FI62067C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 15-metylprostaglandinfoereningar - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 15-metylprostaglandinfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI62067C FI62067C FI773070A FI773070A FI62067C FI 62067 C FI62067 C FI 62067C FI 773070 A FI773070 A FI 773070A FI 773070 A FI773070 A FI 773070A FI 62067 C FI62067 C FI 62067C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- pgf
- compounds
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- -1 prostaglandin compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910018557 Si O Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Inorganic materials [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 14
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000037805 labour Diseases 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 3
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical group C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-BMPPNWMBSA-N 7-[(1R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-[(E,3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]cyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-BMPPNWMBSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-NAPLMKITSA-N 8-epi-prostaglandin F2alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-NAPLMKITSA-N 0.000 description 1
- 208000009206 Abruptio Placentae Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003162 Arterial injury Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JCSGAUKCDAVARS-SOUFLCLCSA-N chembl2106517 Chemical compound C1([C@@H](O)[C@H]2C3)=CC=CC(O)=C1C(=O)C2=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]3[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O JCSGAUKCDAVARS-SOUFLCLCSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 201000008532 placental abruption Diseases 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
kyg*»«i ΓβΙ n„KUULUTUSjULKAI*U
JgfiA w (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT
c (45) Patentti mycnnetty 10 11 1952 Patent oeddelit V ' V (51) IC».lk.3/lnt.CI.3 C 07 C 177/00
SUOMI—FINLAND (21) PM«nttlhak«mw — Ptt«tcara6knlng 7730 TO
(22) H«k«ml»pUvt — AfMdknlngtdig IT. 10.77 ' ' (23) AlkupiW—Glltlfh*t«l«j 18.06.73 (41) Tullut ]ulklMfcsl— Bllvlt offamtlg ^ 77 P»t*nttl- ja rekisterihallitus .... ........ . ........
_ . . (44) Nihttvikstpanon ja kuuUulkalaun pvm. —
Patent· och registerstyrelsan ' Anaakan utlagd och utl.ikriftan pubikarad 30.07.82 (32)(33)(31) Pyydetty «uotk^i —BajirtJ priorttat Ql+. 05.70
Ol4.O5.7O, ll4.O5.7O, ll4.O5.7O USA (US) 3I4518, 3I45I49, 37307, 37308 (Tl) The Upjohn Company, 301 Henrietta Street, Kalamazoo, Michigan 49001, USA(US) (72) Gordon Leonard Bundy, Portage, Michigan, John Edward Pike, Kalamazoo, Michigan, William Paul Schneider, Kalamazoo, Michigan, USA(US) (Tl*) Berggren Oy Ab (bl*) Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 15-metyyliprostaglandiini-yhdisteiden valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av te-rapeutiskt aktiva 15-metylprostaglandinföreningar (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 1972/73 (patentti 53309) -Avdelad frän ansökan 1972/73 (patent 53309) Tämä keksintö kohdistuu menetelmään uusien terapeuttisesti aktiivisten prostaglandiiniyhdisteiden tai niiden optisten isomeerien ja raseemisten seosten valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on kaava
O
O. CH„-Y-(CHL)o-C-0H
y^/ 2 2 3 (a " ai / X C = C - C - (CH~). - CH.
' / / \ 24 3
OH H CH3 0H
jossa Y on cis-CH=CH- tai ja jossa C-15-asemassa ole valla OH-ryhmällä on a- tai 3-konfiguraatio, lukuunottamatta yhdistettä 15-(t-hydroksi-15-3-metyyli-PGE^. Prostaanihapolla on seuraava rakennekaava ja numerointi
^ , '7^A5\!A3\Vi C00H
2 62067
Lukuisia prostaanihappojohdannaisia tunnetaan. Näitä nimitetään prostaglandiineiksi. Katso esim. Bergström ym. Pharmacol. Rev.
20, 1 (1968), sekä siinä olevia viitejulkaisuja. Prostaglandii-nilla (PGE^) on kaava
H OH HO
Prostaglandiinilla E2 (PGE2) on kaava:
0 ^ COOH
m
H0/ H OH
Tunnetaan myös prostaglandiineja, joissa prostaglandiinien E rengasokso on korvattu sekundäärisellä alfa- tai beta-nydroksii-la. Näitä nimitetään prostaglandiineiksi F. Prostaglandiinilla F_ L· G.
(PGF- ) esimerkiksi on kaava za H0'' ^
HO" H OH
Prostaglandiinilla F„s (PGF„„) on kaava:
Ä P Δ P
H° ^ COOH
VI1
HO^ " H 0H
Yhdisteiden PGE^, PGE2 vastaavat prostaglandiinit F^ ja F ovat myös tunnettuja.
Kaavoissa II ja III tarkoittavat syklopentaanirenkaasta lähtevät katkoviivasidokset alfakonfiguraatiossa olevia substituentteja, so. syklopentaanirenkaan tason alapuolella olevia substituentte]a. Syklopentaanirenkaasta lähtevät paksulla yhtenäisellä viivalla 3 62067 merkityt sidokset tarkoittavat betakonfiguraatiossa olevia subs-tituentteja, so. syklopentaanirenkaan tason yläpuolella olevia substituentteja. Kaavoissa II ja III C-15-asemassa oleva sivu-ketjuhydroksi on siis α-konfiguraatiossa. Katso Nature, 212, 38 (1966) mitä tulee prostaglandiinien stereokemiaan.
Tunnettujen prostaglandiinien jokaisella molekyylillä on useita asymmetriakeskuksia ja ne voivat esiintyä raseemisessa (optisesti inaktiivisessa) muodossa sekä jominassa kummassa kahdesta enantio-meerisesta (optisesti aktiivisesta) muodosta, so. oikealle ja vasemmalle kiertävässä muodossa. Kuten esitettyinä, kaavat II ja III tarkoittavat kukin prostaglandiinin sitä optisesti aktiivista muotoa, joka saadaan tietyistä nisäkkäiden kudoksista, esim. lampaiden rakkularauhasista, sikojen keuhkoista tai ihmisen siemennesteestä, tai pelkistämällä siten saadun prostaglandiinin karbonyyli-ja/tai kaksoissidos. Katso esim. yllämainittua Bergström ym. Kaavan II tai III yhdisteen peilikuva esittää tämän prostaglandiinin toista enentomeeriä. Prostaglandiinin raseeminen muoto sisältäisi molempia enentomeerisiä molekyylejä yhtä paljon ja yhtä kaavan II tai III yhdistettä sekä sen peilikuvaa tarvittaisiin vastaavan raseemisen prostaglandiinin esittämiseksi oikein. Tästä lähtien tarkoitetaan yksinkertaisuuden vuoksi merkinnöillä PGE^ tai PGE2 kyseessä olevan prostaglandiinin optisesti aktiivista muotoa, jolla on sama absoluuttinen rakenne kuin nisäkkäiden kudoksista saadulla yhdisteellä PGE^. Kun näiden prostaglandiinien raseemis-ta muotoa tarkoitetaan, on sana "raseeminen" sijoitettu prostaglandiinien nimen eteen, esim. raseeminen PGE2< Tämän keksinnön mukaiset uudet prostaanihappojohdannaiset voidaan esittää yhdellä seuraavista kaavoista tai tämän kaavan ja sen peilikuvan yhdistelmällä:
Ω , CH--Y-(0Ho) .,-COOH
s Δ Δ 3
ί H VIII
C = c - C - (CH0) . - OH-, " / / \ 2 4 3
HO' H CH3 0H
4 62067
Ov -CH,-Y- (CH,) ,-COOH
<jC “ / C = C - C - (CH-) - - CH-.
/ / '' \ 24 3
HO H CH3 OH
Kaavoissa VIII ja IX Y on cis-CH=CH- tai -CH2CH2-. Kaavaan VIII ei kuitenkaan kuulu yhdiste, jossa Y tarkoittaa ryhmää -CH2-CH2, eli yhdiste 15-a-hydroksi-15-β-metyyli-PGE^. Kaavassa VIII on 015-asemassa oleva hydroksiryhmä α-konfiguraatiossa, kuten kaavojen II ja III mukaisissa tunnetuissa prostaglandiineissa. Kaavassa IX on C-15-asemassa oleva hydroksi ei-luonnollisessa 0-konfiguraatiossa. Katso J.Chem.Education, 41, 116 (1964) mitä tulee a- ja β-rakenteisiin.
Merkittävä tunnusmerkki kaikissa tunnetuissa prostaglandiineissa on C-15-asemassa oleva sekundäärinen hydroksiryhmä, so. atomi-ryhmä · Elinten kudoksista saaduissa prostaglandii-
H '' OH
neissa on aina tämä ryhmä. Tämän keksinnön mukaisissa uusissa prostaanihappojohdannaisissa sen sijaan on C-15-asemassa terti-äärinen hydroksiryhmä, so. atomiryhmä -C- tai vastaava
CH^^ ''OH
p.-konfiguraatio -C- . Näitä uusia prostaanihappojohdan- CH3 oh naisia voidaan näin ollen sopivasti nimittää 15-metyyliprostaglan-diineiksi, esim. 15-metyyli-PGE2.
Kuten kaavojen II ja III kohdalla, tarkoittavat kaavat VIII ja IX kukin optisesti aktiivisia prostaanihappojohdannaisia, joilla on sama absoluuttinen konfiguraatio kuin nisäkkäiden kudoksista saadulla yhdisteellä PGE^. Tämän keksinnön mukaisiin uusiin kaavojen VIII ja IX prostaanihappojohdannaisiin kuuluvat myös vastaavat raseemiset yhdisteet. Yksi kaavoista VIII ja IX sekä tämän kaavan peilikuva tarvitaan yhdistettyinä raseemisen yhdisteen esittämiseksi. Kun yhden tämän keksinnön mukaisen uuden prostaanihappo johdannaisen nimeä edeltää sana "raseeminen", tarkoitetaan alla yksinkertaisuuden vuoksi sellaista raseemista yhdistettä, jota sopivan kaavan VIII ja IX sekä tämän kaavan peilikuvan yhdistelmä esittää. Kun sana "raseeminen" ei edellä yhdisteen 5 62067 nimeä, tarkoitetaan optisesti aktiivista yhdistettä, jota esittää ainoastaan sopiva kaava VIII tai IX ja jolla on sama absoluuttinen rakenne kuin nisäkkäiden kudoksista saadulla yhdisteellä PGE^
Yhdisteet PGE^ ja PGE2 aikaansaavat erittäin tehokkaasti erilaisia biologisia reaktioita. Tämän vuoksi nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmakologisiin tarkoituksiin. Katso esim. Bergström ym. Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), sekä siinä esitettyjä viite-julkaisuja. Näistä biologisista reaktioista muutamia ovat val-timojärjestelmän verenpainetta alentava vaikutus yhdisteellä PGE mitattuna esimerkiksi nukutetuissa (pentobarvitaali natrium) pen-toliniumilla käsitellyissä rotissa, joiden valtimon ja sydämen oikean puoliskon liitosputket oli puudutettu, painetta lisäävä vaikutus, sileiden lihasten stimulointi, kuten huomataan esim. marsun sykkyräsuolesta, kanin pöhjukaissuolesta tai erään jyrsijälajin (gerbil) paksusuolesta peräisin olevilla liuskoilla suoritetuilla kokeilla, muiden sileitä lihaksia stimuloivien aineiden vahvistava vaikutus, rasvan pilkkoutumisen estävä vaikutus, jota osoittaa epinefriinin aiheuttaman vapaiden rasvahappojen liikkuvuutta vastustava vaikutus tai glyseriinin spontaania irtoamista vastustava vaikutus rottien eristetyistä rasvapenmus-teista, vatsaerityksen estovaikutus, kuten ilmenee koirilla, joiden eritystä on kiihotettu ruoalla tai histamiiniruiskella, vaikutus keskushermostoon, veri- , 62007 hiutaleiden tarttuvuuden väheneminen, joka ilmenee verihiutaleiden tarttumisena lasiin, verihiutaleiden agregaation ja veritukoksien muodostumisen estovaikutus, jota erilaiset fysikaaliset kiihokkeet, esim. valtimovamma sekä erilaiset biokemialliset kiihokkeet, esim. ADP, ATP, serotoniini, trombiini sekä kollageeni aiheuttavat, ja ihon lisäkasvu ja sarveistuminen kiihottuvat, joka ilmenee kun sitä käytetään sikiöasteella olevien kananpoikien ja rotan nahan jaokkeiden viljelyssä.
Näiden biologisten reaktioiden ansiosta nämä tunnetut prostaglan-diinit ovat käyttökelpoisia tutkittaessa, ehkäistäessä, säädettäessä tai lievitettäessä monia sairauksia ja ei-toivottuja fysiologisia olotiloja linnuissa ja nisäkkäissä, ihminen mukaanluettuna, hyödyllisissä kotieläimissä, lemmikkieläimissä sekä eläintarhala-jeissa, kuten myös laboratorioeläimissä, esim. hiirissä, rotissa, kaneissa ja apinoissa.
PGE-yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia esim. nisäkkäille, ihminen mukaanluettuna, nenän verentungosta vähentävinä aineina.
Tässä tarkoituksessa näitä yhdisteitä käytetään annosmäärinä välillä noin 10 ^.ug ja noin 10 mg per ml farmakologisesti sopivaa nestemäistä liuotinta tai aerosolisuihkeena, molemmat paikalliseen käyttöön.
Yhdisteitä PGE voidaan antaa nisäkkäille, ihminen mukaanluettuna, sekä tietyille käyttökelpoisille eläimille esim. koirille ja porsaille liiallisen mahanesteen erityksen säätämiseksi mahasuolihaa-van muodostuksen vähentämiseksi tai estämiseksi ja sellaisten haavojen umpeutumisen nopeuttamiseksi, joita jo on maha-suoliseudulla. Tässä tarkoituksessa yhdisteitä ruiskutetaan laskimonsisäisesti, ihonalaisesti tai lihakseen ruiskeannoksena, joka on välillä noin 0,1 ^ug 3a noin 5-0 ^,ug per kg kehon painoa minuutissa, tai ruiskeena päivittäisenä kokonaisannoksena, joka on välillä noin 0,1 ja noin 20 mg per kg kehon painoa päivässä, tarkan annoksen riippuessa potilaan tai eläimen iästä, painosta ja kunnosta sekä antofrekvens-sistä ja -tavasta.
PGE yhdisteet ovat käyttökelpoisia aina kun halutaan estää verihiutaleiden agregoitumista, vähentää verihiutaleiden tarttuvaa luonnetta, ja poistaa tai estää tukoksien muodostumista nisäkkäissä, ihminen mukaanluettuna, kaneissa ja rotissa. Nämä yhdisteet ovat esim.
7 6 2 O 6 7 käyttökelpoisia hoidettaessa ja ehkäistäessä sydänlihassalpauspesäk-keitä, käsiteltäessä ja ehkäistäessä leikkauksen jälkeistä tukosta, edistettäessä kirurgian seurauksena olevien suonisiirrännäisten ammottamista ja käsiteltäessä sellaisia olotiloja kuin valtimon-haurauskovetustautia, valtimonkovetustautia, rasvaverisyydestä johtuvan veren vajavaista hyytymistä sekä muita kliinisiä olotiloja, joissa takana oleva syyoppi on kytkettynä lipidiepätasapainoon tai veren liikarasvaisuuteen. Tässä tarkoituksessa näitä yhdisteitä annetaan järjestelmällisesti, esim. laskimonsisäisesti, ihon alle, lihakseen ja pitkäaikaista vaikutusta varten steriileinä siirrännäisinä. Nopeaa vaikutusta varten, erityisesti hätätilanteissa, on laskimonsisäinen antotapa suosituin. Käytetään annoksia, jotka ovat välillä noin 0,005-20 mg per kg kehon painoa päivässä, jolloin tarkka annos riippuu potilaan tai eläimen iästä, painosta ja kunnosta, sekä antofrekvenssistä tai -tavasta.
PGE-yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia lisäaineita vereen, verituotteisiin, veren korvikkeisiin ja muihin nesteisiin, joita käytetään kehon ulkopuolisessa keinokierrossa ja eristettyjen kehon osien, esim. jäsenten ja elinten läpivalutuksessa, jotka joko ovat kiinni alkuperäisessä kehossa, erotettuja ja säilytettyjä tai valmiina siirtoa varten tai kiinnitetyt uuteen kehoon. Näissä kierroissa ja läpivalutuksissa pyrkivät agregoituneet verihiutaleet tukkeamaan verisuonet ja kiertolaitteen osia. Näiden yhdisteiden läsnäolo estää tällaiset tukkeutumat. Tässä tarkoituksessa yhdistettä lisätään asteittain, yhtenä tai useina annoksina kiertävään vereen, luovuttavan eläimen vereen, läpivalutettuun kehon osaan, kiinnitettynä tai irrotettuna, saajaan tai kahteen tai kaikkiin näistä tasaisena kokonaisannoksena, joka on noin 0,001-10 mg per litra kiertävää nestettä. Erityisen edullista on käyttää näitä yhdisteitä laboratorioeläimissä, esim. kissoissa, koirissa, kaneissa, apinoissa ja rotissa näissä tarkoituksissa uusien menetelmien ja menettelytapojen kehittämiseksi elin- ja jäsensiirtoja varten.
PGE-yhdisteet ovat erityisen vaikuttavia sileitä lihaksia kiihottavia aineita ja vahvistavat myös suuresti muita tunnettuja sileitä lihaksia kiihottavia aineita, esim. syöksysynnytystä aiheuttavia aineita, esim. oksitokiinia ja erilaisia torajyväalkaloideja, näiden johdannaisia ja analogeja mukaanluettuna. Sen vuoksi esimerkiksi PGE^ on käyttökelpoinen näiden tunnettujen sileitä lihak- 3 62067 siä kiihottavien aineiden korvike tai käytettäväksi yhdessä näiden aineiden tavallista pienempien määrien kanssa, esim. lievittämään suolistolamaannuksen oireita, säätelemään tai ehkäisemään velton kohdun verenvuotoa abortin tai synnytyksen jälkeen, istukan ulos-työntämisen avustamiseksi ja lapsivuoteuden aikana. Jälkimmäisessä tarkoituksessa yhdistettä PGE annetaan laskimonsisäisenä ruiskeena välittömästi abortin tai synnytyksen jälkeen annoksena, joka on välillä noin 0,01 ja noin 50 ^,ug per kg kehon painosta minuutissa, kunnes haluttu vaikutus saadaan. Seuraavat annokset annetaan laskimonsisäisenä, ihonalaisena tai lihasruiskeena lapsivuoteuden aikana määrissä 0,01-2 mg per kg kehon painoa päivässä, jolloin tarkka annostus riippuu potilaan tai eläimen iästä, painosta ja kunnosta.
PGE-yhdisteet ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavia aineita verenpaineen alentamiseksi nisäkkäissä, ihminen mukaanluettuna.
Tässä tarkoituksessa näitä yhdisteitä annetaan laskimonsisäisesti ruiskeena nopeudella noin 0,01-50 ^ug kehon painosta minuutissa tai yhtenä tai useana annoksena välillä noin 25-500 ^ug per kg kehon painoa kokonaisuudessaan päivässä.
PGE-yhdisteet ovat käyttökelpoisia oksitokiinin korvikkeita synnytyksen alkuunpanemiseksi kantavissa naaraissa, ihminen mukaanluettuna, lehmissä, lampaissa ja porsaissa määräaikana tai sen lähellä, tai kantavissa eläimissä, joissa sikiö on kuollut kohtuun noin 20 viikkoa ennen määräaikaa. Tässä tarkoituksessa yhdistettä ruiskutetaan laskimonsisäisesti annoksena, joka on 0,01-50 ^,ug per kg kehon painoa minuutissa synnytyksen toisen vaiheen so. sikiön ulostyönty-misen päättyessä tai sen lähellä. Nämä yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia kun naaras on yhden viikon tai useampia viikkoja myöhässä ja luonnollinen synnytys ei ole vielä alkanut tai 12-60 tuntia kalvojen repeytymisen jälkeen ja kun luonnollinen synnytys ei ole vielä alkanut. PGE yhdisteet ovat käyttökelpoisia säädettäessä munasoluja tuottavien naarasnisäkkäiden, ihminen mukaanluettuna, sekä eläinten, kuten apinoiden, rottien, kanien, koirien, karjan ja sentapaisten lisääntymiskiertoa. Tässä tarkoituksessa esimerkiksi PGE2:a annetaan järjestelmällisesti esimerkiksi laskimonsisäisesti, ihon alle ja kohdun sisäisesti annoksina, jotka ovat alueella 0,001 mg ja noin 20 mg per kg naaraan kehon painoa, edullisesti aikavälillä, joka alkaa noin suurin piirtein munasolun irtoamisajankohtana ja päättyy suurin piirtein seuraavien kuukautisten 9 62067 laskettuna ajankohtana tai aivan ennen tätä ajankohtaa. Sikiön ulos-työntyminen aikaansaadaan lisäksi antamalla yhdistettä samalla tavoin nisäkkään normaalin tiineysajanjakson ensimmäisen kolmanneksen aikana.
Kuten yllä on mainittu, ovat yhdisteet PGE vaikuttavia epinefriinin aikaansaaman vapaiden rasvahappojen liikkuvutta vastustavia aineita. Tämän vuoksi tämä yhdiste on käyttökelpoinen kokeellisessa lääketieteessä sekä koelasissa että elävässä elimistössä suoritettuja kokeita varten nisäkkäissä, ihminen mukaanluettuna, kaneissa ja rotissa, joiden tarkoituksena on lisätä ymmärtämystä, ehkäistä, lievittää oireita sekä parantaa sairauksia, joihin kuuluvat epänormaali lipidiliikkuvuus ja korkeat määrät vapaita rasvahappoja, esim. sokeritautia, verisuonisairauksia sekä kilpirauhasen liikatoimintaa .
Kaavojen VIII ja IX mukaiset uudet 15-metyyliprostag-landiinianalogit aikaansaavat kukin samat biologiset reaktiot kuin on selostettu yllä vastaavien tunnettujen prostaglandiinien kohdalla. Jokainen näistä tunnetuista 15-metyyli-yhdisteistä on näin ollen käyttökelpoinen yllä mainittuihin farmakologisiin tarkoituksiin ja niitä käytetään näihin tarkoituksiin, kuten yllä on selostettu. Kukin näistä 15-metyyli- ja 15-etyyli-prostaglandiinianalogeista on kuitenkin yllättäen ja odottamatta paljon käyttökelpoisempi kuin vastaava tunnettu prostaglandiini ainakin yhteen yllä selostettuun farmakologiseen tarkoitukseen, sillä tähän tarkoitukseen analogi on vaikuttavampi ja sillä on olennaisesti pidempi aktiviteettikesto. Tämän vuoksi tarvitaan harvempia ja pienempiä annoksia näitä prostaglandiinianalogeja haluttujen farmakologisten tuloksien saavuttamiseksi.
Farmakolgisia testejä
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden vaikutusta nisäkkäiden syntyvyyttä säännöstelevinä aineina ja mahahapon erittymistä vähentävinä aineina verrattiin tunnetuilla samantapaisilla yhdisteillä PGE^ ja 8-iso PGF^a saatuihin vaikutuksiin.
Testi syntyvyyttä säännöstelevän vaikutuksen toteamiseksi Tiineille naaraspuolisille kultahamstereille annettiin ihonalaisena ruiskeena liuosta, joka sisälsi testattavaa analogia. Analogin liuos 10 62067 valmistettiin liuottamalla yhdiste etanoliin (0,05 ml etanolia mg yhdistettä kohti) ja laimentamalla tämän liuos fysilogisella suolaliuoksella, kunnes 0,5 ml saadusta liuoksesta sisälsi halutun määrän yhdistettä. Liuosta annettiin ihon alle yhtenä ainoana 0,5 ml:n suuruisena ruiskeena kaikille kahdeksalle tiineille naaraspuolisille kultahamstereille neljäntenä tiineyspäivänä. Kahdeksantena päivänä kaikki kahdeksan eläintä tapettiin ja niiden kohtu poistettiin ja paljastettiin. Mahdolliset kiinnityskohdat huomioitiin kummassakin kohdunsarvessa. Tässä menetelmässä esiintyy vertailueläi-missä (ainoastaan apuainetta) 12-14 kiinnittymiskohtaa (James R. Weeks et ai., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Voi. 186, sivut 67,74 (1973).
Taulukko
Yhdiste Annos % (yug/eläin) inhibiitio PGE. 500 100 250 57 62 17
8-iso PGFla 1000 O
15-metyyli-PGE. 20 lOO
10 66 15-metyyli-PGE2 6 100 11. Testi mahahapon eritystä ehkäisevän vaikutuksen toteamiseksi Käytettiin Robert et ai'in julkaisussa American Journal of Digestive Diseases, New Series Voi. 12, No. 10, October 1967, selostamaa testimenetelmää.
Testatut yhdisteet annettiin intravenööttisesti määrätyn suuruisena annoksena. Erittyneen mahahapon tilavuus aikayksikköä kohti todettiin. Tulokset on ilmaistu prosentuaalisena muutoksena, laskettuna yhdisteellä suoritetun käsittelyn jälkeen saadusta erittyneen mahahapon tilavuudesta aikayksikköä kohti verrattuna ennen yhdisteen antamista todettuun erittymiseen.
Ennestään tunnettua yhdistettä PGE^ tarvittiin 20 ml/kg 50 % suuruisen muutoksen aikaansaamiseksi kun sen sijaan 15-metyyli-PGE^ antoi jo 0,25 mikrogrammaa/kg määrällä 90 % muutoksen ja 15-metyyli-PGE2 määrässä 1,0 mikrogrammaa/kg 50 % muutoksen.
il 62067 Näistä tuloksista ilmenee selvästi, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat paljon tehokkaampia hedelmöitystä ehkäiseviä ja mahahapon eritystä vähentäviä aineita kuin samantapaiset tunnetut yhdisteet.
Kuten yllä on selostettu, annetaan prostaglandiinianalogeja eri tavoin eri tarkoituksia varten, esim. laskimonsisäisesti, lihakseen, ihon alle, suun kautta, kohdun sisäisesti, peräsuoleen, poskeen, kielen alle, paikallisesti sekä kestovaikutusta varten steriileinä siirrännäisinä.
Laskimonsisäistä ruisketta varten suositaan steriilejä samajän-nitteisiä vesiliuoksia. Tämän vuoksi suositaan lisääntyneen vesiliukoisuuden takia vapaan happomuodon tai farmakologisesti hyväksyttävän suolamuodon käyttämistä. Ihonalaista tai lihakseen annettavaa ruisketta varten käytetään hapon, suolan tai esterimuodon steriilejä liuoksia tai suspensioita vesipitoisissa tai ei vesipitoisissa väliaineissa tabletteja, kapseleita ja nestemäisiä valmisteita, kuten siirappeja, eliksiirejä ja yksinkertaisia liuoksia tavallisten farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa käytetään annettavaksi suuhun tai kielen alle. Peräsuoleen tai kohtuun suoritettavaa ottoa varten käytetään peräpuikkoja, tamponeja, rengaslaitteita ja valmisteita, jotka on tarkoitettu aikaansaamaan suihkeita tai vaahtoja tai käytettäväksi huuhteluun, jotka kaikki on valmistettu sinänsä tunnetulla tavalla. Kudos-siirrännäisiä varten käytetään steriiliä tablettia, silikoni-kapselia tai muuta sellaista, joka sisältää tai on kyllästetty aineella.
Kaavan VIII ja IX mukaisia uusia PGE-tyyppisiä happoja valmistetaan hapettamalla vastaavia PGF^-tyyppisiä tai PGF^-tyyppisiä happoja. Tähän tarkoitukseen käytetään hapetusainetta, joka selektiivisesti hapettaa sekundäärisiä hydroksiryhmiä karbonyyli-ryhmiksi hiili-hiili-kaksoissidoksen läsnäollessa. Nämä reaktiot on esitetty taulukossa A, jossa kaavat X ja XI käsittävät optisesti aktiivisia yhdisteitä, kuten on esitetty, ja näiden kaavojen mukaisia raseemisia yhdisteitä sekä niiden peilikuvia, kuten myös näiden molempien 15-epimeerejä, so. joissa konfiguraatio C-15-asemassa on β pikemminkin kuin a, kuten on esitetty. Samoin taulukossa A on Y cis-CH=CH tai -Cl^Cl·^- ja ~ tarkoittaa hydroksi- 12 62067 ryhmän sitoutumista renkaaseen alfa- tai beta-konfiguraatiossa.
Taulukon A mukaisissa reaktioissa ovat kaavan X mukaisen reagoivan aineen beta-isomeerit edullisia lähtöaineita, joskin vastaavat alfaisomeerit myös ovat käyttökelpoisia tähän tarkoitukseen.
Taulukossa A esitettyihin reaktioihin käyttökelpoiset hapetus-aineet ovat alalla tunnettuja. Erityisen edullinen reagoiva aine tähän tarkoitukseen on Jones-reagenssi, so. hapetettu kromihappo. Katso J.Chem.Soc. 39 (1946). Asetoni on sopiva laimennusaine tähän tarkoitukseen ja hapetusainetta käytetään niin paljon, että se hieman ylittää sen määrän, joka tarvitaan hapettamaan toinen sekundäärisistä hydroksiryhmistä kaavan X reagoivassa aineessa. Korkeintaan noin 0°C:n reaktiolämpötiloja on käytettävä. Reaktio-lämpötilat ovat edullisesti välillä -10 ja -50°C. Hapetus tapahtuu nopeasti ja konversio on tavallisesti täydellinen noin 5-80 minuutissa. Hapetusaineen ylimäärä tuhotaan esim. lisäämällä alempaa alkanolia, edullisesti isopropyylialkoholia ja kaavan XI PGE-tyyppinen tuote erotetaan tavanomaisin menetelmin.
Taulukko A
O
HO ·*
\ ,CH--Y-(CH,)-,-C-OH
vX » ' c = C - C - (CH-) .CH-, I S \ 2 4 3
HO H CH3 OH
(Hapetus) Ψ
O
0 .V. , CH -Y- (CH_) ,-C-OH
\A ϊ / C = C - c - (CH,),CH, / j ^ v 2. 4 «3
HO H CH3 OH
Esimerkkejä muista taulukon A reaktiossa käyttökelpoisista hape-tusameista ovat hopeakarbonaatti Celite:llä (Chem.Connum. 1102 13 62 0 6 7 (1969)), kromitrioksidin ja pyridiinin seokset (Tetrahedron Letters 3363 (1968), J.Am.Chem.Soc. 75, 422 (1953)), pyridiinissä olevan rikkitrioksidin ja dimetyylisofoksidin seokset (J. Am. Chem. Soc. 89, 5505 (1967)) sekä disykloheksyylikarbodi-imidin ja di-metyylisulfoksidin seokset (J. Am. Chem. Soc. 87 , 5661 (1965)) .
PGF^-tyyppisiä ja PGF^-tyyppisia happoja valmistetaan taulukossa B esitetyllä reaktiosarjalla, jossa kaavat XII-XIV käsittävät esitettyjä optisesti aktiivisa yhdisteitä sekä näiden raseemisia yhdisteitä ja näiden peilikuvia. Samoin taulukossa B on Y cis-CH=CH- tai -CH2CH2- ja ~ tarkoittaa hydroksiryhmän sitoutumista renkaaseen alfa- tai beta-konfiguraatiossa.
Taulukko B
(CH3) 3“Sl"0-^ , CH2-Y- (CH2) 3-C-OH
<X v / C=C-C-(CH_).CH~ / I li 2 4 3
(CH3)3-Si-0 H O
CH^MgX'
V
(hydrolyysi)
V
HO °
V xCH2-Y-(CH2)3-C-OH
/ ! H XIII
? = c -yc- (ch2)4ch3 ho' H CH3 oh + HO °
\ /CH„-Y-(CH„)-,-C-OH
a *
/ XC = c -_,cN- (CH2)4CH3 HO H Cl53 °H
Kaavan XII mukaiset silyyliyhdisteet valmistetaan suomalaisen patenttihakemuksen 1227/71 mukaisella menetelmällä.
14 62067
Viitaten edelleen taulukkoon B, saateetaan kaavan XII mukainen silyyliyhdiste reagoimaan kaavojen XIII + XIV mukaisiksi lopputuotteiksi saattamalla silyyliyhdiste ensin reagoimaan Grignard-reagenssin kanssa, jolla on kaava CH^MgX', jossa X' on kloori, bromi tai jodi. Tässä tarkoituksessa X' on edullisesti bromi. Reaktio suoritetaan Grignard-reaktiossa tavanomaisilla menetelmillä käyttäen dietyylieetteriä reaktioliuottimena ja ammonium-kloridin kyllästettyä vesiliuosta Grignard-kompleksin hydrolysoi-miseksi. Saatu disilyyli- tai trisilyylitertiäärinen alkoholi hydrolysoidaan sen jälkeen vedellä silyyliryhmien poistamiseksi. Tällöin käytetään edullisesti veden seosta riittävän määrän kanssa vesiliukoista liuotinta, esim. etanolia, homogeenisen reaktio-seoksen aikaansaamiseksi. Hydrolyysi on tavallisesti loppu 2-6 tunnin sisällä 25°C:ssa ja suoritetaan edullisesti inerttikaasu-atmosfäärissä esim. typessä tai argonissa.
Grignard-reaktiolla ja hydrolyysillä saatujen 15-a- ja 15-3-isomeerien seos erotetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä pros-taanihappojohdannaisien erottamiseksi seoksista, esim. kromato-grafoimalla neutraalilla piigeelillä.
Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla.
Infrapuna-absorptiokirjo mitataan Perkin-Elmer-mallia 421 olevalla infrapunaspektrofotometrillä. Nesteiden ja Öljyjen laimen-tamattomia näytteitä käytetään. Kiinteiden aineiden mineraali-öljy (nujoi)-hierteitä käytetään.
NMR-kirjot on mitattu Varian A-60-spektrofotometrillä tetrame-tyylisilaanin ollessa sisäisenä vakiona (downfield) ja käyttäen alla selostettuja liuottimia.
Massaspektrit on mitattu Atlas CH-4-massaspektrometrillä TO-4-lähteellä (ionisointijännite 70 Ev.).
Sanonta ".15-okso-" yhdisteen nimen edessä, esim. 15-okso-PGF, (
^ S
Tarkoittaa prostaglandiinianalogia, jossa ryhmä -C- on
H ’'OH
15-asemassa saatettu reagoimaan ryhmäksi -C-.
Il 0 is 62067
Valmistus 1 15-metyyli-PGF^g ja 15-a-metyyli-15-β-ΟΗ-PGF.^
Metyylimagnesiumbromidin 3-molaarinen dietyylieetteriliuos (0,67 ml) lisätään tipottain sekoitettuun liuokseen, jossa on yhdisteen 15-okso-PGF.^ 1,9,11-tris-(trimetyylisilyyli)-johdannainen (910 mg) 25 ml:ssa dietyylieetteriä 25°C:ssa. Seosta sekoitetaan 30 min 25° C:ssa, minkä jälkeen lisätään vielä 0,3 ml metyylimagnesiumbro-midiliuosta ja sekoitusta jatketaan vielä 15 min. Saatu reaktio-seos kaadetaan jään ja 75 ml:n ammoniumkloridin kyllästetyn vesiliuoksen seokseen. Useiden minuuttien sekoittamisen jälkeen seos uutetaan useita kertoja dietyylieetterillä. Yhdistetyt di-etyylieetteriuutteet pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella ja kuivataan sen jälkeen vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Dietyylieetterin haihduttaminen alennetussa paineessa antaa värittömän viskoottisen öljyn, joka liuotetaan 30 ml:aan etanolia. Tämä liuos laimennetaan 20 ml :11a vettä ja seosta sekoitetaan 3 tuntia 25°C:ssa. Etanoli saadussa liuoksessa haihdutetaan alennetussa paineessa ja vesipitoinen jäännös laimennetaan tilavuudeltaan yhtä suurella määrällä natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 700 mg yhdisteiden 15-metyyli-PGF^g ja 15-a-metyyli-15-8-OH-PGF^ kiteistä seosta. Tämän seoksen uudelleenkiteyttäminen 3 kertaa etyyliasetaatista, joka sisälsi erittäin pieniä määriä metanolia, antaa 15-metyyli-PGF-^ :a, sp. 164-164,5°C, infrapuna-absorptio 3250, 3160, 2700, 1710, 1330, 1315 , 1305, 1085, 1035 ja 970 cm ^; NMR-huippuja (dimetyyliform-amidi) arvossa 5,53 (kaksinkertainen kirjoviiva), 5,10-3,6 (moninkertainen kirjoviiva) ja arvossa 1,20 (yksinkertainen kirjoviiva) 6, massaspektrissä molekyyli-ionihuippuja arvossa 370, 352 ja 334.
15-a-metyy1i-15-8-OH-PGF.0:a saadaan yllä selostetun uudelleen- 1 p kiteyttämisen emäliuoksista.
Valmistus 2 15-metyyli-PGF~. ja 15-a-metyyli-15-&-OH-PGF_ ____£_P____^ p
Metyylimagnesiumbromidin 3-molaarinen dietyylieetteriliuos (8 ml) lisätään tipottain sekoitettuun liuokseen, jossa on 15-okso-PGF0 - p 16 62 06 7 1,9 , ll-tris- (trimetyylisilyyli)-johdannaista (5,1 g) 25 ml:ssa dietyyli-eetteriä lämpötilassa 25°C. Seosta sekoitetaan 60 min 25°C:ssa, minkä jälkeen tuote hydrolysoidaan vedellä 4 tuntia 25°C:ssa, jolloin saadaan yhdisteiden 15-metyyli-PGF„Q ja 15-u-metyyli-15-i-:-OH-PGF2(^ seos, (4,37 g) tumman öljyn muodossa. Tämän öljyn kiteyttäminen metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta ja saatujen kiteiden uudelleenkiteyttäminen samojen liuottimien seoksesta antaa 15-metyyli-PGF2g:a, sp. 134-134,5°C, infrapuna-absorptio 3250, 3180, 2720, 1710, 1345, 1305, 1235, 1085, 1050, 970 ja 920 cm NMR-huippuja (dimetyylisulfoksidi) arvossa 5,46 (kaksinkertainen kirjoviiva), 5,0-4,0 ja 3,8 (moninkertainen kirjovii-va) 6, massaspektrissä molekyyli-ionihuippuja arvoissa 368, 350, 332, 314, 297, 278 ja 205.
.1 5—a—metyyli- 15—3—OH—PGF„. saadaan yhdisteen 15-metyyli-PGF„ „ yilämai-
Zli Zp nitun kiteyttämisen ja uudelleenkiteyttämisen emäliuoksista.
Esimerkki 1 .15-me tyy 1i-PGE^
Liuosta, jossa on 15-metyyli-PGF.0 (95 mg) 40 ml:ssa asetonia o -*· p jäähdytetään -10 C:een, Jones-reagenssia (0,1 ml liuosta, jossa on 21 g kromianhydridiä, 60 ml vettä ja 17 ml väkevöityä rikkihappoa) esijäähdytettynä 0°C:een lisätään voimakkaasti sekoittaen. 5 minuutin jälkeen lämpötilassa -10°C osoittaa ohutkerros-kromatografia piigeelillä (etikkahappo:metanoli:kloroformi, 5:5:90) suoritettuna pienellä osalla reaktioseosta, että reaktioaste on noin 50 Vielä lisätään 0,06 ml Jones-reagenssia vielä kylmään reaktioseokseen sekoittaen ja seosta sekoitetaan vielä 5 min -10°C:ssa. Isopropyy1ialkoholia (1 ml) lisätään kylmään reaktio-seokseen. 5 minuutin jälkeen suodatetaan seos kaksiemäksisen piidioksidin kerroksen läpi (Celite). Suodate haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös sekoitetaan 5 ml:n kanssa natriumklo-ridin kyllästettyä vesiliuosta. Seosta uutetaan toistuvasti etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaa-tiLLa ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatogra-foidaan 20 g:Lla neutraalia piigeeliä, eluoimalla 50 %:sella etyyliasetaatilla Skellysolve'ssa B. Eluaattien haihduttaminen antaa 29 mg 15-metyyli-PGE^, massaspektrissä molekyyli-ionihuippuja arvoissa 350, 332, 317 ja 261.
17 62067
Esimerkki 2 15-metyyli-PGE2
Liuosta, jossa on 15-metyyli-PGF_D:a (300 mg) 100 ml:ssa asetonia
o ^ P
jäähdytetään -35°C:een. Jones-reagenssia (0,2 ml) lisätään voimakkaasti sekoittaen ja sekoitusta jatketaan 15 min. Tässä kohtaa reaktioseoksen pienellä osalla suoritettu ohutkerroskromatografia piigeelillä (etikkahappo:metanoli:kloroformi, 5:5:90) osoittaa, että reaktioaste on noin 75 %. Lisätään vielä 0,1 ml Jones-reagenssia reaktioseokseen ja sekoitetaan. Sekoitusta jatketaan -35°C:ssa kokonaisreaktioaikaan 45 min. Isopropyylialkoholia (1 ml) lisätään kylmään reaktioseokseen, jonka annetaan sen jälkeen lämmetä 0°C:een ja suodatetaan Celiten läpi. Suodate haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Tämä liuos pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jokainen 50 mg:n suuruinen jäännös kromatografoidaan ohutkerroslevyllä (20 x 20 cm, 1000 ^,u:n paksuinen kerros neutraalia piigeeliä), kehittäen kaksi kertaa A-IX-liuotinjärjestelmällä. Piigeelialueet, jotka sisältävät haluttua tuotetta, kuten nähdään pienimittakaavaisesta ohutkerroskromatografiästä, poistetaan jokaiselta levyltä, yhdistetään, asetetaan neutraalin piigeelikolon-nin huipulle ja eluoidaan kolonnin läpi 10 %:sella metanolilla etyyliasetaatissa. Eluaatin haihduttaminen antaa yhdistettä 15- metyyli-PGE9, infrapuna-absorptio 3400, 2650, 1725, 1600, 1460, Δ -1 1380, 1280, 1250, 1150, 1125 ja 1075 cm ; massaspektrissä mole-kyyli-ionihuippuja arvoissa 366, 348, 330 ja 259.
Claims (1)
18 ¢. O Γ· /' ·7 vj Ζ. U Ο / Patenttivaatimus Analogiameneteimä uusien terapeuttisesti aktiivisten prostaglan-diiniyhdisteiden tai niiden optisten isomeerien ja raseemisten seosten valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on kaava O O CH„-Y- (CH0) -j-C-OH \ / 2 23 / "t (I) ,y C = C - C - (CH„). - CH0 / / / \ 2 4 3 OH H CH3 OH jossa Y on cis-CH=CH- tai ' 3a 3ossa C-15-asemassa ole valla OH-ryhmällä on a- tai B-konfiguraatio, lukuunottamatta yhdistettä 15-«-hydroksi-15-3-metyyli-PGE^, tunnettu siitä, että optisesti aktiivinen yhdiste, jolla on yleinen kaava 0 (ch3)3-si-o ,ch2-y-(ch2)3-c-o-si (ch3)3 / (xii) V-k. ? / = C - C - (CH ) - CH (0Η3)3-51-0 f/ 3 jossa Y tarkoittaa samaa kuin yllä ja jossa ~ tarkoittaa (CH3) Si-O-ryhmän sitoutuneen renkaaseen a- tai 3-konfiguraatiossa, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan CH3MgX' mukaisen yhdisteen kanssa jossa X' on kloori, bromi tai jodi, jonka jälkeen reaktiotuote hydrolysoidaan sinänsä tunnetulla tavalla silyyli-rvhmien poistamiseksi ja näin saatu PGF - tai PGF„-yhdiste saa- Ct rataan reagoimaan sellaisen reagenssin kanssa, joka selektiivisesti hapattaa mainitun PGF-yhdisteen 9-asemussa olevan sekundäärisen hydroksyylin karbonyyliksi hiili-hiilikaksois-slboksien läsnäolIessa.
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3451870A | 1970-05-04 | 1970-05-04 | |
| US3454970A | 1970-05-04 | 1970-05-04 | |
| US3451870 | 1970-05-04 | ||
| US3454970 | 1970-05-04 | ||
| US3730770A | 1970-05-14 | 1970-05-14 | |
| US3730870A | 1970-05-14 | 1970-05-14 | |
| US3730870 | 1970-05-14 | ||
| US3730770 | 1970-05-14 | ||
| FI197273 | 1973-06-18 | ||
| FI197273A FI53309C (fi) | 1970-05-04 | 1973-06-18 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 15-alkylprostaglandinfoereningar |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773070A7 FI773070A7 (fi) | 1977-10-17 |
| FI62067B FI62067B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62067C true FI62067C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=27514587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773070A FI62067C (fi) | 1970-05-04 | 1977-10-17 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 15-metylprostaglandinfoereningar |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI62067C (fi) |
-
1977
- 1977-10-17 FI FI773070A patent/FI62067C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI773070A7 (fi) | 1977-10-17 |
| FI62067B (fi) | 1982-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH637949A5 (en) | Process for the preparation of novel sodium salts of prostaglandin derivatives | |
| EP0299914B1 (de) | 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| Cuthbert | The prostaglandins: pharmacological and therapeutic advances | |
| PL81615B1 (fi) | ||
| DE2753986C2 (de) | 6-Oxo-PGE&darr;1&darr;-derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US5625083A (en) | Dinitroglycerol esters of unsaturated fatty acids and prostaglandins | |
| US4180657A (en) | Acyl-substituted phenyl esters of prostacyclin-type compounds | |
| DE60011748T2 (de) | Methoden und zusammenstellungen zur behandlung der weiblichen sexuellen dysfunktion | |
| FI62067C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 15-metylprostaglandinfoereningar | |
| EP0062303B1 (en) | 5 fluoro pgi compounds | |
| DE2850304A1 (de) | Prostacyclinzwischenprodukte und -analoge | |
| CH634831A5 (en) | Process for the preparation of optically active or racemic prostaglandins. | |
| US4540801A (en) | 5 Fluoro PGI compounds | |
| DE2809452A1 (de) | Prostaglandin-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| SE432101B (sv) | Prostacyklinderivat for anvendning att reglera reproduktionscykeln hos menstruerande hondeggdjur | |
| DE3401542A1 (de) | Schwefelhaltige 6-ketoprostaglandine | |
| JPH06509110A (ja) | 胃及び十二指腸障害を治療する方法及び組成物並びに新規なｐｇｅ↓２誘導体 | |
| JPS6151597B2 (fi) | ||
| US4670569A (en) | 5-fluoro-PGI2 compounds | |
| CH623569A5 (fi) | ||
| CH639378A5 (de) | Prostaglandin-derivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| US4730078A (en) | Allenic prostacyclins | |
| JPS5852992B2 (ja) | ２ａ，２ｂ−ジホモ−１５メチルＰＧＦｚｘ誘導体の製法 | |
| JPS5940392B2 (ja) | プロスタサイクリン様構造をもつ生成物の製法 | |
| DE2158466C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Laktondiolen bzw. deren racemischen Gemischen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE UPJOHN COMPANY |