FI58778C - Foerfarande foer framstaellning av aminoacyldipeptidpenicilliner med antibakteriell aktivitet - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av aminoacyldipeptidpenicilliner med antibakteriell aktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- FI58778C FI58778C FI1265/74A FI126574A FI58778C FI 58778 C FI58778 C FI 58778C FI 1265/74 A FI1265/74 A FI 1265/74A FI 126574 A FI126574 A FI 126574A FI 58778 C FI58778 C FI 58778C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- gem
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ΓβΙ /«xKUULUTUSjULKAISU ςθ77β Wa lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 00 ί f ö fPjtjR C ugi Patentti myönnetty 10 04 1031
Patent ncdlelat ^ (51) Kv.ik?/Int.a.3 C 07 D 4-99/64 SUOMI —FIN LAND (J1) P»«^w»iiiui-ht«wiknln| 1265/71* (22) H*k«ml«ptlvt — Amttkuingidac 2U.OU.7^
(23) AlkupUvI—GiMghutadag 2U.0U.7U
(41) Tullut JuikiMlcd — Bltvlt offumlif 05.11.7U
tentti Jm rmkittmrihmilitue (44) „ klwlMuitabun pvm. - rmfcent» och rmgletmrptyrmtamn ' AmMcan utltgd od« «Lskrtfun puMlcund 31.12.80 (32)(33)(31) Pyyduttr utuolkuu»- Β·«*ηΙ prlorltvt 0U.05.73 Ieo-Britannia-Storbritannien(GB) 21203/73 (71) Beecham Group Limited, Beecham House, Great West Road, Brentford, Middlesex, Englanti-England(GB) (72) Harry Ferres, Horsham, Sussex, Adrian Victor Kemmenoe, Westcott,
Surrey, Desmond John Best, Sutton, Surrey, Engianti-England(GB) (7U) Berggren Oy Ah (5U) Menetelmä bakteerinvastaisesti vaikuttavien aminoasyylidipeptidi-penisilliinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av aminoacyldipeptidpenicilliner med ahtibakteriell aktivitet
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään sellaisten- kaavan I mukaisien penisilliinien valmistamiseksi, joilla on laaja antibakteerinen aktiivisuus-alue ja jotka ovat aktiivisia useita gram-positiivisia ja gram-nega-tiivisia bakteerikantoja vastaan. Ne ovat täten käyttökelpoisia terapeuttisina aineina (ja pienemmässä määrin profylaktisina aineina) eläimillä ihmiset ja siipikarja mukaanlukien.
Vaikkakin nykyisin on saatavissa joukko puolisynteettisiä penisilliinejä, joilla on laaja-alainen aktiivisuusspektri, ei nykyisin kuitenkaan ole olemassa yhtään sellaista penisilliiniä, jolla olisi kliinisesti käyttökelpoinen bakteereja tappava aktiivisuus kaikkia niitä patogeenisiä organismeja vastaan, jotka esiintyvät kliinisessä käytännössä. Näin ollen etsitään yhä sellaisia laajan spektrin omaavia penisilliinejä, joilla on etuja joko parantuneen bakteereja tappavan tehokkuuden muodossa tai laajan aktiivisuusspektrin muodossa tunnettuihin penisilliineihin verrattuna.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetaan sellainen penisilliini, jolla on kaava (I) tai sen farmaseuttisesti sopiva suola.
58778
R - CH - CO - NH
1 \ ^S\^CH3 nh 1-f 3 1 CH3 (I) 1 1 2 \
R - CH0 - C - R O COOH
jossa kaavassa R on fenyyli, 4-hydroksifenyyli, 3“tienyyli tai syklopropyyli; 3 R on vety tai metyyliryhmä; 2 R on ryhmä, jolla on kaava (II)
- NH
\ 5 C - R7 (II)
II
0 j ossa R on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, amino, monoalkyyli-amino, jossa alkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, tai fenyyli; R1 on vety, bensyyli, fenyyli, 4- tai 2-hydroksifenyyli, 4-nitro-fenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-fluorifenyyli, propyyli, metoksi, metyylitiometyyli, bensyylioksi, 2-tienyyli, indol-3-yyli tai sykloheksa-1,4-dienyyli.
Ryhmä voi olla esimerkiksi amino, metyyliamino, n-butyyliamino, tert-butyyliamino, vety, metyyli, etyyli, n- tai isopropyyli, n-sek- tai tert-butyyli tai fenyyli.
R1 on edullisesti fenyyli, 4-hydroksifenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-fluorifenyyli, 4-nitrofenyyli, 3-indolyyli tai metyylitiometyyli.
3 58778 on edullisesti vety.
5 ....
R on edullisesti amino tai vety.
Se hiiliatomi, johon ryhmä R kaavassa (I) on kiinnittynyt, on edullisesti D-avaruusrakenteessa.
p
Se hiiliatomi, johon ryhmä R kaavassa (I) on kiinnittynyt, on edullisesti D-avaruusrakenteessa.
Esimerkkejä yhdisteiden (I) sopivista suoloista ovat natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- tai aluminiumsuolat, ja ammonium- tai substituoidut ammoniumsuolat, esim. sellaiset, jotka on muodostettu trialkyyliamiinien kanssa, kuten trietyyliamiinin, prokaiinin, di-bentsyyliamiinin, trietanoliamiinin, 1-efenamiinin, etyylipiperi-diinin ja muiden sellaisten amiinien kanssa, joita käytetään muodostamaan suoloja bentsyylipenisilliinien kanssa. Kysymyksen ollessa sellaisista yhdisteistä (I), jotka sisältävät emäksisen typpisidok-sen sivuketjussa, voidaan myös muodostaa happoadditiosuoloja. Tällaisiin suoloihin sisältyvät esim. epäorgaaniset suolat, kuten sulfaatti, nitraatti, fosfaatti, boraatti, tiosyanaatti, ja hydrohalogeni-dit, esim. hydrokloridi, hydrobromidi ja hydrojodidi, ja orgaaniset suolat, kuten asetaatti, oksalaatti, tartraatti, maleaatti, sitraat-ti, sukkinaatti, bentsoaatti, askorbaatti ja metaanisulfonaatti.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste tai sen suola, esteri tai silyylijohdannainen R - CH - CO -NH v .S . CH,
i ^X
^H2 ^CH3 (V)
)-N
0 xC00H
jossa R on määritelty kaavassa (I) ja jossa mikä hyvänsä reaktioky-kyinen substituentti voidaan suojata, reagoimaan kaavan (VI) mukaisen hapon N-asyloivan johdannaisen kanssa R2
, I
R1 - CH0 - C - COOH (VI) * 58778 12 3 jossa R , R ja R on määritelty kaavassa (I), jota seuraa, mikäli tarpeellista, yksi tai useampi seuraavista vaiheista: (i) mahdollisen silyyliryhmän poistaminen alkcholyysin tai hydrolyysin avulla, (ii) suolan muuttaminen vapaaksi hapoksi tai vapaan hapon muuttaminen suolaksi.
Reaktiokykyisen johdannaisen (VI) valintaan vaikuttaa luonnollisesti hapossa olevien substituenttien kemiallinen luonne. Täten hapon sisältäessä pelkästään happoa kestäviä ryhmiä on happohalogenidi sopivasti N-asyloimisjohdannainen, edullisesti happokloridi.
Tällaisia reagensseja on kuitenkin vältettävä silloin, kun hapon suhteen labiili ryhmä on läsnä hapossa (VI). Tällaisessa tapauksessa sopiva N-asyloimisjohdannainen on seka-anhydridi. Tätä tarkoitusta varten ovat erittäin sopivia seka-anhydridejä alkoksimuurahaishappo-anhydridit.
Kuitenkin käytettäessä sekä happokloridia että seka-anhydridiä N-asyloimisaineena olemme todenneet, että voi tapahtua jossain määrin rasemoitumista. Tällaisen ei-halutun rasemoitumisen pienentämiseksi pidämme edullisena käyttää N-asyloimisaineena aktivoitua esteriä. Tällaiset aktivoidut esterit, esim. esteri, joka on muodostettu 1-hydroksibentsotriatsolin kanssa tai edullisesti N-hyd-roksimeripihkahappoimidin kanssa, voidaan valmistaa in situ hapon reaktion avulla sopivan hydroksiyhdisteen kanssa karbodi-imidin, edullisesti disykloheksyylikarbodi-imidin, läsnäollessa.
Mikäli edellä mainitussa menetelmässä on välttämätöntä suojata jokin reaktiokykyinen substituentti hapossa (VI), voidaan käyttää tavanomaisia kemiallisia suojaryhmiä. Täten voidaan haluttaessa mikä hyvänsä vapaa aminoryhmä suojata muuttamalla se bentsyylioksikarbonyyli- ; aminoryhmäksi tai aminoryhmä voidaan suojata nitroryhmänä, joka muutetaan myöhemmin aminoryhmäksi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat laajan spektrin omaavia penisilliinejä, so. sellaisia penisilliinejä, joilla ei ole aktiivisuutta ainoastaan gram-positiivisten bakteerien suhteen vaan myös joukon suhteen kliinisesti tärkeitä gram-negatiivisia organismeja. Keksin- 5 58778 nön mukaiset edullisimmat yhdisteet ovat aktiivisia sellaisiin tärkeisiin organismeihin nähden kuin Pseudomonas spp, joka orgasmi aiheuttaa vakavia ja jopa hengenvaarallisia infektioita potilaissa, joiden immuunijärjestelmä on heikentynyt, ja joiden suhteen useimmat hyvin tunnetut laajan spektrin omaavat penisilliinit (6/Td)-«- aminofenyyliasetamido7penisillaanihappo.....amplisilliini) ovat normaalisti tehottomia. Lisäksi keksinnön mukaiset edullisimmat yhdisteet ovat suunnilleen yhtä aktiivisia kuin 6/TD)a-karboksi-3-tienyyliasetamido7penisillaanihappo Pseudomonas spp:n suhteen, viimemainitun yhdisteen ollessa kaikkein aktiivisin tunnettu penisilliini näiden organismien suhteen. Useilla keksinnön mukaisilla edullisilla yhdisteillä minimiestoväkevyys on 5-12,5 ^ug/ml stafylokokin muutamien β-laktamaasia muodostavien kantojen suhteen, joihin nähden useimmilla tunnetuilla laajan spektrin omaavilla penisilliineillä on ainoastaan marginaalitehokkuus. Edullisimmat keksinnön mukaiset yhdisteet eivät ole suuressa määrin seerumiin sitoutuneita eikä seerumi inaktivoi niitä oleellisesti.
Alla olevassa taulukossa 1 on esitetty eräiden keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen ureidoyhdisteiden bakteerinvastaista vaikutusta verrattuna ampisilliiniin ja karbenisilliinniin. Saaduista arvoista ilmenee selvästi, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin hyvä aktiviteetti gram-negatiivisia bakteereja vastaan ja että ne ovat käyttökelpoisia antibioottisia aineita.
Taulukossa 2 on esitetty vertailu edellisessä taulukossa esille tulleiden keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden ja GB-patentin 1 l80 7^5 mukaisten yhdisteiden MIC-arvojen välillä E. colille ja Ps.aeruginosalle.
Taulukossa 3 on vielä esitetty laajempi vertailu keksinnön mukaisten yhdisteiden ja GB-patentin 1 180 7^5 mukaisen edellämainitun yhdisteen 10 välillä Ps.aeruginosalle.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste 33 omaa huomattavan antibakteerisen aktiviteetin ja muistuttaa eniten GB-patentin mukaisia yhdisteitä. Myös muut keksinnön piiriin kuuluvat yhdisteet omaavat suuremman antibakteerisen aktiviteetin Ps. aeruginosaa vastaan kuin tekniikan tasoa edustavat yhdisteet.
6 58778 I IT. " S m o cm in m o
4> O rH CM CM O
. § 2 ^ H o « bO 1-1 1-1
*H
e κ m 'd •h p o o in C ?3 ·» Λ Λ cd bD ιηιηιηοοο cm bO ^ cm in in in m
Sh S CM CM
0 E
Ph
G
Φ
•H M
> rH
•H *rl in •h n ooocMom in j-i jy #» #* * * *» »n *> o! .p inininr-HincM cm
bO S rH
(U · £ Oh
E
CÖ I
Sh 3 in O Sh CÖ «
$39 O O CM O O O O
3 c ininr-iinin o in a -H in
Ph bO λ ’£j tninooino c S cm cm lo m cm m m
<3 -d rH rH CM
bO 00 ο o Μ O o in o j j o ** * * *
Pi «- o ininincMinino 3 ^ · CM rH CM in w 3 cö
Eh a Φ
•H C
£ & in in cm cm cm in .p M 51 OOOrHrHOCM cö »H ^ Λ Λ »V Λ £
C a OOOOOOrH C
CÖ · cö
ω to X
H
o p cö C ω > ω *d cö c 73 in p •h ocninincMinin 4-s
^ d) λ * ** n *\ * O
•H CÖ CM CM CM rH CM CM O 3 •h 'p in p -P 4j H CO cö
w -H
S SC W
O. K . in cö L 3 " cö £ m incMinininoin g CÖ Sh CM r—i CM CM CM O CM CÖ
Sh 3 1—I 1—I r—I m i—I 4-3 O cö ^ CO Cö
rH
,Λ ca
H JK
2 lh m m lo
£ LO CM CM CM LO LO CM
3 #\ *
cö O O O O O O rH
CO
ά I ·Η ’ä
Pm CO ·Η 53 ·Η
CO Φ XÖ ·Η C £> H
•H £ P CL*H y rH
Ό ·Η ·Λ CM N ΙΛ ί φ ΕΉ CQ ·Η ^ w·^ CMCMfnmm<^rH«W ^ 7 58778
Taulukko 2 /S ^ / R-CH-CO-NH-CH--CH C —
1 I I
NH I 1
| CO -N -CHCOpH
CO
1 ^ ot 2
R-CHp-C -R
Yhdiste (a) konfi- R R1 R2 R3 MIC (yg/ml) guraatio _ ° _ E coli Ps.
aeruginosa 22 D Ph- CH3SCH2- NHCONH2 H 25 50 27 D Ph- φ—-NHCONH2 H 5,0 50 33 DL Ph- Ph- NHCONH2 H 5,0 12,5 39 DL Ph- NHCONH2 H 25 50 101 D Ph- Ph- NHC02CH2Fh H 50 50 61 L Ph- Ph- NHC02CH2Ph H 50 250 111 D Ph- Ph- NH2 H 12,5 125 71 L Ph- Ph- NH2 H 50 250 121 - Ph- Ph- H H 50 500 GB-patentin 1 180 7^5 mukaiset yhdisteet 58778
Taulukko 3
Yhdiste MIC (ug/ml) _p p
Ps. aeruginosa 10662 (10 ) Ps. aeruginosa A (10 ) agari lihauutealusta agari lihauutealusta 1 5,0 5,0 2 12,5 12,5 3 12,5 25 4 12,5 12,5 5 12,5 25 6 25 25 7 12,5 25 8 25 25 9 25 25 10 50 50 11 25 50 12 5,0 5,0 13 50 50 14 25 50 15 25 12,5 16 25 25 17 25 25 18 12,5 50 19 12,5 25 20 16 51 21 16 31 22 25 25 23 25 25 24 50 25 25 50 25 26 25 25 28 25 29 12,5 25 30 50 25 31 12,5 32 25 12,5 33 12,5 25 35 25 12,5 36 25 25 37 50 12,5 38 5,0 12,5 39 25 12,5 40 25 12,5 41 12,5 42 25 25 43 25 12,5 44 25 50 45 25 46 12,5 *
Vertailu-yhdiste 50 GB-patentin 1 l80 745 mukainen vertailuyhdiste n:o 10.
9 58778
Keksinnön mukaisilla penisilliineillä on yleensä penisilliineille luonteenomainen myrkyttömyys. Niitä voidaan antaa parenteraalisen injektion avulla. Päivittäinen annos riippuu penisilliinin laadusta ja infektion vaikeudesta. Käytettäessä edullisimpia keksinnön mukaisia yhdisteitä on sopiva keskimääräinen päivittäinen annos aikuiselle ihmiselle alueella 100-5000 mg. Keskimääräinen yksikköannos aikuiselle on alueella 20-500 mg.
Seuraavat esimerkit kuvaavat muutamien keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
R - CH - CO - NH^ ^CH3 Γ 1 Γ P oh3
CO J_N-L
, I p <r x coom
Rx - CH0 - C - R
b jossa R1 on vety, bensyyli, fenyyli, 4- tai 2-hydroksifenyyli, 4-nitrofenyyli, il-kloorifenyyli, 4-fluorifenyyli, propyyli, metoksi, metyylitiometyyli, bensyylioksi, 2-tienyyli, indol-3-yyli, tai syk-loheksa-1,4-dienyyli, ja M = H.
Seuraavissa esimerkeissä amoksisilliini on 6_/D-a-amino-p-hydroksi-fenyyliasetamido7penisillaanihapon hyväksytty nimi ja ampisilliini 10 58778 on 6/D-a-aminofenyyliasetamido7penisillaanihapon hyväksytty nimi. Episilliini on 6/D-a-aminosykloheksa-l,4-dienyyliasetamido7peni-sillaanihapon hyväksytty nimi. Kaikki lämpötilat on esitetty C°:ina. Kaikki biokromatogrammit valmistettiin butanoli/etanoli/vedessä. Kaikki yhdisteet valmistettiin jollain seuraavista yleisesti käytetyistä menetelmistä.
Pääosa seuraavissa esimerkeissä käytetyistä lähtöaineista ovat tunnettuja. Kuitenkin seuraavat kirjallisuusviitteet kuvaavat sellaisia yleisesti käyttökelpoisia menetelmiä, joita voidaan käyttää lähtöaineiden valmistuksessa:
UREIDO-HAPOT
DAKIN : Amer.Chem. J. 44 54 ANDREASCH : Monats. 23, 805 NEVILLE, MCGEE : Can.J.Chem. 4l, 2123~9 (1965) WIELAND : Bio.Z. 58, 389, Ann.3.
DAVIS, BLANCHARD : J.Amer.Chem.Soc. 51, 1797 LEUTHARDT, BRUNNER : Helv.Chim.Acta. 30, 964-5 (1947)
SUBSTITUOIDUT UREIDO-HAPOT
BALL, SKINNER, SHIVE : Texas Rept. Biol.Med. 21(2) 188-75 (1963) BRITTILÄISET PATENTIT 1301961/2.
FORMAMIDO-HAPOT
SHEEHAN, YOUNG : J.Amer.Chem.Soc. (1958), 80, 1154
Menetelmä A
Ureido- (tai substituoitu ureido) happoa (0,01 moolia) kuivassa asetonissa (60 ml) lämpötilassa -10°C käsiteltiin trietyyliamii-nilla (noin 0,015 moolia) ja isobutyylikloroformaatilla (0,01 moolia) ja sekoitettiin lämpötilassa -10°C, ei enempää kuin 30 min. D-a-aminofenyyliasetamidopenisillaanihappotrihydraattia (0,01 moo- 11 58778 lia) vedessä (60 ml) käsiteltiin trietyyliamiinilla, jolloin saatiin kirkas liuos (pH 8,4). Sitten lisättiin asetonia (60 ml) ja liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0°C.
Seka-anhydridiliuos, joka oli jäähdytetty lämpötilaan -40°C, suodatettiin "Celiten" lävitse sekoitettuun penisilliiniliuokseen ja seoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan 20 minuutin kuluessa.
Asetoni haihdutettiin tyhjössä ja vesipitoinen jäännös pestiin hyvin eetterillä ja hapotettiin sitten pH-arvoon 2 etyyliasetaatti-kerroksen alapuolella 5-n kloorivetyhapon avulla.
Tuote saatiin joko vapaana happona suodattamalla vesipitoinen etyy-liasetaattiseos tai saostamalla etyyliasetaattiliuoksesta kalium-tai natrium-2-etyyliheksoaatilla, jolloin saatiin vastaava alkali-metallisuola.
Menetelmä Ai) Samanlainen kuin menetelmä A, mutta käytettiin N-metyylimorfoliinia trietyyliamiinin sijasta seka-anhydridin valmistuksessa .
Menetelmä Aii) Samanlainen kuin menetelmä A, mutta käytettiin D-a-amino-(p-hydroksifenyyli)-asetamidopenisillaanihapon trihydraattia D-a-aminofenyyliasetamidopenisillaanibappotrihydraatin sijasta.
Menetelmä Ajii) Samanlainen kuin menetelmä Aii), mutta käytettiin N-metyylimorfoliinia trietyyliamiinin sijasta seka-anhydridiä valmistettaessa .
Menetelmä Aiv) Samartlainen kuin menetelmä Ai), mutta käyttäen D-a-amino-(3-tienyyli)-asetamidopenisillaanihappoa D-a-aminofenyyliaset-amidopenisillaanihappotrihydraatin sijasta.
Menetelmä Ay) Samanlainen kuin menetelmä Ai), mutta käytettiin D-a-amino-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetamidopenisillaanihappoa D-a-amino-fenyyliasetamidopenisillaanihappotrihydraatin sijasta.
12 58778
Menetelmä Avi) Samanlainen kuin menetelmä Ai), mutta käytettiin etyylikloroformaattia isobutyylikloroformaatin sijasta ja D-a-aminosyklopropyyliasetamidopenisillaanihappotrihydraattia.
Menetelmä B
Disykloheksyylikarbodi-imidiä (5,5 mmoolia)lisättiin N-substituoi-dun aminohapon (5 mmoolia) ja N-hydroksimeripihkahappoimidin (5 mmoolia) sekoitettuun liuokseen kuivassa asetonissa (20 ml) lämpötilassa 0°C. Seosta sekoitettiin 15 min. lämpötilassa 0-5°C ja sen annettiin olla jäähdytyslaitteessa sitten yli yön.
D-a-aminofenyyliasetamidopenisillaanihapon trihydraattia (5 mmoolia) liuotettiin asetoni (10 ml)/veteen (10 ml), joka sisälsi trietyyli-amiinia (0,7 ml), ja hydroksimeripihkahappoimidiesteri erotettiin suodattamalla wCeliteM-kerroksen lävitse. Kun oli sekoitettu 45 min., poistettiin asetoni tyhjössä, jolloin jäljelle jäi geelimäinen massa. Hapotettaessa 5-n kloorivetyhapolla vesipitoisessa etyyliasetaatissa saatiin tuote vapaana happona (joskus ainoastaan etyyliasetaatti- __ kerroksen väkevöimisen ja eetterillä käsittelemisen jälkeen) tai suo- i3 58778 lana käsittelemällä pestyä ja kuivattua etyyliasetaattikerrosta natrium- tai kalium-2-etyyliheksoaatilla.
Menetelmä Bi) Kuten menetelmä B, mutta hydroksimeripihkahappoimidi-esteri muodostettiin kuivassa dimetyyliformamidissa (tai asetonilla laimennetussa dimetyyliformamidissa).
Menetelmä Bii) Kuten B, mutta hydroksimeripihkahappoimidiesteri muodostettiin kuivassa 1,2-dimetoksietaanissa.
Menetelmä Biii) Kuten menetelmä Bi), mutta penisilliini liuotettiin asetoni/kloroformiin ja tuote saatiin liuoksesta amiinisuolana.
Esimerkki 1 Ρ-α-ΛΡ-β- (p-hydroksifenyyli)-ct-ureidopropionamido7 fenyyliasetamido-penisillaanihappo (R = Ph·, R1 = -p-HO-Phi R3 = H; R2 = NHCONH2; M = H; a1 = D) . Valmistettiin menetelmällä Ai) D-g-(p-hydroksifenyyli)-a-ureido-propionihapos ta.
Saanto: 68 JS
v maks (KBr): 3350, 1770, 1650, 1515, 1230 ja 700 cm"1 <5 /TCD3)2S07: 1,44 (3H. s.gem-metyyli); 1,57 (3H. s. gem-metyyli); ~2,8 (2H. m. -CH2CH^); 4,29 (lH.s. C-3 protoni); ~4,5 (1H. m. -CH2chO* 5,35 - 5,87 (5H. m. g-laktaamit, Ph ; NHC0NH2x) 6,27 (1H. d. NH.CONH2*) ; 6,67 (2H* d* H-^ÖVcH2-); 6,99 (2H. d. HO-AjV- CH2); 7,30 (5H. leveä s. Ph CH<T ); 8,47 (1H. m. -CONH*) 9,12 (1H. m. -CONH*-).
^Poistettavissa D20:lla.
NHoOH-koe: 101 %
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa Rf 0,32 Esimerkki 2 D-a-/D-g-(-p-hydroksi fenyyli)-a-ureidopropionamido7-(-p-hydroks i-fenyyli)asetamidopenis illaanihappo ^ 58778 (R = -p-HO-Ph; R1 = -P-H0-Phj R3 = H; R2 = NHC0NH2; Π = Mj a1 = D).
Valmistettu menetelmällä Aii), D-B-(-p-hydroksifenyyli)β-ureidopro-pionihaposta ja amoksisilliinistä.
Saanto: 74 % v,maks (KBr): 3350 (leveä), 1770, 1650, 1515, 1230 ja 840 cm”1.
6 /_TCD^)2S07: 1,42 (3H. s gem-metyyli); 1,57 (3H. s. gem-metyyli); ~2,8 (2H. m. -CH0CH< ) ; 4,3 (lH.s. C-3 protoni); ~4,4 (1H. m. CH2CHO; 5,3-5,85 (5H. m. β-laktaamit,
Ph CH- ; NHCONH2x); 6,25-7,30 (8h. m. aromaattiset protonit); 8,47 (1H. m. CONH*-); 9,12 (1H. m. -C0NH*-). ^Poistettavissa D20:lla.
NHpOH-koe: 94 %
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa Rj» = 0,18.
Esimerkki 3 Ρ-α-Ζϋ-Β- (p-hydroksifenyyli)-ot~ureidopropionamido7- (3-tienyyli)aset-amidopenisillaanihappo (R = |p“j- ; R1 = p-HO-Ph ; R3 = H; R2 = NHCONH2; M = H; a1 = D).
Valmistettu menetelmällä Aiv), D-β-(p-hydroksifenyyli)-a-ureidopro-pionihaposta ja a-amino-(3-tienyyli)asetamidopenisillaanihaposta. Saanto: 72 % ymaks (KBr): 3350 (leveä); 1770, 1650, 1515, 1230, 845 ja 780 cm”1, δ /TCD^gSÖ7' 1,45 (3H. s. gem-metyy li); 1,58 (3H. s. gem-metyy li); ~2,8 (2H. m. -CH2CHO; 4,3 (1H. s. C-3 protoni); ~4,4 (1H. m. -CH2CHO; 5,35-5,90 (5H. m. β-laktaamit,
Ph -CH- ; NHC0NH2*T; 6,25 (1H. m. NH CONH2); 6,5-7,6 (7H. m. aromaattiset); 8,5 (1H. d. C0NHx); 9,1 (lH.d. C0NHx).
^Poistettavissa D20:lla.
NHpOH-koe: = 96 %
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa R^. = 0,31 Esimerkki 4 D-ct-/DL- β-(-p-nitrofenyyli)-q-ureidopropionamido7-(-p-hydroksife-nyyli)asetamidopenisillaanihappo (R = p-HO-Ph; R1 = n-N02-Ph; R^ = H; R2 = NHC0NH2; M = H; a1 = DL). Valmistettiin menetelmällä Aii), DL-B-(-p-nitrofenyyli)-a-ureido-propionihaposta ja amoksisilliinistä.
15 5877 8
Saanto: 60 % ymaks (KBr): 3350, 1770, 1650, 1514 ja 1230 cm"1.
δ /TCP^)pS07: 1,42 (3H. s. gem-metyyli); 1,55 (3H. s. gem-metyyli); 3,0 (2H. m. CH2CH<)i 4,05 (1H. s. 0-3 protoni); ~4,6θ (1H. m. -CH2CH<); 5,25-5,80 (5H. m. 8-laktaamit, o- CH-, NHCONH2x ); 6,2 (1H. m. NHCONH2); 6,5-8,2 (8H. m. aromaattiset); 8,50, 9,00 (2 x 1H. m. CONH).
loistettavissa D20:lla.
NHpOH-koe: 86,5 %
Biokromatcgrafia: 1 vyöhyke arvossa R^. = 0,44 Esimerkki 5
Natrium-D-q-/pL-Y-metyylitio-a-ureidob utyramido7fenyyliasetamido-penisillanaatti (R = Ph; R1 = CH3S (CH2)-J R3 = H; r2 = NHC0NH2; M = Na; a1 = DL). Valmistettu menetelmällä A N-karbamoyyli-DL-metioniinista ja ampisilliinista, erotettu natriumsuolana käsittelyn jälkeen natrium- 2-etyyliheksoaatilla.
Saanto: 51 %.
vmaks (KBr): 3320 (leveä), 1775, 1650 , 1530., 1310, 1230 ja 702 cm"1.
6 /TCD3)2S07: 1,48 (34 s. gem-metyyli); 1,58 (3H. s. gem-metyyli); 1,4-2,2 (2H. m. -SCH2CH2CH<J ; 2,05 (3H. d. MeS-); 2,3-2,7 (2H. m. SCH2-)7 4,24’(1H. s. C-3 protoni); 4,1-4,6 (1H. m. SCH2CH2CHO; 5,2-5,9 (5H. m. β-lak-taamit, PhCH-£ja -CONH^*); 6,4 (1H. m. CONH*-); 7,40 (5H. m. aromaattiset); 8,60 ja 9,00 (2 x 1H. d. CONH*-).
*Poistettavissa D20:lla.
NHgOH-koe: 93,8 %
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa R^. = 0,36.
Esimerkki 6
Natrium-D-q-/pL-y-metyylitio-a-ureidobutyramido7(p-hydroksifenyyli)-asetamidopenisillanaatti (R = p-HO-Ph; R1 = CH3S (CH2> ; R3 = H; R2 = NHC0NH2; M = Na;cy1=DL). Valmistettu menetelmällä Αϋ) N-karbamoyyli-DL-metioniinista ja amoksisilliinista, erotettu natriumsuolana käsittelyn jälkeen natrium- 2- e tyyliheksoaati 11a.
i6 5 8 7 7 8
Saanto: 43 % vmaks (KBr): 3350 (leveä), 1770, 1650, 1510, 1235 cm”1, δ /.TcD3)2S07: 1,45 (3H. s. gem-metyyli); 1,57 (3H. s. gem-metyyli); 1,4-2,2 (2H. m. -SCH2CH2CH< ); 2,05 (3H. d. MeS- ); 2.3- 2,7 (2H. m. SCH2-); 4,24 (1H. s. C-3 protoni); 4,1-4,6 (1H. m. SCH2CH2CH^ ); 5,2-5,9 (5H. m. β-laktaa-mit, Ph CH·^ ja C0NH2*); 6,4 (1H. m. CONH*-); 6,3-7,34 (4h. m. aromaattiset)^ 8,60 ja 8,90 (2 x 1H. d. CONH*-).
Poistettavissa D20:lla.
NH20H-koe: 85,5 %
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa R^, = 0,29·
Esimerkki 7
Natrium-D-a-£DL-a-formamido-Y-metyylitiobutyramidoTfenyyliasetamido-penisillanaatti (R = Ph; R1 = CHjS (CH2); r3 = H; R2 = NHCHO; M = Na; a1 = DL). Valmistettu menetelmällä A käyttäen N-formyyli-DL-metioniinia ja ampisilliinia, erotettu natriumsuolana käsittelyn jälkeen natrium-2-e tyyliheks oaati1la.
Saanto: 63 % v maks (KBr): 3300 (leveä), 1780, 1732, 1645, 1525, 1302, 1225 ja 700 cm"1.
6 /TCD3)2S07: 1,46 (3H. s. gem-metyyli); 1,55 (3H. s. gem-metyyli); 1,7-2,2 (2H. m. CH3SCH2CH2CH< ); 2,05 (3H. d. CH^S-); 2.3- 2,7 (2H. m. CH-jS CH2CH2); 4,23 (1H. s. C-3 protoni); 4,70 (1H. m. -cÄ NHCHO); 5,3-5,9 (3H. m. β-laktaamit ja PhCH^ ); 7,37 (5H. m. aromaattiset); 8,08 (1H. s. NHCHO); 8,31, 8,60 ja 9,00 (3 x lH.d. -C0NH-). loistettavissa D20:lla.
NHo0H-koe: 100 %
Biokromatografia: 1 ainoa vyöhyke arvossa Rf = 0,40.
Esimerkki 8 D-α-/DL-g-(p-kloorifenyyli)-a-ureidopropionamido7-(p-hydroksifenyy li) - ----- ________ _ ______ _ - asetamidopenisillaanihappo (R = P-HO-Ph; R1 = p-Cl-Ph-; R3 = H; R2 = NHCONH2; M = H; ot1=DL). Valmistettu menetelmällä Aii) DL-ρ-(p-kloorifenyyli-a-ureidopropio-nihaposta ja amoksisilliinista.
π 58778
Saanto: 45 % vmaks (KBr): 3360, 1770, 1650, 1514 ja 1230 cm-1.
δ /TCD^)2S07: 1,42 (3H. s. gem-dimetyyli); 1,58 (3H. s. gem-dimetyyli); 2,86 (2H. m. -CH2CH<); 4,26 (1H. s. C-3 protoni); 4,55 (1H. m. -CH2CHO; 5,58 (5H. m. β-laktaamit, 3C x HO- o- 0Η<, NHC0NH2 ); 6,24 (1H. m. NHC0NH2); 6,78 ja 7,27 (8H. m. C1^-CH2-, HO-^^-CHC); * - ==· 8,53 (1H. m. CONH ); 9,04 (1H. m. CONH ).
* “
Poistettavissa D20:lla.
Biokromatografia: Rf = 0,42
Analyysi: C26H28N5°7SC1 vastaa: C 52,93; H 4,75; N 11,87; S 5,43; Cl 6,02. Todettu: C (50,23); H 4,79; N 11,13; S 5,32; Cl 5,97.
Esimerkki 9 D- a- /DL- 8- (p- fluori fe ny y li) - a- ure i dop r opi onamido7 f e ny y 1 i as e t ami do- penisillaanihappo.
(R = Ph; R1 = p-F-Ph; R5 = H; R2 = NHC0NH2; M = H; a1 = DL) Valmistettiin menetelmällä A DL-$-(p-fluorofenyyli)-a-ureidopropio-nihaposta ja ampisilliinista.
Saanto: 42 % vmaks (KBr): 3360, 1773, 1651, 1510, 1226 ja 720 cm"1.
6 /TCD-j)2S07: 1,42 (3H. s. gem-metyyli); 1,57 (3H. s. gem-metyyli); 1,57 (3H. s. gem-metyyli); 2,87 (2H. m. CH2CH<); 4,24 (1H. s. C-3 protoni); 4,56 (1H. m. CH2CH<); 5,65 (5H. m. 8-laktaamit, α-protoni, -NHCONHjp , 6,27 (1H. d. NHCONH2*); 7,24 (9H. m. Ph CH<);
Hf>H2) ; 8,62 (1H. m. -CONH-*); 9,17 (1H. m. CONH).
^Poistettavissa DgOilla.
Biokromatografia: 1 täplä arvossa Rf = 0,42.
Esimerkki 10 D- a-/Dl- 8- (p-kloorifenyyli)- a-ureidopropionamido7fenyyliasetamido-penis illaanihappo is 58778 (R = Ph; R1 = p-Cl-Ph; R3 = H; r2 = NHCONHg; M = H; a1 = DL). Valmistettiin menetelmällä A, DL-g- (p-kloor.ifenyyli)-a-ureidopro-pionihaposta.
Saanto: 38 % vmaks (KBr): 3360, 1770, 1650, 151^ ja 1230 cm"1, δ /TCD-^SOZ: 1,40 (3H. s. gem-metyyli); 1,56 (3H. s. gem-metyyli); ~ 2,85 (2H. m. -CH2CH<); 4,25 (1H. s. C-3 protoni); 4,55 (1H. m. -CH2CH v )» 5,58 (5H. m. g-laktaamit, CH^C ; NHCONH2); 6,25 (1H. m. NHC0NH2); 7,30 (9H. m. aromaattiset protonit) 8,53 (1H. m. CONH ); 9,00 (1H. m. CONH).
NHgOH-koe: 94 %.
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa R^ = 0,59*
Esimerkki 11
Natrium-D-a-/^)L-g- (p-nitrofenyy li) -a-ureidopropionamido7 fenyy liaset-amidopenisillanaatti (R = Ph; R1 = p-N02Ph; R3 = H; R2 = NHCONH2; M = Na, a1 = DL). Valmistettu menetelmällä A DL-β-(p-nitrofenyyli)-α-ureidopropioni-haposta ja ampisilliinista, erotettu natriumsuolana käsittelemällä natrium-2-etyyliheksoaatilla.
Saanto: 55 % vmaks (KBr): 3350, 1770, 1650, 1514 ja 1230 cm"1.
& /.(CDj)2S07: 1,42 (3H. s. gem-metyyli); 1,60 (3H. s. gem-metyyli); 3,0 (2H. m. -CH2CH<);, 4,20 (1H. s. C-3 protoni); 4,7 (1H. m. -CH2CH<;); 5,3-5,85 (5H. m. β-laktaamit, ( ot) x * Π-f , NHC0NH2); 6,2 (1H. m. NHC0NH2); 7,18-8,25 (9H.m. aromaattiset); 8,50, 9,05 (2 x 1H.
m. C0n8 ).
Poistettavissa D20:lla.
NHoOH-koe: 93,9 %
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa Rf = 0,51 Esimerkki 12 D- or (Ρ-β-fenyyli- orureidopropioniamido)-(p-hydroksifenyyli)aset-amido-penisillaanihappo (R = P-H0-Ph; R1 = Ph; R3 = H; R2 = NHC0NH2; M = H; a1 = D). Valmistettiin menetelmällä Αϋί), D- g-fenyyli-q-ureidopropionihapos-ta ja amoksisilliinista.
i9 58778
Saanto: 63 % Sp. 235-238°C.
vmaks (KBr): 3360 (leveä), 1740, 1650, 1520 ja 1230 cm-1, δ _/TCD3)2S07: 1,47 (3H. s. gem-metyyli); 1,60 (3H. s. gem-metyy li); 2,95 (2H. m. Ph. CS^-CHO; 4,27 (1H. s. C-3 protoni); 4,60 (1H. m. PhCH2CHO; 5,30 - 5,80 (5H. m. β-laktaamit, ureido-NH2*, HO-^ ^-CH<); 6,20 (1H. d.
ureido-NH*-); 6,70 - 7,35 (4h. q. ); 7,25 (5H. s. bentsyyli aromaattiset), 8,50 (1H. d. -C0NH-); 9,00 (1H. d. -C0n|-). x *
Poistettavissa D20:lla.
Hydroksyyliamiini-koe: 107,7 %
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa R|. = 0,35
Analyysi C^H^N^O^S; vastaa (%) C 56,22; H 5,23; N 12,61; S 5,77. Todettu:(%) C (55,33); H 5,44; N 11,99; S 5,44.
Esimerkki 13 D-q- (DL-a-asetamido-g-feny.ylipropioniamido)-fenyyli-asetamido- penisillaanihappo (R = Ph; R1 = Ph; R^ = H; R2 = NHC0CH3; M = H; a1 = DL) Valmistettiin menetelmällä Ai) DL-a-asetamido-g-fenyylipropioni-haposta ja ampisilliinista.
Saanto: 94 % vmaks (KBr): 33,60 (leveä) 1774, 1648,.1511, 1215 ja 701 cm"1, δ /TCD3)2S07: 1,43 (3H. s. gem-metyyli); 1,56 (3H. s. gem-metyyli); 1,77 (3H. s. NHC0CH3); 2,7-3,2 (2H. m. PhCH2CH<) 4,24 (1H. s. C-3 protoni); 4,6-4,9 (1H. m. PhCH2CH< ); 5,62 (3H. m. g-laktaamit, PhCH<); 7,38 (10H. m. PhCH'; Ph CH2CH<); 8,0-9,3 (3H. m. poistettavissa D20:lla, -C0NH-)
Hydroksyyliamiini-koe: 62,1 %
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa R^ = 0,26
Analyysi: C27^30N4°6^ vastaa: C 60,22; H 5,58; N 10,41; S 5,95·
Todettu: C (57,45); H 5,69; N 9,98; S 6,03.
Esimerkki 14 D-q-/T)L-a- (3-metyyliureido)-g-fenyyli-pröpionamido7-fenyyliaset-amido-penisillaanihappo (R = Ph; R1 = Ph; r3 = H; R2 = NHCONHCH^ M = H; a1 = DL) 20 5 8 7 7 8
Valmistettu menetelmällä Ai) lähtien DL-α-(3-metyyliureido)-β-fenyylipropionihaposta ja ampisilliinista.
Saanto: 75 % vmaks (KBr): 1775, 1637, 1560, 1490, 1297, 1219 ja 702 cm-1.
6 _/TCD3)2S07: 1,45 (3H. s. gem-metyyli); 1,57 (3H. s. gem-metyyli); --2,52 (3H. s. -NHCONHCHj); 2,90 (2H. m. PhCH2CH<); 4,27 (1H. s. C-3 protoni); 4,63 (1H. m. PhCH2CHO; 5,64 (3H. m. e-laktaemit, PhCHO; 7,32 (10H. m. PhCH2CH<; Ph CHO; 8,63 (1H. m. poistettavissa D20:lla, -C0NH-); 9,18 (1H. m. poistettavissa D20:lla, -CONH - ); noin 6,25 (-NH C0NH-:sta johtuva leveä signaali).
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa R^. = 0,47.
Analyysi: (-'27^31^5°6^ vastaa: C 58,48, H 5,60; N 12,64; S 5,78.
Todettu: C (56,78) ;H 5,59; N 12,73; S 5,05-
Esimerkki 15 D- a- /T5l- $- (-p- fluori f enyy 1 i) -a-ureido-propionamido7- (-p-hydroks i-fenyy1i)-ase tamido-penisi1laanihappo <'R = -n-HO-Ph; R1 = P-F-Ph; r3 = H; r2 = NHC0NH2; M = H, a1 = DL) valmistettiin menetelmällä Aii) DL-g-(-p-fluorifenyyli)-a-ureido-prcpionihaposta ja amoksisilliinista.
Saanto: 48 % vmaks (KBr): 3360, 1764, 1650, 1510, 1224 ja 838 cm'1 6 7TCD3)2S07; 1,43 (3H. s. gem-metyyli); 1,54 (3H. s. gem-metyyli); 2,88 (2H. m. -CH2CH<); 4,14 (1H. s. C-3 protoni); 4,2-4,8 (1H. m. CH2CH<); 5,3-7,5 (erittäin vahvat, β-laktaamia HO O CH-, -NHC0NH2X, ch2- sisältävät signaalit); 6= 8,3-9,2 (2H. m. -CONH-*) *Poistettavissa D20:lla.
Hydroksyyliamiini-koe: 84,7 %
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa = 0,41.
Esimerkki 16 D- α- /ϋ- 8- f enyy li- a- (n-valeramido)-propionamido7 fenyy liasetamido-penis illaanihappo (R = Ph; R1 = Ph; r3 = H; R2 = NHCO (CHgJjCHji M = H; a1 = D) Valmistettiin menetelmällä Ai) N-valeroyyli-D-B-fenyylialaniinista.
21 58778
Saanto; 19 % vmaks (KBr): 3290 (br), 1773» 1635, 1525, 1300, 122*1, 733, 702 cm-1.
6/TcD5)S07: 0,82 (3H. m. (CH^CH^), 1,0-1,7 (4h, m. CH2CH2CH2CH,) 1,^5 (3H. s. gem-metyyli), 1,58 (3H. s. gem-metyyli), 2,09 (2H. m. CH2(CH2)2CH5), 3,00 (2H. m< PhCH2), 4,28 (1H. s. C-3 protoni), 4,78 (ih. m. PhCHgCHO, 5,*1-5,9 (3H. m. 8-laktaamit ja PhCH<), 7,2-7,5 (10H. m. aromaattiset protonit), 8,05 (ih. d. -C0NH-), 8,47 (1H. m. CONH), 9,13 (IH. m. -C0NH-).
NH2OH-koe: 90 %
Biokromatografia: Yksi ainoa vyöhyke arvossa Rf 0,70.
Analyysi: Todettu: C 60,96, H 6,05; N 9,46; S 5,65 % C^H-^NjjOgS vastaa: C 62,10; H 6,21; N 9,66; S 5,52
Esimerkki 17 D-q-/D,L-o-bentsamido-g-fenyylipropionamido7-fenyyliasetamido-penisillaanihappo (R = Ph; R1 = Ph; R3 = H; R2 = NHCOPh; M = H; a1 = D,L) Valmistettiin menetelmällä Ai) a-bentsamido-D,L-8-fenyylipropioni-haposta.
22 58778
Saanto: 22 % vmaks (KBr): 3300, 1775, 1635, 1522, 1302, 122, 702 cm'1.
6 /TCD5)2S07: 1,42 (3H. s. gem-metyyli)# 1,57 (3H. s. gem-metyyli), 3,11 (2H. m. PhCH2), 4,24 (1H. s. C-3 protoni), 5,00 (1H. m. Ph CH2CH<.), 5,4-5,9 (3H. m. β-laktaamit ja PhCH <), 7,2-8,0 (10H. m. aromaattiset protonit), 8,65, 8,80 ja 9,20 (3 x 1H. d. -NHCO-*). loistettavissa D20:lla.
NH2OH-koe: 88 %
Biokromatografia: Yksi ainoa vyöhyke arvossa 0,70.
Esimerkki 18 D-a-/D,L-Y-fenyyii-a-ureidobutyramido7-p-hydroksifenyyliasetamido- penisillaanihappo (R = P HO-Ph; Rl = PhCH2t;. R3 = H; r2 = -NHCONH2;M = H; a1 - D,L) Valmistettiin menetelmällä Aiii) a-ureido-D,L-Y-fenyylivoihaposta. Saanto: 35 % vmaks (KBr): 3315 (br), 1770, 1650, 1510, 1454, 1227, 842, 703 cm’1.
<S ^Tcd^)2 S07: 1,42 (3H. s. gem-metyyli), 1,52 (3H. s. gem-metyyli), 2,00 (2H. m. PHCH2CH2), 2,52 (2H. m. PhCH2CH2), 4,1- 4,4 (1H. m. PhCH2CH2CH<), 4,25 (1H. s. C-3 protoni), 5,3-5,8 (3H. m. β-laktaamit ja PhCH<), 7,25 (9H. m. aromaattiset protonit), 6,34, 6,73*(2 x 1H. d. NHCO*), 9,32-9,10 (3H. m. -C0NH-* ja -C0NH*2) xPoistettavissa D20:lla.
NH^QH-koe: 80 %
Biokromatografia: 0,5
Esimerkki 19 D- a-/_D, L- a- f ormamido- β- f enyy lipropionamido7- fenyy li as e tamidope ni-sillaanihappo (R = Ph; Rl = Ph; r3 = H; r2 = -NHCHO; M = H; a1 = D,L) Valmistettiin menetelmällä Ai) N-formyyli-D,L-fenyylialaniinista. Saanto: 55 % vmaks(KBr): 3242 (br) , 1771, 1638, 1522, 1379 , 1300, 1226, 731, 701 cm 1.
δ _/TCDj) 2S0/: 1,46 (3H. s. gem-metyyli), 1,59 (3H. s. gem-metyyli); 2,88 (2H. m. PhCH2CH<J, 4,21 (1H. s. C-3 protoni), 4,83 (1H. m. PhCH2CHC), 5,4-5,9 (3H. m. β-laktaamit 23 58778 ja PhCH <J, 7,2-7,6 (10H. m. aromaattiset protonit), 7,97 (1H. s. CHO), 2,27, 2,70 ja 9,11 (3 x 1H. d. -NHCO*-).
*Poistettavissa D20:lla.
NH^QH-koe: 79 %
Biokromatografia: Yksi ainoa vyöhyke arvossa R^ 0,52.
Esimerkki 20 D-a-/D-β-fenyyli-a-propionamido-propionamido7-fenyyliasetamido-penis illaanihappo (R = Ph; Rl = Ph; R5 = H; R2 = NHCOCH2CH3; M = H; o1 = D) Valmistettiin menetelmällä Ai) α-propionamido-D-g-fenyylipropioni-haposta.
Saanto: 13 % vmaks (KBr): 3229 (br), 1770, 1637, 1524, 1226, 702 cm"1, δ /Jcd3)2S07: 0,89 (3H. t. C0CH2CH3), 1,42 (3H. s. gem-metyyli), 1,60 (3H. s. gem-metyyli), 1,98 (2H. m. -NHCH2CH3), 2,90 (2H. m. PhCH2CHO, 4,21 (1H. s. C-3 protoni), 4,70 (l.H.m. PhCH2CH<.), 5,4-5,9 (3H. m. g-laktaamit ja PhCH O, 7,2-7,6 (10H. m. aromaattiset protonit), 8,01, 8,42 ja 9,10 (3 χ 1H. d. -CONH*-). ^Poistettavissa D20:lla.
ΝΗ-,ΟΗ-koe: 75 %
Biokromatografia: Yksi ainoa vyöhyke arvossa R^. 0,58.
Esimerkki 21 D-q-/I)-a-isobufcyramido- g-fenyy lipropionamido7-fenyy liasetamido-penis illaanihappo (R = Ph; R1 = Ph-; R5 = H; R2 = NHC0CH(CH3)2; M = H; a1 = D). Valmistettiin menetelmällä Ai) α-isobutyramido-D-g-fenyylipropioni-haposta.
Saanto: 18 % vmaks (KBr): 3300 (br), 1771, 1638, 1526, 1300, 1222, 702 cm"1· $ /TCD3)2S07: 0,85 (6H. t. CH(CH3)2, 1,41 (3H. s. gem-metyyli), 1,56 3H. s. gem-metyyli), 2,97 (2H. m. PhCH2CHC), 4,25 1H. s. C-3 protoni), 4,70 (2H. m. CH (CH3)2 ja PhCH2CH<), 5,4-5,9 (3H. m. g-laktaamit ja PhCHC), 7,1-7,6 (10H. m. aromaattiset protonit), 7,97, 8,47 ja 9,13 (3 x 1H. d. -NH CO-*).
*Poistettavissa D20:lla.
2l* 58778 ΝΗ-ιΟΗ-koe: 103 t
Biokromatografia: Yksi ainoa vyöhyke arvossa Rf 0,66
Esimerkki 22 D-»a-/O-Y -metyylitio-q-ureidobutyramido7 fenyy liasetamidopenisillaa-nihappo (R = Ph; Rl = CH3S(CH2)-; R3 = H; R2 = -NHC0NH2; M = H; a1 = D) Valmistettiin menetelmällä Bi) N-karbamoyyli-D-metioniinista.
Saanto: 43 JS
vmaks (KBr): 3320 (br), 1775, 1650, 1530, 1310, 1230 ja 702 cm"1, δ /TCD3)2S07: 1,48 (3H. s. gem-metyyli), 1,61 (3H. s. gem-metyyli), 1,4-2,2 (2H. m. -SCH2CH2CH C.) , 2,1 (3H. s. CHjS-), 2,3-2,7 (2H. m. -SCH2CH2CH), 5,2-5,9 (5H. m. β-laktaa-mit, PhCH ja “-CONH2*) 6,4 (1H. m. -CONH-*). ^Poistettavissa D20:lla.
NHpOH-koe: 98 %
Biokromatografia: Yksi ainoa vyöhyke arvossa Rf 0,34
Analyysi: Todettu. C 49,33, H 5,64; N 12,94; S 11,59 % C22H29N5°6S2 vastaa: c 50,48; H 5,54; N 13,38; S 12,24£.
Esimerkki 2? D-q-_/D,L-Y-metyy li-q-ureidovaleramido7-fenyy liasetamidopenisillaa-nihappo (R = Ph; R1 = (CH3)2CH-; R3 = H; R2 = -NHCONH2; M = H, q1 = D,L) Valmistettiin menetelmällä A Y-metyyli-D,L-a-ureidovaleriaana-haposta.
Saanto: 36 % vmaks (KBr): 3325 (br), 1775, 1723, 1650, 1530, 1310, 1222, 702 cm"1, δ /TCD3)2S07: 0,84 ja 0,95 (2 x 3H. s. CH(CH3)2), 1,45 (3H. s. gem-metyy li), 1,61 (3H. s. gem-metyyli), 0,78-2,0 (3H. m. CH2CH(CH3)2), 4,25 (1H. s. c-3 protoni), 4,0-4,6 (1H. m. -CHNHCONH2), 5,3-5,9 (5H. m. g-laktaamit,
PhCHC ja CONH* ), 6,2 (1H. d. -CONH-), 7,2-7,6 (5H.m. aromaattiset protonit), 8,48 ja 9,04 (2 x 1H. d.
-CO-NH-).
^Poistettavissa D20:lla.
NH2QH-koe: 79 %
Biokromatografia: Yksi ainoa vyöhyke arvossa R^, 0,44.
25 58778
Esimerkki 24 D-a-/D,L- a-formamido-g -(p-hydroksifenyyli)propmonamido7 fenyy li-asetamido-penisillaanihappo (R = Ph; R1 = pHO-Ph-; r3 = H; R2 = NHCHO; M = H; α* = D,L) Valmistettiin menetelmällä A N-formyyli-D,L-tyrosiinista.
Saanto: 23 % vmaks (KBr): 3290 (br.), 1773, 1735, 1650, 1518, 1378, 1230 ja 701 cm-1.
6 /TCD^)2S07 1,45 (3H. s. gem-metyyli), 1,62 (3H, s. gem-metyyli), 2.7- 3,2 (2H. m. PhCH2-), 4,2¾ (1H. s. C-3 protoni), 4,8 (1H. m. JCHNHCHO), 5,35-5,96 (3H. m. g-laktaamit ja Ph CHO, 6,7 ja 7,0 (2 x 2H. m. pHO-CgH^-) , 7,36 (5H, m. aromaattiset protonit), 7,92 (1H. s. -NHCHO), 8,2 (1H. d. - CONH-*) 8,7 ja 9,12 (2 x 1H. m. -CONH-V ^Poistettavissa D20:lla.
NH20H-koe: 105 %
Biokromatografia: Yksi ainoa vyöhyke arvossa Rf 0,39·
Esimerkki 25 D-α -_/D~a -formamido-γ -metyylitiobutyramido7 fenyyliasetamidopenisillaa-nihappo (R = Ph; R1 = CH3S (CH2)-; R5 = H; R2 = -NHCHO; M = H; α' = D). Valmistettiin menetelmällä Bii) N-formyyli-D-metioniinista.
Saanto: 5,8 % vmaks (KBr): 3300 (br), 1780, 1732, 1645, 1525, 1302, 1225, 700 cm-1.
<S /7CD^)2S07: 1,46 (3H. s. gem-metyyli), 1,55 (3H.S. gem-metyyli), 1.7- 22 (2H. m. CHjSC^CHgCH C. ), 2,0 (s . 15-17 % L-CH3 SCH2CH28HC:sta) 2,1 (S. 83-5 % D-CH3SCH2CH2CH C : sta), 2,3-2,7 (2H. m. CHjSCi^CH^^) , 4,23 (1H. S.
C3 protoni), 4,70 (1H. m. JCHNHCH0), 5,3-5,9 (3H. m. g-laktaamit, ja PhCH<.), 7,37 (5H. m. aromaattiset protonit), 8,08 (1H. s-NH-CHO), 8,31, 8,59 ja 9,02 (3 x 1H. d. -CONH- poistettavissa D20:11a).
NHnOH-koe: 102 %
Biokromatografia: Yksi ainoa vyöhyke arvossa Rf 0,4l Esimerkki 26 D-a-jZD-γ -metyy li-α -ureidovaleramido7 fenyy liasetamido-penisi liaani-happo 26 58778 (R = Ph; R1 = (CHj)2 CH; R3 = H; R2 = NHCONH2; M = H; o’ = D) Valmistettiin menetelmällä Bi) γ-metyyli-D-a-ureidovaleriaanahaposta. Saanto; 28 %. Sp.: l68-170°C (hajoaa).
vmaks (KBr): 3315 (br.), 1775, 1730, 1650, 1530, 1310, 1220, 700 cm-1. 6/TcD3)2S07: 0,85 ja 0,92 (6H. d. CH(CH3)2), 1,50 (3H, S. gem- metyyli) 1,66 (3H. S. gem-metyyli), 0,8-2,0 (3H, m.
CH2CH (CH3)2, 4,28 (1H. s. C-3 protoni), 4,1-4,5 1H. m. CH NHC0NH2), 5,3-5,9 (5H. m. β-laktaamit PhCH< ja CONH*), 6,22 (1H, d. -CONH*-), 7,36 (5H. m. aromaattiset protonit), 9,07 ja 9,40 (2 x 1H. d.
- CO NH-). *Poistettavissa D20:lla.
NH20H-koe: 95 %
Biokromatografia: Yksi ainoa vyöhyke arvossa R^ 0,45 Analyysi: Todettu: C 54,71; H 6,15; N 13,78; S 6,49 %.
C~,H.,,Nc0/-S vastaa: C 54,65; H 6,14; N 13,86; S 6,34 jf.
23 51 5 o
Esimerkki 27
Trietyyliammonium-D-a- /D-g-(3-indolyyli)-a-ureido-propionamido7-fenyyliasetamido-penisillanaatti
(R = Ph; R1 = _____^ - ; R3 = H ; R2 = NHC0NH2; M = HN
<CH2OH3)3; «' = D.
H
Valmistettiin menetelmällä Biii) N-karbamoyyli-D-tryptofäänistä.
Saanto: 52 %t sp.: 200-3°C (hajoaa).
vmaks (KBr): 3350 (br.), 1767, 1660, 1640, 1610, 1530, 1458, 1392, 749 cm-1.
6/ICD3)2S07: 1,11 (3H. t. 0CH2CH3), 1,42 (3H. s. gem-metyyli), 1,53 3H. s. gem-metyyli), 2,7“3,2 (4H. m. -CH2CHC^ ja OCH2CH3), 4,00 (1H. s. C3 protoni), 4,59 (1H. m. CH2CHc); 5,3-5,9 (5H. m. β-laktaamit, PhCH^ ja C0NH*2), 6,9-7,7 (10H. m. aromaattiset protonit), 6,29, 8,53 ja 8,97 (3 x 1H. d. -NHCO*), 10,84 (1H. s. indolyyli NH ). Poistettavissa D20:lla.
NH^OH-koe: 94 %
Biokromatografia: Yksi ainoa vyöhyke arvossa Rf 0,30.
Analyysi: Todettu: C 59,38; H 6,65; N 14,35; S 4,60 % C^H^N^OgS vastaa: C 60,07; H 6,67; N 14,42, S 4,72 %.
Esimerkki 28
Trietyyliammonium-D-a-/D,L-a-formamido-g-(3-indolyyli)-propionamido7-fenyyliasetamido-penisillanaatti «· v 27 5 877 8
(R = Ph; R1 = (^j|-jf" " ; R3 = H; R2 = NHCHO; M = HN
(CH2CH3)3; a’ = D,L.
H
Valmistettiin menetelmällä Bi) N-formyyli-D.L-tryptofaanista, joka tuote kiteytyy eetterillä laimennettaessa.
Saanto: 50 % vmaks (KBr): 3310 (br), 1772, 1770, 1665, 1530, 1458, 1388, 1218, 748 cm 1.
6/Tcd3) SO?: 1,17 (3H. t. OCH2CH3), 1,44 (3H. s. gem-metyyli), 1,58 3H. s. gem-metyyli), 2,8-3,3 (4H. m. 0CH2 CH3 ja CH2CHC), 4,12 (1H. s. 03 protoni), 4,90 (1H. m.
CH2 CHC), 5,3-5,9 (3H. m. β-laktaamit ja Ph CHC!.), 7,0-7,8 (11H. m. 10 aromaattista protonia ja NHC0NH2) 8.00 (1H. S. CHO), 8,0-9,0 (4H. m. 2 x -NHCO* ja -C0NHo*), 10,80 (1H. s. indolyyli NH*).
*
Poistettavissa D20:lla.
NH20H-koe: 183 %
Biokromatografia: Yksi ainoa vyöhyke arvossa Rf 0,36.
Esimerkki 29
Natrium-D-s-/P-g-fenyyli-a-ureidopropionamido7-l,4-sykloheksadienyyli-asetamido-penisillanaatti (R = i R1 = Ph; R3 = H; R2 = -NHC0NH2; M = Na; a1 = D).
Valmistettiin menetelmällä Av) D-g-fenyyli-a-ureidopropionihaposta ja episilliinistä.
Saanto: 45 % vmaks (KBr): 3350, 1760, 1630, 1530, 1230 ja 703 cm'1.
5/TCD^)2S0?: 1,53 (GM* d. gem-dimetyylit); 2,65 (4H. s. sykloheksa- dienyyli-metyleenit); 2,8-3,0 (2H. m. PhCH2~); 4,0 (1H. s. C-3 protoni); 4,2-4,7 (1H. m.) CH2CH-); 5,0- 5.6 (5H, m. β-laktaamiprotonit HNCHC0 ja HNCONH,,); 5.7 (3H. s. sykloheksadienyyli-vinyyliprotonit); 6,4-6,7 (1H. m. -NHC0NH2); 7,25 (5H. s. Ph); 8,0- 9.0 (2H. m. NH).
Hydroksyyliamiini-koe: 76 %
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa R^ 0,47.
% 28 5 8 7 7 8
Esimerkki 3Q
D- a- TPD-g-b entsyy lioks i-a-ureidopropionamido7-p-hy droks i f enyy 1 i-asetamido-penisillaanihappo (R = p-HO-Ph; Rl = PhCH20; R3 = H; R2 = -NHCONH2; M = H; ci1 = DL), Valmistettiin menetelmällä Aiii) DL-3-bentsyylioksi-α-ureido-propionihaposta ja amoksisilliinista.
Saanto: 59 %.
vmaks (KBr): 5350, 1775, 1725, 1650, 1515, 1230, ja 703 cm-1.
6 /TCD^)2S07: 1,5 (6H. d. gem-dimetyylit); 3,5-3,9 (2H. m. -0CH2CH<); 4,23 (1H. s. C-3 protoni); 4,3-4,7 (3H. m. PhCH20 ja 0CH2CH<); 5,2-5,9 (5H. m. 3-laktaamit, HNCHCO ja C0NH2) 6,2-6,5 (1H. m. -NHCONH2); 6,5-7,5 (9H. m. aromaattiset protonit) 8,3-9,0 (2H. m. amidi NH:t). Hydroksyyliamiini-koe: 84 %.
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa Rf 0,3·
Esimerkki 31 D-q-/D-S-fenyyli-q-ureidopropionamido7-3-tienyyliasetamido-penisillaanihappo (R = // \ ; R1 = Ph-; r3 = H; R2 = -NHC0NH2; M = H, oi1 = D) .
Valmistettiin menetelmällä Aiv) D-e-fenyyli-a-ureidopropionihaposta.
Saanto: 59 %. Sp. 175-7°C (hajoaa).
vmaks (KBr): 3360, 1750, 1650, 1525 ja 704 cm"1.
<5 /^TCD3)2SO7: 1,53 (6H. m. gem-dimetyylit); 2,92 (2H. m. PhCH2CH< ) 4,28 (1H. s. C-3 protoni); 4,61 (1H. m. PhCH2CH<); 5,31-6,05 (5H. m. β-laktaamit, CONH2* ja ThCH< ); 6,26 (1H. d. CONH-*); 7,37 (8H. m. Ph ja Th); 8,58 ja 9,07 (2 x 1H. d. -CONH-*).
^Poistettavissa D20:lla. iiydroksyy liamiini-koe : 100 % .
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa Rf 0,40.
Esimerkki 32 D-g-/D-a-ureidopropionamido7-fenyyliasetamido-penisillaanihappo (R = Ph; R1 = H; r3 = H; R2 = NHC0NH2; M = H; a 1 = D).
Valmistettiin menetelmällä Ai) D-a-ureidopropionihaposta.
Saanto: 28 %. S£^ 176-8°C (hajoaa).
vmaks (KBr): 3350 (br), 1773, 1720, 1635, 1530, 1234 ja 700 cm-1.
29 5 8778 δ /TcD3)2S07: 1,21 (3Η. d. CH^CHNH-); 1,43 (3H. s. gem-dimetyylit)· 1,57 (3H. s. gem-dimetyylit); 4,26 (1H. s. C-3 protoni); 4,33 (1H. m. CH^CHNH-); 5,33*5,91 (5H. m. β-lak-taamit, PhCHS ja CON^*); 5,91*6,54 (lH.m. -NHCONH2); 7,38 (5H. m. aromaattiset protonit); 8,47 ja 9,05 (2 x 1H. d. -CONH-*). loistettavissa D20:lla.
Hydroksyyliamiini-koe: 106 %
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa Rf 0,21
Esimerkki 33 D-α-λD,L-3-fenyyli-a-ureido-propionamido7-fenyyliasetamido-penis illaanihappo (R = Ph; Rl = Ph; R3 = H; R2 = NH2C0NH-; M. = H; a1 = D,L). Valmistettiin menetelmällä A D,L-6-fenyyli-q-ureido-propionihaposta. Saanto: 37 % vmaks (KBr): 3350 (br.), 1775, 1650, 1525, 1225, 702 cm 6 /TCD,)2S07: 1,45 (3H. s. gem-metyyli), 1,57 (3H. s. gem-metyyli), 2,88 (2H. m. PhCH2-), 4,26 (1H. s. C-3 protoni), 4,60 1H. m. PhCH2CHC), 5,33*5,9** (5H. m. β-laktaamit, pHCH, -CONH2ä), 6,24 (1H. d. -CONH*-), 7,27 (10H. m. aromaattiset protonit), 8,54 (1H. d. -CONH*-), 9,11 (1H. d. -CONH*-).
*Poistettavissa D20:lla.
NH?OH-koe: 87 %
Biokromatografia: Yksi ainoa vyöhyke arvossa Rf 0,42.
Esimerkki 34 D-q-A-a-metyyli-q-ureidopropionamido7-fenyyliasetamido-penisillaani-haE£o (R = Ph; R1»*; R3 = CH^- ; R2 = NH2C0NH- ; M = H).
Valmistettiin menetelmällä A α-ureido-iso'voihaposta.
Saanto: 6 %.
vmaks (KBr): 3400 (br.), 17Ö5, 1715, 1650, 1535, 1225 ja 700 cm 6 /TCD3)2S07: 1,38 (6H. s. (CH3)2C<), 1,46 (3H. s. gem-metyyli) 1,57 (3H. s. gem-metyyli), 4,27 (1H. s. C-3 protoni), 5,37*5,88 (5H. m. β-laktaamit, CONH* , Ph CH<), 6,37 1H. s. -NHCO*-), 7,40 (5H. m. aromaattiset protonit), 8,13 ja 9,08 (2 x 1H. d. -CONH*-).
*Poistettavissa D20:lla.
5° 58778 NHpOH-koe:
Biokromatografia: 1 ainoa vyöhyke arvossa 0,27.
Analyysi: Todettu: C 52,60; H 5,89; N 14,3^; S 6,88 %.
^21^27^5^6^ vastaa 0 52,82; H 5*70; N 14,67; S 6,71 %.
Esimerkki 55 D-a-_/D,L-a-metyyli-g-fenyyli-ci-ureidopropionamido7- fenyyliaset-amidopenisillaanihappo (R = Ph; R1 = Ph; r3 = CK^, R2 = NHCONH2, a1 = D,L).
Valmistettiin menetelmällä A D,L-<x-metyyli-g-fenyy li-a-ureido-propionihaposta.
Saanto: 43 % vmaks (KBr): 3370 (br.), 1775, 1720, 1655, 1525, 1220 ja 704 cm"1, δ /TcD,)pS07: 1,24 (3H. s. PhCH2-p^ , h o . Ί.λ - 3 2 - * ch^c ^ (3h. s* sem-metyyii), 1,57 (3H. s. gem-metyyli), 2,80-3,70 (2H. m. PhCH2-), 4,30 (1H. m. C-3 protoni), 5,38-6,12 (5H. m. g-laktaa-mit, PhCH ja C0NH2*), 6,23 (1H. s. -CONH-), 7,39 (10H. m. aromaattiset protonit), 8,34 (1H. d.
-CONH-*), 9,28 (1H. d. -CONH-*). loistettavissa D20:lla.
Biokromatografia: Yksi ainoa vyöhyke arvossa R^. 0,54.
Analyysi: Todettu: C 56,49; H 5,66; N 12,16 %.
C27H31N5°6S vastaa c 58,58; H 5,64; N 12,65 %.
Esimerkki 36 D-α-/Tj,L-a-asetamido-g-fenyylipropionamido7-p-hydroksifenyyli-asetamido-penisillaanihappo (R = p HO-Ph; R1 = Ph; R3 = H; R2 = -NHCOCH-j; M = Hj a1 = D,L) Valmistettiin menetelmällä Aii) N-asetyyli-D,L-g-fenyylialaniinista. Saanto: 40 % vmaks (Nujol): 3250 (br.), 1760, 1630, 1515, 1380, 1220, 710 cm"1.
6 ^TCD5)2S07: 1,43 (3H. s. gem-metyyli), 1,57 (3H. s. gem-metyyli) 1,75 (3H. s. -NHCOCH3), 3,0 (2H. m. PhCH2), 4,24 1H. s. C-3 protoni), 6,72 (1H. m. PhCH2CH<. ), 5,4-5,9 3H. m. g-laktaamit ja PhCHO, 6,58-7,50 (9H. m. aromaattiset protonit), 8,10, 8,47 ja 8,95 (3 x 1H. m. -CONH-*).
*Poistettavissa D20:lla.
NH^OH-koe: 105 %·
Biokromatografia: Yksi ainoa vyöhyke arvossa Rf = 0,51.
31 58778
Esimerkki 37 D-a-/D,L-8-metoksi-a-ureidopropionamido7-fenyyli-asetamido-penisiliaanihappo R5 = H; R2 = -NHCONH2; M = H; “ = D,L). Valmistettiin menetelmällä A) D-a-ureidcrS-metoksipropionihaposta.
Saanto: 23 % vmaks (KBr): 3350 (br.), 1775, 1650, 1520, 1310, 1225, 1115 ja 700cm"1.
6/7cD^)2S07: 1,45 (3H. s. gem-metyyli), 1,58 (3H. s. gem-metyyli), 3,27 (3H. d. CH3OCH2-), 3,57 (2H. m. CH^OC^-), 4,18- 4,75 (1H. m. -CH2CHO, 4,27 (1H. s. C-3^ protoni), 5,23-5,98 (5H. m. β-laktaamit), -NHC0NH2, PhCHO, 6,37 (1H. d. -NHCO- ), 7,38 (5H. m. aromaattiset protonit), 8,42 (1H. d. -CONH-*), 9,14 (1H. m. -C0NH-*).
Poistettavissa DgOilla.
NH^OH-koe: 98 %.
Biokromatografia: Yksi ainoa vyöhyke arvossa R^. = 0,24.
Esimerkki 38 D-a-/D,L-a-(3-etyyliureido)-β-fenyylipropionamido7-fenyyliasetamido-peni£iJJ::aJrlii2a2^ (R = R1 = Ph-; R3 = H, R2 = NHCONHCHjCH^, M = H,cx 1 = D,L.
Valmistettiin menetelmällä Ai) D,L-(3-etyyliureido)-8-fenyylipro-pionihaposta.
Saanto: 16 %. Sp. 174-6°C (hajoaa).
vmaks (KBr): 3380 (leveä), 1774, 1637, 1540, 1299, 1218 ja 701 cm-1.
6/7cD3)2S07: 0,96 (3H. t. -NHCH2CH2), 1,44 (3H. s. gem-metyyli), 1,58 (3H. s. gem-metyyli), 2,96 (4H. m. PhCH2CHC, -NHCH2CH3), 4,27 (1H. s. C-3 protoni), 4,59 (1H. m. PhCH2CHO, 5,38-6,17 (5K. m. 3-laktaamit, PhCHC, -NHC0NH-*), 7,32 (10H. m. PhCHC, PhCH2CHC ), 8,58 (1H. m. -CONH-*), 9,12 (1H. m. -CONH-*).
*Poistettavissa D20:lla.
Hydroksyyliamiini-koe: 92,9 %·
Biokromatografia: Rf = 0,71·
Esimerkki 39 D-q-/D,L-e-(2-tienyyli)-a-ureidopropionamido7-fenyyliasetamido-penisillaanihappo (R = Rl = » R3 = H-, R2 = -NHCONH2, M = H, ex1 = D,L).
Valmistettiin menetelmällä Ai) D,L-0-(2-tienyyli)-a-ureidopropioni-haposta.
Saanto: 25,9 %· 32 58778 vmaks (KBr): 3355 (br.), 1773. 1648, 1537, 1307, 1226 ja 701 cm”1.
6 /TCD5)2S07: 1,42 (3H. s. gem-metyyli), 1,56 (3H. s. gem-metyyli), 3,10 (2H, m. -CH2CHC), 4,21 (1H. s. C-3 protoni), 4,50 (1H. m. -CH2CH<), 5,58 (5H. m. (S-laktaamit, -NHC0NH2x, PhCH<), 6,28 (1H. m. -NHC0NH2*), 6,89 2H. m. tienyyli 3“ ja 4-protonit), 7,35 (6H. s. fe-nyyli aromaattiset ja tienyyli 5-protonit), 8,67 CLH.m. -CONH-*), 9,15 (1H. m. -CONH-*).
^Poistettavissa D20:lla.
Hydroksyyliamiini-koe: 70,6 %.
Biokromatografia: = 0,41.
Esimerkki 40
Kalium- D-a-/D-a- (3-etyy liureido)- 8-fenyy li-propionamido7-fenyyli-asetamido-penisillanaatti (R = Ph-, Rl = Ph-; r3 = H-, R2 = -NHCONHCH2CH3, M = k, a1 = D).
Valmistettiin menetelmällä Ai) D-a-(3-etyyliureido)-8-fenyyli-propionihaposta.
Saanto: 65,3 %- vmaks (KBr): 3350 (br.), 1774, 1630, 1540, 1225, 732 ja 702 cm-1, δ _/TCD3)2S07: 0,95 (3H. t. J = 7Hz -NHCH2CH3), 1,45 (3H. s. gem- metyyli), 1,58 (3H. s. gem-metyyli), 2,75-3,35 (4H. m. PhCH2CH, -NHCH2CH3 (J = 7Hz)), 4,28 (1H. s. C-3 protoni), 4,61 (1H. m. PhCH2CHO, 5,4-6,3 (5H. m.
8-laktaamit, PhCH, -NHCONH-*), 7,37 (10H. m. PhCH, PhCH2CH<), 8,53 (1H. d. -CONH-*) , 9,12 (1H. m. -CONH-x).
*Poistettavissa D20:lla.
Hydroksyyliamiini-koe: 85,4 %.
Biokromatografia: Rf = 0,65·
Esimerkki 41 D-ot-/_D- g-fenyyli-o- (3-n-propyyliureido)-propionamido7-fenyyliaset-amido-penisillaanihappo (R = » r1 = Ph—; R3 = H; R2 = NHCONHCH2CH2CH3, M = H, a 1 = D) .
Valmistettiin menetelmällä Ai) D-α-(3-n-propyyliureido)-propioni-haposta.
Saanto: 70,3 %.
33 58778 vmaks (KBr); 3320 (br.), 1772, 1633, 15^0, 1222, 731 ja 701 cm"1.
6/7cD^)2SO?: 0,8l (3H. t. -NHCHgCHgCH^), 1,45 (3H. s. gem-metyyli), 1,58 (3H. s. gem-metyyli), 2,7-3,3 (6h. m. PhCH2CHC, -NHCI^C^CHj), 4,27 (1H. s. C-3 protoni), 4,6 (1H, m.
PhCH2CHC.), 5,4-6,3 (5H. m. g-laktaamit, PhCHC , -NHC0NH-*), 7,31 (10H. m. PhCHC, PhCH2CHC)> 8,53 (1H. m. -CONH- ), 9,10 (1H. m. -CONH-*).
* —
Poistettavissa D20:lla.
Hydroksyyliamiini-koe: 94,7 %.
Biokromatograf ia: R^. = 0,73.
Esimerkki 42 D-g-/D,L-g-(p-hydroksifenyyli )-a-ureidopropionamido7-fenyyliaset-amido-penisillaanihappo R = Ph; R1 = p-HO-Ph; R5 = H; R2 = -NHCONH2; M = H; a1 = D,L. Valmistettiin menetelmällä A D,L-g-(p-hydroksifenyyli)-a-ureido-propionihaposta.
Saanto: 80 % vmaks (KBr): 3350 (br), 1772, 1650, 1517, 1230 ja 703 cm-1.
6/TCD^)2S07: 1,44 (3H. s. gem-metyyli); 1,57 (3H. s. gem-metyyli) ~2,8 (2H. m. -CH2CHC); 4,29 (1H. s. C-3 protoni) ~4,5 (1H. m. -CH2CHO; 5,35-5,87 (5H. m. g-laktaamit,
PhCH^ ja -NHC0NH2*); 6,27 (1H. d. -NHC0NH2 ); 6,67 (2H. d. o-protonit p-HO-Ph-renkaassa); 6,99 (2H. d.
m-protonit p-HO-Ph-renkaassa); 7,30 (5H. leveä s.
PhCH ); 8,47 (1H. m. -CONH-*) 9,12 (1H. m. -CONH- ).
*
Poistettavissa D20:lla.
Hydroksyyliamiini-koe; 79,4 %·
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa R^ 0,27·
Esimerkki 43 D-q-/D,L-g-(m-hydroksifenyyli)-a-ureidopropionamido7-fenyyliaset- amido-penisillaanihappo (R = Ph, R1 = m-HO-Ph-; R5 = H, R2 = -NHCONH2, M = Η, a = D,L). Valmistettiin menetelmällä A D,L-g-(m-hydroksifenyyli)-tx-ureido-propionihaposta.
Saanto: 46 %.
vmaks (KBr): 3360 (br), 1775, 1625, 1531, 1236, 1164 ja 703 cm" .
δ/TCDj)2Sg7: 1,45 (3H. s. gem-metyyli); 1,58 (3H. s. gem-metyyli); 3H 58778 ~2,8 (2H. ra. -CH2CHC); 4,32 (1H. s. C-3 protoni) 4,55 (1H. m. -CH2CHC); 5,40-5,90 (5H. m. β-laktaamit,
PhCHC ja -NHC0NH2 ); 6,35 (1H. d. -NHCONH2 ) 6,55- 7,15 (4H. m. m-HO-Ph-aromaattiset); 7,32 (5H. leveä s. PhCHCJ; 8,52 (1H. d. -CONH-*); 9,16 (1H. m.
-CONH-*).
*
Poistettavissa D20:lla.
Hydroksyyliamiini-koe: 93,7 %·
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa Rf 0,39.
Esimerkki 44 D-a-/D-&-fenyyli-ct-ureidopropionamido7-syklopropyyliasetamido- penisillaanihappo (R = , R1 = Ph-; R3 = H, R2 = -NHC0NH2, M = H, q1 = D).
Valmistettiin menetelmällä Avi) D-g-fenyyli-a-ureidopropionihaposta. Saanto: 50 %.
vmaks (KBr): 3345 (br), 1772, 1645 (br), 1527, 1230 ja 703 cm-1.
6/TCD^)2S07: 0,25~1,25H. m. syklopropyylirengas protonit) 1,51 (3H. s. gem-metyyli); 1,63 (3H. s. gem-metyyli): 2,92 (2H. m. PhCH2-); 4,05 (1H. m. £>"CHC ); 4,3 (1H. s. PhCH2CHC ) 5,5-5,8 (4h. m. β-laktaamit ja -C0NH2*); 6,18 (1H. d. CONH*) 7,2-7,4 (5H. m. aromaattiset protonit); 8,18 ja 8,93 (2 x 1H. d. -CONH-*). *
Poistettavissa D20:lla.
Hydroksyyliamiini-koe: 95,6 %.
Biokromatografia: 1 vyöhyke arvossa R^. 0,37·
Esimerkki 45 D-a-/D-q-ureido-n-heksaaniamido7-fenyyliasetamido-penisillaanihappo (R = Ph, R1 = CH3(CH2)2, R3 = H, R2 = -NHCONHg, M = H, a1 = D. Valmistettiin menetelmällä Αχ) käyttäen D-a-ureidoheksaanihappoa. Saanto: 60 %.
vmaks (KBr): 3340, 1772, 1640, 1312, 1234, 700 cm-1.
6/7CD3)2S07: 0,84 (3H. m. CH3(CH2), 1,0-1,8 (6H. m. CH3(CH2)3, 1,42 (3H. s. gem-metyyli), 1,54 (3H. s. gem-metyyli), 4,23 (1H. s. C-3 protoni), 4,23 (1H. m. CH3(CH2)3CHC), 5,4-5,9 (5H. m. g-laktaamit, PhCHC.· ja CONH- ), 6,25 (1H. m. -CONH -), 7,40 (5H. m. aromaattiset protonit), 35 58778 8,49 ja 9,08 (2 x 1H. ä. -C0NH*-).
♦
Poistettavissa D20:lla.
Hydroksyyliamiini-koe; 73 % ·
Biokromatografia: Rf = 0,59-
Esimerkki 46 (D-a-/D-g- (l,4-sykloheksadienyyli)-a-ureidopropionamido7-(p-bydroksi-fenyyli)-asetamido-penisillaanihappo (R = p-HO-Ph), R1 = , R3 = H, R2 = -NHCONl·^, M = H, o,1 = D).
Valmistettiin menetelmällä Aii) käyttäen D-8-(l,4-syklohesadienyyli)-a-ureidopropionihappoa.
Saanto: 50 %.
vmaks (KBr); 3330 (br), 1770, 1640, 1510, 1223, 96l ja 840 cm"1. 6/ICD^)2S07: 1,45 (3H. s. gem-metyyli); 1, 58 (3H. s. gem-metyyli); 2.1- 2,44 (2H. m. ^-CH2CHC); 2,6l (4h. leveä s. syklo-heksadieeni-metyleenit); 4,24 (1H. s. C-3 protoni); 4.2- 4,5 (1H. m. ^-CH2CH=: ) 5,35-5,8 (8H. m. e- laktaamit, CH C. sykloheksadieeni-metiinit, -NHC0NH*2); 5,9-6,2 (1H. m. -NHC0NH*2); 6,72 (2H. d.
H0-@§CH 7,23 (2H. d. HÖjghCH^), 8,3 (1H. m.
* h ϋ * -CONH-Γ; 8,9 (1H. m. -C0NH-).
*
Poistettavissa DgOrlla.
Hydroksyyliamiinikoe: 98,2 %.
Biokromatografia: R^. = 0,41.
Claims (2)
- 36 58778 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä sellaisen antibakteerisen aminoasyylidipeptidi-penisilliinin tai sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi, jolla on kaava (I) R - CH - CO - NH 1. s /'CH3 nh (i) I 'CH, CO „ 3 I Λ-N ls\ R1 - CH9 - C - R2 0 C00H Ia jossa kaavassa R on fenyyli, 4-hydroksifenyyli, 3-tienyyli tai syklopropyyli; R^ on vety tai metyyliryhmä; 2 R on ryhmä, jolla on kaava (II) - NH \ s C - RD (II) o jossa R on vety, alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, amino, mono-alkyyliamino, jossa alkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, tai fenyyli; R·*· on vety, bensyyli, fenyyli, 4- tai 2-hydroksifenyyli, 4-nitro-fenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-fluorifenyyli, propyyli, metoksi, me-tyylitiometyyli, bensyylioksi, 2-tienyyli, indol-3-yyli, tai syk-loheksa-l,4-dienyyli, tunnettu siitä, että kaavan (V) mukainen yhdiste tai sen suola, esteri tai silyylijohdannainen I \_/ S 3 NH2 1 Nh, (V) N-^ 3
- 0 COOH jossa R on määritelty kaavassa (I) ja jossa mikä hyvänsä reaktioky-kyinen substituentti voidaan suojata, saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen hapon N-asyloivan johdannaisen kanssa 37 5 8 7 7 8 R2 R1 - CH0 - C - COOH (VI) R3 IP -7 jossa R , R ja RJ on määritelty kaavassa (I), jota seuraa, mikäli tarpeellista, yksi tai useampi seuraavista vaiheista: (i) mahdollisen silyyliryhmän poistaminen alkholyysin tai hydrolyysin avulla, (ii) suolan muuttaminen vapaaksi hapoksi tai vapaan hapon muuttaminen suolaksi. Analogiförfarande för framställning av ett sädant antibakteriskt aminoacyldipeptid-penicillin eller ett farmaseutisk acceptabelt sait därav, som har formeln (I) R - CH - CO - NH 1 \ /CH3 nh 1- CO H CH3 (I> I I 2 -k R-- CH2 - 0 - R 0 COOH R3 väri R är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3-tienyl eller cyklopropyl, R3 är väte eller en metylgrupp; 2 R är en grupp med formeln (II) - NH \ 5 C - Rd (II) o c väri R är väte, alkyl med 1-4 kolatomer, amino, mono-alkylamino, väri alkylgruppen innehäller 1-4 kolatomer eller fenyl; R1 är väte, bensyl, fenyl, 4- eller 2-hydroxifeny1, 4-nitrofenyl, 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, propyl, metoxi, metyltiometyl, bensyl-oxi, 2-tienyl, indol-3-yl eller cyklohexa-l,4-dienyl, känne-t e c k n a t av, att en förening enlist formeln (V) eller ett sait, en ester eller ett silylderivat därav
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI790883A FI59252C (fi) | 1973-05-04 | 1979-03-15 | Foerfarande foer framstaellning av alfa-(alfa'-guanidin-beta'-fenylpropionamido)-fenylacetamidopenicillansyra med antibakteriell aktivitet |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB21203/73A GB1479267A (en) | 1973-05-04 | 1973-05-04 | Penicillins |
GB2120373 | 1973-05-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI58778B FI58778B (fi) | 1980-12-31 |
FI58778C true FI58778C (fi) | 1981-04-10 |
Family
ID=10158924
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI1265/74A FI58778C (fi) | 1973-05-04 | 1974-04-24 | Foerfarande foer framstaellning av aminoacyldipeptidpenicilliner med antibakteriell aktivitet |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3923788A (fi) |
JP (1) | JPS5756479B2 (fi) |
AR (1) | AR201768A1 (fi) |
AT (1) | AT330957B (fi) |
BE (1) | BE814559A (fi) |
BR (1) | BR7403455D0 (fi) |
CH (1) | CH603663A5 (fi) |
CS (1) | CS197231B2 (fi) |
DD (1) | DD111579A5 (fi) |
DE (1) | DE2421030A1 (fi) |
ES (1) | ES425945A1 (fi) |
FI (1) | FI58778C (fi) |
FR (1) | FR2227858B1 (fi) |
GB (1) | GB1479267A (fi) |
HU (1) | HU169830B (fi) |
IE (1) | IE40013B1 (fi) |
IL (2) | IL44728A (fi) |
MW (1) | MW1874A1 (fi) |
NL (1) | NL7406024A (fi) |
PH (1) | PH12910A (fi) |
RO (1) | RO67060A (fi) |
SE (1) | SE7703567L (fi) |
SU (1) | SU668606A3 (fi) |
YU (1) | YU122174A (fi) |
ZA (1) | ZA742788B (fi) |
ZM (1) | ZM7274A1 (fi) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1503918A (en) * | 1974-06-18 | 1978-03-15 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
ES448679A1 (es) * | 1975-07-31 | 1977-11-16 | Kim Young Sul | Un procedimiento para la produccion de lisinato de metampi- cilina. |
US4053609A (en) * | 1975-09-12 | 1977-10-11 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Penicillins and processes for preparing the same |
TR201922977A2 (tr) * | 2019-12-31 | 2021-07-26 | T C Erciyes Ueniversitesi | Penisilin türevleri ve bunların sentezlenmesi için yöntem |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR6705A (fi) * | 1958-02-06 | |||
US3340252A (en) * | 1964-04-07 | 1967-09-05 | American Home Prod | Amino-acylamino-acylamino-penicillanic acids |
GB1180745A (en) * | 1966-10-04 | 1970-02-11 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
US3483188A (en) * | 1968-06-13 | 1969-12-09 | Bristol Myers Co | 6-(alpha - 3 - allophanamidophenylacetamido) and 6 - (alpha - 3 - allophanamidothienylacetamido)-penicillanic acids |
-
1973
- 1973-05-04 GB GB21203/73A patent/GB1479267A/en not_active Expired
- 1973-05-04 IL IL44728A patent/IL44728A/en unknown
-
1974
- 1974-04-24 FI FI1265/74A patent/FI58778C/fi active
- 1974-04-26 BR BR3455/74A patent/BR7403455D0/pt unknown
- 1974-04-29 IL IL44728A patent/IL44728A0/xx unknown
- 1974-04-29 IE IE901/74A patent/IE40013B1/xx unknown
- 1974-04-30 YU YU01221/74A patent/YU122174A/xx unknown
- 1974-04-30 DE DE2421030A patent/DE2421030A1/de not_active Ceased
- 1974-04-30 SU SU742026174A patent/SU668606A3/ru active
- 1974-05-02 AT AT364374A patent/AT330957B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-02 FR FR7415192A patent/FR2227858B1/fr not_active Expired
- 1974-05-02 ZA ZA00742788A patent/ZA742788B/xx unknown
- 1974-05-03 PH PH15807A patent/PH12910A/en unknown
- 1974-05-03 NL NL7406024A patent/NL7406024A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-05-03 HU HUBE1197A patent/HU169830B/hu unknown
- 1974-05-03 CS CS743212A patent/CS197231B2/cs unknown
- 1974-05-03 ES ES425945A patent/ES425945A1/es not_active Expired
- 1974-05-03 ZM ZM72/74A patent/ZM7274A1/xx unknown
- 1974-05-03 RO RO7478669A patent/RO67060A/ro unknown
- 1974-05-03 CH CH605774A patent/CH603663A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-03 BE BE143931A patent/BE814559A/xx unknown
- 1974-05-03 US US466814A patent/US3923788A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-05-03 MW MW18/74*UA patent/MW1874A1/xx unknown
- 1974-05-04 JP JP49050193A patent/JPS5756479B2/ja not_active Expired
- 1974-05-06 AR AR253608A patent/AR201768A1/es active
- 1974-05-06 DD DD178296A patent/DD111579A5/xx unknown
-
1977
- 1977-03-28 SE SE7703567A patent/SE7703567L/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2227858A1 (fi) | 1974-11-29 |
ZA742788B (en) | 1975-05-28 |
SU668606A3 (ru) | 1979-06-15 |
HU169830B (fi) | 1977-02-28 |
DD111579A5 (fi) | 1975-02-20 |
CS197231B2 (en) | 1980-04-30 |
BE814559A (fr) | 1974-11-04 |
IE40013L (en) | 1974-11-04 |
AT330957B (de) | 1976-07-26 |
NL7406024A (fi) | 1974-11-06 |
JPS5040589A (fi) | 1975-04-14 |
ZM7274A1 (en) | 1976-11-22 |
IL44728A0 (en) | 1974-06-30 |
YU122174A (en) | 1982-05-31 |
FI58778B (fi) | 1980-12-31 |
CH603663A5 (fi) | 1978-08-31 |
JPS5756479B2 (fi) | 1982-11-30 |
BR7403455D0 (pt) | 1974-12-31 |
SE7703567L (sv) | 1977-03-28 |
IE40013B1 (en) | 1979-02-28 |
AU6853474A (en) | 1975-11-06 |
ATA364374A (de) | 1975-10-15 |
AR201768A1 (es) | 1975-04-15 |
ES425945A1 (es) | 1976-12-16 |
FR2227858B1 (fi) | 1977-11-04 |
DE2421030A1 (de) | 1974-11-21 |
PH12910A (en) | 1979-10-04 |
US3923788A (en) | 1975-12-02 |
RO67060A (ro) | 1982-10-26 |
GB1479267A (en) | 1977-07-13 |
IL44728A (en) | 1977-08-31 |
MW1874A1 (en) | 1975-05-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2331133C2 (de) | O-Substituierte 7&beta;-Amino-2- oder 3-cephem-3-ol-4-carbonsäureverbindungen | |
EP1221446B1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
US3759904A (en) | Ds and salts thereof 3 - (s-(1,2,3-triazole-5-yl)thiomethyl)-3 - cephem - 4-carboxylic aci7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienylacetamido))- | |
FI58778C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av aminoacyldipeptidpenicilliner med antibakteriell aktivitet | |
CH625526A5 (fi) | ||
DE2222434C2 (de) | Cephalosporin-Derivat und Verfahren zu dessen Herstellung | |
US4231928A (en) | Antibacterial agents | |
US3933797A (en) | 6-[α-(ω-QUANIDINOALKANOYLAMIDO)ACYLAMIDO]PENICILLANIC ACIDS | |
DE2753182A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
US4370327A (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions | |
US4115385A (en) | Antibacterial 3-(5-tetrazolyl) penam compounds | |
US3935189A (en) | Penicillins | |
US4179511A (en) | Antibacterial 3-(5-tetrazolyl) penam compounds | |
US3935192A (en) | Penicillins | |
DE2140498A1 (de) | Synthetische Cephalosporine und Ver fahren zu deren Herstellung | |
US3957759A (en) | Penicillins | |
FI60399B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-(2-substituerade-2-(4-hydroxifenyl)-asetamido)-2,2-dimetyl-3-(5-tetrazolyl)penamer | |
DE2626621A1 (de) | Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
US3962216A (en) | Penicillins | |
US4401667A (en) | Cephalosporins | |
DE2818985C2 (de) | Halogenarylmalonamidooxacephalosporine und deren Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen | |
NZ199128A (en) | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions | |
NO770757L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av cyanoalkylureido-cefalosporiner | |
US4125715A (en) | 7-[(Substituted-isothioureamethyl)phenyl]-acetamidocephalosporin derivatives | |
PL95747B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych penamu |