin 2-n-butyyli-2-isopropyyliasetyy-liferroseeni.
Keksinnön mukaista yhdistettä käytetään vaikuttavana aine-osa··· na farmaseuttisissa valmisteissa, jolloin edullisia ovat suun kautta annettavat valmisteet. Valmisteet voivat sisältää vaikutusaineen sellaisenaan tai sekoitettuna muihin aineisiin. Annetun annoksen suuruus riippuu luonnollisesti hoidon laadusta ja antotavasta. Suun kautta annettaessa päästään tyydyttäviin tuloksiin annoksilla väliltä 10 - 300 mg vaikuttavaa ainetta/kg eläimen kehonpainoa, ihmisillä vaihtelee päivittäinen annos välillä 50 - 1000 mg aktiivista ainetta ihmistä kohti, jolloin 50 - 1000 mg:n, erityisesti 50 - 250 mg:n yksittäis-annoksia voidaan edullisesti antaa jopa kolme kertaa päivässä.
Valmistemuotoina suun kautta tapahtuvaa käyttöä varten tulevat kysymykseen esim. tabletit, kapselit, alkoholipitoiset tai öljypitoi- 7 62315 set suspensiot tai liuokset. Sopivia inerttejä kantimia tabletteja ja rakeita varten, ovat esim. magnesiumkarbonaatti, laktoosi, stea-riinihappo, maitosokeri, maissitärkkelys, samalla muita aineita, kuten esim. magnesiumstearaattia lisäten. Tällöin valmistus voi tapahtua sekä kuivina että kosteina rakeina.
öljymäisinä kantimina tai liuottimina tulevat erityisesti kysymykseen kasviperäiset, eläinperäiset tai synteettiset öljyt, kuten maksatraani tai auringonkukkaöljy.
Vaikuttava yhdiste voidaan muodostaa myös tahnaksi, purukumiksi tai purutableteiksi, juoma-ampulliksi tai yhdistää myös ravintoaineisiin. Valmistemuodot voivat sisältää myös muita farmakologisesti vaikuttavia aineosia, kuten vitamiineja, esim. B12~vitamiinia, C-vitamiinia tai foolihappoa, kipua lievittäviä aineita, kuten aspiriinia, tai matolääkkeitä. Valmisteet voivat edelleen lisäaineina sisältää säilöntä- ja stabiloimisaineita, makeutusaineita tai aromiaineita. Sopiva valmistemuoto suun kautta tapahtuvaa käyttöä varten on ge-latiinikapselit, jotka sisältävät liuoksen, jossa on 150 mg vaiku-tusainetta liuotettuna Myglioliin.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 5°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 37,2 g (0,2 moolia) ferroseeniä ja 39 g (0,22 moolia) 3,5,5-trimetyyliheksanoyyliklori-dia 600 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 29,3 g (0,22 moolia) AlCl^ tasaisesti annoksittain 120 minuutin aikana. Tätä sekoitetaan 1 3/4 tuntia 10 - 15°C:ssa. Violetiksi värjäytynyt liuos kaadetaan 1,5 Isaan jäävettä, ravistellaan, erotetaan orgaaninen faasi ja pestään peräkkäin vedellä, kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatti-liuoksella ja vielä kahdesti vedellä. Orgaanisen faasin öljymäinen jäännös liuotetaan 100 ml saan metanolia. Senjälkeen kun on lisätty 100 ml vettä, saostuu öljy, joka hiertämisen jälkeen kiteytyy. Raaka kideraassa imusuodatetaan, pestään vedellä, jäähdytetään ja pestään ensin kerran 100 ml s 11a ja sen jälkeen 50 ml s 11a -60°Cseen jäähdytettyä metanolia. Jäljelle jäävä väriltään punainen tuote sulaa kuivaamisen jälkeen 43 - 45°C:ssa. Metanolipitoisen pesuliuoksen öljy-mäisestä jäännöksestä eristetään vielä lisää 3,5,5-trimetyyliheksa-noyyli-ferroseeniä.
Claims (1)
- 6231 5 8 Esimerkki 2 37,2 g:aan ferroseeniä 400 ml:ssa metyleenikloridia lisätään tiputtaen 1 tunnin aikana 15°C:ssa seos, jossa on 29, 3 g AICI3 ja 39 g 3,5,5-trimetyyliheksanoyylikloridia 200 ml:ssa metyleenikloridia 4 tunnin seisottamisen jälkeen 25°C:ssa sekoitetaan 1 l:n kanssa jäävettä, erotetaan orgaaninen faasi ja pestään vedellä, NaHCO^-liuoksella ja jälleen vedellä. Yhdiste eristetään kuten esimerkissä 1. Punaiseksi värjäytyneen tuotteen sulamispiste on 44 -45°C. Patenttivaatimus Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen 3,5,5-trimetyyliheksanoyyli-ferroseenin valmistamiseksi, jolla on kaava Fe __q\ COCH2c£-CH2C (CH3) 3 I MMM* tunnettu siitä, että ferroseeni saatetaan reagoimaan 3,5,5-trimetyyliheksanoyylihalogenidin tai 3,5,5-trimetyyli-heksaanihappoanhydridin, edullisesti 3,5,5-trimetyyliheksano-yylikloridin, kanssa inertissä liuottimessa, edullisesti mety-leenikloridissa, Friedel-Crafts-katalyytin, edullisesti alumiini-kloridin, läsnäollessa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2623486A DE2623486C2 (de) | 1976-05-26 | 1976-05-26 | 3.5.5-Trimethylhexanoyl-ferrocen, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Präparate |
| DE2623486 | 1976-05-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771641A FI771641A (fi) | 1977-11-27 |
| FI62315B FI62315B (fi) | 1982-08-31 |
| FI62315C true FI62315C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=5978988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771641A FI62315C (fi) | 1976-05-26 | 1977-05-24 | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 3,5,5-trimetylhexanoyl-ferrocen |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4118509A (fi) |
| JP (1) | JPS535144A (fi) |
| AT (1) | AT350071B (fi) |
| AU (1) | AU515495B2 (fi) |
| BE (1) | BE855092A (fi) |
| CA (1) | CA1089481A (fi) |
| CH (1) | CH629818A5 (fi) |
| DE (1) | DE2623486C2 (fi) |
| DK (1) | DK228677A (fi) |
| EG (1) | EG12752A (fi) |
| ES (1) | ES458991A1 (fi) |
| FI (1) | FI62315C (fi) |
| FR (1) | FR2352825A1 (fi) |
| GB (1) | GB1537974A (fi) |
| GR (1) | GR72094B (fi) |
| HU (1) | HU175611B (fi) |
| IE (1) | IE44763B1 (fi) |
| IL (1) | IL52152A (fi) |
| IT (1) | IT1078980B (fi) |
| NL (1) | NL7705582A (fi) |
| NO (1) | NO771828L (fi) |
| NZ (1) | NZ184185A (fi) |
| PH (1) | PH13503A (fi) |
| PT (1) | PT66599B (fi) |
| SE (1) | SE426947B (fi) |
| ZA (1) | ZA773160B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815930A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Bayer Ag | Duengemittel zur versorgung von pflanzen mit eisen |
| DE3404443A1 (de) * | 1984-02-08 | 1985-08-08 | Hartmut Prof. Dr. 1000 Berlin Köpf | Metallicenium-salze und deren verwendung als cytostatica bei der krebsbekaempfung |
| EP0336538A1 (en) * | 1988-02-24 | 1989-10-11 | The British Petroleum Company p.l.c. | Process for preparing chiral sulphoxides |
| FR2667600B1 (fr) * | 1990-10-03 | 1993-07-23 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de synthese de monohalogenoalcanoylferrocenes. |
| FR2725720B1 (fr) * | 1994-10-12 | 1997-01-03 | Modelisation Et Mise Au Point | Derives metalloceniques du diarylethylene, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques contenant lesdits derives |
| US5863911A (en) * | 1994-10-12 | 1999-01-26 | Modelisation Et Mise Au Point De Molecules Medicinales | Diarylethylene metallocene derivatives, their processes of preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives |
| ES2304061T3 (es) * | 1999-07-28 | 2008-09-01 | Swiss Caps Rechte Und Lizenzen Ag | Preparado para el empleo como medicamento y/o para el complemento de articulos comestibles. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE570298A (fi) * | 1957-08-12 | |||
| GB898633A (en) * | 1957-08-12 | 1962-06-14 | Ici Ltd | Ferrocene derivatives |
| GB864197A (en) * | 1959-01-07 | 1961-03-29 | Ici Ltd | An improved process for the manufacture of monopivalylferrocene derivatives |
| GB861834A (en) * | 1959-01-07 | 1961-03-01 | Ici Ltd | Ferrocene derivatives |
| BE587379A (fi) * | 1959-02-09 | |||
| US3432533A (en) * | 1966-10-28 | 1969-03-11 | Us Air Force | Perfluoroalkyl and perfluoroacyl ferrocenes |
| US3966783A (en) * | 1973-11-21 | 1976-06-29 | Fisons Limited | Compounds |
| US3960911A (en) * | 1973-11-21 | 1976-06-01 | Frisons Limited | Ferrocene compounds and preparation |
| IL48713A0 (en) * | 1975-01-15 | 1976-02-29 | Fisons Ltd | Novel ferrocene derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1976
- 1976-05-26 DE DE2623486A patent/DE2623486C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-05-20 NL NL7705582A patent/NL7705582A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-20 ES ES458991A patent/ES458991A1/es not_active Expired
- 1977-05-23 CH CH635177A patent/CH629818A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-24 IL IL52152A patent/IL52152A/xx unknown
- 1977-05-24 GR GR53550A patent/GR72094B/el unknown
- 1977-05-24 FI FI771641A patent/FI62315C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-05-24 NZ NZ184185A patent/NZ184185A/xx unknown
- 1977-05-24 IT IT23959/77A patent/IT1078980B/it active
- 1977-05-24 GB GB21809/77A patent/GB1537974A/en not_active Expired
- 1977-05-24 SE SE7706061A patent/SE426947B/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-24 EG EG316/77A patent/EG12752A/xx active
- 1977-05-24 PH PH19809A patent/PH13503A/en unknown
- 1977-05-24 US US05/799,973 patent/US4118509A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-25 ZA ZA00773160A patent/ZA773160B/xx unknown
- 1977-05-25 AU AU25465/77A patent/AU515495B2/en not_active Expired
- 1977-05-25 DK DK228677A patent/DK228677A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-25 HU HU77HO1990A patent/HU175611B/hu unknown
- 1977-05-25 AT AT373477A patent/AT350071B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-25 CA CA279,097A patent/CA1089481A/en not_active Expired
- 1977-05-25 NO NO771828A patent/NO771828L/no unknown
- 1977-05-25 IE IE1076/77A patent/IE44763B1/en unknown
- 1977-05-25 PT PT66599A patent/PT66599B/pt unknown
- 1977-05-26 JP JP6055277A patent/JPS535144A/ja active Pending
- 1977-05-26 BE BE177954A patent/BE855092A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-26 FR FR7716135A patent/FR2352825A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT350071B (de) | 1979-05-10 |
| NO771828L (no) | 1977-11-29 |
| US4118509A (en) | 1978-10-03 |
| ZA773160B (en) | 1978-04-26 |
| NZ184185A (en) | 1979-04-26 |
| ATA373477A (de) | 1978-10-15 |
| IE44763L (en) | 1977-11-26 |
| CA1089481A (en) | 1980-11-11 |
| FR2352825B1 (fi) | 1980-07-04 |
| PH13503A (en) | 1980-05-28 |
| AU515495B2 (en) | 1981-04-09 |
| FI62315B (fi) | 1982-08-31 |
| GR72094B (fi) | 1983-09-13 |
| GB1537974A (en) | 1979-01-10 |
| ES458991A1 (es) | 1978-02-16 |
| DE2623486A1 (de) | 1977-12-15 |
| CH629818A5 (de) | 1982-05-14 |
| IT1078980B (it) | 1985-05-08 |
| FR2352825A1 (fr) | 1977-12-23 |
| IL52152A (en) | 1980-12-31 |
| NL7705582A (nl) | 1977-11-29 |
| FI771641A (fi) | 1977-11-27 |
| BE855092A (fr) | 1977-11-28 |
| JPS535144A (en) | 1978-01-18 |
| PT66599A (de) | 1977-06-01 |
| SE7706061L (sv) | 1977-11-27 |
| AU2546577A (en) | 1978-11-30 |
| IL52152A0 (en) | 1977-07-31 |
| EG12752A (en) | 1980-03-31 |
| IE44763B1 (en) | 1982-03-24 |
| DE2623486C2 (de) | 1982-12-30 |
| SE426947B (sv) | 1983-02-21 |
| PT66599B (de) | 1979-01-22 |
| DK228677A (da) | 1977-11-27 |
| HU175611B (hu) | 1980-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4764508A (en) | Complexes of flavanolignans with phospholipids, preparation thereof and associated pharmaceutical compositions | |
| JP4869077B2 (ja) | 癌治療に使用するベンゾキノン包含アンサマイシン類のアナログ | |
| FI62315C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 3,5,5-trimetylhexanoyl-ferrocen | |
| US4046914A (en) | Therapeutically active substituted saturated and mono-and polyunsaturated alkyl-glycerylethers | |
| US3806601A (en) | Cholesterol- and lipoid-lowering therapeutical agent | |
| KR880000871B1 (ko) | 옥사졸 유도체의 제조방법 | |
| US6306837B1 (en) | Heavy metal chelating agent for oral administration, its synthesis and its uses in medicine and health protection | |
| US4141991A (en) | Ferrocene derivatives | |
| KR810000910B1 (ko) | 페로센 유도체의 제조방법 | |
| US9272994B1 (en) | Ginger metabolites and uses thereof | |
| KR810000911B1 (ko) | "3,5,5-트리메칠 헥사노일 페로센"의 제조방법 | |
| CZ20021433A3 (cs) | Proléčivo na bázi 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny | |
| US3382275A (en) | Derivatives of glyoxal dithiosemicarbazone | |
| EP0179076B1 (fr) | Derives sulfures de l'hydantoine et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| GB1575977A (en) | Solid choline salicylate compositions | |
| US4287355A (en) | Carboxyl-(phenyl or tolyl)-sulfonium salts | |
| US3644395A (en) | Phenylbutazone-sodium-monoglycerate | |
| KR790001019B1 (ko) | 항생물질 a204ⅰ 유도체의 제조방법 | |
| WO2000002874A2 (en) | Integrin dependent cell adhesion inhibitors | |
| Mole et al. | The inhibition of histamine formation in vivo | |
| EP0392913B1 (fr) | Trichlorhydrate de (diéthylamino-3 propyl)-amino-1 méthyl-5 dipyrido [4,3-b] [3,4-f] indole | |
| NL8503099A (nl) | Voedingsstof en voervoormengsel met verhoogde anticoccide werking. | |
| US3833734A (en) | P-phenylenediamines as hypolipidemics | |
| JPS6341370B2 (fi) | ||
| JPH0481571B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |