CS197231B2

CS197231B2 - Method of preparing peptidic derivatives of aminoacyl penicillins

Info

Publication number: CS197231B2
Application number: CS743212A
Authority: CS
Inventors: Harry Ferres
Original assignee: Harry Ferres
Priority date: 1973-05-04
Filing date: 1974-05-03
Publication date: 1980-04-30
Also published as: MW1874A1; HU169830B; AT330957B; GB1479267A; JPS5040589A; IE40013L; FI58778C; RO67060A; NL7406024A; IL44728A0; CH603663A5; BR7403455D0; ATA364374A; YU122174A; BE814559A; AU6853474A; FR2227858B1; DD111579A5; FI58778B; DE2421030A1

Description

Jsou popsány peniciliny, které obecně mají široké spektrum antibakteriální aktivity a to proti mnoha druhům gram positivních i gram negativních bakterií. Tyto sloučeniny jsou použitelné jako therapeutická činidla (do menší míry jako profylaktická činidla] pro zvířata, lidi a drůbež. Předložený vynález se týká způsobu přípravy těchto penicilinů.

| I když je dostupná celá řada semisynte!_; tických penicilinů, které mají široké spek^ř trum účinku, není až dosud znám jediný | ' penicilín, který by měl klinicky použitelnou

J antibakteriální účinnost proti všem pathogenním organismům vyskytujícím se v klinické praxi. Proto pokračuje výzkum penicilinů s širokým spektrem, které by měly výhodu buď v lepší antibakteriální účinnosti nebo v širokém spektru účinnosti než dosud dostupné peniciliny.

Předložený vynález se týká způsobu přípravy penicilinů obecného vzorce I

R-CUr-C-R (I)

R³ kde

R je fenyl, fenylsubstituovaný jednou nebo více funkčními skupinami a to hydroxyskupínami, atomy halogenu, nitroskupinami, alkoxyly obsahujícími od 1 do 3 atomů uhlíku nebo aminoskupinami, 2-thienyl, 3-thienyl, cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 7 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,

Ri je atom vodíku, fenyl, 4-hydroxyfenyl,

4-nitrofenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-aminofenyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, terc.butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, methoxymethyl, methylthiomethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, karbamoyl, karbamoylmethyl, acetoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-indolyl-, lH-imidazol-5-yl, 1,4-cyklohexadienyl, cyklopropyl nebo cyklohexyl,

R² je skupina vzorce II nebo III —NH \

C—R⁵

II o (II), —NH \

C—R⁶

II

NH (ΠΙ), kde

R5 je aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, kde alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, cyklohexylaminoskupina, atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl a

R⁶ je aminoskupina nebo mono- nebo dialkylaminoskupina, kde alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku nebo cyklohexylaminoskupina a

M je atom vodíku, zbytek farmaceuticky vhodné esterové skupiny nebo farmaceuticky vhodný kation vytvářející sůl.

Skupina R může být například fenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-chlor-4-hydroxyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-aminofenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, cyklopropyl, cyklohexy, cyklohexa-l,4-dienyl, isopropyl nebo methyl.

Skupina R5 může být například aminoskupina, methylaminoskupina, n-butylaminoskupina, terc.butylaminoskupina, cyklohexylaminoskupina, atom vodíku, methyl, ethyl, nnebo isopropyl, η-, sek.- nebo terc.butyl, nebo fenyl.

Skupina R6 může mýt například aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, ethylaminoskupina, diethylaminoskupina, n-propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, terc.butylaminoskupina, n-butylaminoskupina nebo cyklohexylaminoskupina.

Výhodné R je fenyl, 4-hydroxyfenyl nebo 3-thienyl.

Výhodné R1 je fenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-chlorfenyl, . 4-fluorfenyl, 4-nitrofenyl, 3-indolyl, nebo methylthiomethyl.

Výhodné R³ je atom vodíku.

Výhodné R5 je aminoskupina nebo atom vodíku.

Výhodné R6 je aminoskupina.

Uhlíkový atom, ke kterému je připojena skupina R ve vzorci I má s výhodou D-konfiguraci.

Uhlíkový atom, ke kterému je připojena skupina R2 ve vzorci I má s výhodou D-konfiguraci.

Příklady vhodných solí sloučenin vzorce

I jsou sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli a amonné nebo substituované amoniové soli, například soli s trialkylaminy, jako je triethylamin, prokain, díbenzylamin, triethanolamin, 1-ephenamin, ethylpiperidln a ostatní aminy, které byly používány ve formě solí s benzylpeniciliny. V případě sloučenin vzorce I, které obsahují basické dusíkaté centrum v postranním řetězci, mohou se též tvořit soli s kyselinami. Tyto soli zahrnují například anorganické soli jako sulfát, nitrát, fosfát, borát, thiokyanát a hydrohalogenidy, například hydrochlorid, hydrobromid nebo hydrojodid a organické soli, jako je acetát, oxalát, tartarát, malát, citrát, sukcinát, benzoát, askorbát a methansulfonát.

Příklady farmaceuticky vhodných esterů jsou ty, které se v lidském těle snadno štěpí za vzniku základní kyseliny, jako jsou například acyloxyalkylestery, jako je aceto xymethylester, pivaloyloxymethylester, a-acetoxyethylester, α-acetoxybenzylester a pivaloyloxymethylester a alkoxykarbonylalkylester, jako jsou methoxykarbonyloxymethylestery. Ostatními vhodnými estery tohoto snadno hydrolysovatelného typu jsou laktony, thiolaktony a dithiolaktony (to je sloučeniny vzorce I, kde 3-karboxyskupina je esterifikovaná za vzniku vzorce —CO—O—CH—Z1

X1—C = Y1 kde X1 a Y1 jsou atomy kyslíku ‘ -nebo ‘síry . a Z1 je dvojvazná uhlovodíková skupina]-, - zejména ftalidylester a substituované . ftalidylestery, například b^-^-^iim^e^lhbj^^^ft^alídylester.

Podle předloženého vynálezu se mohou sloučeniny vzorce I připravit postupem, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce V,

R-CH-CO-NH

COOM (V) kde R má význam uvedený u vzorce I a kde M' je atom vodíku, silylskupina nebo farmaceuticky vhodná esterová skupina nebo farmaceuticky vhodný kation vytvářející sůl, s N-acylačním derivátem kyseliny vzorce VI,

R²

R1—CHž—C—COOH I

R3 (VI) kde R1, Ra a R³ mají význam uvedený ve vzorci I a případně se provede jeden nebo více z následujících stupňů (i) odštěpení silylskupin hydrolysou nebo alkoholysou, (ii) převedení esteru na volnou kyselinu nebo sůl, (iii) převedení soli na volnou kyselinu nebo volné' kyseliny na sůl, [iv] převedení volné kyseliny na ester.

Pod výrazem „silylderivát” použitým ve spojení se sloučeninou vzorce V se rozumí produkt reakce mezi sloučeninou vzorce' V a silylačním činidlem, jako je halogentrialkylsilan, halogendialkylsilan, halogentrialkoxysilan a dihalogendialkoxysilan nebo odpovídající aryl nebo arylalkylsilany a ' sloučeniny jako je hexamethyldisilazan. Obecně jsou halogentrialkylsilany výhodnější, zejména trimethylchlorsilan.

Reaktivní N-acylační deriváty kyseliny vzorce VI se používají ve výše uvedeném postupu. Výběr reaktivních derivátů může být ovšem ovlivněn typem substituentů v kyselině a ve sloučenině vzorce V. Tak jestliže kyselina a/nebo sloučenina vzorce V obsahuje pouze skupiny stabilní vůči kyselinám, pak halogenid kyseliny je vhodným N-acylačním derivátem, s výhodou se pak používá chlorid kyseliny.

Toto reakční činidlo se však nemůže použít, jestliže je v kyselině vzorce VI přítomna kysele nestabilní skupina. V těchto případech je vhodným N-acylačním derivátem smíšený anhydrid. Pro tyto účely jsou zejména vhodné smíšené anhydridy jako jsou alkox.yformanhydridy.

Avšak při použití jak chloridů kyselin, tak smíšených anhydridů bylo nalezeno, že může probíhat částečná racemisace. Aby . tato nežádoucí racemisace probíhala v co nejnižší míře, je výhodné používat jako N-acylační činidlo aktivovaný ester. Takovými aktivovanými estery jsou například estery vzniklé reakcí s 1-hydroxybenzotriazolem nebo s výhodou N-hydroxysukcinimidem a které se mohou připravovat in šitu reakcí kyseliny s příslušnou hydroxysloučeninou v přítomnosti karbodiimidu, s výhodou dicyklohexylkarbodiimidu.

Ostatní reaktivní N-acylační deriváty kyseliny vzorce VI zahrnují reaktivní meziprodukty vzniklé reakcí in šitu s karbodiimidem nebo karbonyldiimidazolem, ale literatura přípravy semisyntetických penicilinů obsahuje příklady i jiných reaktivních N-acylačních derivátů kyselin vhodných pro reakci s 6-APA a 'tyto deriváty jsou vhodné pro kopulaci na sloučeniny vzorce V.

Rozumí se však, že tam, kde je zapotřebí volná kyselina typu vzorce I, nebo její sůl, je výhodné provést acylační reakci za . použití esteru sloučeniny vzorce V, a pak odstranit esterovou skupinu. Naopak, jestliže je zapotřebí ester, je výhodné provádět acylaci za použití sloučeniny vzorce V nebo její soli a pak esterifikovat volnou kyselinou.

Jestliže ve výše uvedeném postupu je nutno chránit reaktivní substituent v ' kyselině vzorce VI, používají se vhodné chemické chrámci skupiny. Tak jakékoli volné aminoskupiny se mohou chránit převedením na benzyloxykarbonylaminoskupiny nebo aminoskupina se může chránit ve formě nitro6 skupiny, která se později převede na aminoskupinu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou peniciliny se širokým spektrem účinnosti, to je peniciliny, které jsou nejen účinné proti gram-positivním bakteriím, ale které jsou také účinné proti celé řadě klinicky důležitých gram-negativních organismů. Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinné proti takovým organismům jako jsou kmeny Pseudomonas spp, proti kterým je dosud nejlepší penicilín se širokým spektrem účinnosti, to je 6-[(Dj-a-aminofenylacetamidoj-penicilinová kyselina (nazývaný ampicilin) normálně neúčinný. Navíc výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou proti kmenům Pseudomonas spp asi stejně účinné jako 6-[ (D)-«-karboxy-3-thienylacetamido ] pěnicílinová kyselina, která je z dosud známých penicilinů nejúčinnější na tyto organismy.

Některé z výhodných sloučenin podle předloženého vynálezu vykazují minimální inhibiční koncentrace od 5 do 12,5 ^g/ml proti některým kmenům Staphylococci produkujícím .(--aktamasu, proti nimž je převážná část známých penicilinů se širokým spektrem jen velmi málo účinná. Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu se neváží sérem ani se význačně sérem neinaktivují.

Peniciliny podle předloženého vynálezu jsou stejně jako ostatní peniciliny netoxické. Mohou se aplikovat injekčně. Denní dávka závisí na typu penicilinu a počtu injekcí.

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu se podávají v ' průměrné denní dávce pro dospělé od ' 100 mg do 5000 mg. Průměrná jedna dávka pro dospělého je od 20 mg do 500 mg.

Následující příklady, kde R’ je R1—CHz, objasňují přípravu některých sloučenin podle předloženého vynálezu vzorce

V následujících příkladech je amoxycilin schválený název pro 6-[ (D)-a-amino-p-hydroxyfenylacetamido] penicilanovou kyselinu a ampicilin je schválený název pro 6-[D-a-aminofenylacetamido ] penicilanovou kyselinu. Epicilin je schválený název pro [D-a-amino- (1,4-су к lo hex.adienyl j acetamido ] penicilanovou kyselinu. Veškeré teploty jsou ve °C. Biochromatogramy prováděny ve směsi butanol/ethanol/voda. Veškeré sloučeniny byly připraveny jednou z následujících obecných metod.

Převážná část výchozích sloučenin používaných v následujících příkladech je známa.

Avšak následující odkazy literatury jsou obecně aplikovatelné metody, které se mohou použít pro přípravu výchozích materiálu.

Ureidokyseliny DAKIN:	Amer. Chem. J. 44 54
ANDREASCH:	Monats. 23 805
NEVILLE, McGEE:	Can. J. CHem. 41, 2123-9 (1963)
WIELAND:	Bio. Z. 38, 389, Ann. 3
DAVIS, BLANCHARD:	J. Am. Chem. Soc. 51, 1797
LEUTHARDT, BRUNNER:	Helv. Chim. Acta. 30, 964-5 (1947)
Substituované ureidokyseliny BALL, SKINNER, SHIVE:	Texas Rept. Biol. Med. 21(2) 188-75 (1963)

GB PATENT 1301961/2.

Guanidinokyseliny

KAPFHAMMER, MILLER:	Z. Physiol. Chem. 225, 1-12, (1934)
RADKA PANT:	Ibid. 335, 272-4 (1964)
FRAMM, KAPÉLLER: HABEL:	Ann. (1925) 442, 144 Can. J. Bíochem. Physiol. 38, 493 (1960)
RAMSAY:	Ber. 41, 4390

Formamidokyseliny

SHEEHAN, YOUNG:

J. Am. Chem. Soc. (1958), 80, 1154.

Metoda A

Roztok hydrochloridu guanidinokyseliny (5 mmol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) se během 10 minut přidá k míchanému roztoku 3-ftalidyl D-a-aminofenylacetamidopenicilinátu (5 mmol) a N.NMicyklohexylkarbodiimldu (5,8 mmol) při teplotě 0 °C v suchém methylendichlorldu.

Po 30 minutovém míchání při 0 °C a 90 minutovém míchání při teplotě místnosti se směs ochladí na —10 °C a dicyklohexylmočovina se odstraní filtrací.

Roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (pH 1,5), vodou a roztokem chloridu sodného, zahustí na malý objem ve vakuu až do počátku krystalisace. Vyloučená pevná látka se vysuší ve vakuu kysličníkem fosforečným.

Metoda B

Ureido- (nebo substituovaná ureido-) kyselina (0,01 mol] v suchém acetonu (60 ml] se při —10 °C nechá reagovat s triethylaminem (asi 0,015 mol] a chloromravenčanem isobutylnatým (0,01 mol) a reakční směs se míchá při —10 °C maximálně 30 minut. Trihydrát D-a-aminofenylacetamidopenicilanové kyseliny (0,01 mol) ve vodě (60 ml) se smísí s triethylaminem a získá se čirý roztok (pH 8,4). Přidá se aceton (60 ml) a roztok se ochladí na 0 °C.

Smíšený anhydridový roztok se ochladí na —40 °C a přefiltruje se přes celit do míchaného roztoku penicilinu a směs se nechá pomalu během 20 minut ohřát na teplotu místnosti.

Aceton se odpaří ve vakuu a vodný odparek se dobře promyje etherem a pak okyselí pod vrstvou ethylacetátu 5N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2.

Produkt se získá buď ve formě volné kyseliny filtrací vodně ethylacetátové směsi, nebo ve formě soli vysrážením ethylacetátového roztoku 2-ethylhexoátem sodným nebo draselným za vzniku odpovídající soli s alkalickým kovem.

Metoda Bi)

Stejná jako metoda B, pouze se použije N-methylmorfolin místo triethylaminu při přípravě smíšeného anhydridu.

Metoda Bii)

Stejná . jako B, použije se ale trihydrát D-a-amino- (p-hydroxyf enyl) acetamidopenicilanové kyseliny místo trihydrátu D-a-aminofenylacetamidopenicilanové kyseliny.

Metoda Biii)

Stejná jako Bii) při přípravě smíšeného anhydridu, ale _ místo triethylaminu se použije N-methylmorfolin.

Metoda Biv)

Stejná jako Bi), použije se ale D-a-amino- (3-tIiieiiy 1) -acetamidopenicilanová kyselina místo trihydrátu D-a-aminofenylacetamidopenicilanové kyseliny.

Metoda Bv)

Stejná jako Bi), použije se ale D-a-amino- (1,4-cyklohex.adienyl) acetamidopenicilanová kyselina místo trihydrátu D-a-aminofenylacetamidopenicilanové kyseliny.

Metoda Bvi]

Stejná jako Bi), použije se ale chlormravenčan ethylnatý místo chlormravenčanu isobutylnatého a trihydrát D-a-aminocyklopropylacetamidopenicilanové kyseliny.

Metoda Bvii)

Stejná jako Bi), použije se ale D-a-aminovaieramidopenicilanová kyselina místo trihydrátu D-a-aminofenylacetamidopenicilanové kyseliny.

Metoda Bviii)

Stejná jako Bi), použije se ale chlormravenčan ethylnatý místo chlormravenčanu isobutylnatého a D-a-amino- (2-thienyl) -acetamidopenicilanová kyselina místo trihydrátu D-itf-aminofenylacetamidopenicilanové kyseliny.

Metoda Bix)

Stejná jako Bi), použije se ale D-a-amino-β-fenylpropionamidopenicilanová kyselina místo D^-aminofenylacetamidopenicilanové ' kyseliny.

Metoda E

Bezvodá D-a-aminofenylacetamidopenicilanová kyselina (5 mmol) v suchém methylenchloridu (50 ml) se smísí s triethylaminem (-10 mmol) a získá se čirý roztok. Pak se přidá trimethylsilylchlorid (10 mmol) a směs se v dusíkové atmosféře zahřívá jednu hodinu к varu, načež se ochladí na 0 °C.

a-Guanidinokyselina (5 mmol) se rozpustí v suchém dimethylformamidu (5 ml) a přidá se suchý methylenchlorid (50 ml), reakční směs se ochladí na 0 °C a míchá se pět minut s dicyklohexylkarbodiimidem (5,5 mmol). Přidá se bis-trimethylsilylovaný penicilín a reakční směs se míchá jednu hodinu pří 0°C. Směs se pak ochladí na —20°C a dicyklohexylmočovina se odfiltruje. Filtrát se odpaří к suchu ve vakuu a zbytek se rozpustí v acetonu (20 ml) a vodě (20 ml), přičemž se 5 N kyselinou chlorovodíkovou upraví pH na 2,5. Po 25 minutovém míchání při pH 2,5 se aceton odpaří ve vakuu a pevné podíly se odfiltrují. Odpařený roztok se lyofilisuje a zbylý pevný podíl se zpracuje vodou při pH 2. Produkt se odfiltruje a vysuší.

Metoda F

Dicyklohexylkarbodiimid (5,5 mmol) a 5-hydroxysukcinimid (5,5 mmol) se přidají к míchanému roztoku N-substituované aminokyseliny (5 mmol) v suchém acetonu (20 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá 15 minut při 0 až 5 °C a pak se nechá stát v lednici přes noc.

Trihydrát D-a-aminofenylacetamidopenicilanové kyseliny (5 mmol) se rozpustí v acetonu (10 ml) a vodě (10 ml) s 0,7 ml triethylaminu а к tomuto roztoku se přes celit přefiltruje hydrOxysukcinimid. Po 45 minutovém míchání se aceton odpaří ve vakuu a získá se želatinová hmota. Okyselením 5 N kyselinou chlorovodíkovou ve vodném ethylacetátu se získá produkt ve formě volné kyseliny (někdy pouze až po zahuštění ethylacetátové vrstvy a smíšením s etherem) nebo ve formě soli reakcí promyté a vysušené ethylacetátové vrstvy s 2-ethylhexanoátem sodným nebo draselným.

Metoda Fi)

Stejná jako metoda F, pouze hydroxysukcinimidový ester vzniká v suchém dimethylformamidu (nebo dimethylformamidu zředěném acetonem).

Metoda Fii)

Stejná jako metoda F, pouze hydroxysukcinimidový ester vzniká v suchém 1,2-dimethoxyethanu.

Metoda Fiii)

Stejná jako metoda Fi), pouze penicilín se rozpustí ve směsi acetonu a chloroformu a produkt se vyloučí z roztoku jako amoniová sůl.

Baktericidní účinek nových sloučenin v ^g/ml podle předloženého vynálezu je uveden v následující tabulce I.

Příklad Gram-positivní organismy Gram-negativní organismy

č. S. aureus S. aureus^x St. faecalis St. pyogenes E. coli S. typhi Ps. aerugi- P. mirabilis P. morganii K. aerogenes nosa in o cm o m ιό o o O HT) N NOO O M H Hf o

CD o in in in irT o n o cm cm in cm in

CM rH CM in

O CD o <N Q trT in Ш1П НЩ

CM см^ю in o o o cm o o o ιη ιη ιη η ιό in ir CM CM ιη^ ιη O in cm* cm un in in o cm rH CM 1П rH

CD, CD in m in o in cm in m cm in rH cm cm in in cm cm cm cm cm O O H O rH rH rH, cd o cd o' o o' o' in in in~ in in CM in in Cm cm cm CM r-Γ cm cm ιη in w O in ID O ιη CM rH in · CM CM in CM rH CM rH CM rH in in in in in CM CM CM CM in in o o rH o o cd cd

CO O) CO O) CM CO CM CM CO CO CO

Příklad .1	Příklad 2
D-α- [ D-/J- (p-Hy droxyf eny 1) -a-ureidopropionamido]fenylacetamidopenicilanová kyselina	D-α- [ D-β- (-p-Hy droxyf enyl )-a-ureidopropionamido] - (—) -hydroxyfenyl) acetamidopenicilanová kyselina
(R = Ph; Rl = -p-HO-PhCH2; R³ = H; R² = NHCONH2; M = H; a^{1 =} D).	(R = -p-HO-Ph; R^{1 =} -p-HO-PhCH2; R³ = H; R² = NHCONHž; M = H; a = D).

Připravená metodou Bi), z D-^-(p-hydroxy-

fenyl) -α-ureidopropionové kyseliny.	Připravená metodou Bi), z D-/^-(-p-hydroxyfenyl)-a-ureidopropionové kyseliny a
Výtěžek 68 %.	amoxycilinu.
Vmax (KBr): 3350, 1770, 1650, 1515, 1230 a 700 cnr¹	Výtěžek 74 %. ^max ( КВГ ) .
<J[(CD3)2SO]:	3350 (široký), 1770, 1650, 1515, 1230 a
1,44 (3H.s.gem.methyl); 1,57 (3H.s.gem.methyl);	840 cm¹ á[(CD₃)2SOJ:
Z ~2,8 (2H. m. —CH2CH ); \	1,42 (3H. s. gem. methyl); 1,57 (3H. s. gem. methyl); z
4,29 (lH.s. C-3 proton);	~2,8 (2H. m. —CH2CH );
Z ~4,5 (lH.m.—CH2CH ); \	\ 4,3 (1H. s. C-3 proton); Z
(«)/ 5,35 — 5,87 (5H.m./?-laktamy, Ph CH ; \	~4,4 (1H. m. СНгСН ); \ 5,3 — 5,85 (5H. m. /З-laktamy Ph CH-;
NHCONH2) 6,27 (1H. d. NHCONH2 );	NHCONH?*); ^_ 6,25 — 7,30 (8H. m. aromatické protony);
6,67 H	8,47 (1H. m. CONH); 9,12 (1H. m.—CONH). * vyměnitelné v D2O.
(2Н.0..НО-^О\-СН-)·, H	NH2OH analýza 94 % Biochromatografie: 1 zóna R_f = 0,18. Příklad 3
ti 0,99(2Η.^.ΗΟ-\~\-ΟΗ_ζ)ί	D-α [ D-/S- (p-Hydroxyf enyl) -a-ureidopropionamido ] - [ 3-thienyl) acetamidopenicilanová kyselina
J—' H	⁴s^z

/

7,30 (5H. široký s. Ph CH ); \	(R¹ = p-HO-PhCH2; R³ = H; R² = NHCONH2; M = H; #t = D).
8,47 (1H. m. —CONH); 9,12 (1H. m. —CONH—). * vyměnitelné v D2Ó.	Připravená metodou Bii), z D-/3-(p-hydroxyfenyl )-a-ureidopropionové kyseliny a α-amino- (3-thienyl) -acetamidopenicilanové kyseliny.
NH2OH analýza: 101 % Biochromatografie: 1 zóna R_f = 0,32	Výtěžek 72 %. ^max ( KBr ). 3350 (široký); 1770, 1650, 1515, 1230,

845 a 780 cm’¹.

Ó[(CD3)2.SO]:

1,45 (3H. s. gem. methyl);

1,58 (3H. s. gem. methyl);

Z ~2,8 (2H. m. —CH2CH );

\

4,3 (1H. s. C-3 proton);

Z ~4,4 (1H. m. -CH2CH );

”\

5,35 — 5,90 (5H. m. (Maktamy, Ph -CH-;

NHCONH2 *); ~

6.25 (lPLm. NH CONH2);

6.5 — 7,6 (7,6 (7H. m. aromatické protony];

8.5 (1H. d. CONH *);

9,1 (1H. d. CONH *).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza = 96 %.

Biochromatografie: 1 zóna R_f = 0,31.

Příklad 4

D-α- [ DL-3- (-p-Nltrof enyl) -a-ureidopropionamido ] - (-p-hydroxyfenyl) -acetamidopenicilanová kyselina (R = p-HO-Ph; R1 = p-NO2-PhCH2; R⁵ = H;

R2 = NHCONH2; M = H; íf¹ = DL).

Připravený metodou Bii), z DL--J-(-p-nitrofenylj-a-ureidopropionové kyseliny a amoxycilinu.

Výtěžek 60 %.

^max ( KBr ) ·

3350, 1770, 1650, 1514 a 1230 cmU

5[(CD3)2SO):

1,42 (3H. s. gem. methyl);

1,55 (3H. s. gem. methyl);

Z

3,0 (2H. m. CH2CH );

' ’' \

4,05 (1H. s. C-3 proton);

Z oo 4,60 (1H. m. — CH2CH );

’ '\

5.25 — 5,80 (5H. m. -Maktamy),

NHCONH2*;

6.2 (1H. m. . NHCONH2);

6,5 — 8,2 (8H. m. aromatické protony);

8,50, 9,00 (2 x 1H. m. CONH*).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza 86,5 °/o. Biochromatografie: 1 zóna Rf = 0,44.

Příklad 5

D-ia-ÍDL-y-Methyllhkoa-ureidobutyr amido ]fenylacetamidopenicilanan sodný (R = Ph, R1 = CH3S (CH2)2—; R3=H;

R2 = NHCONH2; M = Na; al = DL).

Připravený metodou B, z N-karbamoy--DL-methioninu a ampicilinu izolovaný jako sodná sůl po reakci s 2-ethylhexoátem sodným.

Výtěžek 51 °/o.

-max (KBr).

3320 (široký); 1775, 1650, 1530, 1310, 1230 a 702 cm-1.

<-(CD3)2SO):

1,48 (3H. s. gem. methyl);

1,58 (3H. s. gem. methyl);

Z

1,4 — 2,2 (2H. m. — SCH2CH2CH );

\

2,05 (3H. d. MeS-);

2.3 — 2,7 (2PL m. SCH2—);

4,24 (1H. s. C-3 proton);

Z

4.1 — 4,6 (1H. m. SCH2CH2CH );

~\

Z

5.2 — 5,9 (5H. m. -3-llkkamy) PhCH ⁼\.......

a— CONH2*); .....

6.4 (1H. m. CONH*);

7,40 (5H. m. aromatické protony);

8,60 a 9,00 (2 x 1H. d. CONH ·)).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza 93,8 ' %.

Biochromatografit: 1 zóna R_f = 0,36.

Příklad 6

D-α- [ ОЬ-МеНзуНЫо-χ-ure idobutyramido ] (p-hydroxyfenyl) -acetamidopenicilanan sodný (R = p-HO-Ph; R = CH3S (CH2)2;

R2 = NHCONH2; M = Na; a¹ = DL).

IB

Připravený metodou Bii), z N-karbamoyl-DL-methioninu a amoxycilinu, izolovaný jako sodná sůl po reakci s 2-ethylhexoátem sodným.

Výtěžek 43 %.

У>пах ( KBl').

3350 (široký), 1770, 1650, 1510, 1235 cm'’.

<5[ (CDsJzSOJ:

1.45 (3H. s. gem. methyl);

1,57 (3H. s. gem. methyl);

Z

1,4 — 2,2 (2H. m. — SCH2CH2CH );

\

2,05 (3H. d. MeS— ];

2,3 — 2,7 (2H? m SCH2—);

4,24 (1H. s. C—3 proton);

Z

4.1 — 4,6 (1H. m. SCH2CH2CH );

”\

Z

5.2 — 5,9 (5H. m. /З-laktamy, Ph CH a CONH2 *);

6,4 (ΪΗ. m. CONH *—);

6.3 — 7,34 (4H. m. aromatické protony);

8,60 a 8,90 (2 x 1H. d. CONH *—).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza 85,5 °/o.

Biochromatografie: 1 zóna R₍ = 0,29.

Příklad 7

D-α-[ DL-a-Formamido-y-methy lthlobutyramido]fenylacetamidopenicilanan sodný [R = Ph; R1 = CH3S (СНг)2; R³ = H;

R² = NHCHO; M = Na; a¹ = DL).

Připravený metodou B, z N-formyl-DL-methioninu a amplcillnu, izolovaný jako sodná sůl pro reakci s 2-ethylhexoátem sodným.

Výtěžek 63 °/o.

hiw (KBr).

3300 (široký), 1780, 1732, 1645, 1525, 1302, 1225 a 700 cm^-1.

<5[(CD3)2SOJ:

1.46 (3H. s. gem. methyl);

1,55 (3H. s. gem. methyl);

Z

7,7 — 2,2 (2H. m. CH3SCH2CH2CH );

\

2,05 (3H. d. CH3S—);

2.3 — 2,7 (2Н.Ъ. CH3S CH2CH2);

4,23 (1H. s. C—3 proton)“

4,70 (1H. m. — CH NHCHO);

Z

5.3 — 5,9 (3H. m. /З-laktamy a PhCH );

\

7,37 (5H. m. aromatické protony);

8,08 (1H. s. NHCHO);

8,31, 8,60 a 9,0 (Гх 1H. d. —CONH *—).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza 100 %.

Biochromatogram: Jedna zóna R_f = 0,40.

Příklad 8

D-α- [ DL-f/3- (p-Chlorfenyl) -a-ureidopropionamido ] - (p-hydroxyf enyl-acetamidopenicilanová kyselina (R = p—HO—Ph;^: Rl = p—Cl—PhCH2—;

R³ = H; R2 = NHCONH2; M = H; _al=DL).

Připravená metodou Bii) z DL-/3-chlorfenyl)-α-ureidopropionové kyseliny a amoxycilinu.

Výtěžek 45 %.

^max ( KBr ) .

3360, 1770, 1650, 1514 a 1230 ст“¹.

<5[(CD3)2SO]:

1,42 (3H. s gem. dimethyl);

1.58 (3H. s. gem. dimethyl);

Z

2,86 (2H. m. —CH2CH );

\

4,26 (1H. s. C—3 proton);

Z

4,55 (1H. m. —CH2CH );

~\

5.58 (5H. m. /Maktamy,

NHCONH2*);

6,24 (lH?m. NHCONH2*);

6,78 a 7,27 (8H·

И

8,53 (1H. m. *ONH*J;

9,04 (1H. n. CONH).

* vyměnitelné v D2O.

Biochromatografie: R_f==0,42.

Analýza pro C26H28N5O7SCI vypočteno:

52,93 % C, 4,75 % H, 11,87 % N, 5,43 % S, 6,02 % Cl;

nalezeno:

50,23 % C, 4,79 % H, 11,13 % N, 5,32 % S,

5,97 % Cl.

Příklad 9

D-«- [ DL-/S- (p-Fluorf enyl) -a-ureidopropionamido. ] feny lacetamidopenicilanová kyselina (R = Ph; Ri=p—F—PhCHz; R³ = H;

R² = NHCONH2; M = H; a¹ = DL).

Připravená metodou B 2 DL--3--p--luorfenyl)-a-ureidoproplonové kyseliny a ampicilinu.

Výtěžek 42 %.

Dmax ( ^ΚΒγ ) .

3360, 1773, 1651, 1510, 1626 a 720 cm*1.

<((CD3)2SO):

1,42 (3H. s. gem. methyl);

1,57 (3H.s. gem. methyl);

Z

2,87 (2H. m. CH2CH );

\ .....

4,24 (1H. s. C—3 proton);

' Z

4,56 (1H. m. CH2CH );

“\

5,65 (5H. m. /ž-aktamy, -«-proton, —NHCONH2 ));

6,27 (1H. d. NHCONH2 ));

Z

7,24 (9H. m. PhCH .;

~ \ fZ^-chJí

8,62 (1H. m. —CONH— ));

“9,17 (1H. m. CONH “). ......

* vyměnitelné v D2O.

Blochromato-gralie: 1 skvrna Rf = 0,42. Příklad 10

D-α- [ DL-Ž- (p-Chlorfenyl) -«-ureidoproplonamido ] fenylacetamidopenicilanová kyselina (R = Ph; Rl = p—Cl—P11CH2; R³ = H;

R2 = NHCONH2; M = H; al = DL).

Připravená metodou B, 2 DL--3-(p--:hlorfenyl) -a'-ureidopropionové kyseliny.

Výtěžek 38 ' %.

₄ ^max ( ^ΚΒγ ) .

3360, 1770, 1650, 1514 a 1230 cm4 <4 (CD3-2^(^]: ,

1,40 (3H. s. gem. methyl);

1,56 (3H. s. gem. methyl);

Z

2,85 (2H. m. —CH2CH );

\

4.25 (1H. s. C—3 proton);

Z

4,55 (1H. m. — CH2CH );

' =\ .........

5,58 (5H. m. β-laktamy,

NHCONH2);

6.25 (1H? m. NHCONH2);

7,30 (9H. m. aromatické protony);

8,53 (1H. m. CONH), 9,00 (1H. m. CONH).

NH2OH analýza 94 %. BiochromatograHe: 1 zóna Rf = 0,59.

Příklad 11

D-«- [ DL-/3- (p-Nitrofenyl) -α'-ureidoproplonamido] fenylacetamidopenlcilanan sodný (R = Ph; R1—p—NO2; R³ = H; R2 = NHCONH2;

M = Na; «1 = DL).

197231 19

Připravený metodou В, z DL-/í-(p-nitrofenyl)-a-ureidopropionové kyseliny a ampicilinu; izolovaný jako sodná sůl reakcí s 2-ethylhelxoátem sodným.

Výtěžek 55 %.

bnax (KBr):

3350, 1770, 1650, 1514 a 1230 cm'¹.

ó'|(CD3)2SOJ:

1,42 (3H. s. gem. methyl);

1,60 (3H. gem. methyl);

Z

3,0 (2H. m. —CH2C );

\

4,20 (1H. s. C-3 proton); 4,7 (1H. m. Z —CH2CH ); 5,3 až 5,85 (5H. m. β-laktamy, \

NHCONH’2);

6,2 (1H. m. Nir CONHz); 7,18 až 8,25

9H. m. aromatické protony); 8,50, 9,05

X 1H. m. CONH*)· * vyměnitelné v D2O.

NH2OH analysa: 93,9 %

Biochromatografie: 1 zóna R_f = 0,5.

Příklad 12

D-ar- ( D-p-Fenyl-a-ureidopropionamido) - (phydroxyfenyl) acetamidopenicilanová kyselina (R = p-HO—PH; R¹ = PhCHz; R³ = H;

R² = NHCONH2; M = H; a¹ = D).

Připravená metodou Biii), z D-/3-fenyI-a-ureidopropionové kyseliny a amo>xycilinu.

Výtěžek 63 %; t. t. 235 až 238 °C.

Vmax (KBr):

3360 (široký), 1740, 1650, 1520 a 1230 cm^-1.

5[(CD3)žSO]:

1,47 (3H. s. gem. methyl); 1,60 (3H. s.

gem. methyl); 2,95

Z

2H. m. Ph.CH2.CH ); 4,27 (1H. s. C-3 \

proton); 4,60 (1H. m.

Z

PI1CH2CH ); 5,30 až 5,80 (5H. m. 0-laktaЛ my, ureido-NH*2,

6,20 (1H. d. ureido-NH*); 6,70 — 7,35

7,25 (5H. s. benzyl aromatické protony);

8,50 (1H. d. —CONH*—); 9,00 (1H. d.

—CONH*—).

* vyměnitelné v D2O.

Analysa hydroxylaminu: 107,7 %

Biochromatografie: Jedna zóna R₍ = 0,35

Analysa pro C26H29N5O7S;

vypočteno:

56,22 % C; 5,23 % H; 12,61 % N; 5,77 % S.

nalezeno:

55,33 % C, 5,44 °/o H, 11,99 θ/ο N, 5,44 % S.

Příklad 13

D-α- (DL-a-Acetamido-^-f enylpr opionamido) -fenylacetamidopenicilanová kyselina [R = Ph; R¹ = PhCHž; R³ = H; R² = = NHCOCH3; M = H; a¹ = DL).

Připravená metodou Bi), z DL-ar-acetamido-/3-fenylpropionové kyseliny a ampicilinu.

Výtěžek 94 %.

^max ( KBr ).

3360 (široký), 1774, 1648, 1511, 1215 a 701 cm^-1.

<5[(CD3)2SO):

1,43 (3H. s. gem. methyl); 1,56 (3H. s.

gem. methyl); 1,77 (3H. s. NHCOCH3);

/

2,7 — 3,2 (2Н. m. РЬСНгСН ); 4,24 (IH.

\

s. С-3 proton); 4,6 — 4,9 (IH. m.

/

РЬСНгСН ); 5,62 (3H. m. 0-laktamy, \

Z z

PhCH ); 7,38 (10H. m. PhCH ;

РЬСНгСН ); 8,0 — 9,3 (3H. m. vyměni\ telné v D2O, — CONH—).

Analysa hydroxylaminu: 62,1 %.

Blochromatografie: 1 zóna R^f =' 0,26.

Anaylsa pro: C27H30N4O6S vypočteno:

60,22 % C, 5,58 % H, 10,41 % N, 5,95 % S;

nalezeno:

57,45 % C, 5,69 % H, 9,98 % N, 6,03 % S.

Příklad 14

D-α- [ DL-a- (3-Methylureido)-β-t enylpropionamido ] fenylacetamidopenicilanová kyselina (R = Ph; R¹ = PI1CH2; R³ = NHCONHCH3; M =' H; oí¹ = DL)

Připravená metodou Bi), z DL-ar-(3-methylureldo)-jS-fenylpropionové kyseliny a amplcilinu.

výtěžek 75 °/o.

Vmax ( KBr ) .

1775, 1637, 1650, 1490, 1297, 1219 a 702 cm^-1.

vyměnitelné v D2O, —CONH—); 9,18 (1H-m- vyměnitelné v D2O, —CONH—); ca

6,25 (široký signál vzhledem к —NH CONH—).

Biochromatografle: 1 zóna R_f =^! 0,47

Analysa pro C27H31N5O6S vypočteno:

58,48 O/o c, 5,60 0/0 H, 12,64 % N, 5,78 % S;

nalezeno:

56,78 % C, 5,59 0/₀ h, 12,73 % N, 5,05 θ/ο S.

Příklad 15

D-α- (DL-/3- (p-Fluorfenyl )-a-ureidopropionamido ] - (p-hydroxyfenyl) -acetamidopenicilanová kyselina (R = -p-HO—Ph; Ri = -p-F—PI1CH2; R³ = = H; R² = NHCONH2; M =' H, a¹ = DL).

Připravená metodou Bii), z DL-(3-(-p-fluorfenyl)-a-ureidopropionové kyseliny a amoxycillnu.

výtěžek 48

Vmax ( KBr ).

3360, 1764, 1650, 1510, 1224 a 838 cm'i.

(CD3)2SOJ:

l, 43 (3H. s. gem. methyl), 1,54 (3H. s.

Z gem. methyl), 2,88 (2H-m- —CH2CH ), \

4,14 (IH. s. C-3 proton), 4,2 — 4,8 (IH.

Z

m. CH2CH ), 5,3 — 7,5 (extrémně silné \

signály obsahující /3-laktamy, á[(CD3)2SO|:

1,45 (3H. s. gem. methyl); 1,57 (3H. s. gem. methyl); 2,52 (3H. s. — NHCONHCH3);

Z

2,90 (2H. m. РЬСНгСН ); 4,27 (IH. s. C-3 \

Z proton); 4,63 (IH. m. РЬСНгСН ); 5,64 ”\

Z (3H. m. /S-laktamy, PhCH ); 7,32 (10H.

\

Z Z

m. PI1CH2CH ); PhCH ); 8,63 (IH. m.

\ \

= 8,3 - 9,2 (2H. m. —CONH*—) * vyměnitelné v D2O

Analysa hydroxylaminu; 84,7 %.

Biochromatografie: 1 zóna R( = 0,41.

Příklad 16

D-α-[ D-<S-Fenyl-a- (n-valeramido ) -propionamldo ] -f enylacety lamidopenicilanová kyselina (R = Ph, R¹ = PhCHž, R³ - H, R² = NHCO (СНг)зСНз, M = H, «1 = D).

Připravená metodou Bi], z N-valeroyl-D-β-fenylalaninu.

Výtěžek 19 °/o.

^max ( KBr ).

3290 (široký), 1773, 1635, 1525, 1300, 1224, 733, 702 ст¹.

Ó[ (CDsJSOJ:

0,82 [3H. m. (СНг)зСНз], 1,0 — 1,7 (4H. m. CH2CH2CH2CH3), 1,45 (3H. s. gem. methyl), 1,58 (3H. s. gem. methyl), 2,09 [2H. m. СНа(СН2)2СНз], 3,00 (2H-m. PhCHz),

4,28 (IH. s. C-3 proton), 4,78 (IH. m.

Z

PI1CH2CH ), 5,4 — 5,9 (3H. m. /S-laktamy a PhCH ), 7,2 — 7,5 (10H. m. aromatické \

protony), 8,05 (IH. d. —CONH—), 8,47 (IH. m. CONH), 9,13 (IH. m. —CONH—).

Analysa NH2OH: 90 %.

Biochromatografie: jedna zóna R₍ = 0,70

Analysa ргоСзо H36N4O6S nalezeno:

60,96 C 0/0, 6,05 % H, 9,46 % N, 5,65 % S; vypočteno:

62,10 % C, 6,21 % H, 9,66 % N, 5,52 % S.

Příklad 17

D-α- [ DH/J-Fenyl-a-pivaloylamlnoproplonamido ] f enylacetamidopenicilanová kyselina (R = Ph, R¹ = PhCH2, R³ = H,

R²= —NHCOC(CH3)3, M = H, _al = D).

Připravená metodou Bi), z «-terc.butyramido-D-p-fenylpropionové kyseliny.

^inax ( KBr).

3350 (široký), 1772, 1639, 1517, 1300, 1220, 702 ст¹.

<5[(CD3]2SO):

0,97 [9H. s. (СНз)з);

1.39 (3H. s. gem. methyl);

1,52 (H. s. gem. methyl);

2,97 (2H. m. PhCHz);

4,20 (IH. s. C—3 proton);

/

5,35—5,85 (4H. m. /Maktamy a PhCH );

\

Z

4,65 (IH. m. PhCHzCH );

\ '

7,25 (5H. s. fenyl protony);

7.39 (5H. m. fenyl protony);

7.2- 7,6 (IH. m. —NHCO—*);

8,50 (IH. d. —NHCO—*);

9,27 (IH. d. —NH—CO—).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza 102 %.

Biochromatografie: 0,71.

P ř i к 1 a d 18

D-«- [ D.L-a-benzamido-jS-f enylpropionamido] fenylacetamidopenicilanová kyselina (R = Ph; R¹ = PhCHa; R³ = H; R²=NHCOPh;

M=H; a = D,L).

Připravená metodou Bi), z a-benzamido-D,L-|3-fenylpropionové kyseliny.

Výtěžek 22 ®/o.

^max (KBr).

3300, 1775, 1635, 1522, 1302, 1220,

702 ст”¹.

<5[(CD3)2SO):

1,42 (3H. s. gem. methyl);

1,57 (3H. s. gem. methyl);

3,11 (2H. m. PhCHí);

4,24 (IH. s. C—3; proton);

Z

5,00 (IH. m. PhCHžCH );

\

Z

5,4-5,9 (3H. m. /З-laktamy a PhCH );

\

7.2- 8,0 (10H. m. aromatické protony);

8,65, 8,80 a 9,20 (3 x IH. d. —NHCO—*).

Výtěžek 6 %.

vyměnitelné v D2O.

ЫНгОН analýza 88 θ/ο.

Biochromatografie: Jedna zóna R_f = 0,70.

Příklad 19

D-ar- [ D,L-/-Fenyl-a-ureidobutyramido ] -p-hydrolxyfenylacetamidopenicilanová kyselina (R = p- HO—Ph; Rl=bPhCH2CH2; R³ = H;

R² = —NHCONH2; M = H; al = D,L).

Připravená metodou Biii), z «-ureido-D,L-fenylmáselné kyseliny.

Výtěžek 35 %.

^max ( КВГ ) .

3315 (široký), 1770, 1650, 1510, 1454, 1227, 842, 703 cm-¹.

á[(CD3)2SO):

1,42 (3H. s. gem. methyl);

1.52 (3H. s. gem. methyl);

2,00 (2H. m. РЬСНгСНг);

2.52 (2H. m. РЬСНгСНг;

Z

4,1-4,4 (IH. m. РЬСНгСНгСН );

\

4.25 (IH. s. C—3 proton);

/

5,3—5,8 (3H. m. /5-laktamy a PhCH );

“\

7.25 (9H. m. aromatické protony);

6,34, 6,73 (2 x IH. d. NHCO*);

8,32—9,10 (3H. m. —CONH—* a —CONH2*).

’ vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza 80 %.

Biochromatografie: R_f = 0,5.

Příklad 20

D-ai[D,L-a-Formamido-/Ž-fenylpropionamido] fenylacetamidopenicílanová kyselina (R = Ph; R¹ = PhCH2; R³ = H; R²=—NHCHO;

M = H; 4 = D,L).

Připravená metodou Bi) z N-formyl-D,L-fenylalaninu.

Výtěžek 55 %.

^max (KBr):

3242 (široký), 1771, 1638, 1522, 1379,

1300, 1226, 731, 701 cm¹ á[(CD3)2SO]:

1,46 (3H. s. gem. methyl);

1,59 (3H. s. gem. methyl);

Z

2,88- (2H. m. PhCH2CH );

\

4,21(1H. s. C—3 proton);

Z

4,83 (IH. m. PhCHíCH );

\

Z

5.4- 5,9 (3H. m. /З-laktamy a PhCH );

\

7,2-7,6 (10H. m. aromatické protony);

7.97 (IH. s. CHO);

2,27, 2,70 a 9,11 (3 x IH. d. —NHCO*—).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza 79 θ/ο. Biochromatografie: jedna zóna R_f = 0,52.

Příklad 21

D-α- [ D-^-Feny 1-a-propionamidopropionamido] fenylacetamidopenicílanová kyselina (R = Ph; R! = PhCH2; R³=H;

R²—NHCOCH2CH3; M = H; 4 = 0).

Připravená metodou Bi) z cr-propionamido-D-,/3-fenylpropionové kyseliny.

Výtěžek 13 θ/ο.

fmax (КВГ).

3229 (široký), 1770, 1637, 1524, 1226, 702 cm'¹.

<5[ (CD3)2SOJ:

0,89 (3H. t. COCH2CH3);

1,42 (3H. s. gem. methyl);

1,60 (3H. s. gem. methyl);

1.98 (2H. m. —NHCH2CH3);

Z

2,90 (2H. m. PhCHzCH );

\

4,21 (IH. s. C—3 proton);

Z

4,70 (IH. m. РЬСНгСН );

\

Z

5.4— 5,9 3H. m. (Maktamy a PhCH );

\

7,2-7,6 — (10H. m. aromatické protony);

8,01, 8,42 a 9,10 (3 x IH. d. —CONH*—).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza 75 %. Biochromatografie: jedna zóna R₍ = 0,58.

Příklad 22

D-a-[D-a'-Isobutyramido-/:i-fenylpropionamidojfenylacetamidopenicilanová kyselina [R = Ph; R¹ = PhCHž—; R- = H;

R2 = NHCOCH(CH-)₂; M = H; + = D],

Připravená metodou Bij, z a-isobutyramido-D-'-3-fenylpropionové kyseliny.

Výtěžek . 18 %.

^max (KBr ) .

3300 (široký), 1771, 1638, 1526, 1300, 1222, 702 cm’¹.

Č[(CD3)2SO):

0,85 [6H. t.

1,41 (3H. s. gem. methyl);

1,56 (3H. s. gem. methyl);

Z

2,97 (2H. m. PhCHzCH );

~ \ '

4,25 (1H. s, C—3 proton);

Z

4,70 [2H. m. CH(CH3)2 a PhCHžCH ];

\

Z

5,4-5,9 (3H. m. p-laktamy a PhCH );

\

7,1-7,6 (10H. m. aromatické protony);

7,97, 8,47 a 9,13 (3 x 1H. d. —NH CO—*).

* vyměnitelné v D2O.

NHžOH analýza 103 θ/ο.

Biochromatografie: jedna zóna Rf =0,66.

Příklad 23

D-oř- [ D^í^-^l^e^tt^h^ll^l^j^ť^-^í^-^i^reidobutyramido ] fenylacetamidopenicilanová kyselina [ = Ph; R1 = CH3S(CH2)2—; R³ = H;

R2=—NHCONHz; M=H; a = D).

Připravená metodou Fi), z N-karbamoyl-D-methioninu.

Výtěžek 43 %.

Vmax (KBr).

3320 (široký), 1775, 1650, 1530, 1310, 1230 a 702 cm¹.

á[ (CDsJzSOJ:

1,48 (3H. s. gem. methyl);

1,61 (3PI. s. gem. methyl);

2B

Z

I, 4—2,2 (2H. m. — SCH2CH2CH );

\

2,1 (3H. s. CH3S—);

2,3-2,7 (2H. m. —SCH2CH2CH);

5.2— 5,9 (5H. m. p-laktamy;

PhCH a —CONH2*);

6,4 (1H. m. — CONH— ·).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza 98 °/o.

Biochromatografie: jedna zóna R_f = 0,34.

Analýza pro C22H29N5O6S2 nalezeno:

49,33 % C, 5,64 %H, 12,94 % N,

II, 59 «/o S;

vypočteno:

50.48 % C, 5,54 % H, 13,38 % N,

12,24 % S.

Příklad 24

D-α- [ DL--^,-Methyl--a-retdovvleramido) -fenylacetamidopenicilanová kyselina [R = Ph; Rl= (CH3)2CHCH2—; R³ = H; R2=—NHCONH2; M = H; o- = D,L].

Připravená metodou B) z a-methyl-DL-α-ureidovalerové kyseliny.

Výtěžek 36 %.

vmax (KB¹):

3325 (široký), 1775, 1723, 1650, 1530,

1310, 1222, 702 cm’¹ í[ (CD3)2SO]:

0,84 a 0,95 (2 x 3H. s. ОЩеНз^]; _

1,45 (3H. s. gem. methyl);

1,61 (3H. s. gem. methyl);

0,78—2,0 [3H. m. CHXJH(CH3)2];

4,25 (IH. s . C—3 p roton);

4,0-4,6 (1H. m. —CHNHCONH2);

Z

5.3— 5,9 (5H. m. p4aktamy, PhCH \

a CONHž)); 6,2 (1H. d. —CONH—);

7,2—7,6 (5H. m. aromatické protony);

8.48 a 9,04 (2 x IH. d. — CO—NH— ’).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza 79 °/o.

Biochromatografie: jedna zóna Rf = 0,44.

Příklad 25

D-β- [ D,L--a-FormamidO;pl (-p^d^Ky^^ 1) 197231 propionamido]fenylacetamidopenicilanová kyselina (R = Ph; Ri=pHO—PhCHz; R³ = H;

R2 = NHCHO; M = H; a¹='D,L).

Připravená metodou B) z N-formyl-D,L-tyrosinu.

Výtěžek 23 %.

mnixx ( ΚΒΓ ) . 3290 (široký), 1773, 1735, 1650, 1518, 1738, 1230 a 701 cm-1.

<S[(CD3)2SO]:

1.45 (3H. s. gem. methyl);

1,62 (3H. s. gem. methyl);

27—3,2 (2H. m. PhCH2);

4,24 (1H. s. C—3 proton);

4,8 (1H. m. — CHNHCHO);

Z 5,35—5,69 (3H. m. 0-laktamy, a Ph CH );

6.7 a 7,0 (2 x 2H. m. pHO—CePU—);

7,36 (5H. m. aromatické protony);

7,92 (1H. s. —NHCHO);

8,2 (1H. d. — CONH— ’);

8.7 a 9,12 (2 x 1H. m. —CONH—’).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza 105 %.

Biochromatografie: jedna zóna R_f = 0,39.

Příklad 26

D-ař- [ D-a-Formamido-y-methy lthiobutyramido ] fenylacetamidopenicilanová kyselina (R = Ph; R1 = CHsS (CHzJa—; R⁵ = H;

R2 = —NHCHO; M = H; a» = D].

Připravená metodou Fii) z N-formyl-D-methioninu.

Výtěžek 5,8 %,

Vmax ( ΚΒΓ ) .

3300 (široký), 1780, 1732, 1645, 1525, 1302, 1225, 700 cm^1.

í[ (CD3)2SOJ:

1.46 (3H. s. gem. methyl);

1,55 (3H. s. gem. methyl);

Z

1,7—2,2 (2H. m. CH3SCH2CH2CH );

\ '

Z

2,0 (s. 15—17 % L—CH3SCH2CH2CH );

\

2,1 (s. 83—5 % D—CH3SCH2CH2CH );

\

23—2,7 (2H. m. CH3SCH2CH2CH2);

4,23 (1H. s. C—3 proton);

4,70 (1H. m. CHNHCHO);

Z

5,3—5,9 (3H. m. J-aktamy, a PhCH );

\

7,37 (5H.m. aromatické protony);

8,08 (1H. s. —NH—CHO);

8,31, 8,59 a 9,02 (3 x 1H. d. —CONH).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza 102 %.

Biochromatogram: Jedna zóna R_f = 0,41.

Příklad 27

D-α- (D-Methyll-a-ureidovaleramldo ] -fenylacetamidopenicilanová kyselina [ =ph; Rl= (CH3)2 CHCH2; R3=H;

R2=NHCONH2; M = H; a4 = D].

Připravená metoda Fi) z y-methyl-D-a-ureidovalerové kyseliny.

Výtěžek 28 θ/ο; 11. 168 až 170 °C (rozkl.) ymax ( ΚΒΓ ) .

3315 (široký), 1775, 1730, 1650, 1530, 1310, 1220, 700 cm¹.

Ó(CD5)2SO]:

0,85 a 0,92 [6H. d. CH(CHs)2];

1,50 3H. s. gem. methyl);

1,66 (3H. s. gem. methyl);

0,8—2,0 [3H. m. CH2CH (CH3)2j;

4,28 (1H. s. C—3 proton);

4,1-4,5 (1H. m. CH NHCONH2);

5,3-5,9 (5H. m. /-laktamy PhCH );

\ a CONH2J; 6,22 (1H. d. —CONH—);

7,36 (5H. m. aromatické protony);

9,07 a 9,40 (2 x 1H. d. —CO NH— *J.

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza 95 %.

Biochromatogram: Jedna zóna Rf = 0,45.

Analýza pro C23H31N5O6S nalezeno:

54,71 «/o C, 6,15 % H, 13,78 % N,

6,49 % S;

-ureidopropionamido ] fenytacetamidopenicilanát· [R = Ph; R¹ = vypočteno:

54,65 % C, 6,14 % H, 13,86 % N,

6,34 % S.

Příklad 28

D-α- [ L-y-Methy lthio-a-ureidobutyramido ] f enytacetamidopenicitanová kyselina [=PH; Ri=(CHs)S (CH2J2-; R³ = H;

R2 = NHCONHž; M = H; a^ = L].

Připravená metodou Fi) z N-karbamoyl-L-methioninu.

Výtěžek 19 % 11. 163 až 166 °C (rozkl.)

Vmax ( КВГ ) .

3350 (široký), 1775, 1650, 1522, 1305, 1220, 702 cm-1.

<[ (CD3)2SO1:

1,46 (3H. s. gem. methyl);

1.60 (3H. s. gem. methyl);

/

I, 5—2,2 (2H. m. CH3 CH2 CH2 CH ' );

\

2,00 (3H. s. CH3S);

2,2-2,6 (2H. m. CH3 SCH2CH2CH);

4,27 (1H. S. C—3 proton);

/ '

4.38 (1H. m. CH3CH2CH2CH );

\ ' /

5.60 (5H. m. /Maktamy, PhCH · ' ' \ ' —CONH2*);

7.39 (5H. m. aromatické protony);

6,34 (1H. m. — CHCONH2*);

9,12 a 9,48 (2 x 1H. d. — CONH*-);

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza 100 %

Biochromatogram: jedna zóna Rf = 0,38

Analýza pro C22H29N5O6S2 nalezeno:

49,64% C, 5,98 · % H, 13,08 % N,

II, 72 O/o S;

vypočteno:

50,48 % C, 5,54 % ' H, 13,38 % N,

12,24 % S.

Příklad 29

Triethylamonium D-α- [ D-fi- ( 3-í^i^^<^]^i^1 ) -a-

H

R3 = H; R² = NHCONH2; Μ = HN; (CH2CH3)3; «1~D1.

Připravený metodou Fiii) z N-karbamoyl-D--ryptofanu.

Výtěžek 52 %; 1.1. 200 až 203 °C (rozkl.)

Vmax (KB1’):

3350 (široký), 1767, 1660, 1640, 1610, 1530, 1458, 1392, 749 cm~1.

<[ (CD3)2SO):

1,11 (3H. t. OCH2CH3);

1,42 (3H. s. gem. methyl);

1,53 (3H. s. gem. methyl);

/

2,7-3,2 · (4H. m. —CH2CH \

a OCH2CH3); 4,00 (1H. s. C—3 proton);

/

4.59 (1H. m. CH2CH );

”\ /

5,3-5,9 (5H. m. /Maktamy, PhCH \

a CONH?*);

6,9-7,7 (10H. ·m. aromatické protony);

6,29, 8,53 a 8,97 (3 x 1H. d. — NHCO*);

10,84 (1H. s. indolyl NH*).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza 94 %

Biochromatogram: jedna zóna R₍ = 0,30

Analýza pro C34H45N7O3S nalezeno:

59,38 % C, 6,65 % H, 14,35 % N,

4.60 % S;

vypočteno:

60,07 % C, 6,67 % H, 14,42 % N,

4,72 % S.

Příklad 30

Triethylamonium D-α- [ D,L-a-formamido197231

-β- (3-indoy 1) pr opionamido ] f enylacetamidopenicilanát (R = Ph; R¹ =

H r3 = h; R² = —NHCHO; M = HN (СНгСНз)з; a1=D,L].

Připravená metodou Fi) z N-formyl-D,L-tryptofanu, produkt krystaluje zředěním etherem.

Výtěžek 50 % ^max ( KBr ) .

3310 (široký], 1772, 1770, 1665, 1530,

1458, 13888, 1218, 748 cm'¹

5[(CD3)2SO]:

1,17 (3H. t. OCH2CH3);

1,44 (3H. s. gem. methyl);

1,58 (3H. s. gem. methyl);

/

3,8-3,3 (4H. m. OCH2CH3 a CH2CH );

\

4,12 (1H. s. C—3 proton);

/

4,90 (1H. m. CHz CH );

\ /

5,3-5,9 (3H. m. /Maktamy, a Ph CH );

~\

7,0-7,8 (11H. m. 10 aromatické protony a NHCONH2); 8,00 (1H.S. CHO);

8,0-9,0 (4H. m. 2 x — NHCO* a —CONH2*); 10,80 (1H s. indolyl NH*).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza 183 % Biochromatogram: jedna zóna Rf = 0,36.

Příklad 31

Triethylamonium D-α- [ D-í-kkrbamoyl-a-ureidobutyrylamido ] fenyacetamidopenicinalát [=PH; R1 = H2NCO (CH2)2; R3 = H;

R2='—NHCONH2; M = HN (CH2CH3]3;

a1 = D].

Připravený metodou Fi) z karbamoyl-D-glutaminu, produkt krystaluje zředěním etherem.

Výtěžek 77 %.

^max ( KBr ].

3400 (široký), 1773, 1698, 1660, 1603, 1532, 1458, 1397, 1314, 1220, 703 cm-1.

1,16 (3H. t. OCH2CH3);

1,43 (3H. s. gem. methyl);,

1,54 (3H. s. gem. methyl);

2,5-2,2 (4H. m. — CH2CH2—);

4,1 (1H. s. C—3 proton);

4,88 (1H. m. CH CH2CH2);

/

5.3— 5,8 (3H. m. 0-laktamy a PhCH );

6,3 (1H. m. —NHCO —);

7.3— 7,7 (6H. m. aromatické protony a —NHCO—);

8,2-9,0 (5H. m. 2 x —CONH2) a —CONH*.

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza: 100 %.

Biochromatogram: jedna zóna Rf = 0,34

Příklad 32

D-w- [ D,IL_lSlFenylla'lUreidopropionamido ] -1,4-cyklohexadienylacetamidopenicilanová kyselina

R2 = —NHCONH2; Μ = H; ai = D,L

Připravená metodou Bv) z D,L-lj^-enyl-α-ureidopropionové kyseliny.

Výtěžek 65 %.

#max ( KBr ).

3340, 1762, 1720, 1650, 1530, 1230 a

703 cm-1 ó[(CD3)2SO):

1.5 (6H. d. gem. dimethyly);

2.6 (4H. s. cyklohexadienové methyleny);

/

2,6-3,2 (2H. m. PI1CH2CH );

\ .......

4,3 (1H. s. C—3 proton);

/

4,3-4,8 (1H. m. P11CH2CH );

\

4,9—5,9 (5H. m. /—aktamy,

—NHCONH?*);

5,67 (ЗН, s. cyklohexadienové methiny);

6,3-6,7 (1H. m. —NHCONHž*):

Z

7,25 (5H. s. РЬСНгСН );

\

8,0-8,3 (1H. m. — CONH—*);

8,6-9,0 (1H. m. —CONH—*).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza: 59 %

Biochromatografie: R₍ = 0,56.

Příklad 33

D-/3- [ D-/3-Feny l-/3-ureidopr opionamido ] -1,4-cyklohexandienylacetamidopenicilanan sodný (R =

O

Ri = PhCHz; R³ = H; R²=—NHCONH2;

M = Na; a^D)

Připravený metodou Bvi) z D-/3-fenyl-a-ureidopropionové kyseliny a epicilinu.

Výtěžek 45 %.

Vinax ( КВГ ) ·

3350, 1760, 1630, 1530, 1230 a 703 ст⁴.

* d[(CD3)2SOJ:

1,53 (6H. d. gem. dimethyly);

2,65 (4H. s. cyklohexadienylové methyleny);

• 2,8—3,0 (2H. m. PI1CH2—);

4,0 (1H. s. C—3 proton);

4,2-4,7 (1H. m. CH2CH);

5,0-5,6 (5H. m. β-laktamové protony, HNCHCO a HNCONH.2);

5,7 (3H. s. cyklohexadienylvinylické protony); 6,4—6,7 (1H. m. —NHCONH2);

7,25 (5H. s. Ph); 8,0-9,0 (2H. m. NH).

NH2OH analýza: 76 %.

Biochromatografie: 1 zóna R_f = 0,47.

Příklad 34

D-α- [ DL-i/3-Benzyloxy-a-ureidopr opion36 amido ] fenylacetamidopenicilanová kyselina (R = Ph; Ri = PhCH2OCH2; R³ = H;

R² = NHCONHž; M=H; *1 = DL).

Připravena metodou Bi) z β-benzyloxy-a-ureido-DL-propionové kyseliny a ampicilinu.

Výtěžek 56 °/o.

^max (КВГ ).

3350, 1770, 1650, 1520, 1220 a 700 cm⁴.

<5[ (CD3)2SOJ:

1.5 (6H. d. gem. dimethyly);

Z

3,65 (2H. m. —OCH2CHC );

\

4,25 (1H. s. C--3 proton];

z

4.5 (ЗН. m. —OCH2CH \

aPhCHaO—);

5.4— 7,0 (6H. m. β-laktamové protony,

NH—CHCO a —NHCONH2);

7,2-7,5 (10H. m. 2 x fenylové aromatické protony;

8.5— 9,2 (2H. m. amidické protony NH).

Analýza pro C22H31N5O7S.H2O vypočteno:

55,3 %, 5,63 % H, 11,9 % N;

ΓΊΑ 1 0 *

56,03 θ/ο C, 5,72 % H, 11,46 % N.

NH2OH analýza: 95 %.

Biochromatografie: 1 zóna R_f = 0,42.

Příklad 35

D-or- [ DL^j(S-Benzyloxy-a-ureidopropionamido ] -p-hydroxyf eny lacetamidopenicilanová kyselina (R=p—HO—Ph; Ri = PhCH2OCH2; R³ = H;

R² = —NHCONH2; M = H; _ai = DL).

Připravena metodou Biii) z DL-(Ž-benzyloxy-a-ureidopropionové kyseliny a amoxycilinu.

Výtěžek 59 %.

^max ( KBr ).

3350, 1775, 1725, 1650, 1515, 1230,

703 cm⁴.

á[ (CD3)2SO):

1.5 (6H. d. gem. dimethyly);

Z

3,5—3,9 (2H. m. —OCHžCH );

' \

4,23 ((1H ,s . C—3proton);

Z

4,3-4,7 (3H. m. PhCHzO a OCH2CH );

\

5.2— 5,9 (5H. m. β-laktamy, NHCHCO a CONH2); 6,2—6,5 (lH.m. —NHCONH2); 6,.—7,5 (H. m. aromatické protony);

8.3— 9,0 (2H. m. amidické NH).

NH2OH analýza: 84 %.

Biochrrmatrgpafie: 1 zóna R₍ = 0,3.

Příklad 36

D-α- [ D-₍¢l-Fenol-α-uгpidopropionamidr ] -3-thieoylacetamidopenicilaoová kyselina (R = ·

0>:

R1 = PhCH2—; R3 = H; R² = —NHCONH2; M = H; a'1 = D).

Připravená metodou Blv) z D--Ž--enyl-a-upeidrpprpirorvé kyseliny.

Výtěžek 59 %.

^max ( KBr ) .

3360, 1750, 1650, 1525 a 704 cm¹.

á[ (CD3)2SO1:

1,53 (6H. m. gem. dimethyly);

Z

2,92 (2H. m. PhCHžCH );

\

4,28 (1H. s. C—3 proton);

Z

4,61 (1H. m. PhCHzCH );

\

5,31—6,05 (5H. m. β-laktamy),

Z

CONH2* a ThCH );

\ .....

6,26 (1H. d. — CONH— * * vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza: 100 %.

Biochromatografie: 1 · zóna R_f = 0,40.

P ř í k 1 a d 37

D-(3- [ D-α-Uгeiddrropíonamidr ] -fenylacetamidrpeoicilaorvá kyselina (R = Ph; Ri = CH3; R3 = H; R2=NHCONH2;

M = H; al = D).

Připravená metodou Bi) z D-a-ureidopropia nové kyseliny.

Výtěžek 28 °/o; teplota tání 176 až 178 °C (rozklad) ^max ( ΚΒΓ ) .

3350 (široký), 1773, 1720, 1635, 1530,

1234 a 700 cm¹.

(CE3)2SOJ:

1,21 (3H. d. CH3CHNH—);

1,43 (3H. s. gem. dimethyl);

1,57 (3H. s. gem. dimethyly);

4,26 (1H. s. C—3 proton);

_ 4,33 (1H. m. CH3CHNH—);

Z

5,33—5,91 (5H. m. 0-laktamy, PhCH a CONH2*);

5,91—6,54 (1H. m. —NHCONH2);

7,38 (5H. m. aromatické protony);

8,47 a 3,05 (2 x 3H. d. —CONH—*) * vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza: 106 °/o.

Biochromatogram: 1 zóna Rf = 0,21.

Příklad ' 38

D-α- [ D,L--3-Fenyl-a-ureidooropionamido ] -fenylacetamidopenicllanová kyselina (R = Ph; R¹ = PhCH2; R3 = H; M = H; a^D.L).

Připravená metodou B z D^-íS-fenyl-a-ureidopropionové kyseliny.

Výtěžek 37 %.

^max ( KBl* ):

3350 (široký), 1775, 1650, 1525, 1224,

702 cm¹.

(CD3)2SOJ:

1,45 (3H. s. gem. methyl);

1,57 (3H. s. gem. methyl);

2,88 (2H. m. PhCH?—);

4,26 (1H. s. C—3 proton);

/

4.60 (1H. m. PhCHžCH );

'Z .

5,33—5,94 (5H. m. /Maktamy, PhCH, —CONHž*);

6,24 (1HÍ d. — CONH* — );__

7.27 (10H. m. aromatické protony);

8,54 (1H. d. —CONH*—);

9,11 (1H. d.—CONH*)' * vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza: 87 %.

Biochromatogram: Jedna zóna R_f = 0,42. Příklad 39

D-o- [ -a-Methyl-a-ureidoproplonamido ] -fenylacetamidopenicilanová kyselina (R = Ph; R¹ = R⁵=CH3—; R² = NH2CONH—; M = H).

Připravená metodou B z a-ureidoisomáselné kyseliny

Výtěžek 6 °/o.

Hnax (ΚΒΓ ) :

3400 [široký), 1785, 1715, 1650, 1535, 1225 a 700 cm¹.

5[ (CD3)2SOJ:

/

1,38 (6H. s. (CH3)2C );

\ ’

1,46 (3H. s. gem. methyl);

1,57 (3H. s. gem. methyl);

4.27 [1H. s. C—3 proton);

5,37—5,88 (5H. m. 0-laktamy, /

CONH2·, Ph CH );

\ .....

6,37 (1H. s. —NHCO — );

7,40 (5H. m. aromatické protony);

8,13 a 9,08 (2 x 1H. d. —CONH*—) * vyměnitelné v D2O. * *

Biochromatogram: Jedna zóna Rf=0,27.

Analýza’ pro C21H27N5O6S nalezeno:

52.60 % C, 5,89 % H, 14,34 % N, 6,88 % S; vypočteno:

52,82 % C, 5,70 % H, 14,67 % N, 6,71 % S. Příklad 40

D-α-[D,L-ιa-Methyl-/Menyl--aureidopropion40 amido ] fenylacetamidopenicilanová kyselina (R=Ph; R1 = PhCH2; R³ = CH3; R² = NHCONH2, a¹ = D,L).

Připravená metodou B z D,L-«a-methy--3-fenyl-a-ureidopropionové kyseliny.

Výtěžek 43 <%.

vmax ( KBr J .

3370 (široký), 1775, 1720, 1655, 1525, 1220 a 704 cm1.

<5[[CD3)2SO):

PhCH2

1,24 (3H.s.

\/ c ); 1,43

Z\

CH3 (3H.s. gem.

methyl), 1,57 (3H. gem. methyl), 2,80 — — 3,70 (2H. m. PhCH2—); 4,30 (1H. m. C-3 proton), 5,38 — 6,12 (5H. m. |3--a-]ktamy, PhCH a CONH*2), 6,23 (1H. s.

—CONH—), 7,39 (10H. m. aromatické protony), 8,34 (1H. d. —CONH—’·),' 9,28’ (1H. d. —CONH—) * vyměnitelné v D2O

Biochromatogram: jedna zóna R_f = 0,54.

Analysa pro C27 H31N5O6S ' nalezeno: 56,49 % C, 5,66 % H, 12,16 % N;

vypočteno: 58,58 % C, 5,64 % H, 12,65 % N.

Příklad 41

D-oc- [ D.L-a-Acetamido-J-f enylpr opionamido ] -p-hydroxyfenylacetamidopenicilanová kyselina (R = p HO—Ph; R¹ = PI1CH2; R³ = H; R² = —NHCONH2; M = H; a¹ = D,L).

Připravená metodou Bii), z N-αcely--D,L-3-fenylalaninu. ’

Výtěžek 40 °/o.

Vmax ( Nujol):

3250 (široký), 1760, 1630, 1515, 1380, 1220, 710 cm¹.

í[ (CD3)2SO):

1,43 (3H. s. gem. methyl), 1,57 (3H. s. gem.

methyl], 1,75 (3H. s. —NHC0CH3), 3,0 (2H. m. РЬСНг), 4,24 (1H. s. C-3 proton), /

6,72 (1H. m. PI1CH2CH ), 5,4 — 5,9 (3H.

\

Z

m. /J-laktamy a PhCí£ ), 6,58 — 7,50 (9H.

\

m. aromatické protony), 8,10, 8,47 a 8,95 3 X 1H. m. —CONH* — ).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analysa: 105 %.

Biochromatogram: jedna zóna R_f = 0,51.

Příklad 42

D-a'-[L-/Ž-(p-Methoxyfenyl)-a-ureidoproplonamido Jfenylacetamidopenicilanová kyselina (R = Ph; R¹ = pMeO—PI1CH2—; R³ = H; R² = —NHCONH2; M = H; a¹ = L).

Připravená metodou В z a-ureido-L-/?-(p-methoxyfenyl) propionové kyseliny.

Výtěžek 19 %.

Vmax (KBr):

3300 (široký), 1775, 1640, 1515, 1250 a

700 cm'¹.

i[ (CD3)2SO):

l, 45 (3H. s. gem. methyl), 1,58 (3H. s. gem. _ methyl), 2,83 (2H. m. РЬСНг), 3,72 (3H. s. ’ СНзО), 4,28 (1H. s. C-3 proton), 4,61 (1H.

m. РЬСНгСН), 5,35 — 5,93 (5H. m. /3-laktamy, PhCH—, NHCONH2*), 6,27 (1H. d.

—NHCO—), 6,67 — 7,50 (9H. m. aromatické protony), 8,70 a 9,32 (2 X 1H. d.

—NHCO—*) ‘vyměnitelné v D2O.

NH2OH analysa: 81 °/o.

Biochromatogram: jedna zóna R_f = 0,43.

Příklad 43

D-rt-[D-ař-Guanidino-/3-fenylpropionamido]fenylacetamidopenlcilanová kyselina hydro chlorid (R = Ph; R¹ = РЬСНг—; R³ = H;

NH /

R² = —NH—C . HC1; M = H;

\

NH² x¹ = D).

Připravený metodou E z D-a-guanidino-/?-fenylpropionové kyseliny.

Výtěžek 21 °/o.

Vmax ( КВГ ) .

3330 (široký), 1768, 1663, 1602, 1525, 1458, 1394, 1320, 703 cm-¹.

á[(CD3)2SO]:

1,44 (3H. s. gem. methyl), 1,57 (3H. s. gem. methyl), 2,96 — 3,23 (2H. m. РЬСНг—),

4,17 (1H. m. C-3 proton), 4,61 (1H. m.

Z

РЬСНгСН ), 5,30 — 5,94 (3H. m. /S-lakta\

Z my a PhCH ), 7,11 — 7,71 (14H. m. aro’\

NH

Z matické protony a —NH—С HC1*), 8,14 \ ~

NH2

NH

Z až 8,47 (1H. m. —NH—С HC1*), 8,82 \

NHž a 9,12 (2 X 1H. m. —CONH—*) 'vyměnitelné v D2O

NH2OH analysa: 90 %.

Biochromatogram: jedna zóna R_f = 0,52.

Příklad 44

D-α- [ D,L-i/l-Methoxy-a-ureidopr opionainido ] fenylacetamidopenicilanová kyselina (R = Ph; R¹ = CH3OCH2; R³ = H; R² = = —NHCONH2; M = H; x = D,L).

Připravená metodou В z D-a-ureido-|3-methoxypropionové kyseliny.

Výtěžek 23 %.

Vmax ( КВГ ).

3350 (široký), 1775, 1650, 1520, 1310, 1225, 1115 a 700 cm-i.

jUCDs^SO]:

1,45 (3H. s. gem. methyl), 1,58 (3H. s. gem. methyl), 3,27 (3H. d. CH3OCH2—), 3,57 (2H. m. CH3OCH2—), 4,18 — 4,75 (lH. m.

Z —CH2—CH ), 4,27 (IH. s. C-3 proton), \

5,23 — 5,99 ( 5H. m. /ϊ-laktamy, —NHCONH*2,

Z

PhCH ), 6,37 (lH. d. —NHCO—)), 7,38 '\ (5H. m. aromatické protony), 8,42 (lH. d. —CONH—)), 9,14 (lH. m. —CONH—)) * vyměnitelné v D2O

NH2OH analysa: 98 %.

Biochromatogram: Jedna zóna R_f = 0,24.

P ř í k 1 a d 45

Ftalid-3-yl D-a-guanidino-£Í-fenylpropionamldo ] -fenylacetamidopenicilanát, hydrochlorid (R = Ph, R¹ = PhCH2—; R³ = H; R² =

NH

Z = —nh—c . нс; ( m . \

NH2

a¹ = D).

Připravený metodou A z ID-a'-guanidino-3-fenylpropionové kyseliny.

Výtěžek 23 °/o.

Vinax ⁽ КВГ ) *

3340 (široký), 1785, 1660, 1510, 1285, 980, 755 a 705 cm-¹.

5[ (CD3)2SO):

1,53 (6H. m. gem.dimethyly), 3,03 (2H. m.

PhCHžCH), 4,56 (lH. s. C-3 proton), 4,37 — — 5,08 (lH. m. PhCHžCHC), 5,33 — 6,01 (3H. m. β-laktamy a PhCH), 7,52 (lH. s. ftalid 3 proton), 6,95 — 8,05 (19H. m. aNH

..... Z ' romatické protony a NH—C . HC1), “ \

NH2

8,05 — 9,49 (2 X lH. m. —CONN—*) * vyměnitelné v D2O

NH2OH analysa: 97 °/o.

Biochromatogram: jedna zóna Rf = 0,87.

Příklad 46

D-α- [ L-p-Fenyllamreidopropionamido ] -f enylacetamidopenicilanová kyselina (R = Ph; R¹ = PhCHz; R3 = H; R² = = —NHCONH2; Μ = H; «1 = L).

Připravená metodou Bi), z D-a-ureido-|3-fenylpropionové kyseliny.

Výtěžek 15 %.

^max í КВГ).

3360 (široký), 1775, 1650, 1525, 1315, 1230 a 705 cml <5[ (CD3)2SO):

1,44 (3H. s. gem. methyl);

1,59 (3H. s. gem. methyl);

2,89 (2H. m. PhCH?—);

4,25 (lH. s. C—3 proton);

Z

4,68 (lH. m. PI1CH2CH );.

' \

5,64 (5H. m. ./Maktamy, NHCONH2*, .....

Z

PhCH );

\ ..............

6.27 (lH. d. —NHCO—);

7.28 (10H. m. aromatické protony);

8,62 a 9,17 (2 x lH. d. —CONH—*) * vyměnitelné v D2O.

Biochromatogram: jedna zóna.

P ř í k 1 a d 47

D-a- [ D,L- (3-ethylureido)-0-feny lpropionamido ] fenylacetamidopenicilanová kyselina

4В

R = θ_;&'= ^y-CH_ciR = Hi

R² = NHCONHCH2CH3 Μ = H; a¹ = D,L).

Připravená metodou Bi) z D,L-(3-ethylureido) -β-fenylpropionové kyseliny.

Výtěžek 16 %, 1.1. 174 až 176 °C (rozkl.) ^max (KBr ) .

3380 (široký), 1774, 1637, 1540, 1229, 1218 a 701 ст’¹.

í[(CD3)2SOJ:

0,96 (3H. t. —NHCH2CH2);

1,44 (3H. s. gem. methyl);

1.58 (3H. s. gem. methyl) ;

Z

2,96 (4H. m PhCH2CH , \

—NHCH2CH3); 4,27 (1H. s. C—3 proton);

Z

4.59 (1H. m. PI1CH2CH );

\

Z

5,38—6,17 (5H. m. (S-laktamy, PhCH , \

—NHCONH— *);

Z

7,32 (10H. m. PhCH , \

Z

PJ1CH2CH );

\

8,58 (1H. m. —CONH—*)

9,12 (1H. m. —CONH—*) * vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza: 92,9 %.

Blochromatografie: R_f = 0,71.

Příklad 48

D-α- [ D,L-;|3- (2-Thienyl) -a-ureidopropionamido ] fenylacetamidopenicilanová kyselina =O^:R<=

RS = H—; R²=— NHCONH2; M = H; «1=D,L).

Připravená metodou Bl) z D,L-i/S-( 2-thienyl )-α-ureidopropionové kyseliny.

Výtěžek 25,9 °/o.

^max ( KBr ) .

3355 (široký), 1773, 1648, 1537, 1307, 1226 a 701 cm'¹.

<5[ (CD3)2SOJ:

1,42 (3H. s. gem. methyl);

1,56 (3H. s. gem. methyl);

Z

3,10 (2H. m. — CH2CH );

\

4,21 (1H. s. C—3 proton);

Z

4,50 (1H. m. —CH2CH );

\

5,58 (5H. m. /Maktamy, —NHCONH2*,

Z

PhCH );

\

6,28 (1H. m. —NHCONH2*);

6,89 (2H. m. thienyl 3- a 4- protony);

7,35 (6H. s. fenylové aromatické protony a thienyl 5-proton);

8,67 (1H. m.-CONH-*);

9,15 (1H. m.—CONH—*).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza: 70,6 %.

Biochromatografie: R_f = 0,41.

Příklad 49

D-α- [ D-a- (3-Ethylureido) -p-f enylpropionamido] fenylacetamidopenicilanan draselný (R = Ph—; Ri = PhCH₂—; R3 = H—;

R²=—NHCONHCH2CH3 N = K; _al = D).

Připravený metodou Bi) z D-a-(3-ethylureido-jS-fenylpropionové kyseliny.

Výtěžek 65,3 %.

''max (ICBP ] .

3350 (široký), 1774, 1630, 1540, 1225,

732 a 702 cm-¹.

<5[ (CD3)2SO):

0,95 (3H. t. J = 7Hz —NHCH2CH3);

1,45 (3H. s. gem. methyl);

1,58 (3H. s. gem. methyl);

2,75—3,35 [4H. m. PhCH2CH, —NHCH2CH3 (J = 7Hz)J;

4,28 (IH. s. C—3 proton);

Z

4,61 (IH. m. PhCtoCH );

\

5,4-6,3 (5H. m. 0-laktamy, PhCH, —NHCONH— *);

Z Z

7,37 (10H. m. PhCH , —РЬСНгСН );

\ ^ \

8,53 (IH. d. — CONH— *);

9,12 (IH. m. —CONH—*) * vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza: 85,4 °/o.

Blochromatografie: R_f = 0,65.

Příklad 50

D-α- [ D-/3-Fenyl-a- (3-n-propylureido)-propionamido ] fenylacetamidopenicilanová kyselina (R =

R³=H, R²=NHCONHCH2CH2CH3; M=H; a^D).

Připravená metodou Bi) z D-a-(3-n-propylureidojpropionové kyseliny.

Výtěžek 70,3 %.

max (КВГ).

3320 (široký), 1772, 1633, 1540, 1222,

731 a 701 cm“¹.

ó[ (CD3)2SO):

0,81 (3H. t. —NHCH2CH2CH3);

1,45 (3H. s. gem. methyl);

1,58 (3H. s. gem. methyl);

Z

2,7—3,3 (6H. m. РЬСНгСН , \

—NHCH2CH2CH3);

4,27 (IH. s. C—3 proton);

Z _ 4,6 (IH. m. PhCHžCH );

\

Z

5,4-6,3 (5H. m. /3-laktamy, PhCH , \

—NHCONH—*);

Z Z

7,31 (10H. m. PhCH , PhCtoCH );

\ \

8,53 (IH. m. —CONH—*);

9,10 (IH. m. —CONH*) * vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza: 94,7 %.

Biochromatografle: R_f = 0,73.

P ř í к 1 a d 51

D-α- [ D-/3-Fenyl-a- (3-isopropy lureido) -propionamidod fenylacetamidopenicilanová kyselina (R =

R3 = H; R² = — NHCONHCH(CH3)2; M = H; a^{1 =} D).

Připravená metodou Bi) z D-a-fenyl-a- (3-isopropylureido)-propionové kyseliny.

Výtěžek 60 «/o.

''max (KBr):

3363 (široký), 1772 1626, 1533, 1230, 1128, 729 a 701 cm-¹.

<S[(CD3)2SO):

0,99 [6H. d. NHCH(CH3)2);

1,45 (3H. s. gem. methyl);

1,58 (3H. s. gem. methyl);

Z

2,92 (PhCH2CH );

\

3,3 [1Н. m. —NHCH (СНз)г];

4,28 (1H. s. C—3 proton);

/

4,6 (1H. m. РЬСНгСН );

\

Z

5,4-6,3 (5H. m. β-laktamy, PhC_H , \ —NHCONH—*);

/

7,23 (5H. s. РЬСНгСН );

7,39 (5H. m. PhCH );

\

8,4-9,5 (2H. m. 2 x — CONH*—) * vyměnitelné v DžO.

NH2OH analýza: 89,7 %.

Biochromatografie: R₍ = 0,72.

Příklad 52

D-α- [ D-α- (3-Cyklohexylureido) -/3-fenylpropionamido ] -fenylacetamldopenlcilanan draselný

li=NHCONH

R³ = H; M = K; a^{1 =} D.

Připravený metodou Bi) z D-a-(3-cyklohexylureido)-i/3-fenylpropionové kyseliny.

Výtěžek 57 °/o.

bnax( KBr ) .

3330 (široký), 1762, 1628, 1546, 1392, 1320 a 701 cm-¹.

ó[(CDs)2SO]:

0,6—1,7 (10H, m. cyklohexylové methyleny; 1,44 (3H. s. gem. methyl);

1,54 (3H. s. gem. methyl);

Z

2,75—3,54 (3H. m. РЬСНгСН , \

—NHCH); 3,92 (1H. d. C—3 proton);

/7

Z

4.3- 4,7 (1H. m. PI1CH2CH );

\

5,2-5,6 (2H. m. /Maktamy);

Z

5,65—5,94 (1H. m. PhCH );

\ β,Ι—6,5 (2H. m. —NHCONH—*);

Z

7,23 (5H. s. PhCHzCH );

\

Z

7,37 (5H. m. PhCH );

\

8.4- 9,0 (2H. m. 2 x —CONH—*) * vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza: 85,9 «/0.

Biochromatografie: R_f = 0,73

Příklad 53

D-α- [ DL-α- (3-terc.Butylureido) -β-t enylpropionamido ] f enylacetamidopenicilanan draselný (R = Ph; R¹ = PhCH2—; R³ = H;

R2=—NHCONHC(CH3)3; M = K; _al = D,L).

Připravený metodou Bi) z D,L-a-(3-terc.butylureido) -β-ίenylpropionové kyseliny.

Výtěžek 40,2 %.

^inax ( KBr ) .

3360 (široký), 1774, 1645 (široký), 1540 (široký), 1456, 1214, 733 a 702 cm-¹.

J[ (CD3)2SO):

1.22 [9H. s. —NHC(CHj)3];

1,45 (3H. s. gem. dimethyl);

1,58 (3H. s. gem. dimethyl);

Z

2,89 (2H. m. РЬСНгСН );

\

4.23 (1H. s. C—3 proton);

Z

4,53 (1H. m. РЬСНгСН );

\

Z

5,35—6,15 (5H. m. ^-laktamy, PhCH \

a NHCONH—*);

/

7,30 (ЮН. m. PhCH а РЬСНгСН );

\

8,51 (1Н. d. —CONH—*);

9,12 (1Н. d. —CONH—*).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza: 99,8 °/o.

Biochromatografie: 1 zóna R₍ 0,72.

Příklad 54

D-/3- [ DL-β- (p-Hydroxyf enyl) -a-ureidopropionamido ] -f enylacetamidopenicilanová kyselina (R = Ph; R! = p-HO-PhCH2; R³ = H;

R² = —NHCONH2; M = H; _ai = D,L).

Připravená metodou В z D,L-/S-(p-hydroxyfenyl)-a-ureidopropionové kyseliny.

Výtěžek 80 %.

v_lliax(KBr):

3350 (široký), 1772, 1650, 1517, 1230 a 703 cm¹.

<5[ (CD3)2SOJ:

1,44 (3H. s. gem. methyl);

1,57 (3H. s. gem. methyl);

/ ~2,8 (2H. m. —CH2CH );

\

4.29 (1H. s. C—3 proton);

/ ~4,5 (1H. m. —CH2CH );

\ /

5,35—5,87 (5H. m. /i-laktamy, PhCH \

a—NHCONH2*);

6,27 (1H. d. —NHCONH2*);

6,67 (2H. d. o-protony v p-HO-Ph kruhu);

6,99 (2H. d. m- protony v p-HO-Ph kruhu);

/

7.30 (5H. široký, s. PhCH );

\

8,47 (1H. m. —CONH—*);

9,12 (1H. m. —CONH—*) * vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza: 79,4 °/o.

Biochromatografie: 1 zóna R_f 0,27.

P ř í к 1 a d 55

D-α- [ D.L-^- (m-Hydroxyf eny 1) -a-ureidopropionamido.Jfenylacetamidopenicilanová kyselina (R = Ph; R^L = m—HO—PhCHz—; R³ = H;

R² = NHCONH2; M = H; a¹⁼D,L).

Připravená metodou В z D,L-|3-(m-hydroxyfenyl) -«-ureidopropionové kyseliny.

Výtěžek 46 °/o.

^max ( КВГ ) .

3360 (široký), 1775, 1625, 1531, 1236, 1164 a 703 cm-¹.

<S[ (CD₃)2SO]:

1,45 (3H. s. gem. methyl);

1,58 (3H. s. gem. methyl);

/ ~2,8 (2H. m. —CH2CH );

\

4,32 (1H. s. C—3 proton);

4,55 (1H. m. —CH2CH);

5,40—5,90 (5H. m. /J-laktamy, PhCH a— NHCONH2*);

6,35 (1H. d. —NHCONHž*);

6,55—7,15 (4H. m. m—HO—Ph— aromatické protony);

_ 7,32 (5H. široký s PhCH;

8,52 (1H. d. —CONH—*);

9,16 (1H. m. —CONH—*).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza: 93,7 %.

Biochromatografie: 1 zóna R_f = 0,39.

Příklad 56

D-α-[ D-^-Fenyl-a-ureidopropionamido) - (2-thienyl Jacetamidópenicilanová kyselina (R = ξ1·

R¹ = PhCH2—; R³ = H, R² = — NHCONH2; M=H; a^D).

Připravená metodou Bviii) s D-/Menyl-a-ureidopropionovou kyselinou.

Výtěžek 44,8 °/o.

^max ( Nujol).

3310, (široký), 1785, 1668, 1539, 1233 a 701 cm⁴.

Ó[(CD₃)2SOJ:

1,47 (3H. s. gem. methyl);

1,60 (3H. s. gem. methyl);

Z ~3 (2H. m. РЬСНгСН );

\

Z

3,9—4,4 (1H. s. РЬСНгСН );

\

4,26 (1H. s. C—3 proton);

Z

5,3—6,6 (6H. m. /3-laktamy, a ThCH );

\ a — NHCONH2*);

Z

7,28 (8H. m. РЬСНгСН \

Z aThCH );

\

7,7-9,5 (2H. m. 2 x —CONH—*).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analýza: 78,2 %.

Biochromatografie: jedna zóna R_f = 0,62 (a slabá výchozí zóna R_f = 0,27 výchozí aminopenicilin).

Příklad 57

D-oe-[D-|S-Fenyl-a-ureidopropionamido)-valeramidopenicilanová kyselina [R = CHs(CH2)2—, R¹ = PhCH₂—, R³ = H, R² = NHCONH2, M = H, a¹ = D],

Připravená metodou Bvii), z D-^-fenyl-a-ureidopropionové kyseliny.

Výtěžek 30 %.

^niax (KBr ):

3340 (široký), 1774, 1650, 1530, 1231 a

703 cm⁴.

ó[(CD3)2SOJ:

0,92 [3H. m. СНз(СНг)2—], 1,1 — 1,7 (ЮН·

m. ge,m. dimethyly, СНз(СНг)г—, 2,85 — 3,0

Zz (2H. m. РЬСНгСН ), 4,3 — 4,7[2H.

\\

ZZ

m. СНз(СН2)гСН , РЬСНгСН ), 4,34 (1H.

\\

s. C-3 proton), 5,47 — 5,8 (4H. m. (3-laktamy, —NHCONH‘2), 6,30 (1H. d.

—NHCONH*2), 7,27 (5H. s. aromatické protony), 8,12 (1H. d. —CONH—*], 8,81 (1H. m. —CONH—), vyměnitelné v D2O.

NH2OH analysa: 78 ®/o.

Biochroimatografie: 1 zóna R_f = 0,59.

Příklad 58

D-ai-[ D-/3-Fenyl-a-ureidopropionamido ] -cyklopropylacetamidopenicilanová kyselina (R =

DzR¹ = РЬСНг—, R³ = H, R² = — NHCONH2, M = H, a¹ = D) .

Připravená metodou Bvi) z D-p-fenyl-a-ureidopropionové kyseliny.

Výtěžek 50 %· ^max (КВГ):

3345 '(široký), 1772, 1045 (široký), 1527, 1230 a 703 cm-¹.

<5[(CD3)2SOj:

0,25 — 1,25 (H. m. cyklopropylové kruhové protony), 1,51 (3H. s. gem. methyl),

1,63 (3H. s. gem. methyl), 2,92 (2H. m.

Z

РЬСНг—), 4,05 (1H. m. Z CH -, 4,3

Z (1H. s· РЬСНгСН ), 5,5 — 5,8 (4H. im \ ^-laktamy a — CONH’2), 6,18 (1H. d. —CONH—*), 7,2 — 7,4 (5H. m. aromatické protony), 8,18 a 8,93 (2 X 1H. d. —CONH—*) * vyměnitelné v D2O.

NH2OH analysa 95,6 °/o.

Biochromatografie: 1 zóna R₍ = 0,37.

Příklad 59

D-α- [ D-/í6Fennlla'-ureidopropionamido ] -fenylpropionamidopenrcilanová kyselina (R = ri = PhCH2—, R3 = H, R² — = —NHCONH2, Μ = H, ai = D).

Připravené meodor Bix), z D-p-fenyl-a-rreidopeopionové kyseliny.

Výtěžek 40 °/o.

^max (ΚΒΓ ) .

3322 (široký), 1725, 1638, 1534, 1302, 1231 a 702 cm^_1.

á[ (CD3)2SO):

l, 51 (3H. s. gem. methyl), 1,65 (3H. s. gem. methyl), 3,0 (4H. m. PhCH_2, PhCH2), 4,32 ' '(1Ή. s. C-3 ''proton), 4,4 a 4,8 (2 X 1H.

Z

m. PhCH2CH ), 5,52 - (2H. m. J-aktamy), ’ \

0,1 (1H. m. -CO.M-H, 7,1 — 7,4 (10H.

m. aromatické protony), 8,20· a 8,78 (2 X

1H. m. —CONH—)) * vyměnitelné v D2O.

NH2OH analysa: 87 %.

Biochromatografie: jedna zóna Rf = 0,40.

Příklad 60

D--a- [D-α-Freido-F-Fepranamido]-fenylacetamidopenicilanová kyselina [R = Ph, R1 = CH3(CH2)5, R³ = H, R2 = —NHCONH2, Μ = H, a¹ = D).

Připravená metodou Bi), z D-ureidoheptanové kyseliny.

Výtěžek 45 °/o.

v_max(KBr):

3380 (široký), 1763, 1650, 1600, 1538, 1401, 1323, 1234 a 699 cm-1.

ÓUCDaJžSO]:

0,87 ,(3H. m. CHa(CH2)5), 1,0 — 2,0 (10H. m. CH3(CHí!)5), 1,47 (3H. s. gem. methyl),

1,56 (3H. s. gem. methyl), 3,97 (1H. s. C-3

Z _proton), 3,4-3,8 (1H, m. (CHz)sCH ), \

⁵>^{3 —} 5,⁹ (5H. m. /)--aktamy^, PihOH^^7, \

—CONH*2), 7,2 — 7,6 (5H. m. aromatické protony), 6,6, 8,7 a 8,9 — 3 X 1H. m. —CONH—*) * vyměnitelné v D2O.

NH2OH analysa: 37 %.

Biochromatografie: jedna zóna R_f = 0,67.

P ř í k 1 a d 61

D-α- [ D-(:a^-Freido-n-hexanamido j -fenylacetamidapenicilanová kyselina [R = Ph, R1 = CH3(CH2)3, R³ = H, R2 = = —NHCONH2, Μ = H, «1 = D).

Připravená metodou Bi), z D-a-ureidohexanové kyseliny.

Výtěžek 60- %.

^max ⁽ КВГ ) .

3340, 1772, 1640, 1312, 1234, 700 om-1.

ó[(CD3)2SOj:

0,84 [3H. m. CH3(CH2)3), 1,0 — 1,8 [6H. m. CH3(CH2)3], 1,42 (3H. s. gem. methyl),

1,54 (3H. s. gem. methyl), 4,23 (1H. s. C-3

Z proton), 4,23 [1H. m. CHafCHžbCH ], ' \

Z

5.4 — 5,9- (5H. m. /Maktamy, PhCH a ~\

CONH*2), 6,25 (1H. m. —CONH—)), 7,40 (5H. m. aromatické protony), 8,49 ' a 9,08 (2 X 1H. d. —CONH—)) * vyměnitelné v D2O.

NH2OH analysa: 73 °/o.

Biochromatografie: Rf = 0,59.

Příklad 62

D-α- [ D-jS- (1,4-C yHohexxdie ny i ) -a-rreidopr opionamido) -1 (p-hy d-r oxyfenyl) acetamidopenicilanová kyselina (R = p-HO—Ph, R¹ =

Příklad 63

D-αι- [ D-/3-(( 1,4-Cyklohexadlenyl) (3-ethylureldo) -propionamldo ] - (p-hydroxyfenyl)-acetamidopenicilanová kyselina (R =

R³ = H, R² = —NHC0NH2^f, M = H, ar¹ = = D).

Připravená metodou Bii), z D-/3-(l,4-cyklohexadienyl) -α-ureidoipropionové kyseliny.

Výtěžek 50 %.

^max [ KBr ) .

3330 (široký), 1770, 1640, 1510, 1223, 961 a 840 cm⁴.

<5[ (CD3)2SOJ:

1,45 (3H. s. gem. methyl), 1,58 (3H· s. geim. methyl), 2,1 — 2,4 (2H. m.

2,61 (4H. široký s. cyklohexadienové methyleny), 4,24 (1H. s. C-3 proton), 4,2 — — 4,5 (1H. m.

5,35 — 5,8 (8H. m. ./1-laktamy,

cyklohexadienové methiny, —NHCONH²*),

5,9 — 6,2 (1H· m. — NHCONH2*), ~6,72 :(2H. d.

R³ H—, R² = — NHCONHCH2CH3, M = H, a'¹ = D).

Připravená metodou Bii), z D-/3-(l,4-cyklohexadienyl)-«i-i(3-ethylureldO')-pro'pionové kyseliny.

Výtěžek 20 %.

^ínax ( КВГ ) .

3350 (široký), 1760, 1510, 1371, 1258, 1220 a 781 cm⁴.

<5[ (CD3)2SOJ:

1,1 — 1,7 (9H· m. gem. dimethyly, —NHCH2CH3), 1,9 — 2,2 (2H. m.

2,45 — 2,75 (4H. m. cyklohexadienové methyleny), 3,9 — 4,5 (44. m. NHCH2CH3, C-3 proton a

).

5,0 — 5,8 (8H. m. /3-laktamy,

H.

7,23 (2H. d.

H

8,3 (1H. m. —CONH—*), 8,9 (1H. m. -CONH-*), * vyměnitelné v D2O.

NH2OH analysa: 98,2 %.

Biochromatografie: R_f = 0,41.

cyklohexadienové methiny, —NHCONH—*), 6,6 — 7,6 (4H. m. aromatické protony), 8,3 — 9,2 (2H. m. 2 X —CONH—*).

* vyměnitelné v D2O.

NH2OH analysa: 88 %.

Biochromatografie: R_f = 0,44 (a 2 minoritní zóny)·

Příklad 64

D-oc- [ D-a-Acetamido-n-hexanamido ] - (p197231

-hydroxyf enyl) -acetamidopenicilanová kyselina [R -

R1 = CHa(CH2)s—, R3 = H-, R2 = = NHCOCH3, Μ = H, ai = ' D],

Připravená metodou Bii], z D-a-acetamido-n-hexanové kyseliny.

Výtěžek 30 %.

v».,.* (KBr):

3310 (široký], 1770, 1645, 1510, 1374, 1210, 1173 cm-1.

Ó[ (CD3)£>O]:

0,8 — 1,8 (9H. m. CH.33CH2)3—), ' 1,43 (3H. is. gem. methyl), 1,54 (3H. s. gem. methyl],

1,92 (3H. d. COCH3), 4,28 (1H. s. C-3 pro- /

ton], 4,38 (IH. m. CH2CH ), 5,4 — 5,8 \

/ (3H. m. /--aktamy, a PhCH ), 6,22 (1H.

\

d. —CONH* — ), 7,0 — 7,6 (4H. m. aromatické protony), 8,25 a 9,3 (2 X 1H. m. —CONH—*) * vyměnitelné v D2O.

NH2OH analysa: 124,6 °/o.

Biochromatografie: Rf = 0,35 (a malá zóna aminopenicilinu).

Claims

1. Způsob přípravy peptidických derivátů aminoacylpenicilinů obecného vzorce I,

R-ci-ι- co-NH.___ o COOM

1 I

R-CHgC-R (!)

R* kde

R je fenyl, fenyl substituovaný jednou nebo více funkčními skupinami vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, atomy halogenu, nitroskupinu, alkoxyly s 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, 2-thienyl, 3-thienyl, cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 7 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,

R1 je atom vodíku, fenyl, 4-hydroxyfenyl,

4-nitrofenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-aminofenyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, terc.butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, methoxymethyl, methylthiomethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, karbamoyl, karbamoylmethyl, acetoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-indolyl-, 1H-imidazol-5-yl, 1,4-cyklohexadienyl, cyklopropyl nebo cyklohexyl,

R² je skupina vzorce II nebo III —NH \

C—R5

II o

—NH \

C—R⁶

NH (II) (III) kde

R5 je aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, kde alkyly obsahují od 1 do 1 atomů uhlíku, cyklohexylaminoskupina, atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl a

R6 je aminoskupina nebo mono- nebo dialkylaminoskupina, kde alkyly obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku nebo cyklohexylaminoskupina a

M je atom vodíku, zbytek farmaceuticky vhodné esterové skupiny nebo farmaceuticky vhodný kation vytvářející sůl, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V,

COOM (V) kde R má význam uvedený ve vzorci I a kde M' je atom vodíku, silylskupina nebo farmaceuticky vhodná esterová skupina nebo farmaceuticky vhodný kation vytvářející sůl, s N-acylačním derivátem kyseliny obecného vzorce VI,

R²

I

Ri—CHz—C—COOH

I

R3 kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený ve vzorci I a případně se odštěpí silylskupiny hydrolysou nebo alkoholysou, a/nebo se převede ester na volnou kyselinu nebo její sůl, a/nebo se převede sůl na volnou kyselinu nebo volná kyselina se převede na sůl, a/ /nebo se převede volná kyselina na ester.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako N-acylační derivát použije aktivovaný ester vzniklý kondensací kyseliny vzorce VI s N-hydroxysukcinimidem.