FI58921B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade-oxazolo-(5,4-b)-pyridiner - Google Patents

Description

R3FH M (11, *u u UUTUSJ U LKAISu

JMTa LJ UTLÄGGNINGSSKRIFT

C ,.e, Patc-nlfcl «ySr.no tty 11 05 1931 • (45)

Patent meddelat (51) Kv.tk.Vct·3 C 07 D 4-98/04 SUOMI —FINLAND (21) PM*nttlt«k.mu«-P.t«>a™ökivlnf 800611 (22) HukumlipiM — Amökntnpd** 28.02.80 ^ ^ (23) AlkupUvt—Glttighcudag 22.05-73 (41) Tulkit lulklMksI — Bllvtc offuncllg 28.02.80 hlMII.|> MIWIMta ηηΜ¥.|ιΜ)Μ.η. „ .. .,

Patent- och r*gi«t*r»tyr*l«*n ' ' Ansekan uttagd och utl.*krtft#n pubtlcurtd iU. 01. ol (32)(33)(31) Pyydetty «tuotkuu—8«glrd priorkut lU.06.72 USA(US) 262898 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Tsung-Ying Shen, Westfield, New Jersey, Robert Long Clark, Woodbridge,

New Jersey, Arsenio Alessandro Pessolano, Colonia, New Jersey, Bruce Edward Witzel, Westfield, New Jersey, Thomas Joseph Lanza, Jr., Edison, New Jersey, USA(US) (74) Oy Roister Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substituoitujen-oksatsolo-/5,U~b/-pyridiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 2-substituerade-oxazolo-/5,U-b7-pyridiner (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 1657/73 (patentti 57^17) -Avdelad frän ansökan 1657/73 (patent 57^17) Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substituoitujen-oksatsolo-^5,4-b^-pyridiinien valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan kuvata yleisellä rakennekaavalla:

. N

2 58921 jossa kaavassa _ xn R on · jossa n on luku 0-3 ja X on (1) halogeeni, (2) alempi alkoksi, jossa on 1-3 hiiliatomia, (3) alempi alkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia, (4) nitro, (5) trif luorimetyyli tai (6) syano; R on (a) kloori, (b) alempi alkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia, (c) nitro, (d) trifluorimetyyli tai (e) alempi alkoksi, jossa on 1-3 hiiliatomia ja jossa m on luku 0-2; sillä edellytyksellä että kun m on nolla niin n ei ole nolla ja R ei ole 4-alempi-alkyylifenyyli.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle näiden yhdisteiden valmistamiseksi on pääasiallisesti tunnusomaista se, että yhdisteen, jolla on kaava I

<~ζΎ

OH

annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava II

°\

^^C-R II

Z"

O

f·

jossa Z on -OH, halogeeni tai R-C-O-, kuumentamalla silloin kun O

Z on £_£_q? kuumentamalla polyfosforihapon läsnäollessa silloin kun Z on -OH; tai happoa sitovan aineen läsnäollessa ja sen jälkeen kuumentamalla kondensoimisaineen kanssa silloin kun Z on halogeeni, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava: 3 58921

N

r^VV

R1-- >— R

jossa R merkitsee samaa kuin edellä.

Keksinnön mukaisesti valmistetaan erikoisesti yhdisteitä, joilla on rakennekaava: ; - ock^ jossa n on 1-2, R' on vety tai C^^-alempi alkyyli ja X on (a) alempi alkyyli (b) alempi alkoksi (c) kloori (d) fluori (e) trifluorimetyyli.

Sen jälkeen kun steroidien tulehdusta estävät ominaisuudet ja samoin steroiditerapian ei-halutut sivuvaikutukset olivat tulleet hyvin tunnetuiksi on laajalti etsitty ei-steroidisia tulehdusta estäviä aineita. Tässä tutkimuksessa on löydetty muutamia erittäin tehokkaita, käyttökelpoisia ja ei-steroidaalisia aineita, joilla kuitenkin on omat ei-halutut sivuvaikutukset ja vastaindikaatiot.

Esillä olevan keksinnön avulla on nyt aikaansaatu uusia yhdisteitä, jotka ovat erittäin tehokkaita tulehdusta estävinä, antipy-reettisinä ja analgeettisinä aineina. Kuten muut tunnetut voimakkaat tulehdusta estävät aineet ovat ne prostaglandiini-E-synteesin inhibiittoreita. Uudet yhdisteet ovat arvokkaita hoidettaessa nivel- ja ihosairauksia ja senkaltaisia tiloja, joihin voidaan vaikuttaa tulehdusta estävillä lääkkeillä. Yleensä niitä voidaan käyttää mitä erilaisimpien tilojen hoitamiseksi, joissa esiintyy yksi tai useampi tulehduksen, kuumeen ja kivun oireita. Näihin kuuluvat sellaiset sairaudet kuin nivelreuma, luu-niveltauti, kihti, tarttuva tulehdus, reumakuume ja silmäjärjestelmän tulehdustilat. Kuten 4 58921 edellä on esitetty niin käytettäessä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytännössä on niillä todettu myös olevan käyttökelpoinen määrä analgeettista ja antipyreettistä aktiviteettia.

Mainittuja tarkoituksia varten yhdisteitä voidaan annostella suun kautta, paikallisesti, parenteraalisesti, sisäänhengityssuih-keena tai peräaukon kautta annosyksikköinä, jotka sisältävät tavanomaisia ei-myrkyllisiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantoaineita, lisä- ja väliaineita. Termi parenteraalinen tarkoittaa tässä ihonalaisia, laskimonsisäisiä, lihaksensisäisiä tai rintalastan sisäisiä ruiskeita tai nesteruisketekniikkaa. Paitsi lämminveristen eläinten kuten hiiren, rottien, hevosien, koirien, kissojen jne hoitamiseksi voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää myös ihmisten hoitamista varten.

Seuraavassa taulukossa on esitetty oksatsolo^5,4-b^pyridiinien tulehdusta estävä vaikutus. Se määrättiin seuraavasti: Muodoste taan 6 urospuolisten rottien (Sprague Dawley) ryhmää ja kullekin rotalle annetaan suun kautta koeyhdistettä tuntia ennen kuin injektoidaan oikeaan takakäpälään 0,1 ml karrageenin 1 prosenttista suspensiota. Välittömästi tämän jälkeen ja 3 tuntia myöhemmin mitataan jalan tilavuus. Alkutilavuuden ja lopullisen tilavuuden erotus osoittaa syntyneen tulehduksen (edema) suuruutta. Taulukossa ilmoitetut arvot ovat estoprosentteja.

Taulukko I

* 3 6' 5' -OCM? X R1 Esto-% 2'-CN H 61 2' -Cl H 50 21-Br H 31 2',6'-diF H 50 4'-F H 27 4'-Cl H 14 4*-OCH3 H 29 31-F H 35 4’-CN H 17 5 58921 X R1 Esto-% 3'-CF3 H 7 2'-F H 61 3'-CH3 H 14 2'-N02 H 57 H 5-N02 27 21-F 5-CH3,6-C2H5- 22 21-F 5-N02 12 2'-CN 5-CH3-6-C2H5 11 2'-Br 5-CH3,6-C2H5 3 2'-F 5_CH3 19 2'-NH2-4'-F H 13 2'-Br-5'-OCH3 H 23 2'-CN-5'-OCH3 H 10

Keksinnön mukaiset uudet 2-substituoidut-oksatsolo^5,4-b/py-ridiinit valmistetaan kondensaattiosyklisoimalla amino-hydroksi-pyridiini karboksyylihapon, happoanhydridin tai happohalogenidin kanssa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: o|n.

r1-^\>R -> R1_(fiV]|^\-I< m ^ // ' m U. JJ___/ ^o|h_z

Riippuen käytetystä kondensoimisaineesta ja jossain määrin käytetystä aminohydroksi-pyridiinistä reaktio voi tapahtua joko yhdessä vaiheessa renkaan sulkeutuessa tai kahdessa vaiheessa, jolloin ensimmäisessä vaiheessa muodostuu amidi ja toisessa vaiheessa muodostuu oksatsolo-rengas renkaan sulkeutuessa. Useissa tapauksissa on edullista ja sopivaa eristää välituote-amidi ja suorittaa renkaan sulkeminen toisessa erillisessä vaiheessa.

Osatsolopyridiinit voidaan esimerkiksi valmistaa kondensoimal-la aminohydroksi-pyridiini happoanhydridin kanssa joko käyttäen tai käyttämättä kondensoimisainetta kuten polyfosforihappoa tai polyfosforihappoesteriä. Kummassakin tapauksessa amino-hydroksi-pyridiini sekoitetaan 1-3 molaarisen ekvivalentin kanssa happoan- 6 58921 hydridiä ja kuumennetaan paluujäähdyttäen noin 5-30 minuuttia. Sen jälkeen kun on jäähdytetty hajotetaan ylimäärä polyfosforihappoa ja anhydridiä ja tuote erotetaan tunnetulla tavalla.

Oksatsolopyridiinit valmistetaan kuitenkin tavallisesti kon-densoimalla amino-hydroksipyridiini karbonihapon kanssa polyfosfori-hapon tai polyfosforihappoesterin vaikutuksen alaisena. Pyridiinin ja karbonihapon pienen ylimäärän seosta kuumennetaan polyfosfori-hapon tai sen esterin läsnäollessa 5 minuuttia noin 1 tuntiin vaih-televassa ajassa lämpötilassa noin 100-300°C, edullisesti noin 130-230°C. Polyfosforihappo tai sen esteri hajotetaan vedellä ja haluttu tuote saadaan tekemällä liuos alkaaliseksi.

Oksatsolopyridiinejä voidaan myös valmistaa amidi-välituotteen kautta antamalla happohalogenidin reagoida amino-hydroksipyridiinin kanssa edullisesti suunnilleen ekvimolaarisissa määrissä happoa sitovan aineen läsnäollessa. Mitä tahansa tavanomaisesti N-asyloimi sessa käytettyä, happoa sitovaa ainetta voidaan käyttää, mutta on todettu sopivaksi käyttää orgaanista emästä kuten pyridiiniä, tri-etyyliamiinia tai ekvivalenttista emästä. Riittävästi orgaanista emästä voidaan käyttää, jotta se toimisi myös liuottimena, tai voidaan käyttää muuta inerttiä orgaanista liuotinta, kuten dimetyyli-formamidia, bentseeniä, dioksaania, glymiä tai diglymiä tai senkaltaista reaktioväliaineena. Edellä mainitussa reaktiossa saatu amidi suljetaan sen jälkeen renkaaksi oksatsolopyridiinin muodostuessa kuumentamalla sen ja kondensoimisaineen kuten fosforioksiklo-ridin seosta paluujäähdyttäen noin 1-20 tuntia, tai kuumentamalla amidia polyfosforihapon kanssa noin 100-300°C:ssa, edullisesti noin 130-230°C, 5-60 minuuttia. Fosforioksikloridin asemesta voidaan käyttää muita kondensoimisaineita, kuten fosforipentoksidia, fosforioksibromidia, tionyylikloridia ja fosforitribromidia.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuotoja.

Esimerkki 1 2-(2-fluorifenyyli)oksatsolo/5,4-b/pyridiini Vaihe A; 3-(2-fluoribentsoyyliamino)-2-pyridonin valmistus Liuokseen, jossa oli 3,3 g (0,03 moolia) 3-amino-2-pyridonia 75 ml:ssa pyridiiniä jäähdytettynä jäähauteella, lisättiin annoksittain 6,3 g (0,04 moolia) 2-fluoribentsoyylikloridia 5 minuutin aikana. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 15 tuntia ympäristön lämpötilassa seos kaadettiin jääveteen. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin etanolista 3—(2— fluoribentsoyyliamino)-2-pyridonin saamiseksi, sp. 223°C.

7 58921

Vaihe B: 2-(2-fluorifenyyli)oksatsoIo^5.14-b/pvridiinin val~ mistus

Liuosta, jossa oli 5,4 g 3-(2-fluoribentsoyyliamino)-2-pyridonia 55 ml:ssa fosforioksikloridia, kuumennettiin paluujääh-dyttäen 5 tuntia. Ylimäärä fosforioksikloridia haihdutettiin pois ja jäännöstä käsiteltiin jäällä. Saatu sakka otettiin talteen ja kiteytettiin bentseeni/petrolieetteristä, jolloin saatiin 3,1 g 2-(2-fluorifenyyli)oksatsolo^5,4-t^pyridiiniä, sp. 119-120°C.

Käyttäen esimerkin 1 menetelmän vaiheita A ja B, mutta korvaamalla vaiheessa A käytetty 2-fluoribentsoyylikloridi ekvivalentilla määrällä kaavan R-C0C1 mukaista happokloridia, saatiin 3-(R-karbonyyliamino)-2-pyridonit ja 2-R-oksatsolo^S, 4-bj^ pyridiinit, jotka on esitetty taulukossa II seuraavien reaktioiden mukaan: 0

Vaihe A R*-L + ^C-R-—V R1'—\~ H 0 H 0 0

1 r^V-NH'""R

Vaihe B R1_1 p 1__ | R

mit pocun / *-r/ ^ N ^ ' Q/ H °

Taulukko II

R^ R Tuotteen sulamispiste (°C)

Vaihe A Vaihe B

H 2-nitrofenyyli 233-235 123-125 H 2-syanofenyyli 282 221 H 4-nitrofenyyli 307 (haj.) 242-243 H 3-fluorifenyyli 214-215 90-91 H 4-metyylifenyyli 210-211 115-116 8 58921

Talukko II (jatkuu) r"* R Tuotteen sulamispiste (°C)

Vaihe A Vaihe B

H 4-syanofenyyli 258-260 220-221 H 3-trifluorimetyylifenyyli 205-207 147-149 H 3-metyylifenyyli 199-200 101-102 H 4-fluorifenyyli 200-202 117-118 H 4-metoksifenyyli 249-251 146-148 H 4-kloorifenyyli 215-217 153-154 H 3-metoksifenyyli 198-200 107-109 H 2-kloorifenyyli 192-194 87-89 H 2,4-dikloorifenyyli 253-254 135-137 H 3-kloorifenyyli 206-207 156-158

Esimerkki 2 5-kloori-2-fenyylioksatsolo/5,4-b^pyridiini

Vaihe A; 5-kloori-3-nitro-2-pyridonin valmistus 12,8 g (0,1 moolia) 2-amino-5-klooripyridiiniä lisättiin 50 ml:aan väkevää rikkihappoa. Tähän lisättiin hitaasti samalla sekoittaen 25 ml väkevää typpihappoa. Sen jälkeen kun eksoterminen reaktio oli heikentynyt, seos jäähdytettiin ja kaadettiin jäähän. Sakka otettiin talteen ja lisättiin seokseen, jossa oli 12 ml väkevää rikkihappoa ja 150 ml vettä. Tähän liuokseen jäähdytettynä 0°C:seen lisättiin 7 g natriumnitriittiä annoksittain ja saadun seoksen annettiin lämmetä itsestään huoneenlämpötilaan. Jäähdyttämisen jälkeen sakka otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi/etanolista 5-kloori-3-nitro-2-pyridonin saamiseksi, sp. 225-227°C.

Vaihe B: 3-bentsoyyliamino-5-kloori-2-pyrjdonin valmistus 5,3 g 5-kloori-3-nitro-2-pyridonia hydrattiin 225 ml:ssa etanolissa ja 6 ml:ssa etikkahappoa kun läsnä oli 0,6 g 5 %:sta palladiumia hiilellä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 75 ml:aan pyridiiniä, jäähdytettiin jäällä ja käsiteltiin 15 minuutin aikana 4,8 g:11a bentsoyylikloridia. Jäähauteen ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Seos kaadettiin 200 g:aan jäätä. Laimennet- 58921 9 taessa 500 ml:11a vettä erottui öljy, joka pestäessä vedellä jähmettyi (4 g). Raakaa 3-bentsoyyliamino-5-kloori-2-pyridonia käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

Vaihe C: 5-kloori-2-fenyylioksatsolo/S,4-b^pyridiinin valmistus

Seosta, jossa oli 2,1 g raakaa 3-bentsoyyliamino-5-kloori-2-pyridonia ja 7 g polyfosforihappoa, kuumennettiin 10 minuuttia 140-150°C:ssa. Lisättiin jäävettä, sakka otettiin talteen suodattimena ja kiinteät aineet uutettiin kuumalla bentseenillä. Bentsee-ni haihdutettiin ja jäännös otettiin eetteriin, suodatettiin alu-miniumoksidin lävitse ja väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin 300 mg 5-kloori-2-fenyylioksatsolo^ , 4-by)pyridiiniä, sp. 150-161°C.

Esimerkki 3 4- metyyli-2-fenyylioksatsolo/5,4-b/pyridiini

Vaihe A: 3-bentsoyyliamino-4-metyyli-2-pyridonin valmistus 7,7 g 4-metyyli-3-nitro-2-pyridonia hydrattiin 50 mlrssa meta-nolia käyttäen 0,25 g 5 %:sta palladiumia hiilellä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin.

Kiiteä jäännös liuotettiin 60 ml:aan pyridiiniä, jäähdytettiin 20°C:seen ja käsiteltiin 6,5 ml:lla bentsoyylikloridia. Sen jälkeen kun oli annettu seistä yli yön seos kaadettiin 200 ml:aan jäävettä. Sakka (5 g) otettiin talteen ja kiteytettiin metanolista 3-bentso-yyliamino-4-metyyli-2-pyridonin saamiseksi, sp. 264-265°C.

Vaihe B: 4-metyyli-2-fenyylioksatsolo^‘5,4-b^pyridiinin valmistus

Liuosta, jossa oli 3 g 3-bentsoyyliamino-4-metyyli-2-pyridonia 30 ml:ssa fosforioksikloridia, kuumennettiin höyryhauteella 66 tuntia. Seos kaadettiin jäähän ja neutraloitiin ammoniumhydroksidilla. Sakka otettiin talteen ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 1,4 g 4-metyyli-2-fenyylioksatsolo^5,4-b^pyridiiniä, sp. 91-92°C.

Esimerkki 4 5- nitro-2-fenyylioksatsolo^5,4-b^pyridiini

Vaihe A: 3-amino-5-nitro-2-pyridonin valmistus

Liuos, jossa oli 5,5 g 3,5-dinitro-2-pyridonia 200 mltssa me-tanolia, säädettiin pH-arvoon 8 ammoniumhydroksidilla. Siihen lisättiin 60-65°C:ssa liuos, jossa oli 10,8 g natriumsulfidin nona-hydraattia 30 ml:ssa vettä. 1 tunnin kuluttua 60-65°C:ssa liuotin haihdutettiin ja jäännös uutettiin kuumalla bentseenillä ja etikka-hapolla natriumsuolan neutraloimiseksi. Bentseeni dekantoitiin ja jäähdytettiin sakan saamiseksi. Kiteytettäessä uudelleen metano- 10 58921 lissa saatiin 3-amino“5-nitro-2-pyridoni, sp. 200-201°C.

Vaihe B: 3-bentsoyyliamino-5-nitro-2-pyridonin valmistus

Liuos, jossa oli 100 mg 3-amino-5-nitro-2-pyridonia 1,5 ml:ssa pyridiiniä, jäähdytettiin ja käsiteltiin 200 mg:11a bentsoyyliklo-ridia. 2 tunnin kuluttua lisättiin vettä. Eronnut öljy pestiin vedellä ja sekoitettiin eetterin kanssa. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista 3-bentsoyyliamino-5-nitro-2-py-ridonin saamiseksi, sp. 267-268°C.

Vaihe C: 5-nitro-2-fenyylioksatsolo^5,4-b/pyridiinin valmistus

Seosta, jossa oli 300 mg 3-bentsoyyliamino-5-nitro-2-pyridonia ja 1,5 g polyfosforihappoa, kuumennettiin 180°C:ssa 15 minuuttia.

Seos jäähdytettiin, käsiteltiin jäällä ja sakka otettiin talteen. Sakka liuotettiin eetteriin, suodatettiin A^O^rn lävitse ja haihdutettiin 5-nitro-2-fenyylioksatsolo^5,4-b/pyridiinin saamiseksi, sp. 219-220°C.

Esimerkki 5 6-metyyli-2-fenyyliOksatsolo/5,4-b^pyridiini

Vaihe A: 6-metyyli-3-nitro-2-pyridonin valmistus

Liuos, jossa oli 24 g 2-amino-6-metyyli-3-nitropyridiiniä 25 ml:ssa väkevää rikkihappoa ja 380 ml:ssa vettä jäähdytettiin 0°C:seen ja käsiteltiin 11 g:lla natriumnitriittiä 25 mlrssa vettä. Lämpötila nousi nopeasti 45°C:seen. Jäähdyttämisen jälkeen otettiin talteen 6-metyyli-3-nitro-2-pyridonin sakka (sp. 222-223°C) ja sitä käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

Vaihe B: 3-bentsoyyliamino-5-metyyli-2-pyridonin valmistus 7,7 g 6-metyyli-3-nitro-2-pyridonia hydrattiin 50 ml:ssa meta-nolia kun läsnä oli 0,25 g 5 %:sta palladiumia hiilellä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin.

Jäännös otettiin 60 ml:aan pyridiiniä, jäähdytettiin 20°C:seen ja käsiteltiin 6,5 ml:11a bentsoyylikloridia. 2 tunnin kuluttua 20°C:ssa seos kaadettiin jäähän. Sakka otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 9 g 3-bentsoyyliamino-6-metyyli-2-pyridonia, sp. 241-242°C.

Vaihe C: 6-metyyli-2-fenyylioksatsolo^5,4-b^pyridiinin valmistus

Liuosta, jossa oli 5 g 3-bentsoyyliamino-6-metyyli-2-pyridonia 50 ml:ssa fosforioksikloridia, lämmitettiin höyryhauteella 20 tuntia. Liuos kaadettiin hitaasti jäähän samalla hyvin sekoittaen. Sakka otettiin talteen suodattimena ja kiteytettiin vesipitoisesta etanolista 6-metyyli-2-fenyylioksatsolo^5,4-b^pyridiinin saamiseksi, 11 58921 sp. 71-73°C.

Esimerkki 6 5-trifluorimetyyli-2-fenyylioksatsolo^5,4-b/pyridiini

Vaihe A; 6-kloorinikotiinihapon valmistus

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 28 g 6-hydroksinikotiini-happoa 193 ml:ssa fosforioksikloridia, lisättiin 83 g fosforipenta-kloridia annoksittain. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 1 tunti huoneenlämpötilassa seosta kuumennettiin höyryhauteella yli yön. Ylimäärä fosforioksikloridia poistettiin tyhjössä ja lämmin jäännös lisättiin noin 1,2 litraan murskattua jäätä ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan samalla sekoittaen yön aikana. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 29 g ( 92 %) 6-kloorinikotiinihappoa, sp. 187,5 -189°C (hajosi).

Vaihe B: 2-kloori-5-trifluorimetyylipyridiinin valmistus

Seosta, jossa oli 29 g 6-kloorinikotiinihappoa, 130 g rikki-tetrafluoridia ja 18 ml fluorivetyhappoa, kuumennettiin putkessa 150°C:ssa 16 tuntia. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty ja putki avattu, reaktioseos käsiteltiin samalla jäähdyttäen noin 40°C:seen 2,5 N natriumhydroksidiliuoksella pH-arvoon 9 saakka. Seos uutettiin kloroformilla ja uutos suodatettiin, kuivattiin ja väkevöitiin keltaiseksi öljyksi (17 g), jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

Vaihe C: 5-trifluorimetyyli-2-pyridonin valmistus

Liuosta, jossa oli 5,5 g 2-kloori-5-trifluorimetyylipyridiiniä 100 ml:ssa etikkahappoa, käsiteltiin typpikaasussa 5,5 g:11a hopea-asetaattia. Seosta kuumennettiin 140°C:ssa noin 45 tuntia. Kuuma seos suodatettiin ja sudatinkakku pestiin etikkahapolla. Yhdistetty suodos ja pesuneste väkevöitiin kuiviin. Jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken ja seos tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumbikarbonaatilla. Seos suodatettiin, kerrokset erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin uudelleen kloroformilla. Yhdistetyt kloroformikerrokset kuivattiin ja väkevöitiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin asetonista, jolloin saatiin 2,5 g 5-trifluorimetyyli- 2-pyridonia, sp. 145-147°C.

Vaihe D: 3-nitro-5-trifluorimetyyli-2-pyridonin valmistus 0,95 litraan sekoitettua savuavaa typpihappoa lisättiin 29 g 5-trifluorimetyyli-2-pyridonia tunnin aikana ja sekoittamista jatkettiin 75 tuntia. Savuava typpihappo haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin asetonilla. Asetoni haihdutettiin tilavuuteen noin '2 58921 60 ml ja sakka otettiin talteen suodattimena ja pestiin metyleeni-kloridin ja asetonin seoksella 5:1 ja kuivattiin ja käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

Vaihe E: 3-bentsoyyliamino-5-trifluorimetyyli-2-pyridonin valmistus 3,12 g 3-nitro-5-trifluorimetyyli-2-pyridonia pelkistettiin 50 ml:ssa etanolia Raney-nikkelin läsnäollessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin.

Jäännös otettiin 10 ml:aan pyridiiniä, jäähdytettiin 5°C:een ja käsiteltiin hitaasti 2,0 ml:11a bentsoyylikloridia. Sen jälkeen kun oli annettu seistä yli yön, käsiteltiin seosta jäävedellä öljyn saamiseksi. Vesipitoinen faasi dekantoitiin ja öljy sekoitettiin eetterin kanssa. Kiinteä aine otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen metanolista 3-bentsoyyliamino-5-trifluorimetyyli-2-pyri-donin saamiseksi, sp. 207-210°C.

Vaihe F: 5-trifluorimetyyli-2-fenyylioksatsolo^5,4-b^pyridii- nin valmistus

Liuosta, jossa oli 300 mg 3-bentsoyyliamino-5-trifluorimetyyli- 2-pyridonia 4,5 ml:ssa fosforioksikloridia, kuumennettiin paluu-jäähdyttäen 16 tuntia. Ylimäärä fosforioksikloridia haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin eetterillä ja laimealla natriumhydroksidi-liuoksella. Eetterifaasi eroitettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista 5-trifluorimetyyli-2-fenyy-lioksatsolo^5,4-b^pyridiinin saamiseksi, sp. 127-129°C.

Esimerkki 7 5-kloori-2-(2-fluorifenyyli)oksatsolo/5,4-b/pyridiini

Vaihe A: 5-kloori-3-(2-fluoribentsoyyliamino)-2-pyridonin valmistus

Liuos, jossa oli 1,7 g 5-kloori-3-nitro-2-pyridonia 75 ml:ssa etanolia ja 2 ml:ssa etikkahappoa, hydrattiin käyttäen 0,2 g 5 %:sta palladiumia hiilellä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin haidutettiin kuiviin.

Kuivattu jäännös liuotettiin 30 ml:aan pyridiiniä, jäähdytettiin jäällä ja käsiteltiin 1,6 g:lla 2-fluoribentsoyylikloridia 5 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa noin 16 tuntia ja kaadettiin jääveteen. Saatu sakka otettiin talteen suodattimena (1,5 g) ja käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.

13 ,- 58921

Vaihe B: 5-kloori-2-(2-fluorifenyyli)oksatsolo^5,4-b/pyridii-nin valmistus

Seosta, jossa oli 1,5 g edellä mainittua amidia ja 5 ml poly-fosforihappoa, kuumennettiin 160°C:ssa 10 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen seos lisättiin jääveteen. Sakka otettiin talteen ja uutettiin 75 ml:11a kuumaa bentseeniä ja uutteesta·poistettiin väri aktivoidulla hiilellä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja suodatettiin aluminiumoksidin lävitse ja suodos pestiin eetterillä. Tuote 5-kloori-2-(2-fluorifenyyli) oksatsolo^5 , 4-b/pyridiini kiteytyi suodoksesta ja sen sulamispiste oli 140-141 C.

Esimerkki 8 5-metoksi-6-metyyli-2-fenyylioksatsolo/5,4-b/pyridiini

Vaihe A: 3-metoksi-2-metyyli-6-nitropyridiinin valmistus Jääkylmään seokseen, jossa on 3 ml väkevää rikkihappoa ja 3 ml savuavaa typpihappoa, lisättiin 0,5 g 3-metoksi-2-metyylipyridii-niä 5 minuutin aikana. Sen jälkeen kun seos oli lämmennyt itses- i tään huoneenlämpötilaan sitä kuumennettiin 55-60°C:ssa 6 tuntia.

Seos jäähdytettiin ja lisättiin 35 mlraan jäävettä. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 2 tuntia sakka otettiin talteen ja kuivattiin

3-metoksi-2-metyyli-6-nitropyridiinin saamiseksi, sp. 99-100,5°C

Vaihe B; 6-amino-3-metoksi-2-metyylipyridiinin valmistus 0,317 g 3-metoksi-2-metyyli-6-nitropyridiiniä 20 ml:ssa meta-nolia hydrattiin käyttäen 0,1 g 5 %:sta palladiumia hiilellä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin 6-amino-3-metoksi-2-metyylipyridiinin saamiseksi, jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

Vaihe C: 5-metoksi-6-metyyli-2-pyridonin valmistus Jääkylmään seokseen, jossa oli 0,2 ml väkevää rikkihappoa, 2,0 ml vettä ja 138 mg 6-amino-3-metoksi-2-metyylipyrdiiniä, lisättiin liuos, jossa oli 75 mg natriumnitriittiä 1 ml:ssa vettä.

Kylmän liuoksen annettin lämmetä huoneen lämpötilaan yön aikana.

Seos laimennettiin pienellä määrällä vettä ja tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumbikarbonaatilla. Seos uutettiin metyleeniklori-dilla ja uute väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin 120 mg 5-metoksi- 6-metyyli-2-pyridonia, jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa .

Vaihe D: 5-metoksi-6-metyyli-3-nitro-2-pyridonin valmistus

Seokseen, jossa oli 4,2 g 5-metoksi-6-metyyli-2-pyridonia 50 ml:ssa jääkylmää väkevää rikkihappoa, lisättiin 2,5 ml väkevää typpihappoa pisaroittain 5°C:ssa 60 minuutin aikana. Sekoittamista 14 58921 jatkettiin kylmässä yli yön. Seos lisättiin noin 700 g:aan jäätä samalla sekoittaen. Noin 30 minuutin kuluttua otettiin sakka talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,7 g 5-metok-si-6-metyyli-3-nitro-2-pyridonia, jota käytettiin suoraan seuraa-vassa vaiheessa.

Vaihe E: 3-bentsoyyliamino-5-metoksi-6-metyyli-2-pyridonin valmistus 1,84 g 5-metoksi-6-metyyli-3-nitro-2-pyridonia 100 mlsssa metanolia hydrattiin käyttäen 0,5 g 5 %:sta palladiumia hiilellä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 15 ml pyridiiniä ja käsiteltiin kylmässä 1,2 ml:11a bentsoyylikloridia. Sen jälkeen kun oli seissyt yli yön jää-lämpötilassa seos laimennettiin vedellä. Saatu sakka otettiin talteen ja kiteytettiin etanolista. Tätä ainetta uutettiin useita kertoja eetterillä ja liukenematon aine kiteytettiin uudelleen etanolista 3-bentsoyyliamino-5-metoksi-6-metyyli-2-pyridonin saamiseksi, sp. 247-248°C.

Vaihe F: 5-metoksi-6-metyyli-2-fenyylioksatsolo^/5,4-b/pyridii-nin valmistus

Seosta, jossa oli 200 mg 3-bentsoyyliamino-5-metoksi-6-metyy-li-2-pyridonia ja 3 ml fosforioksikloridia, kuumennettiin höyry-hauteella 20 tuntia. Seos väkevöitiin kuiviin ja jäännös otettiin eetteriin, tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidilla ja laimennettiin vedellä. Eetteri erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kolmasti eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit kuivattiin ja väkevöitiin kuiviin 5-metoksi-6-metyyli-2-fenyylioksatsolo^5,4-b/py-ridiinin saamiseksi, sp. 167-168°C.

Esimerkki 9 2-(2—fluorlfenyyli)-5-metyylioksatsolo/5,4-bA>yridiini

Vaihe A; 3-(2 — fluoribentsoyyliamino)-5-metyyli-2-pyridonin valmistus

Liuos, jossa oli 3,1 g 3-amino-5-metyyli-2-pyridonia 25 ml:ssa pyridiiniä, jäähdytettiin jäällä ja käsiteltiin pisaroittain 4,5 g:11a 2-fluoribentsoyylikloridia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu noin 3 tuntia huoneenlämpötilassa seos laimennettiin 200 ml :11a jäävettä ja 0,5 tunnin kuluttua sakka otettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 3-(2-fluoribentsoyyliamino)-5-metyyli-2-pyridoni, sp. 230-232°C.

Vaihe B: 2-(2-fluorifenyyli)-5-metyylioksatsolo^5,4-b/pyri- diinin valmistus 15 58921

Seosta, jossa oli 1,8 g 3-(2-fluoribentsoyyliamino)-5-metyyli- 2-pyridonia ja 25 ml fosforioksikloridia, kuumennettiin paluujääh-dyttäen 1,5 tuntia. Ylimäärä fosforioksikloridia haihdutettiin ja jälelle jäänyt öljy sekoitettiin kylmän veden kanssa. Sakka otettiin talteen ja kiteytettiin bentseeni/petrolieetteristä, jolloin saatiin 2-(2-fluorifenyyli)-5-metyylioksatsolo^5,4-b^pyridiini, sp. 136-137°C.

Claims (2)

16 58921 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substituoitujen-oksatsolo^5,4-b,)pyridiinien valmistamiseksi, joilla on rakennekaava: k1—%—R OS _ xn jossa R on—· j°ssa n on luku 0-3 ja X on (1) halogeeni (2) alempi alkoksi, jossa on 1-3 hiiliatomia, (3) alempi alkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia, (4) nitro, (5) trifluorimetyyli tai (6) syano; R on (a) kloori, (b) alempi alkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia, (c) nitro, (d) trifluorimetyyli tai (e) alempi alkoksi, jossa on 1-3 hiiliatomia, ja jossa m on luku 0-2: sillä edellytyksellä että kun m on nolla niin n ei ole nolla ja R ei ole 4-alempi-alkyylifenyyli, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava I NH, hCX ^ N ^ \ OH annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava II SSSS5:^%a^^C-R II Z" 17 58921 O •f jossa Z on -OH, halogeeni tai R-C-O-, kuumentamalla silloin kun O Z on r_£_0; kuumentamalla polyfosforihapon läsnäollessa silloin kun Z on -OH; tai happoa sitovan aineen läsnäollessa ja sen jälkeen kuumentamalla kondensoimisaineen kanssa silloin kun Z on halogeeni, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava: N "i—IC AX"" jossa R merkitsee samaa kuin edellä. 18 58921 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 2-substituerade-oxazolo^5,4-b^pyridiner med strukturformeln . N —r väri R är-u , väri n är ett tai 0-3 och X är (1) halogen, (2) lägre alkoxi med 1-3 kolatomer, (3) lägre alkyl med 1-5 kolatomer, (4) nitro, (5) trifluormetyl eller (6) cyano; R är (a) klor, (b) lägre alkyl med 1-5 kolatomer, (c) nitro, (d) trifluormetyl eller (e) lägre alkoxi med 1-3 kolatomer, och väri m är ett tai 0-2? under förutsättning att da m är noll är n inte noll och är R inte 4-lägre-alkylfenyl, kännetecknat därav, att en för-ening med formeIn I nh2 r1—rv m . I x OH reageras med en förening med formeln II II Z"

0 O II II väri Z är -OH, halogen eller R-C-O-, genom uppvärmning dä Z är R-C-0; genom uppvärmning i närvaro av polyfosforsyra dä Z är -OH; eller i