FI58777C - 6beta-acylamidopenicillansyrasulfoxidsilylestrar vilka anvaendes som mellanprodukter vid framstaellning av 7beta-acylamido-3-metyl-cef-3-emkarboxylsyror - Google Patents

Description

. . .... KUULUTUSjULKAISU

VÖ9» M <”> uTLAGONiNe*$KmpT 58777 C /40 Patentti zyönnz-ity 10 04 1931 VSvM ” Patent sieddelat (51) Kv.ik?/Int.ci.3 C 07 D 4-99/32, 4-99/44

SUOMI—FINLAND (21) *w"tt,h*k*mu·—Λ*·«*·η·βι«ΐηι T6i2iU

(22) Hakamispilvl — Ansöknlngtdtf 29.OU.76 ^ ^ (23) Alkupiivl — GUtlfhandif 17.02.71 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offsntllf 29 qU 76

Patentti· ja rekisteri hallitus /44» NlhUvtksipanon ja kuuLJuiluisun pvm. —

Patent· och reglstaretyreleen ' Amekan utltfd och utUkriften publlcarad 31.12.80 (32)(33)(31) Pyritty •tuolksus—»«jlrd prlorltat 18.02.70 23.07.70 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 7892/70, 35796/70 (71) Koninklijke Nederlandsche Gist- en Spiritusfäbriek N.V. , Wateringse-weg 1, Delft, Alankomaat-Nederländema(NL) (72) Jan Verveij, Leiden, Alankomaat-Nederländema(NL) (7U) Berggren Oy Ab (5U) 6p-asyyliamidopenisillaanihapposulfoksidisilyyliesterit, joita käytetään välituotteina 7(3-asyyliamido-3-metyyli-kef-3-emkarboksyylihappo-jen valmistuksessa - 60-acylamidopenicillansyrasulfoxidsilylestrar, vilka användes som mellanprodukter vid framställning av 7(3-acylamido-3 -metyl-c ef-3-emkarboxy1syror (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta U50/T1 (patentti 55205) -Avdelad frän ansökan U50/71 (patent 55205) Tämä keksintö kohdistuu uusiin 6e-asyyliamidopenisillaanihappo-sulfoksidisilyyliestereihin, joita käytetään välituotteina 7B-asyyliamidodesasetoksikefalosporaanihappojen valmistuksessa.

Uusilla penisillaanihapposulfoksidisilyyliestereillä on yleinen kaava: 0 /CH3

R - C - NH - CH - CH

0 I I |XCH j1 I

/ —M- CH f' ° - f - Y2 0 0 Y2 jossa R tarkoittaa bentsyyliryhmää, a-bentsyylioksikarbamoyyli-ryhmää, fenoksimetyyliryhmää tai 2-etoksinaftyyliryhmää, ja Yl, γ2 ja Y-j ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin tarkoittaa 2 58777 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomeilla, tai fenyyliryhmää, ja lisäksi yksi ryhmistä Y1, Y2, Y^ voi tarkoittaa klooriatomia tai ββ-asyyliamidopenisillanyylisulfoksidikarbonyylioksiryhmää sen ryhmän mukaisesti, joka on sitoutunut piiatomiin yllä olevassa kaavassa ja jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä.

Yleisen kaavan I 6a-asyyliamidopenisillaanihapposulfoksidisilyyli-estereitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla estereiden valmistusmenetelmällä . ββ-asyyliamidopenisillaanihapposulfoksidi, jolla on yleinen kaava: 0 t /CH, R - C - NH - CH - CH C'

0 I H3 II

C-n- CH - C - 0 - R, 1' 1

CT O

jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä ja R^ tarkoittaa vetyatomia tai sopivaa kationia, kuten natriumia, kaliumia tai kalsiumia, esim. saatetaan reagoimaan piiklooriyhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava: ΐ1

Y, - Si - Cl III

2 I

Y3 jossa Y^, Y2 ja Y^ tarkoittavat samaa kuin yllä, tarkoittamatta kuitenkaan 6β-asyyliamidopenisillanyylisulfoksidikarbonyylioksi-ryhmää, vedettömissä olosuhteissa ja huoneen lämpötilassa vähintään yhden typpeä sisältävän emäksen läsnäollessa, edullisesti inertissä orgaanisessa väliaineessa.

Sopivia typpeä sisältäviä emäksiä ovat sekundääriset tai tertiää-riset alifaattiset, sykloalifaattiset, aromaattiset tai hetero-sykliset amiinit,joilla edullisesti on pKa-arvo 4-10 vedessä. Erityisen edullisia ovat heksametyleenitetramiini, N-metyylianiliini, dimetyylianiliini, pyridiini ja pyridiini, joka on substituoitu 3 58777 esim. yhdellä tai useammalla alhaisella alkyyli- tai mono- tai di-(alhainen)alkyyliaminoryhmällä, kuten pikoliinit, 2-etyylipy-ridiini, 2-propyylipyridiini, 2,3-dimetyylipyridiini, 2,5”dime-tyylipyridiini, 2,6-dimetyylipyridiini, kollidiinit ja 2-dimetyy-liaminopyridiini, tai kinoliini tai 3-metyyli-isokinoliini. Edullisia emäksiä ovat a-pikoliini, 2,5~dimetyylipyridiini, 2-dime-tyyliaminopyridiini ja 3-metyyli-isokinoliini.

Esimerkkejä kaavan III mukaisista sopivista piiklooriyhdisteistä ovat trimetyylikloorisilaani, dimetyylidikloorisilaani, trietyyli-kloorisilaani, tri-n-propyylikloorisilaani, bromimetyylidimetyyli-kloorisilaani, tri-n-butyylikloorisilaani, metyylidietyylikloori-silaani, dimetyylietyylikloorisilaani, fenyylietyylimetyylikloori-silaani, trifenyylikloorisilaani, dimetyyli(t-butyyli)kloorisi-laani, (dikloorimetyyli)dimetyylikloorisilaani ja metyylidifenyy-likloorisilaani. Kemiassa kaikkein yleisimmin käytetyistä sili-koniyhdisteistä ovat trimetyylikloorisilaani ja dimetyylidikloorisilaani edullisimmat.

Keksinnön mukaisten välituotteiden valmistus voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuotinväliaineessa. Sopivia liuottimia ovat asetonitriili, klooribenseeni, dimetyyliformamidi, dioksaa-ni, nitrobenseeni, anisoli, benseeni, hiilitetrakloridi ja erityisesti bentsyylisyanidi ja sellaiset halogeenialkaanit kuin 1,2-dikloorietaani, 1,1-dikloorietaani, 1-bromi-l-kloorietaani, 1,2,3-triklooripropaani ja kloroformi. Prosessi voidaan suorittaa käyttäen typpeä sisältävää orgaanista emästä (esim. pyridiiniä) itsessään reaktioväliaineena. Orgaanisten emästen ja liuottimien hyviä yhdistelmiä ovat a-pikoliini tai 2,5-dimetyylipyridiini bentsyyli-syanidin kanssa tai jonkin yllä mainitun halogeenialkaanin kanssa, kuten 1,2-dikloorietaanin, 1-bromi-l-kloorietaanin tai kloroformin kanssa.

Yllä mainitussa prosessissa lähtöaineina käytettyjä kaavan II 66-asyyliamidopenisillaanisulfoksidi-johdannaisia voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavia 66-asyyliamidopenisillaani-johdannaisia hapetusaineella sinänsä tunnetuin menetelmin. Tässä tarkoituksessa käsitellään 66-asyyliamidopenisillaani-johdannaista aktiivista happea luovuttavalla aineella kuten natriumperjodaatilla, perha- « 58777 polla, vetyperoksidilla tai jodobenseenillä sellaisessa suhteessa, että se riittää hapettamaan tiatsolidiinirikkiatomin -SO-ryhmäksi. Alkuperäinen yhdiste voi olla vapaa happo tai sen suola, edullisesti liuotettuna liuottimeen, joka on inertti käytetyissä reaktio-olosuhteissa. Saatu sulfoksidi on helposti otettavissa talteen re-aktioseoksesta sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

On edullista lähteä aminopenisillaanisulfoksidijohdannaisesta, joka on saatu penisilliinistä, joka on helposti valmistettavissa käymisen kautta, kuten bensyylipenisilliinistä tai fenoksimetyyli-penisi niinistä.

Yleisen kaavan I uusia 68-asyyliamidopenisillaanihapposulfoksidi-silyyliestereitä käytetään välituotteina valmistettaessa 73-asyyli-amidodesasetoksikefalosporaanihappoja suomalaisen patentin n:o 55205 mukaisesti.

Tässä prosessissa 68-asyyliamidopenisillaanihapposulfoksidisilyyli-esteriä, jolla on kaava I, kuumennetaan vedettömissä olosuhteissa ainakin yhden typpeä sisältävän orgaanisen emäksen ja sellaisen piiyhdisteen läsnäollessa, jossa on pii-kloorisidos, jolloin ainakin viisi moolia emästä on läsnä kutakin penisillaanisulfoksidi-moolia kohti, mahdollisesti inertisessä orgaanisessa väliaineessa. Tässä prosessissa voidaan käyttää samoja typpeä sisältäviä emäksiä, pii-klooriyhdisteitä ja orgaanisia väliaineita kuin yllä on selostettu.

Useilla tämän prosessin mukaisesti saaduilla 7-aminodesasetoksi-kefalosporaanihappo-johdannaisilla on käyttökelpoista antibioottista aktiviteettia ja ovat sen vuoksi hyvin tärkeitä terapeuttisia aineita.

Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 6-fenyyliasetamidopenisillaanihapposulfoksidin trimetyylisilyyli-esterin valmistus.

Suspensioon, jossa on 2,5 g (7,15 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulf- 5 58777 oksidia 30 ml:ssa kuivaa tetrakloorimetaania lisättiin nopeasti liuosta, jossa oli 1 ml (7,2 mmoolia) trietyyliamiinia 10 mlrssa hiilitetrakloridia. 15 minuutin sekoituksen jälkeen lisättiin hitaasti huoneen lämpötilaista liuosta, jossa oli 1 ml (7,9 mmoolia) tri-metyylikloorisilaania 10 ml:ssa tetrakloorimetaania. 90 minuutin lisä-sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa väkevöitiin reaktioseos noin 20 ml:n tilavuuteen ja suodatettiin. Sakkaa, joka sisälsi tri-et yy liamiinihydrokloridia, pestiin kolme kertaa kuivalla tetrakloo-rimetaanilla. PMR-kirjo mitattiin yhdistetyistä suodatetuista tet-rakloorimetaaniliuoksista. Analyysi tästä kirjosta oli seuraava: PMR (tetrakloorimetaanissa, arvot ppm:inä): δ: 0,32 (s, 9); 1,13 (s, 3)i 1,63 (s, 3;) 3,53 (s, 2); 4,5^ (s, 1); 4,95 (d, 1, J = 5 Hz); 5,90 (q, 1, J = 5 Hz ja 11 Hz); 7,27 (d, 1, J = 11 Hz); 7,30 (s, 5).

Tetrametyylisilaania käytettiin sisäisenä standardina.

Uusi yhdiste 6-fenyyli-asetamidopenisillaanisulfoksidi-trimetyyli-silyyliesteri saatiin amorfisessa tilassa haihduttamalla suodate täysin.

Esimerkki 2

Fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidin dimetyylikloorisilyyliesterin ja dimetyylisilyylidiesterin valmistus.

2,6 g (0,0072 moolia) fenoksimetyylipenisillinisulfoksidia, 1,75 ml (0,014 moolia) dimetyylidikloorisilaania ja 17,2 ml (0,17 moolia) α-pikoliinia liuotettiin 35 ml:an 1,2-dikloorietaania ja sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktiossa muodostui in situ i'enok-simetyylipenisilliinisulfoksididimetyyli-kloorisilyyliesterin j a di(fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidi)dimetyy1isilyyliesterin seos.

Tämän seoksen molempien ainesosien PMR-kirjojen analyysi oli seuraava: Fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidi-dimetyylikloorisilyyliesteri: 6: 0,59 (s, 6); 1,30 (s, 3); 1,73 (s, 3); 4,55 (s, 2); 4,76 (s, 1); 5.28 (d, 1, J = 4,5 Hz); 6,15 (q, 1, J = 11 ja 4,5 Hz); 6,80-7,90 (m, 5); 8,30 (d, 1, J = 11 Hz).

Di(fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidi)dimetyylisilyyliesteri: <5: 0,39 (s, 6); 1,30 (s, 3); 1,73 (s, 3);. 4,55 (s, 2); 4,76 (s, 1); 5.28 (d, 1, J = 4,5 Hz); 6,15 (q, 1, J = 11 ja 4,5 Hz); 6,80-7,90 (m, 5); 8,30 (d, 1, J = 11 Hz).

Tetrametyylisilaania käytettiin sisäisenä referenssinä.

58777 6

Esimerkki 3 6-(a-bentsyylioksikarbamoyylifenyyliasetamido)-penisillaanihappo-sulfoksidin dimetyylikloorisilyyliesterin ja dimetyylisilyylidiesterin valmistus.

2,6 g (0,0072 moolia) 6-(a-bentsyylioksikarbamoyylifenyyliasetamido)-penisillaani-happo-sulfoksidia, 1,75 ml (0,0l4 moolia) dimetyylidikloorisilaania ja 17,2 ml (0,17 moolia) a-pikoliinia liuotettiin 35 ml:an 1,2-dikloori-etaania ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Saadun 6-(α-bentsyylioksikarbamoyylifenyyliasetamido)-penisiliiinisulfoksidi-dimetyyli-kloorisilyyliesterin (mono-esterin) ja di-/F-(a-bentsyyli-oksikarbamoyylifenyyliasetamido)-penisilliinisulfoksidiV-dimetyylisi-lyyli-esterin (di-esterin) PMR-kirjojen analyysi oli seuraava: Mono-esteri: 6:0,56 (s, 6); 1,23 (s, 3); 1,68 (s, 3); A,52 (s, 1); 5,07 (d, 1, J = 4,5 Hz); 5,11 (s, 2); 5,46 (d, 1, J = 6 Hz); 6,00 (q, 1, J = 10 ja 4,5 Hz); noin 7,50 (m, 5); 8,15 (d, 1, J = 10 Hz).

Di-esteri: 6; 0,35 (s, 6); 1,23 (s, 3); 1,68 (s, 3)i 4,52 (s, 1); 5,07 (d, 1, J = 4,5 Hz); 5,11 (s, 2); 5,46 (d, 1, J = 6 Hz); 6,00 (q, 1, J = 10 ja 4,5 Hz); noin 7,50 (m, 5); 8,15 (d, 1, J = 10 Hz).

Tetrametyylisliaania käytettiin sisäisenä referenssinä.

Esimerkki 4 2-etoksi-naftyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyyliesterin valmistus.

Seosta, jossa oli 2,6 g (6 mmoolia) 2-etoksinaftyylipenisilliini-sulfoksidia, 20 ml kloroformia, 20 ml (200 mmoolia) a-pikoliinia ja 4,8 ml (36 mmoolia) trimetyylikloorisilaania sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Saadun yhdisteen, 2-etoksinaftyylipenisilliini-sulfoksiditrimetyylisilyyli-esterin PMR-kirjon analyysi oli seuraava (CDCl^:n ja DMSOtn seos): δ: 0,32 (s, 9); 1,27 (S, 3); 1,44 (t, 3, j = 7 Hz); 1,66 (s, 3); 4,19 (q, 2, J = 7 Hz); 4,54 (s, 1); 5,24 (d, 1, J = 4,5 Hz); 6,28 (dd, 1, J = 11 Hz ja 4,5 Hz); noin 7,50 (m. 7)·

Tetrametyylisilaania käytettiin sisäisenä referenssinä.

Esimerkki 5

Fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidin trimetyy1isilyyli-esterin valmistus .

7 58777

Seosta, jossa oli 36,6 g (0,1 moolia) fenoksimetyylipenisilliini-sulfoksidia, 360 ml (3,6 moolia) α-pikoliinia ja 8l ml (0,6*1 moolia) trimetyylikloorisilaania 360 ml:ssa kloroformia sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyyli-esteri muodostui reaktiossa in situ.

Saadun yhdisteen PMR-kirjon analyysi (CDCl^in ja d^-pyridiinin seoksessa) oli seuraava: 6: 0,3*4 (s, 9); 1,23 (s, 3); 1,70 (s, 3); 44,449 (s, 2); 4,61 (s, 1); 4,96 (d, 1, J = 4,5 Hz); 6,04 (q, 1, J = 11 ja 4,5 Hz); 6,72-7,42 (m, 5); 8,15 (d, 1, J = 11 Hz).

Tetrametyylisilaania käytettiin sisäisenä referenssinä.

Esimerkki 6

Bentsyylipenisilliinisulfoksidin dimetyyli(t-butyyli)silyyli-esterin valmistus.

Liuokseen, jossa oli 10,5 g (30 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfok-sidia ja 4,2 ml (30 mmoolia) trietyyliamiinia 50 ml:ssa benseeniä lisättiin liuosta, jossa oli 4,8 (32 mmoolia) dimetyyli(t-butyyli)-kloorisilaania 25 ml:ssa benseeniä. Tunnin jälkeen poistettiin sakka suodattamalla ja väkevöitiin kuiviin. Saatiin 14,1 g bentsyylipenisil-liinisulfoksidi-dimetyyli(t-butyyli)silyyliesteriä.

PMR (benseeni-d6; 60 Mc; δ-arvot ppm:inä; tetrametyylisilinaani sisäisenä referenssinä): 6: 0,18 (s, 6); 0,79 (s, 3); 0,84 (s, 9); 1,43 (s, 3); 3,31 (s, 2); 4,11 (d, 1; J = 4,5 Hz); 4,75 (s, 1); 5,92 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 10 Hz); 7,15 (s, 5); 7,38 (d, 1; J = 10 Hz).

Esimerkki 7

Fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidin (dikloorimetyyli)dimetyylisi-lyyli-esterin valmistus.

Seokseen, jossa oli 3,7 g (10 mmoolia) fenoksimetyylipenisilliini-sulfoksidia, 1,4 ml (10 mmoolia) trietyyliamiinia ja 15 ml benseeniä lisättiin sekoittaen liuosta, jossa oli 1,5 ml (10 mmoolia) (dikloo-rimetyyli)dimetyylikloorisilaania 8,5 ml:ssa benseeniä. Puolen tunnin sekoituksen jälkeen väkevöitiin seos kuiviin. Jäännös koostui fenoksi-metyylipenisilliinisuifoksidi(dikloorimetyy1i)dimetyylisilyyli-esteristä, jossa epäpuhtautena oli trietyyliammoniumkloridia.

8 58777 PMR (CDClj; 60 Mo; δ-arvot ppm:nä; tetrametjyHsilaani sisäisenä referenssinä): δ: 0,58 (s, 6); 1,31 (s, 3); 1,75 (s, 3); 4,52 (s, 2); 4,64 (s, 1).

5,08 (d, 1i J - 4,5 Hz); 5,54 (s, 1); 6,05 (dd, lj j = ^,5 Hz ja J = 10,5 Hz); 6,85-7,25 (m, 5); 8,27 (d, 1; J = 10j5 Hz)!

Esimerkki 8

Fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidin metyylidifenyylisilyyii-esterin valmistus.

Seokseen* jossa oli 3*7 ε (10 mmoolia) fonoksimstyyilponisilliini·* sulfoksidia, 1,4 ml (10 mmoolia) trietyyliamiinia ja 15 ml benseeniä lisättiin sekoittaen liuosta, jossa oli 2,7 ml (10 mmoolia) metyyli-difenyylikloorisilaania 7 ml:ssa benseeniä. Puolen tunnin sekoituksen jälkeen haihdutettiin liuotin tyhjössä ja hiilitetrakloridia lisättiin jäännökseen. Suodatuksen jälkeen suodate väkevöitiin tyhjössä. Jäännös koostui fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidimetyyli-difenyylisilyyliesteristä.

PMR (CDClj; 60 Mc; δ-arvot ppm:nä; tetrametyylisilääni sisäisenä referenssinä): 6: 0,92 (s, 3); 1,02 (s, 3); 1,69 (s, 3); 4,52 (s, 2); 4,75 (s, 1); 4,95 (d, 1; J = 4,5 Hz); 6,05 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 10,5 Hz); 6,82-7,75 (m, 15); 8,30 (d, 1; J = 10,5 Hz).

Claims (1)

1. 9 58777 Patenttivaatimus 6g-asyyliamido-penisillaanihapposulfoksidisilyyliesterit, joita käytetään välituotteina 7B-asyyliamido-3-metyyli-kef-3-emkarbok-syylihappojen valmistuksessa, tunnettu siitä, että niillä on yleinen kaava 0 /K XCH3 R - C - NH - CH - CH C i! i \ Yi i o I CH3 I c-N-CH - C - O - Si - Y„ S li I 2 0 0 ' 3 jossa R tarkoittaa bentsyyliryhmää, a-bentsyylioksikarbamoyyli-bentsyyliryhmää, fenoksimetyyliryhmää tai 2-etoksinaftyyliryhmää, ja Y^, Yj ja Y^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomeilla, tai fenyyliryhmää, ja lisäksi yksi ryhmistä Y^, Y2, Y^ voi tarkoittaa klooriatomia tai 6g-asyyli-amidopenisillanyylisulfoksidikarbonyylioksiryhmää sen ryhmän mukaisesti, joka on sitoutunut piiatomiin yllä olevassa kaavassa ja jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä. 6s-acylamido-penicillansyrasulfoxidsilylestrar, vilka användes som mellanprodukter vid framställning av 7B-acylamido-3~metyl-cef-3-emkarboxylsyror, kännetecknad av att de har den allmän-na formeIn 0 X ch3 R - C - NH - CH - CH C o i i Tch3 γ C -N-CH - C - 0 - Si - Y„ a I 2 väri R betecknar en bensylgrupp, a-bensyloxikarbamoylbensylgrupp, fenoximetylgrupp eller 2-etoxinaftylgrupp, och Y-, , Y„ och Y-. är id 3