FI83518C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kinolizinonfoereningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kinolizinonfoereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI83518C
FI83518C FI853731A FI853731A FI83518C FI 83518 C FI83518 C FI 83518C FI 853731 A FI853731 A FI 853731A FI 853731 A FI853731 A FI 853731A FI 83518 C FI83518 C FI 83518C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
salt
compound
quinolizin
nmr
nujol
Prior art date
Application number
FI853731A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI853731L (fi
FI853731A0 (fi
FI83518B (fi
Inventor
Masashi Hashimoto
Teruo Oku
Yoshihiko Kitaura
Hideo Hirai
Tosiyuki Yamamoto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848429710A external-priority patent/GB8429710D0/en
Priority claimed from US06/712,435 external-priority patent/US4650804A/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of FI853731A0 publication Critical patent/FI853731A0/fi
Publication of FI853731L publication Critical patent/FI853731L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83518B publication Critical patent/FI83518B/fi
Publication of FI83518C publication Critical patent/FI83518C/fi

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 83518
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita kinolitsi-noni-yhdisteitä - Förfarande för framställning av farma-kologiskt värdefulla kinolizinonföreningar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita kinolitsinoni-yhdisteitä, joiden kaava on *2 / N R1 jossa 0 R1 on karboksi, karbamoyyli, pyridyy1ikarbamoyy1i, pyrimidi-nyy1ikarbamoyy1i, pyrimidinyylikarbamoyy1i, joka on substituoitu alkyylilla, pyratsinyy1ikarbamoyyli, fenyy1ikarbamo-yyli, joka voi olla substituoitu hydroksilla, tiatsolyyli-karbamoyyli, joka voi olla substituoitu aminolla, pyri-datsinyylikarbamoyy1i, joka voi olla substituoitu halogeenilla, tetratsolyylikarbamoyyli, syano, tiokarbamoyy1i tai tetratsolyy1i; R2 on vety, hydroksi, alempi alkyyli tai alempi alkoksi, ja R3 on vety, hydroksi, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkoksikarbonyyli, karboksi, alempi aikenyylioksi, fenyyli, naftyyli, bifenyyli, fenyyli, joka on substituoitu alempi alkyylilla, halogeenilla tai alempi alkoksilla, fenyylitio, bentsoyyli, fenyyli(aiempi)alkyyli, bentseenisulfonyyli, fenyy1iamino, joka on substituoitu alempi alkyylilla typpi-atomissa, tai fenoksi; tai sen suolaa.
Näillä uusilla kinolitsinoniyhdistei1lä on allergiaa ja haavaumia estäviä aktiivisuuksia.
Tämän keksinnön mukaisesti kohdeyhdiste (I) voidaan valmistaa seuraavilla kaavioilla esitetyillä menetelmillä.
2 83518
Menetelmä 1: R2 R3 R2 r3
Karboksiryhmän suoja- /^Γνγί;Ί f »T I] ryhmän poistaminen L N ji
^ VV ----^ V^COOH
0 °' (II) (Ia) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 2; R2 f r2 r3 C^COOH -- 0¾
ö O
(Ia) (Ib) tai sen reaktiivinen joh- tai sen suola dos karboksiryhmässä tai sen suola
Menetelmä 3: 2
il VA
COv Dehydratointi ^ X XCONH2 -9- 0 o (Ie) (Id) tai sen suola tai sen suola 3 83518
Menetelmä 4; 2 r3 _2 &3 R I R 1
Rikkivety f N 1 -> ^"YVnH.
O O II 2 s (Id) (Ie) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 5: 2 R3 R^f —- ^h-y
o N
H
(Id) (If) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 6:
2 R3 COOH
R la P2 1
Karboksiryhmän suo- R
Q^NnJ\ χ jaryhmän poisto χ
o R ^ o R
(Ig) (Ih) tai sen suola tai sen suola ^ 83518 2 3 7 jossa R , R ja R tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R^ on amidoitu karboksi, ja 4 3 R ja Ra ovat kukin suojattu karboksi.
Tämän keksinnön mukaisista lähtöyhdisteistä voidaan yhdiste (II) valmistaa menetelmillä, joita on havainnollistettu seuraavissa kaavioissa.
Menetelmä A - (1): -:—2
R4 H
R2 V-( , O
6 (IV) R4Y^r5
CHjR -14 R
(III) (V) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä A - (2); ! r6 (Τ' Ί 2 R ·
li J 6 I
R° Renkaan su)kemis-
Rs !!!^_, O/v R4 ° (V) (Ha) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä B - (1): R4 H.
CH"CH-'CH r4^r5 CHCy «*<1 6_^_ -CV*6 : N CH2R a5 n4
(11Ie) (Vc) R
tai sen suola tai sen suola 5 83518
Menetelmä B - (2):
CIL
c/ K' \\ CC Renkaan sulkemis- CH 'p
A r6 reaktio_ CH
r4Y^r5 8 1r4 p4 · R (Vc) (Uh) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä C - (1):
R4 H
}—( CC Oi1.
R4 R5 2“ 00“='. --1” , •‘τΝ R* (Ula) (Va) tai sen suola tai sen suola ' Menetelmä C - (2) : 11 (ch ) f 1Δ 11 2 n Renkaan sulkemis- reaktio C [] I4 (Va) (Hb) .. tai sen suola tai sen suola -Menetelmä D - (1): 4*/=^N s 4
R R L 11 R
(IVa). •Ν'^γ^ SA 4 -^ HAd5
w CH-R* T R
1 1 4 (Illb) R (Vb) tai sen suola tai sen suola 6 83518
Menetelmä D - (2): ,ΥΎ r4 Γ Π 4 ,
^ Renkaan sulkemis- JL
p4 I reaktio f il I] Y^R5 -> o H.
(Vb) (Ile) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä E: R6 R6
Hydroksiryhmän
HoAAA''.^ suojaryhmän ^ liittäminen ^ (Hd) (Ile) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä F: 00kR4. Hapetus R4 o 0 (Ilf) dig) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä G: \ jl Hydroksiryhmän ^ CHjOH suojaryhmän liit- OR® täminen_^ (Illd) (Ille) tai sen suola tai sen suola 7 83518
Menetelmä H:
OR8 0H
Hydroksiryhmän suo- ^Νγ^Η4 jaryhmän poisto-> N 1 4
0 O
(uh) (ui) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä I: 9 9 1 S0~ S | *
Hapetus ^ C. N jL 4 ^Ν^Λη4 T R ° (Iij) (Ilk) tai sen suola tai sen suola jossa R2 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R5 on alempi alkoksi, R6 on vety, suojattu hydroksi, alempi alkyyli, alempi alkoksi, karboksi, suojattu karboksi, alempi alkenyylioksi, aryyli.
8 83518 jossa voi olla sopiva substituentti (substituentteja), aryyli-tio, aroyyli, ar(ai empi)alkyyli, areenisulfonyyli, aryyliamino, jossa voi olla sopiva substituentti, tai aryylioksi, R® on hydroksi ryhmän suojaryhmä, R® on suojattu hydroksi ja n on 1 tai 2.
Kohdeyhdisteiden (I) sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tavanomaisia toksittomia suoloja, niihin kuuluvat happoadditiosuola kuten orgaanisen hapon suola (esim. ase-taatti, trifluoriasetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisul-fonaatti, bentseenisulfonaatti, formaatti, toiueenisulfonaatti jne.), epäorgaanisen hapon suola (esim. hydrokloridi, hydro-bromidi, hydrojodidi, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti jne.), tai suola aminohapon kanssa (esim. arkiniini, asparakiinihappo, glutamiinihappo jne.), tai metallisuola kuten aikaiimetaali-suola (esim. natriumsuola, kaliumsuola jne.), ja maa-aikali-metallisuola (esim. kaisiumsuola, magnesiumsuola jne.), ammo-niumsuola, orgaanisen emäksen suola (esim. trimetyyliamiini-suola, trietyyliamiinisuola, pyridiinisuola, pikoliinisuola, disykioheksyylisuola, N,N'-dibentsyy1ietyleenidiamiinisuola jne.) tai vastaava.
Seuraavassa on annettu yksityiskohtaisia esimerkkejä eri määritelmistä, joita on käytetty tässä julkaisussa ja jotka sisältyvät keksinnön piiriin.
Nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia, ellei toisin ole mainittu.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti menetelmiä, jolla valmistetaan käsillä olevan keksinnön mukaisia kohdeyhdisteitä (I).
9 83518
Menetelmä 1:
Kohdeyhdiste (Ia) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (II) tai sen suolasta karboksiryhmän suojaryhmä.
Yhdisteen (II) sopiva suola voi olla sama kuin happoadditio-suola, josta on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä, ja yhdisteen (Ia) sopiva suola voi olla sama kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tässä eliminointireaktiossa voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia menetelmiä, joista käytetään karboksiryhmän suojaryhmän poistamisessa, esim. hydrolyysiä, pelkistämistä, poistamista Lewis-hapon avulla jne. Kun karboksiryhmän suojaryhmä on esteri, se voidaan poistaa hydrolysoimalla tai käyttämällä Lewis'n apua. Hydrolyysi suoritetaan parhaiten emäksen tai hapon läsnäollessa.
Sopiva emäs voi olla esim. epäorgaaninen emäs kuten alkalime-tal1ihydroksidi (esim. natriumhydroksidi, kaiiumhydoksidi, jne.), maa-alkalimetal1ihydroksidi (esim. magnesiumhydroksidi, kalsiumhydroksidi jne.), ai kaiimetal1ikarbonaatti (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.), maa-alkalimetal1ikarbonaatti (esim. magnesiumkarbonaatti, kaisiumkarbonaatti jne.), aikaiimetal1ibikarbonaatti (esim. natriumbikarbonaatti, kalium-bikarbonaatti jne.), ai kaiimetal1iasetaatti (esim. natriumase-taatti, kaiiumasetaatti jne.), maa-alkalimetallifosfaatti (esim. magnesiumfosfaatti, kaisiumfosfaatti jne.), alkalimetal-1ivetyfosfaatti (esim. dinatriumvetyfosfaatti, dikaliumvetyfos-faatti jne.) tai vastaava, ja orgaaninen emäs kuten trialkyyli-amiini (esim. trimetyyliamiini, trietyyliamiini jne.), piko-liini, N-metyylipyrrolidiini, N-metyylimorfoliini, 1,5-diatsa-bisyklo[4,3,0]non-5-oni, 1,5-diatsabisyklo[2,2,2Joktaani, 1,5-diatsabisyklo[5,4,0]undekeeni-5 tai vastaava. Emäshydrolyysi suoritetaan usein vedessä tai hydrofii1isessa orgaanisessa ίο 8 3 51 8 1iuottimessa tai niiden sekaliuottimessa.
Sopiva happo voi olla orgaaninen happo (esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo jne.) ja epäorgaaninen happo (esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo jne.).
Tämä hydrolyysi suoritetaan tavallisesti orgaanisessa liuotti-messa, vedessä tai niiden sekaliuottimessa.
Reaktiolämpöti1 a ei ole kriittinen. Se voidaan valita karboksi-ryhmän suojaryhmän laadun ja poistamismenetelmän perusteella.
Eliminointia Lewisin hapolla on suositeltavaa käyttää substitu-oidun tai substituoimattoman ar(alempi)alkyyliesterin poistamiseen. Reaktio suoritetaan saattamalla yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan Lewisin hapon kanssa, joita ovat esim. kloori-trihalogenidi (esim. booritrikloridi, booritri f 1uoridi, jne.), titaanitetrahalogenidi (esim. titaanitetrakloridi, titaanitet-rabromidi jne.), tinatetrahalogenidi (esim. tinatetrakloridi, tinatetrabromidi jne.), alumiinihalogenidi (esim. alumiiniklo-ridi, alumiinibromidi jne.), trihalogeenietikkahappo (esim. trikloorietikkahappoa, trifluorietikkahappoa jne.), tai vastaava. Tämä eliminaatioreaktio suoritetaan parhaiten kationeja sieppaavien aineiden (esim. anisoli, fenoli jne.) läsnäollessa. Tavallisesti se suoritetaan liuottimessa kuten nitroalkaanissa (esim. nitrometaani, nitroetaani jne.), alkyleenihalogenidissa (esim. metyleenikloridi, etyleenikloridi jne.), dietyylieette-rissä, rikkihi11essä tai missä tahansa muussa liuoksessa joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näitä liuottimia voidaan käyttää seoksena.
Pelkistävää eliminointia voidaan soveltaa parhaiten sellaisen suojaryhmän poistamiseen kuin ha 1ogeeni(a 1 empi)ai kyy1i (esim.
2-jodietyyli, 2,2,2-trikloorietyy1i jne.)-esteri, ar(alempi)-alkyyli (esim. bentsyyli jne.)-esteri tai vastaava.
n 83518
Eliminointireaktiossa sovellettava pelkistysmenetelmä voi olla esim. pelkistys käyttämällä metallin (esim. sinkki, sinkkiamalgam, jne.) tai kromiyhdisteen suolan (esim. kromi(2)kloridi, kromi(2)-asetaatti jne.) ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon (esim. etik-kahappo, propionihappo, suolahappo jne.) yhdistelmä; ja tavanomainen katalyyttinen pelkistys tavanomaisen metalli katalyytin (esim. palladium/hiili, raney-nikkeli jne.) läsnäollessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai lämmittäen.
Karboksiryhmän suojaryhmän tämä poistamisreaktio käsittää myös tapauksen, jossa toinen suojattu karboksi muunnetaan vapaaksi karbok-siksi käsillä olevan menetelmän reaktion tai jälkikäsittely-vaiheen aikana.
Menetelmä 2:
Kohdeyhdiste (Ib) tai sen suola voidaan valmistaa amidoimalla yhdiste (Ia) tai sen reaktiivinen johdos karboksiryhmässä tai sen .. .suola.
| Yhdisteen (Ib) sopiva suola voi olla sama kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tässä amidointireaktiossa käytettävä amidointiaine voi olla amiini, jossa on sopiva substituentti (substituentteja) kuten heterosykli-r.en ryhmä, jossa on sopiva substituentti (substituentteja) , tai aryyli, jossa voi olla sopiva substituentti (substituentteja) typ-..piatomissa.
Yhdisteen (Ia) sopiviin reaktiivisiin johdoksiin karboksiryhmissä kuuluvat happohalogenidi, happoanhydridi, aktivoitu esteri ja vastaavat. Sopiva esimerkki voi olla esim. happokloridi, happoatsidi; sekahappoanhydridi sellaisen hapon kanssa kuin substituoitu fosfo-rihappo (esim. dialkyylifosforihappo, fenyylifosforihappo, difenyy-lifosforihappo, dibentsyylifosforihappo, halogenoitu fosforihappo jne.), dialkyylifosforihapoke, rikkihapoke, tiorikkihappo, rikki- 12 8351 8 happo, alkyylihiilihappo, alifaattinen karboksyylihappo (esim. pivaliinihappo, pentaanihappo, isopentaanihappo, 2-etyylivoihappo tai trikloorietikkahappo jne.) tai aromaattinen karboksyylihappo (esim. bentsoehappo jne.) symmetrinen happoanhydridi; tai aktivoitu esteri (esim. syanometyyliesteri, metoksietyyliesteri, dimetyy-li-iminometyyli /(CH^)2^=CH-/-esteri, vinyyliesteri, propargyyli-esteri, p-nitrofenyyliesteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, trikloo-rifenyyliesteri, pentakloorifenyyliesteri, mesyylifenyyliesteri, fenyyliatsofenyyliesteri, fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitioes-teri, p-kresyylitioesteri, karboksimetyylitioesteri, pyranyylies-teri, pyridyyliesteri, piperidyyliesteri, 8-kinolyylitioesteri jne.), tai esteri N-hydroksiyhdisteen (esim. N,N-dimetyylihydrok-syyliamiini, 1-hydroksi-2- (1H)-pyridoni, N-hydroksisukkinimidi, N-hydroksiftalimidi, 1-hydroksi-6-kloori-1H-bentsotriätsoli jne.) kanssa ja vastaava.
Kun yhdistettä (Ia) käytetään reaktiossa vapaassa happomuodossa tai suolamuodossaan, reaktio suoritetaan parhaiten tavanomaisen kondensointiaineen läsnäollessa. Näitä ovat esim. N,N'-disyklohek-• syylikarbodi-imidi, N-sykloheksyyli-N'-morfoliinoetyylikarbodi-imidi, N-etyyli-N' (3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi, 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli, tionyylikloridi, oksalyylikloridi, alempi alkoksikarbonyylihalogenidi (esim. etyyliklooriformaatti, isobutyy-’ liklooriformaatti jne./, 1-(p-klooribentseenisulfonyylioksi)-6-'. . kloori-1H-bentsotriatsoli, tai vastaava.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten vedessä, asetonissa, dioksaanissa, kloroformissa, metyleeniklori-dissa, etyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, N,N1-dimetyyliformamidissa, pyridiinissa tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näistä liuottimista voidaan käyttää hydrofiilisiä liuottimia seoksena veden kanssa.
Reaktio kondensointiaineen läsnäollessa suoritetaan tavallisesti : . vedettömissä, mutta ei kriittisissä olosuhteissa.
Reaktio voidaan suorittaa epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen 13 8351 8 läsnäollessa. Näitä ovat esim. alkalimetallihydroksidi (esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, jne.), alkalimetallikarbonaat-ti (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.), alkalime-tallibikarbonaatti (esim. natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaat-ti jne.), tri(alempi)alkyyliamiini (esim. trimetyyliamiini, tri-etyyliamiini jne.), pyridiini tai sen johdos (esim. pikoliini, lutidiini, 4-dimetyyliaminopyridiini jne.),tai vastaava. Siinä tapauksessa, että käytettävä emäs tai kondensointiaine on nestemäinen, sitä voidaan käyttää myös liuottimena.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti kuumentaen tai lämmittäen, parhaiten kuumentaen.
Menetelmä 3:
Kohdeyhdiste (Id) tai sen suola voidaan valmistaa dehydratoimalla yhdiste (Ie) tai sen suola.
Tässä dehydratointireaktiossa käytettävä dehydratointiaine voi olla fosforyylikloridi, tionyylikloridi, fosforipentoksidi, fosfori-. .pentakloridi, fosforipentabromidi ja vastaava.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten dioksaa-.nissa kuten dioksaanissa, kloroformissa, metyleenikloridissä, 1,2-dikloorietaanissa, tetrahydrofuraanissa, pyridiinissä, asetonitrii-lissä, dimetyyliformamidissa tai missä tahansa muussa liuottimessa joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti ympäristön lämpötilassa lämmittäen tai kuumentaen.
Menetelmä 4:
Kohdeyhdiste (Ie) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Id) tai sen suola reagoimaan rikkivedyn kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten dioksaanissa, kloroformissa, metyleenikloridissa, 1,2-dikloorietaanissa, tetrahydrofuraanissa, pyridiinissä, asetonitriilissä, dimetyyli- formamidissa tai missä tahansa muussa liuottimessa joka ei vaiku ta haitallisesti reaktioon.
i4 8 3 51 8
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti ympäristön lämpötilassa, lämmittäen tai kuumentaen.
Menetelmä 5:
Kohdeyhdiste (If) tai sen suola voidaan valmistaa muodostamalla tetratsolyyliryhmä yhdisteeseen (Id) tai sen suolaan.
Yhdisteen (If) ja (Id) sopiva suola voi olla happoadditiosuola, josta on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tässä reaktiossa käytettävä aine voi olla tavanomainen reagenssi kuten alkalimetalliatsidin (esim. kaliumatsidi, natriumatsidi jne.) ja ammoniumhalogenidin (esim. ammoniumkloridi, yhdistelmä tai vastaava.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten dioksaa-nissa, kloroformissa, metyleenikloridissa, 1,2-dikloorietaanissa, ' tetrahydrofuraanissa, pyridiinissä, asetonitriilissä, dimetyylifor-: ' mamidissa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta ‘haitallisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämmittäen tai kuumentaen.
Menetelmä 6:
Yhdiste (Ih) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla karbok-siryhmän suojaryhmä yhdisteestä (Ig) tai sen suolasta.
Yhdisteiden (Ig) ja (Ih) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Käsillä oleva reaktio voidaan suorittaa samalla tavoin kuin edellä is 8351 8 mainittu menetelmä 1. Sen vuoksi reaktiotapojen ja -olosuhteiden suhteen (esim. reaktiolämpötila, liuotin jne.) viitataan menetelmän 1 vastaaviin tietoihin.
Menetelmä A - (1);
Yhdiste (V) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (III) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (IV) kanssa.
Yhdisteiden (III) ja (V) sopivat suolat voivat olla samoja kuin happoadditiosuolat, joista on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Käsillä oleva reaktio voidaan parhaiten suorittaa alkyylilitiumin (esim. n-butyylilitium), litiumdi-isopropyyliamidin, alkalimetalli-alkoksidin (esim. natriummetoksidi, natriumetoksidi jne.) ja vastaavien läsnäollessa.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten asetonis-..sa, dioksaanissa, asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa, bentsee-nissa, heksaanissa, kloroformissa, metyleenikloridissa, etyleeni-kloridissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai kuumentaen.
Menetelmä A - (2) :
Yhdiste (Ha) tai sen suola voidaan valmistaa sulkemalla yhdisteessä (V) tai sen suolassa rengas.
Yhdisteen (V) sopiva suola voi olla happoadditiosuola, josta on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä reaktio voidaan parhaiten suorittaa sopivan aineen läsnäollessa kuten difenyylin ja difenyylieetterin seoksen, jota käytetään kuumennusaineena, läsnäollessa.
16 8351 8
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti kuumentaen.
Menetelmä B - (1):
Yhdiste (Vc) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (IIIc) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (IV) kanssa.
Yhdisteiden (Vc) ja (IIIc) sopivat suolat voivat olla happoadditio-suoloja, joista on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavoin kuin edellä mainitun menetelmän A - (1) reaktio.
Menetelmä B - (2):
Yhdiste (Uh) tai sen suola voidaan valmistaa sulkemalla rengas yhdisteessä (Vc) tai sen suolassa.
Yhdisteen (Uh) ja (Vc) sopivat suolat voivat olla happoadditio-suoloja, joista on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavoin kuin edellä mainittu menetelmän A - (2) reaktio.
Menetelmä C - (1):
Yhdiste (Va) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ula) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (IV) kanssa.
Yhdisteen (lila) ja (Va) sopivat suolat voivat olla happoadditio-suoloja, joista on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavoin kuin edellä mainittu menetelmän A - (1) reaktio.
Menetelmä C - (2): 17 8351 8
Yhdiste (lib) tai sen suola voidaan valmistaa sulkemalla rengas yhdisteessä (Va) tai sen suolassa.
Yhdisteen (Hb) ja (Va) sopivat suolat voivat olla happoadditio-suoloja, joista on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavoin kuin edellä mainittu menetelmän A - (2) reaktio.
Menetelmä D - (1): (Vb) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Illb) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (IVa) kanssa.
Yhdisteiden (Illb) ja (Vb) sopivat suolat voivat olla happoadditio-suoloja, joista on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavoin kuin edellä mainittu menetelmän A - (1) reaktio.
Menetelmä D - (2):
Yhdiste (Ile) tai sen suola voidaan valmistaa sulkemalla rengas yhdisteessä (Vb) tai sen suolassa.
- Yhdisteiden (Ile) ja (Vb) sopivat suolat voivat olla happoadditio-suoloja, joista on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhdteydessä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavoin kuin edellä mainittu menetelmän A - (2) reaktio.
Menetelmä E:
Kohdeyhdiste (Ile) tai sen suola voidaan valmistaa liittämällä hyd-roksiryhmän suojaryhmä yhdisteeseen (Ild) tai sen suolaan.
Yhdisteiden (Ild) ja (Ile) sopivat suolat voivat olla happoadditio-suoloja, joista on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
18 8351 8
Siinä tapauksessa, että liitettävä suojaryhmä on alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, reaktio voidaan suorittaa saattamalla yhdiste (Ild) reagoimaan alemman alkylointiaineen tai alemman alkenyloin-tianeen kanssa.
Tässä reaktiossa käytettävä alempi alkylointiaine tai alempi alke-nylointiaine voi olla tavanomainen aine kuten mono (tai di)alempi alkyylisulfaatti (esim. dimetyylisulfaatti jne.), alempi alkyyli (alempi)alkaanisulfonaatti (esim. metyylimetaanisulfonaatti jne.), halogeeni(alempi)aikaani (esim. bromimetaani, jodimetaani, jodi-etaani, jodibutaani jne.), halogeeni(alempi)aikeeni (esim.jodipro-peeni jne.) tai vastaavat.
Kun alempana alkylointiaineena käytetään hapon alempaa alkyylieste-riä, reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten vedessä, asetonissa, tetrahydrofuraanissa, etanolissa, eetterissä, dimetyy-liformamidissa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Tämä reaktio suoritetaan parhaiten tavanomaisen emäksen kuten epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen lähellä liuottimen kiehumispistettä.
;Menetelmä F;
Yhdiste (Iig) tai sen suola voidaan valmistaa hapettamalla yhdiste (IIf) tai sen suola.
Yhdisteen (Ilf) sopiva suola voi olla happoadditiosuola, josta on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tässä hapetusreaktiossa käytettävä sopiva hapetin voi olla tavanomainen kuten 2,3-dikloori-5,6-disyano-1,4-bentsokinoni (DDQ) ja vastaava.
Tämä hapetus suoritetaan liuottimessa kuten bentseenissä, toluee- 13 8351 8 nissa, kloroformissa, metyleenikloridissa, hiilitetrakloridissa, dietyyiieetterissä, dimetyyliformamidissa tai missä tahansa muussa liuottimessa joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Liuotin voidaan valita käytettävän hapettimen laadun perusteella.
Tämän menetelmän hapetusreaktion reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa, lämmittäen tai kuumentaen. Reaktiolämpötila valitaan käytettävän hapettimen laadun perusteella.
Menetelmä G;
Yhdiste (Ile) tai sen suola voidaan valmistaa liittämällä hydroksi-ryhmän suojaryhmä yhdisteeseen (Ild) tai sen suolaan.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaiseen tapaan.
Siinä tapauksessa, että liitettävä suojaryhmä on silyyliryhmä suoritetaan tämä reaktio saattamalla yhdiste (Ilg) tai sen suola reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa
Ra - X (VI) jossa Ra on trisubstituoitu silyyli ja X on happotähde.
Sopiva happotähde voi olla halogeeni (esim. kloori, bromi jne.) tai vastaava.
Tämä reaktio suoritetaan parhaiten imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, triatsolin tai tetratsolin läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten vedessä, asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, metyleenikloridissa, etyleenikloridissä, tetrahydrofu-raanissa, etyyliasetaatissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, pyridii-nissa tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka 20 8351 8 ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai lämmittäen.
Menetelmä H:
Yhdiste (lii) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla hydroksi-ryhmä suojaryhmäyhdisteestä (Uh) tai sen suolasta.
Tämä eliminointireaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä kuten menetelmällä 1.
Käsillä oleva reaktio suoritetaan parhaiten lievän reagenssin kuten tetra-n-butyyliammoniumfluridin läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten vedessä, asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, metyleenikloridissa, etyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, pyridiinissaä tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai lämmittäen.
Menetelmä I;
Kohdeyhdiste (Ilk) tai sen suola voidaan valmistaa hapettamalla yhdiste (IIj) tai sen suola.
Tässä reaktiossa käytettävä hapetin voi olla epäorgaaninen perhap-po tai sen suola (esim. periodihappo, perrikkihappo tai sen natrium- tai kaliumsuola jne.), orgaaninen perhappo tai sen suola (esim. perbentsoehappo,, m-klooriperbentsoehappo, permuurahais-: happo, peretikkahappo, klooriperetikkahappo, trifluoriperetikka-.happo tai sen natrium- tai kaliumsuola), otsoni, vetyperoksidi, urea-vetyperoksidi, N-halogenidisukkinimidi (esim. N-bromisukkin- 2i 8351 8 imidi, N-kloorisukkin imidi jne.)* hypokloriittiyhdiste (esim. tert-butyylihypokloriitti jne.), permanganaatti (esim. kaliumpermanganaatti jne.) tai mikä tahansa muu tavanomainen hapetin, joka voi hapettaa sulfinyy1iryhmän su 1fonyy1iryhmäksi.
Käsillä oleva reaktio voidaan myös suorittaa sellaisen yhdisteen läsnäollessa, joka sisältää jaksollisen alkuainejärjestelmän ryhmän Vb ja Vlb metallia, esim. folframihappoa, molyb-deenihappoa, vanadiinihappoa jne. tai tämän alkali- tai maa-alkalimetä 11isuo laa.
Tämä hapetusreaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa 1iuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, etikkahapossa, kloroformissa, metyleenikloridissä, asetonissa, metanolissa, etanolissa tai niiden seoksessa.
Reaktio 1ämpöti1 a ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan parhaiten jäähdyttäen - ympäristön lämpötilassa.
Yhdisteen (I), joissa on tehokkain antimikrobiaalinen aktiivisuus, voidaan esittää seuraavalla kaavalla: R7 R3 "Y^R1 0 jossa
Ri, R2f r3 ja R7 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja erityisesti R1 on tetratso1yy1iamino, R2 ja R7 ovat kumpikin vetyjä, ja R3 on aryylioksi tai aroyyli.
22 8351 8
Kino 1ίtsinoniyhdisteen (I ) farmaseuttisen käyttökelpoisuuden osoittamiseksi seuraavassa on annettu farmaseuttisten kokeiden tuloksia.
(1) Koeyhdisteet: (A) N-[5-(1H-tetratsolyyli)]-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksi-amidi (B) N-C5-(1H-tetratsolyy1i)]-7-etyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksiamidi (C) N-[5-(lH-tetratsolyyli)]-7-metoks i-4H-k inolitsin-4-oni-3-karboks i ami d i (D) N-[5-(1H-tetratsolyyli)]-1-fenyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksiamidi (E) N-(2-pyrimidinyy1i)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksi amidi (F) 4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyy1ihappo (Q) 3—[5—(1H-tetratsolyy1i)]-4H-kinolitsin-4-oni (H) N-[5-(1H-tetratsolyyli)]-7-hydroksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksiamidi (I) N-[5-(1H-tetratsolyyli)]-9-metyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboks i amidi (J) 7-(n-butoksi)-1-fenyy1i-N-[5-(1H-tetratso1yy1i)]4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksiamidi (K) N-[5-(1H-tetratsolyyli)]-l-metyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksiamidi 23 8351 8 (L) N-[5-( 1 H-tetrat so 1 yy 1 i ) '] - 1 -f enoks i-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksiamidin natriumsuola (2) Koe: (A) Stressihaavauman inhibiitio 1. Koemenetelmä: Käytettiin noin 200 g painavia Spraque-Dawley-rottia. Jokainen eläin tehtiin liikkumattomaksi pieneen häkkiin ja eläinten annettiin hengittää vesihautteessa. Vesihauteen lämpötilana pidettiin 22°C. Koeyhdisteitä annettiin oraalisesti juuri ennen liikkumattomaksi tekoa. Seitsemän tunnin kuluttua eläimet tapettiin ja niiden mahat poistettiin. Sen jälkeen maha kiinnitettiin 2 % formaliini 1lä. Haavaumien pinta-ala mitattiin jokaisella eläimellä. Koe-eläinten keskimääräistä pinta-alaa (4 mm) verrattiin vertailueläinten pinta-alaan.
2. Koetulokset:
Koeyhdiste Annos Inhibointi nro__(mg/kg)____ (A) 32 83,6 (B) 32 89,2 (D) 32 89,2 (E) 32 88,6 (F) 32 63,2 (J) 32 67,0 (L) 0,01 57,3 (B) PCA-vaikutus (passive cutaneous anaphylaxis) 24 8351 8 1. Koemenetelmä: PCA-reaktiossa käytetyt eläimet olivat 7 viikon vanhoja Spraque-Daw1ey-naarasrottia, joiden paino oli 180 - 200 g (Nihon Kurea). Jokainen koe sisälsi viisi havaintoa.
Antigeeninä käytettiin viisi kertaa kiteytettyä ovalbumiinia (OVA) (Sigma Lot, 31F-8061).
Seitsemän viikkoa vanhoille BDF1-naarashiiri11 e (Nihon Kurea) annettiin primäärisenä ruiskeena (vasen jalkapohja, s.c.) 100 mikrogramma 0VA:a 0,05 ml:ssa suolaliuosta ja 20 päivän kuluttua tehostusruiske samaa tietä. Veri otettiin talteen 28 päivän kuluttua primääriruiskeesta ja seerumeja säilytettiin -80°C:ssa.
Eläimet ajettiin etukäteen sähkökoneella ja valmistettiin PCA-testiin (Passive Cutaneous Anaphylaxis) injisoimalla 0,05 ml hiiren antiseerumi1 aimennuksia (1/16, 1/32) dorsaa1inahkan kummallekin puo1 en .
Eläimet altistettiin 48 tunnin kuluttua injisoimalla intrave-nöösisti 1 ml 0,5 % Evans Blue-väriä, joka sisälsi 5 mg OVA:a. 50 minuutin kuluttua eläimet tapettiin ja vammat mitattiin (halkaisija).
Pienin ihoreaktio oli sininen täplä, joka halkaisija oli 5 mm tai suurempi käännetyn nahan dermaalipuolella. Lääkkeen aktiivisuus arvioitiin käyttämällä seuraavaa kaavaa: käsitelty lääkkeellä (halkjmm) inhibiitio-% = (1 -----------------------------------) χ 100 käsitelty suolaliuoksella (halk;mm) 25 8 3 51 8 Lääkkeet oli suspendoitu 0/1 %:een metyy1ise 11u1oosa/suo1a-liuokseen ja ne annettiin intravenöösisti antigeenin kanssa.
2. Koetulokset
Koeyhdiste Annos Antiseerumin Inhibointi nro_(mg/kg) pitoisuus_(%) (A) 10 1/16 94,5 (B) 10 1/16 100 (C) 10 1/16 100 (G) 10 1/16 94,7 (H) 10 1/16 100 (I) 10 1/16 86,5 (K) 10 1/16 82,5 (L) 0,1 1/32 100 Tämän keksinnön mukaista farmaseuttista seosta voidaan käyttää farmaseuttisena preparaattina, esim. kiinteässä, puolikiinte-ässä tai nestemäisessä muodossa, joka sisältää tämän keksinnön mukaista aktiivista ainetta seoksena ulkoiseen, oraaliseen tai parenteraa1iseen appiikointiin sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen kantajan tai apuaineen kanssa. Aktiivinen aineosa voidaan seostaa esim. tavallisten toksittomien, farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa, jotka on tarkoitettu tabletteja, pellettejä, kapseleita, lääkepuikkoja, liuoksia, emulsioita, suspensioita ja muita sopivia käyttömuotoja varten. Käyttökelpoisia kantajia ovat vesi, glykoosi, laktoosi, akaasikumi, kelatiini, mannetoli, tärkke1ystahna, magnesium-trisi1ikaatti, talkki, maissitärkkelys, keratiini, kolloidaalinen silika, perunatärkke1ys, urea ja muut kantajat, joi- 26 8351 8 ta voidaan käyttää valmistettaessa kiinteitä, puolikiinteitä tai nestemäisiä preparaatteja, ja lisäksi voidaan käyttää apuaineita, stabilointiaineita, sakeuttimia ja värjäysaineita ja parfyymejä. Farmaseuttiset seokset voivat sisältää myös säilytysaineita tai bakteriostaattisia aineita, jotka säilyttävät aktiivisen ainesosan aktiivisuuden halutuissa preparaateissa. Aktiivista kohdeyh-distettä laitetaan farmaseuttiseen seokseen niin paljon, että se aiheuttaa halutun terapeuttisen vaikutuksen taudin kulkuun tai tilaan .
Kun tätä seosta annetaan ihmisille, se tapahtuu parhaiten intrave-nöösisti, intramuskulaarisesti tai oraalisesti. Vaikakin tämän keksinnön mukaisen kohdeyhdisteen annostus tai terapeuttisesti tehokas määrä vaihtelee ja riippuu myös kunkin yksittäisen hoidettavan potilaan iästä ja tilasta, yleensä annettu päiväannos on noin 0,05-5 mg aktiivista ainesosaa/painokilo (ihmisen tai eläimen) tauteja hoidettaessa. Keskimääräinen yksi annos on yleensä noin 2,5mg, 25 mg ja 250 mg.
Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit on annettu keksinnön havainnollistamiseksi .
' yalmistusesimerkki 1 : '2-Metyylipyridiinin (7 ml) liuokseen tetrahydrofuraanissa (140 ml) lisättiin tipottain n-butyylilitiumin liuos (49 ml 1,59 mol-liuos- . ta heksaanissa) samalla jäähdyttäen jäillä. Saadun tummanpunaisen liuoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoitettiin 1 tunti. -78°C:een jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 30 minuutin aikana dietyylietoksimetyleenimalonaatin (15,68 ml) tetrahydrofuraanissa (50 ml). Reaktioseoksen annettiin lämmetä -20°C:een ja sekoitettiin 30 minuuttia -20°C:ssa. Lisättiin etikkahappoa (4,48 ml). Liuotin tislattiin pois, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin natriumbikarbonaatin 10 % vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridillä. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen etyyliasetaattiuute suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä (27 g). Jäännös kromatografoitiin si-likageelillä (Merck 70-230 mesh, 270 g) eluoimalla kloroformilla, 27 8351 8 jolloin saatiin etyyli 3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-(2-pyridyyli-butyraattia (19 g) öljynä.
IR (kalvo): 1730, 1590, 1470, 1440, 1370 cm"1 NMR (CDC13) 6 : 0,97 (t,3H,J=8Hz), 1,26 (t,6H,J=8Hz), 3,12(d,1H, J = 8Hz) , 3,2-3,6(m,2H) , 3,62(d,1H,J = 8Hz) , 4,21 (q,4H,J = 8Hz) , 4,47 (q,2H,J=8Hz) , 6,97-7,80 (m, 3H), 8,42-8,67 (m, 1H)
Valmistusesimerkki 2
Etyyli 3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-(2-pyridyyli)butyraatin (18,9 g), difenyylin (48,85 g) ja difenyylieetterin (135,8 g) seos kuumennettiin 250°C:een 40 minuutiksi. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja kromatografoitiin silikageelilla (Merck 70-230 mesh, 620 g) eluoimalla heksaanilla ja sen jälkeen etanolin ja kloroformin seoksella (1:49). Saatu puhdistamaton öljy kiteytettiin eetterin ja heksaanin (1:1) seoksesta, jolloin saatiin 3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-onia (11,48 g) keltaisina kiteinä.
IR (Nujoli): 1670, 1625, 1490 cm"1 NMR (CDC13) 6: 1,42 (t,3H,J = 7Hz) , 4,42 (g,2H,J = 7Hz) , 6,62(d,1H, J=8Hz), 7,02-7,38 (3m,1H), 7,53-7,68 (m,2H), 8,33 (d,1H,J=8Hz), 9,23-9,47 (m, 1H)
Valmistusesimerkki 3
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 1 yhdiste.
(1) Etyyli 3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-/2-(5-etyylipyridyyli)/ butyraatti.
IR (kalvo): 1750, 1730 cm-1 (2) Etyyli 3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-(2-kinolyyli)-bytyraatti.
IR (kalvo): 1750(olka), 1730 cm~^ (3) Etyyli 4-fenyyli-3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-(2-pyridyyli) butyraatti.
28 8351 8 IR (kalvo): 1750 (olka), 1730 cm-1 (4) Etyyli 3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-/2-(5-hydroksipyridyyli)/ butyraatti.
IR (kalvo): 2550, 1730, 1490,1270,1160,1090, 1025 cm“1 NMR (CDC13) 6 : 0,97 (t,3H,J=7Hz), 1,25 (t,6H,J=7Hz), 3,07(d,2H, J=5Hz), 3,20-4,77 (m,8H), 6,47 (m,1H), 7,07- 7,37 (m,2H), 8,17 (m,1H) (5) Etyyli 3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-(1-isokinolyyli)-butyraatti .
IR (kalvo): 1750, 1730 cm"1 (6) Etyyli 3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-3-/8-(5,6,7,8-tetrahydroki-nolyyli)/propionaatti.
IR (kalvo): 1750, 1730 cm"1 (7) Etyyli 3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-/2-(3-metyylipyridyyli)/ butyraatti.
IR (Nujoli): 1750, 1735, 1575, 1440, 860, 790 cm-1 NMR (CDC13) δ : 0,92(t,3H, J=5Hz), 1,27 (t,6H,J=5Hz), 2,37(s,3H), 3,08-3,60 (m,4H), 3,70(d,1H,J=5Hz), 4,18 (q,2H, J=5Hz), 4,22 (q,2H,J=5Hz), 4,52(m,1H), 7,05(dd, 1H,J=6Hz ja 3Hz),7,45(d,1H,J=6Hz),8,42(d,1H,J=3Hz) : (8) Etyyli 3-etoksi-2-karboetoksi-4-/2-(4-metyylipyridyyli)/buty-:raatti.
IR (kalvo): 1750, 1730, 1600, 1240, 1150, 1020 cm"1 NMR (CDC13) δ : 0,97(t,3H,J=7Hz), 1,27 (t,6H,J=7Hz), 2,32(s,3H), 3,10 (d,2H,J=5,5Hz), 3,28-3,58(m,2H), 4,20 (q,3H, J = 7Hz) ,4,23 (q,3H,J = 7Hz) , 6,87-7,13(m,2H) , 8,40 (d, 1H, J=6Hz) (9) Etyyli 3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-/2-(6-metyylipyridyyli)/ butyraatti.
IR (kalvo): 1650, 1630, 1590, 1580, 1270, 1150, 1090 cm-1 NMR (CDC13) δ : 0,97(t,3H,J=7Hz), 1,25 (t,6H,J=7Hz), 2,48 <s,3H), 3,07 (d,2H, J=5,5Hz), 3,60(q,2H,J=7Hz), 3,23-3,57 29 8351 8 (m,1H) , 4,18 (q,4H,J=7Hz), 4,33-4,67 6,85-7,15 (m,2H), 7,33-7,66 (m,1H) (10) Etyyli 3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-(2-pyridyyli)pentanoaatti.
IR (kalvo): 1750, 1730, 1590, 1300, 1090, 1020 cm-1 NMR (CDC13) 6 : 1,00 (t,3H,J=7Hz), /1,35(t,J=7Hz), 1,25 (t,J=7Hz), 1,25 (s) 9H/, 3,00-3,75 (m,4H), 3,93-4,58 (m,5H), 6,98-7,60 (m,2H), 7,65 (m,1H), 8,58 (m,1H) (11) Etyyli 3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-/2-(5-metyylipyridyyli)/ butyraatti.
IR (kalvo): 1740, 1730, 1600, 1480, 1150, 1090, 1025 cm"1 NMR (CDC13) 6 : 1,00 (t,3H,J = 7Hz) ,1,27 (t,6H, J=7Hz) , 2,32 (s,3H), 3,00-3,77 (m,4H), 4,22 (q,3H,J=7Hz), 4,25 (q,3H, J=7Hz), 7,03-7,50 (m,2H), 8,37 (m,1H) (12) Etyyli 3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-3-/7-(6,7-dihydro-5H-syk-lopenta /b/ pyridyyli)/propionaatti.
IR (kalvo): 1750(olka), 1730, 1590, 1580 cm-1 NMR (CDC13) δ : 0,80 (t,3H,J=7Hz) , 1,30 (t,6H,J = 7Hz) , 2,00-2,40 (m, 2H), 2,80-3,70(m,4H), 4,0 (q,2H,J=7Hz), 4,20(q, 4H,J=7Hz), 4,80(dd,1H,J=8Hz ja 2Hz), 7,00-7,60 : (m,2H), 8,3-8,50 (m,1H) ; (13) Etyyli 3-etoksi-4-metoksi-4-(2-pyridyyli)-2-etoksikarbonyyli- butyraatti.
IR (kalvo): 1750, 1730, 1590, 1365, 1090, 1025, 760 cm-1 NMR (CDC13) δ : 0,78 (t,3H,J=7Hz), 1,25 (t,3H,J=7Hz), 1,28 (t, 3H,J=7Hz), 3,33 (d,2H,J=4Hz), 3,60-4,60(m,9H), 7,07-7,90 (m,3H), 8,62 (m,1H) (14) Etyyli 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-4-(2-pyridyyli)butyraatti. Valmistusesimerkki 4
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 2 yhdiste.
30 8351 8 (1) 2-Etoksikarbonyyli-1H-pyrido/1,2-a/kinolin-1-oni.
Sp. 104-105°C.
IR (Nujoli): 1730, 1660, 1530 cm-1 NMR (CDC13) 6: 1,43 (t,3H,J=7Hz), 4,43 (q,2H,J=7Hz), 6,40(d,1H, J=8Hz), 7,0 ja 7,45 (ABq,2H,J=10Hz), 7,50-7,70 (m,4H), 8,20(d,1H,J=8Hz), 9,70-10,0 (m,1H) (2) 7-Etyyli-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni. Sp.81-83°C.
IR (Nujoli): 1720, 1630 cm-1 NMR (CDC13) 6: 1,32(t,3H,J=7Hz), 1,44(t,3H,J=7Hz) , 2,76 (q,2H, J=7Hz), 4,40 (q,2H,J=7Hz), 6,60 (d,1H,J=8Hz), 7,52(s,2H), 8,32 (d,1H,J=8Hz), 9,20 (s,1H) (3) 1-Fenyyli-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni. Sp.120-123°C.
IR (Nujoli): 1730, 1620 cm-1 NMR (CDC13) 6: 1,36 (t,3H,J=7Hz), 4,38 (q,2H,J=7Hz), 7,04-7,76 (m,7H), 8,32 (s,1H), 9,48 (d,lH,J=8Hz) (4) 8-Hydroksi-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni.Sp.242°C (haj .) IR (Nujoli): 3300,3200,1680,1660,1620,1300,1140,960, 900 cirf1 .NMR (DMSO-dg)δ : 2,27 (t,3H,J=7Hz), 4,23(q,2H,J=8Hz), 6,13 (d,1H, J=8Hz), 7,58 (dd,1H,J=2Hz, 8Hz), 7,90(d,1H,J=8Hz), 8,07 (d,1H,J=8Hz), 8,82 (d,1H,J=2Hz) : Anal. laskettu C^H^NO^ : C, 61,80; H, 4,75 saatu : C, 61,18; H, 5,05 (5) 3-Etoksikarbonyyli-4H-pyrido/2,1-a/isokinolin-4-oni. Sp. 155°C.
IR (Nujoli): 3100, 1740, 1650, 1640 cm"1 NMR (CDC13) δ : 1,46 (t,3H,J=7Hz), 4,46 (q,2H, J=7Hz), 7,23(d,1H, J=8Hz), 7,35 (d,1H,J=8Hz), 7,50-7,83 (m,3H), 8,20-' ’ 8,50 (m,1H), 8,46(d,1H,J=8Hz), 9,10(d,1H,J=8Hz)
Anal.laskettu C16H13NC>3 : C; 71,90, H; 4,90, N; 5,24 saatu : C; 71,40, H; 5,06, N; 5,17 (6) 9-Metyyli-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni.Sp.125-126°C.
IR (Nujoli): 3090, 1725, 1645, 1590, 1125, 1100 cm-1 NMR (CDC13) δ : 1,40 (t,3H,J=7Hz), 2,50 (s, 3H), 4,42(q,2H,J=7Hz), 6,63(d,1H,J=9Hz),7,07 (t,1H,J=7Hz), 7,47(d,1H, J=7Hz), 8,35 (d,1H,J=9Hz), 9,32 (d,J=7Hz,1H)
Anal.laskettu C13H13NC>3: C; 67,52, H; 5,67 saatu: C; 67,51, H; 5,83 3i 8351 8 (7) 8-Metyyli-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni.Sp.146-148°C.
IR (Nujoli): 3060, 1720,1660,1640, 1245, 1155, 790 cm-1 NMR (CDC13) δ : 1,40(t,3H,J=7Hz), 2,50 (s,3H), 4,38 (q,2H,J=7Hz), 6,50(d,1H,J=9Hz), 7,00 (dd,1H,J=7Hz, 2Hz), 7,30 (d,1H,J=2Hz),8,32 (d,1H,J=9Hz),9,28(d,1H,J=7Hz) Anal. laskettu: Cl3H13N03: C; 67,52, H; 5,67 saatu: C; 67,38, H; 5,65 (8) 3-Etoksikarbonyyli-6-metyyli-4H-kinolitsin-4-oni.Sp.9 0-9 3°C.
IR (Nujoli): 1720, 1650,1620, 1590,1265, 1120, 1100, 795 cm"1 NMR (CDC13) 6 : 1,35 (t,3H,J = 7Hz) , 3,05(s,3H), 4,38(q,2H,J=7Hz) , 6,38(d,1H,J=8Hz),6,67(m,1H), 7,25 (d, 1H, J=4,5Hz) , 8,18 (d,1H, J=8Hz)
Anal. laskettu C13H13N03: C; 67,52, H; 5,67, N; 6,07 saatu: C; 67,28, H; 5,63, N; 6,03 (9) 1-Metyyli-3-etoksikarvonyyli-4H-kinolitsin-4-oni.Sp. 142-14 3°C.
J.R (Nujoli): 1720,1650,1620,1595,1300,1230,1 160,1 120, 775 cm"1 NMR (CDC13) δ : 1,42 (t,3H,J=7Hz), 2,40 (s,3H), 4,43 (q,2H,J=7Hz), 7,20 (m,1H), 7,62-7,80(m,2H), 8,25(s,1H),9,47 (m, 1H)
Anal. laskettu c-| 3H-] 3N03 : C; 67,52, H; 5,67, N; 6,06 saatu: C; 67,49, H; 5,94, N; 6,06 (10) 7-Metyyli-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni.Sp. 1 46 -149°C.
IR (Nujoli): 1720, 1620, 1145, 1110 cm-1 ' NMR (CDC3) δ : 1,42 (t,3H,J=7Hz), 2,45 (s,3H), 4,43 (q,2H,J=7Hz), 6,62 (d,1H,J=8Hz), 7,47-7,57(m,2H),8,33 (d, 1H, J=8Hz), 9,23 (m, 1H)
Anal. laskettu C-^H^NC^: C? 67,52, H; 5,62, N; 6,06 saatu: C; 67,44, H; 5,85, N; 6,00 (11) 2-Etoksikarbonyyli-8,9-dihydrosyklopenta/ij/-3H-kinolitsin- 3-oni. Sp. 149°C.
32 83 51 8 IR (Nujoli): 3100, 1720, 1640,1620, 1600,1550, 1210,1150 cm-1 NMR (CDC13) δ : 1,43 (t,3H,J=7Hz), 3,30(leveä s,4H), 4,30(q,2H, J=7Hz),7,0-7,30 (m,2H),8,30(s,1H), 8,86(d,1H,J= 6Hz)
Anal.laskettu C^H^NO.^: C; 69,12, H; 5,39, N; 5,76 saatu: C; 68,16, H; 5,47, N; 5,69 (12) 2-Etoksikarbonyyli-9,10-dihydro-8H-bentso/ij/-3H-kinolitsin- 3-oni. Sp. 118°C.
IR (Nujoli): 1680, 1620, 1600, 1220 cm“1 NMR (CDC13) δ : 1,40 (t,3H,J=7Hz) , 1 ,85-2,20 (m,2H) ,2 ,80-3,20 (m,4H) , 4,40(q,2H,J = 7Hz) , 6,85-7,30 (m,2H),8,13 (s,1H), 9,20 (d,1H,J=7Hz)
Anal.laskettu Cl5H15N03: C; 70,02, H; 5,88, N; 5,44 saatu: C; 69,78, H; 5,95, N? 5,38 (13) 1-Metoksi-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni.Sp.132-133°C.
IR (Nujoli): 1680,1670,1620,1595,1360,1120,1020, 770 cm-1 NMR (CDC3) 6 : 1,43 (t,3H,J=7Hz), 3,93 (s,3H), 4,45(q,2H,J=7Hz), 7,25 (m,1H), 7,67 (m,1H), 7,97-8,20 (m,2H, 9,47 (d, 1H, J=7,5Hz)
Anal.laskettu C13H13N04*. C; 63,15, H; 5,30, N; 5,66 saatu: C; 62,80, H; 5,33, N; 5,63 (14) 1-Etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni. Sp. 114°C.
: IR (Nujoli): 1725, 1680, 1630 cm-1
Anal, laskettu C-^H^NC^: C; 66,35, H; 5,10, N; 10,45 saatu: C; 66,19, H; 4,81, N; 6,42
Valmistusesimerkki 5 2-Etoksikarbonyyli-8,9-dihydrosyklopenta/ij/-3H-kinolitsin-3-onin (2,2 g) ja diklooridisyänobentsokinonin (2,26 g) liuosta bentsee-nissä (110 ml) refluksoitiin 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:een ja sakka suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja jäännös kro-. matografoitiin silikageelipylväässä (44 g) eluoimalla kloroformi-metanolilla (100:1-10:1). Haihduttamalla vastaavat jakeet saatiin puhdistamattomia kiteitä, jotka pestiin eetterin ja heksaanin 33 83 51 8 seoksella. Näin saatiin 2-etoksikarbonyylisyklopenta/ij/-3H-kino-litsin-3-onia (1,82 g), sp. 127°C.
IR (Nujoli): 3100, 1680-1700(leveä), 1620,1570,1230,1210 cm"1 NMR (CDC13) 5: 1,46 (t,3H,J=7Hz), 4,46 (q,2H,J=7Hz), 6,80-7,60 (m,3H), 8,13 (d,1H,J=8Hz), 8,70 (s,1H), 9,20 (d, 1H , J = 8Hz)
Anal.laskettu C14H1lN03: C; 69,70, H; 4,60, N; 5,81 saatu: C; 69,34, H; 4,80, N; 5,78
Valmistusesimerkki 6 3-Etoksikarbonyyli-7-hydroksi-4H-kinolitsin-4-onin (4,5 g) sekoitettuun liuokseen kuivassa N,Ν-dimetyyliformamidissa (90 ml) lisättiin natriumhydridiä (60 % mineraaliöljyssä, 0,93 g) huoneenlämpötilassa ja saatua liuosta pidettiin 30 minuuttia 50°C:ssa. Reaktioseos käsiteltiin metyylijodidilla (4,13 g) ja sekoitettiin 30 minuuttia samalla lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin laimeaan suolahappoliuokseen ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi (12,3 g), joka vietiin silikageelipylvääseen. Eluoirnalla kloroformi-metanolilla (99:1) saatiin 3-etoksikarbonyy-li-7-metoksi-4H-kinolitsin-4-onia (3,75 g), sp. 156-158°C.
IR (Nujoli): 1720, 1620, 1500, 1140, 1100 cm-1 NMR (CDC13) 6 : 1,43 (t, 3H, J=7Hz), 3,93 (s, 3H), 4,43 (q, 2H, J=7Hz) , 6,63 (d,1H,J=8,5Hz) , 7,23-7,70 (m,2H),7,28 (d,1H,J=8Hz), 9,00 (m,1H)
Anal. laskettu C^H^NO^: C; 63,15, H; 5,30 saatu: C; 62,62, H; 5,52
Valmistusesimerkki 7
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 6 yhdiste.
3-Etoksikarbonyyli-7-n-butoksi-4H-kinolitsin-4-oni.Sp.132-133°C.
IR (Nujoli): 1710,1620,1540,1280, 1240,1140,845, 780 cm*1 NMR (CDC13) δ : 1,00 (t,3H,J=6Hz), 1,43 (t,3H,J=7,5Hz), 1,50-2,33 (m,4H), 4,10(t,2H,J=6Hz), 4,43(q,2H,J=7,5Hz), 6,63 (d,1H,J = 8Hz) , 7,23-7,67 (m,2H) ,8,28(d,1H, 34 8351 8 J=8Hz), 8,97 (d, 1H, J=2Hz)
Anal.laskettu 66/^2, H; 6,62, N; 4,84 saatu: C; 66,54, H; 6,52, H; 4,82 (2) 3-Etoksikarbonyyli-7-isopropoksi-4H-kinolitsin-4-oni. Sp.
132-134°C.
IR (Nujoli): 1725, 1625, 1240,1140, 1100, 970, 840 cm-1 NMR (CDC3) 0: 1,42 (d,6H,J=6Hz), 1,43 (t,3H,J=7,5Hz), 4,43(q, 1H,J=7Hz), 4,65 (m,2H),6,62(d,1H,J=8Hz), 7,20-7,68(m,2H) , 8,27(d,1H,J = 8,5Hz) ,9,00(d,1H,J = 2Hz) Anal. laskettu C^H^NO^: C; 65,44 , H; 6,22, N; 5,09 saatu: C; 65,66, H; 6,15, N; 5,10
Valmistusesimerkki 8
Etyyli 2-pyridyyliasetaatin (6,10 ml) liuosta etanolissa (120 ml), joka sisälsi natriummetoksidia (3,25 g) refluksoitiin 1 tunti. Saatu reaktioseos käsiteltiin etyylietoksiakrylaatilla (7,06 ml) ja sen jälkeen refluksoitiin 3 päivää. Reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa (4,6 ml) ja liuotin haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin. Saatu öljymäinen jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä. Eluoimalla bent-seeni-etyyliasetaatilla (10:1) saatiin etyyli-3-etoksi-4-etoksi-. karbonyyli-4-(2-pyridyyli)butyraattia (9,80 g) öljynä.
Valmistusesimerkki 9
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin valmistusesimer-kin 1 yhdiste.
(1) Etyyli 4-fenyyli-4-(2-kinolyyli)-3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-butyraatti.
IR (kalvo): 1750, 1730, 1590,1500, 1150, 1090, 1030 cm-1 NMR (CDC13, 6 ): 0,82 (3H,t,J=7Hz), 1,20(3H,t,J=7Hz), 1,28(3H,t, J=7Hz) ,3,12 (1H,m), 3,42-4,47 (6H,m), 4,67 (1H, m), 5,25 (1H,m), 7,12-8,27 (11H,m) 35 8351 8 (2) Etyyli 4-(2-pyridyyli)-4-(1-naftyyli)-3-etoksi-2-etoksikar-bonyylibutyraatti.
IR (kalvo): 1750, 1720, 1580,780, 750 cm-1 NMR (CDC13, 0): 0,60 (3H,t,J=7Hz) , 1 ,20(6H,t,J = 7Hz) , 2,20-4,53 (8H,m), 5,33 (1H,m),6,95-8,10(10H,m) ,8,58(1H,m) (3) Etyyli 4-(2-pyridyyli)-4-(4-bifenylyyli)-3-etoksi-2-etoksikar-bonyylibutyraatti.
IR (kalvo): 1750,1730,1590,1485,1300,1150, 760 cirT1 NMR (CDC13, 6 ): 0,83 (3H,t,J=7Hz), 1,33 (6H,t,J=7Hz), 3,28 (1H, m), 3,63 (2H,q,J = 7Hz) ,4,25 (4H,q,J = 7Hz) , 4,50-5,30 (2H,m), 7,02-7,83 (2H,m), 8,65 (lH,ra) (4) Etyyli 4-fenoksi-4-(2-pyridyyli)-3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-butyraatti.
IR (kalvo): 1750, 1730, 1590, 1490, 1220,1060, 750 cm-1 NMR (CDC13, δ ): 0,80(3H,t,J=7Hz), 1,03(3H,t,J=7Hz), 1,28(3H,t, J=7Hz), 2,73(1H,m),3,17-3,70(2H,m), 3,80-4,40 (4H,m), 4,60(1H,m), 5,55(lH,m), 6,80-7,03(3H,m), 7,10-7,40(3H,m), 7,42-7,80 (2H,m),8,65 (lH,m) (5) Etyyli 4-(3-tolyyli)-4-(2-pyridyyli)-3-etoksi-2-etoksikarbonyy-libutyraatti: T.R (kalvo): 1750, 1730, 1600, 1590, 1100, 700 cm-1 NMR (CC14, δ): 0,72 (3H,t,J=7Hz), 1,07-1,45 (6H,m), 2,33(3H,s), 3,12-3,73 (3H,m), 3,87-4,48(5H,m), 4,95(1H,m), 6,85-7,72 (7H,m), 8,58 (1H,m) (6) Etyyli 4-(2-pyridyyli)-4-(4-kloorifenyyli)-3-etoksi-2-etoksi-karbonyylibutyraatti.
IR (kalvo): 1750, 1730, 1590, 1490, 1090, 750 cm-1 NMR (CDC13, 6 ): 0,63-0,97 (3H,m), 1,05-1,50 (6H,m), 3,03-3,82 (3H,m), 3,93-4,58 (5H,m), 4,93 (1H,m), 6,90-7,72 (7H,m), 8,53 (lH,m) (7) Etyyli-4-(2-pyridyyli)-4-(3-metoksifenyyli)-3-etoksi-2-etoksi-karbonyylibutyraatti.
IR (kalvo): 1750, 1730, 1590, 1470, 1440,1370,1160,1100, 36 83 51 8 1040/ 760, 700 cm-1 NMR (CC14, 6 ): 0,73 (3H,t,J=7Hz), 1,07-1,48(6H,m), 2,85-4,53 (8H,m), 3,72(3H,s), 4,93 (1H,m), 6,50-7,70 (7H,m), 8,60 (1H,m) (8) Etyyli 4-(2-tolyyli)-4-(2-pyridyyli)-3-etoksi-2-etoksikarbonyy-libutyraatti.
IR (kalvo): 3060, 1740,1720,1590,1440,1090,860, 750 cm-1 NMR (CC14, 6) : 0,70 (3H,t,J=7Hz), 1,03-1,48<6H,m), 2,4(3H,m), 2,80-4,93 (9H,m), 6,80-7,60(7H,m), 8,47(1H,m) (9) Etyyli 4-(2-pyridyyli)-4-t-butyylidimetyylisiloksi-3-etoksi-2-etoksikarbonyylibutyraatti.
IR (kalvo): 1750, 1730, 1590, 1580 cm-1
Valmistusesimerkki 10
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 2 yhdiste.
(1) 2-Etoksikarbonyyli-4-fenyyli-1H-pyrido/1,2-a/-kinolin-1-oni.
Sp. 158-159°C.
IR (Nujoli): 1690,1670,1625, 1580, 1230,1130, 1000 cm-1 NMR (CDC13, δ ): 1,40 (3H,t,J = 7Hz) , 4,42 (2H,q,J = 7Hz) , 7,10-7,70 (10H,m),8,23(1H,s), 9,68 (1H,m)
Anal, laskettu C22H17NC>3: C; 76,95, H? 4,99, N; 4,08 saatu: C; 76,76, H; 5,05, N; 4,00 (2) 1 -(1-Naftyyli)-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni.SP.161 -153°C.
IR (Nujoli): 1690,1665,1590, 1270, 1240, 780, 770 cm"1 NMR (CDC13, 6 ): 1,38 (3H,t,J=7Hz), 4,43 (2H,q,J=7Hz), 7,05-7,77 (8H,m), 7,80-8,10 (2H,m),8,43(1H,s),9,58(1H,m) Anal. laskettu C22H17N°3: C; 76,95, H; 4,99, N; 4,08 saatu: C; 77,14, H; 5,27, N; 3,89 (3) 1-(4-Bifenylyyli)-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni.
Sp. 183-184,5°C.
37 83 5 1 8 IR (Nujoli): 1690, 1680, 1625,1590, 1260, 770, 740 cm-1 NMR (CDC13, δ): 1,40(3H,t,J = 7Hz) , 4,50(2H,q,J = 7Hz) , 7,08-8,02 (12H,m), 8,43(1H,s),9,55(1H,m)
Anal.laskettu C24H19N03.1/4H20: C; 77,09, H; 5,27, N; 3,75 saatu: C; 77,04, H; 5,49, N; 3,60 (4) 1-Fenoksi-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni.Sp.108-109°C.
IR (Nujoli): 1680,1670, 1620, 1590, 1225,1200,1000 cm-1 NMR (CDC13, δ): 1,40 (3H,t,J=7Hz), 4,42(2H,q,J=7Hz), 6,78-7,48 (6H,m), 7,57-7,98 (2H,m), 8,23(1H,s),9,45(1H,m) Anal.laskettu Cl8H15N04: C; 69,89 , H; 4,89 ; N; 4,53 saatu: C; 70,18, H; 5,03, N; 4,51 (5) 1- (3-Tolyyli)-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni.Sp.109-111°C.
IR (Nujoli): 1725,1645,1620, 1595, 1240, 770 cm-1 NMR (CDC13, 6): 1,42(3H,t,J=7Hz), 2,45 (3H,s), 4,45(2H,q,J=^Hz), 7,08-7,48 (5H,m), 7,53-7,95 (2H,m), 8,42(1H,s), 9,55(1H,m)
Anal.laskettu C.,gH1?N03.1/5H20: C; 73,39, H; 5,64, N; 4,50 saatu:C; 73,58, H; 5,62, N; 4,49 (6) 1-(4-Kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni.
Sp. 159-160°C.
IR (Nujoli): 1680,1670,1490,1295,1260,1240,1130,1020,765 cm“1 NMR (CDC13, 6): 1,40 (3H,t,J=7Hz), 4,43 (2H,q,J=7Hz), 6,97-7,87 (7H,m), 8,32 (1H,s),9,48(1H,m)
Anal. laskettu gH.j 4C1N03: C; 65,96, H; 4,31, N; 4,27 saatu: C; 65,81, H; 4,49, N; 4,19 - (7) 1-(3-Metoksifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni.
Sp. 155-157°C.
IR (Nujoli): 3070,1730, 1650, 1625,1595, 1130, 1100, 780 cm"1 NMR (CDC13, δ ): 1,42 (3H,t,J=7Hz), 3,80(3H,s), 4,40(2H,q,J=7Hz), 6,85-7,93 (7H,m), 8,35 (1H,s), 9,47(1H,m)
Anal.laskettu C1gH ?N04.1/4H20: C; 69,61, H; 5,38, N; 4,27 saatu : C; 69,62, H; 5,29, N; 4,19 38 8351 8 (8) 1-(2-Tolyyli)-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni.Sp.97-98°C.
IR (Nujoli): 1730, 1680,1620,1480, 1230, 1100, 785 era-1 NMR (CDC13, 6): 1,45 (3H,t,J=7Hz), 2,10 (3H,s), 4,48(2H,q,J=7Hz), 7,18-7,83(7H,m),8,42(1H,s),9,68(1H,m)
Anal.laskettu C19H1?N03: C; 74,25, H; 5,57, N; 4,56 saatu: C; 74,50, H; 5,66, N; 4,50 (9) 1-t-Butyylidimetyylisiloksi-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin- 4-oni. Sp. 80°C.
IR (Nujoli): 1695, 1675, 1620, 1590 cm-1 NMR (CDC13, 6 ): 0,2 (6H,s), 1,10(9Hz), 1 , 45(3H,t,J = 7Hz) , 4,45 (2H,q,J=7Hz), 7,10-8,0(3H,m), 8,10(1H,s), 9,15 (1H,d, J=8Hz)
Anal. laskettu ciQH25N°4Si: C; 62,22, H; 7,25, N; 4,03 saatu: C; 61,97, H; 7,04, N; 4,08
Valmistusesimerkki 11 2-hydroksimetyylipyridiinin (19,3 ml), t-butyylidimetyylisilyyli-kloridin (36,2 g) ja imidatsolin (27,2 g) seosta dimetyyliformami-dissa (190 ml) sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktio-seokseen lisättiin vettä ja uutettiin n-heksaanilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 2-t-butyy-lidimetyylisiloksimetyylipyridiiniä (42,30 g).
IR (kalvo): 1595, 1585, 1260, 1160, 1140 cm"1 NMR (CDC13, 6 ): 1,0 (6H,s), 1,83 (9H,z),4,70 (2H,s),6,85-7,20 (1H,m), 7,25-7,70(2H,m), 8,20-8,30(1H,m)
Valmistusesimerkki 12 1-t-butyylidimetyylisiloksi-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-onin (3,32 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (100 ml) lisättiin tetra-n-butyyliammoniumfluoridin liuos (1 M,11,47 ml) 0°C:ssa.
Seosta sekoitettiin 1 tunti ja liuotin tislattiin pois. Jäännös liotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 39 8 3 51 8 silikageelillä eluoimalla kloroformilla, jolloin saatiin 1-hydrok-si-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-onia (1,13 g). Sp.>250°C.
IR (Nujoli): 3100, 1690, 1650, 1620 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6 ):1,30 (3H,t,J=7Hz), 4,25 (2H,q,J=7Hz), 7,20-7,60 (1H,m),7,90-8,10(2H,m), 9,20-9,30 (1H,m),9,60 (1H, s)
Anal.laskettu -|NO^: C; 61»80, H; 4,75, N; 6,01 saatu: C; 61,11, H; 4,58, N; 5,91
Valmistusesimerkki 13
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 1 yhdiste.
(1) Etyyli 4-fenyyli-3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-(5-hydroksi-2-pyridyyli)butyraatti.
(2) Etyyli 3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-(N-metyylianiliino)-4-(2-pyridyyli)butyraatti.
NMR (CDC13, 6 ): 0,90 (3H,t,J=7,2Hz), 1,14(3H,t,J=7,2Hz), 1,30 (3H,t,J=7,2Hz), 3,03(3H,s) , 3,20-4,50(7H,m),5,00-5,60(2H,m),6,50-7,80(8H,m),8,57(1H,d,J=4,4Hz) (3) Etyyli 3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-bentsoyyli-4-(2-pyridyy-li)butyraatti.
(4) Etyyli 3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-(2-pyridyyli)-4-bentsyyli-butyraatti.
IR (kalvo): 1750,1730, 1635,1585, 1365,1290, 1245, 1185, 1140,1090, 1025, 745, 700 cm~1 NMR (CDC13, δ): 0,98-1,50 (9H,m), 2,93-4,67 (11H,m), 6,73-7,63 (8H,m), 8,48-8,63 (1H,m) (5) Etyyli 3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-(2-pryridyyli)-4-fenyyli-tiobutyraatti.
IR (kalvo): 1750,1730,1590,1440,1300,1150,1090,1025, 760cm_1 NMR (CDC13, 6 ): 0,83-1,40(9H,m), 3,07-4,43 (7H,m), 4,53-4,92 (2H,m), 7,0-7,73 (8H,m), 8,53(1H,m) 40 83 51 8
Valmistusesimerkki 14
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 2 yhdiste.
(1) 3-Etoksikarbonyyli-7-hydroksi-1-fenyyli-4H-kinolitsin-4-oni.
IR (Nujoli): 1720, 1620, 1490, 1450 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ ):1,30 (3H,t,J=7Hz),4,26 (2H,q,J=7Hz), 7,46 (5H,m), 7,60-7,70 (2H,m), 7,97 (1H,s), 8,98 (1H,d,J=2Hz)
Anal. laskettu cigHi5N04: C, 69,89 ; H, 4,89; N, 4,53 saatu: C, 69,20; H, 5,30; N, 4,14 (2) 3-Etoksikarbonyyli-1 -(N-metyylianiliino)-4H-kinolitsin-4-oni.
IR (Nujoli): 1690, 1680, 1600, 1510, 1380, 1235 cm"1 NMR (DMSO-dg,δ ): 1,30(3H,t,J=7Hz), 3,30(3H,s), 4,28(2H,q,J=7Hz), 6,50-8,10(8H,m), 8,15(1H,s), 9,40(1H,d,J=7Hz)
Anal.laskettu C19H18N203: C, 70,79; H, 5,63; N, 8,69 saatu: C, 71,00; H, 5,40; N, 8,56
Sp. 129-132°C.
(3) 3-Etoksikarbonyyli-1-bentsoyyli-4H-kinolitsin-4-oni.Sp.176-178°C.
IR (Nujoli): 1750,1630,1580,1485,1220, 1110, 785 cm'1 NMR (CDC13, 6): 1,37 (3H,t,J=7Hz), 4,38(2H,q,J=7Hz), 7,20-8,07 (7H,m), 8,62 (1H,s),8,82-9,10(1H,m),9,42-9,67 (1H,m)
Anal.laskettu C19H15N04: C, 71,02; H, 4,70; N, 4,36 saatu: C, 70,76; H, 4,96; N, 4,33 (4) 3-Etoksikarbonyyli-1-bentsyyli-4H-kinolitsin-4-oni.Sp.102-105°C.
IR (Nujoli): 1690,1670,1625, 1595,1320, 1235,765, 725 cm"1 NMR (CDC13, δ ): 1,43(3H,t,J=7Hz), 4,23(2H,s), 4,48(2H,q,J=7Hz), 7,02-7,42 (6H,m) ,7,52-7,78 (2H,m),8,28 (1H,s) , 9,45 (1H,m)
Anal.laskettu C^9H^N03: C, 74,25; H, 5,57; N, 4,56 saatu: C, 73,97; H, 5,72; N, 4,42 (5) 3-Etoksikarbonyyli-1-fenyylitio-4H-kinolitsin-4-oni.Sp.171— 173°C.
4i 8351 8 IR (Nujoli): 1740, 1660,1625,1575, 1280,1220, 1140,1120, 780, 750 cm~^ NMR (CDC13, 6): 1,40(3H,t,J=7Hz), 4,42 (2H,q,J=7Hz), 6,68-7,47 (5H,m), 7,73(1H,m),8,33(1H,m),8,72(1H,s)9,52 (1H,m)
Anal, laskettu C^gH^NO^S: C, 66,44 ; H, 4,65; N, 4,30 saatu: C, 66,17; H, 4,69; N, 4,28
Valmistusesimerkki 15 2-Kloorimetyylipyridiinin (50 g), N-metyylianiliinin (42 g) ja kaliumkarbonaatin (120 g) seosta N,N-dimetyyliformamidissa (200 ml) sekoitettiin 4 tuntia 120°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, lisättiin veteen (1 1) ja uutettiin eetterillä. Eette-riuute pestiin vedellä ja käsiteltiin sen jälkeen aktiivihiilellä. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen eetteriuute suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös kiteytettiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin N-metyyli-N-(2-pyridyylimetyyli)aniliinia (39 g). Sp.60°C.
IR (Nujoli): 1610, 1590, 1570,1510,1470,1440, 1360 cm-1
Valmistusesimerkki 16 2-Metyylipyridiinin (9,31 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (200 ml) lisättiin n-butyylilitiumin (1,5 M heksaaniliuos (73,3 ml) -20°C: ssa. Saatua liuosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja lisättiin etyylibentsoaatin (15,02 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (100 ml) -60°C:ssa. Sekoitettiin 2 tuntia -60°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin etikkahappoa (15 ml) ja saadun seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä. Vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, natriumvetykarbonaatin 10 % vesiliuoksella ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen etyyliasetaattiuutteet suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös (20,5 g) kromatografoitiin silikageelillä (Merck 70-230 mesh, 308g) eluoimalla kloroformilla, jolloin saatiin 2-pyridyylimetyylifenyy-liketonia (10,86 g) öljynä.
IR(Nujoli): 1680,1630, 1600, 1545, 1270, 1200,1145, « 83518 1060, 800, 775, 690 cm"1 NMR (CDC13, 6): 4,43(1,5H,s) , 6,02 (0,05H,s) ,6,83-8,65(9H,m) Valmistusesimerkki 17 (1) 5-Hydroksi-2-metyylipyridiinin (10,66 g) liuokseen tetrahydro- furaanissa (426 ml) lisättiin n-butyylilitiumliuos (1,5M heksaanis-sa, 143 ml) -30C2\/* -10°C:ssa. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huo neenlämpötilaan ja sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa. Jäähdytettiin -78°C:een, minkä jälkeen lisättiin tipottain sykloheksaa-nia (11,14 ml) ja annettiin lämmetä 0°C:een ja sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa. Lisättiin etikkahappoa (24,6 ml), minkä jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin peräkkäin vedellä, 10 % vesipitoisella natriumvetykarbo-naatilla ja vesipitoisella kyllästetyllä natriumkloridilla. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen etyyliasetaattiuute suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös pestiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 5-hydroksi-2-/(1-hydroksisykloheksyyli)metyyli/pyridiiniä (11,96 g) .
IR (Nujoli): 1615, 1575, 1500, 1460 cm-1 NMR (CD3OD, δ): 1,20-2,00 (10H,m),2,90(1H,s), 4,95(2H,s), 7,20 (2H,m), 8,05 (1H,d,J=2,0Hz) (2) 5-Hydroksi-2-/(1-hydroksisykloheksyyli)metyyli/pyridiinin (1g) liuosta etikkahapossa (15 ml), joka sisälsi rikkihappoa (5 ml) kuumennettiin 1 tunti refluksoiden. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jäiden päälle, tehtiin emäksiseksi 10 % vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vesipitoisella kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös pestiin isopropyylialkoholilla, jolloin saatiin 2-bentsyyli-5-hydroksipyridiiniä (409 mg).
IR (Nujoli): 1560, 1450, 1370, 1280 cm"1 NMR (CDC13, 6 ): 4,07 (2H,s), 6,85-7,43(7H,m),8,08 (1H,d,J=3,0Hz), 10,30 (1H,leveä s)
Valmistusesimerkki 18 43 83518
Kaliumpermanganaattia (583 mg) lisättiin 0°C:ssa 1-fenyylitio-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-onin (1,0 g) liuokseen etikkaha-possa (20 ml). Sekoitettiin 2 tuntia samassa lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin vielä 1 tunti. Lisättiin kaliumpermanganaattia (194 mg) ja sekoitettiin yön yli. Saatuun reaktioseokseen lisättiin natrium-tiosulfaatin kyllästettyä vesiliuosta jäissä jäähdyttäen ja seos uutettiin kloroformilla. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen kloroformiuute suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös pestiin di-isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 1-fenyylisulfonyyli-3-etok-sikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-onia (583 g), sp.182°C.
IR (Nujoli): 1710,1680,1640, 1580,1200, 1150 cm-1 NMR (CDCl3, δ): 1,45 (3H,t,J=7Hz), 4,45(2H,q,J=7Hz), 7,20-8,10 (7H,m), 8,60(1H,d,J=8Hz),9,18(1H,s),9,50(lH,d, J=8Hz)
Anal.laskettu C18H15N05S: C, 60,50; H, 4,23; N, 3,92 saatu: C, 60,44; H, 4,51; N, 3,88
Valmistusesimerkki 19 3-Etoksikarbonyyli-7-hydroksi-1-fenyyli-4H-kinolitsin-4-onin (5 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (100 ml) lisättiin 50°C:ssa natriumhydridiä (63,6 % mineraaliöljyssä, 732 mg). Sekoitettiin 30 minuuttia 50°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin n-butyylijodidia (2,77 ml). Sekoitettiin 1 tunti 50°C:ssa ja seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin vesipitoisen kloorivedyn ja jään seokseen. Seos uutettiin kloroformilla ja kloroformiuute pestiin 10% vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vesipitoisella kyllästetyllä natriumkloridilla. Magnsiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen kloroformiuute suodatettiin ja väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös kro-matografoitiin silikageelillä (Merc 70-230 mesh, 100 g) eluoimalla kloroformilla ja sen jälkeen 10 % metanolilla kloroformissa, jolloin saatiin 3-etoksikarbonyyli-7-(n-butoksi)-1-fenyyli-4H-kino-litsin-4-onia (2,37 g). Sp. 94-95°C.
IR (Nujoli): 1730, 1690, 1655, 1630, 1480 cm"1 NMR (CDC13; 6): 0,95(3H,t,J=5Hz), 1,42(3H,t,J=5Hz), 1,30-2,10 (4H,m) , 4,13(2H,t,J=5Hz), 4,45(2H,q,J=5Hz)7,30 (lH,d,J = 7Hz) ,7,42(5H,m) , 7,67(1 H,d,J = 7Hz) ,8,27 44 8351 8 (1H,s), 9,08 (lH,d,J=2Hz)
Anal.laskettu C22H23N04: C, 72,31; H, 6,34; N, 3,83 saatu : C, 71,74; H, 6,39; N, 3,80
Valmistusesimerkki 20
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 6 yhdiste.
1-Allyylioksi-3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni.Sp.82-84°C.
IR (Nujoli): 1690, 1680,1660, 1620, 1580, 1320, 1235, 1100, 1015, 770 cm-1 NMR (CDC13, 6 ): 1,43 (3H,t,J=7Hz), 4,42 (2H,g,J=7Hz), 4,50-4,75 (2H,m), 5,15-5,67 (2H,m), 5,78-6,47(1H,m),6,97-8,32f (4H,m) ,9,47 (1H,d,J=7,5Hz)
Anal.laskettu C15Hl5N04: C, 65,93; H, 5,53; N, 5,13 saatu : C, 66,11; H, 5,36; N, 4,94
Valmistusesimerkki 21
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 16 yhdiste.
(5-Hydroksipyridin-2-yyli)metyylifenyyliketoni.
NMR (CDC13, δ ): 4,44(2H,leveä s), 6,85-7,70 (5H,m), 7,70-8,30 (3H,m), 9,34 (2H,s)
Valmistusesimerkki 22
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 1 yhdiste.
Etyyli 4-bentsoyyli-3-etoksi-2-etoksikarbonyyli-4-(5-hydroksipyri-din-2-yyli)butyraatti.
JR (Nujoli): 1730, 1720, 1675, 1595 cm-1
Valmistusesimerkki 23
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 2 yhdiste.
45 8351 8 1-Bentsoyyli-3-etoksikarbonyyli-7-hydroksi-4H-kinolitsin-4-oni.
IR (Nujoli): 1740, 1630, 1570, 1490 cm-1 NMR (DMSO-dg δ ):1,22 (3H,t,J=7Hz), 4,27(2H, q,J=7Hz), 7,43-7,97 (6H,m), 8,22 (1H,s), 8,87(1H,d,J=10Hz), 8,95 (1H, d, J=2Hz)
Valmistusesimerkki 24
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin valmistusesimerkin 6 yhdiste.
1-Bentsoyyli-3-etoksikarbonyyli-7-n-butoksi-4H-kinolitsin-4-oni.
Sp. 158-159°C.
IR (Nujoli): 1740, 1680, 1630, 1580, 1510 cm-1 NMR (CDC13, 6 ): 0,98 (3H,t,J=5Hz), 1,23 (3H,t,J=7Hz), 1,30-2,10 (4H,m), 4,02-4,48(4H,m), 7,37-8,18(6H,m), 8,33 (1H,s) , 8,88 (1H,d,J=10Hz) , 9,03(1H,d,J=2Hz)
Valmistusesimerkki 25
Natriumetoksidin (natrium, 151 mg) liuokseen etanolissa (20 ml) lisättiin huoneenlämpötilassa etyylipyrid-2-yyliasetaattia (1 ml) ja seosta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa. Seokseen lisättiin huoneenlämpötilassa dietyylietoksimetyleenimalonaattia (1,33 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seokseen lisättiin etikkahappoa (0,75 ml) huoneenlämpötilassa, sen jälkeen sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 1,3-dietoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-onia (896 mg). Sp.130-131°C.
IR (Nujoli): 1680, 1625, 1585 cm"1 NMR (CDC13, δ ): 1,40 (6H,t,), 4,20-4,55 (4H,m), 7,20-7,46(1H,m), 7,72-8,00(1H,m),9,15(1H,s),9,27-9,64 (2H,m).
Esimerkki 1 <5N vesipitoista natriumhydroksidia (6,5 ml) lisättiin tipottain huoneenlämpötialssa 3-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-onin (2,17g) - liuokseen metanolissa (65,2 ml). Sekoitettiin 20 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin vettä (10 ml). Sekoitettiin 20 minuuttia, minkä 46 8351 8 jälkeen lisättiin uudelleen vettä (30 ml). Sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen seos tehtiin happameksi pH-arvoon 3 4N vesipitoisella suolahapolla. Sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappoa (1,75 g) vaalean keltaisina kiteinä. Sp. 233°C.
IR (Nujoli): 1730, 1610, 1585, 1320 cm"1 NMR (DMSO-dg) δ :7,26(d,1H,J=9Hz), 7,50-7,95 (m,1 H) ,8,00-8,20 (m, 2H) , 8,41(d,1H,J=9Hz) , 9,20-9,40 (m,1H)
Esimerkki 2 4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihapon (1,69 g) suspensioon N,N-dimetyyliformamidissa (16,9 ml) lisättiin 1,1'-karbonyylidi-imidat-solia (2,17 g) ympäristön lämpötilassa. Saatua suspensiota kuumennettiin 100°C:ssa 30 minuuttia ja 100°C:ssa lisättiin 5-amino-1H-tetratsolia (1,06 g). Sekoitettiin 20 minuuttia 100°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 0°C:een. Sakka suodatettiin ja pestiin esijäähdytetyllä Ν,Ν-dimetyyliformamidilla ja sen jälkeen eetterillä, jolloin saatiin N-/5-(1H-tetratsolyyli)/-4H-kinolitsin- 4-oni-3-karboksamidia (2,0 g) keltaisena kiinteänä aineena. Sp. >260°C.
IR (Nujoli): 3200, 1660, 1620, 1500, 1310 cm-1 NMR (CF3COOH) 6: 7,42 (d,1H,J=8Hz), 7,68-7,88(m,1H), 7,98-8,29 (m, 2H), 8,72(d,1H,J=8Hz),9,48(d,1H,J=8Hz)
Anal. laskettu C^HgC^Ng: C; 61,56, H; 3,15, N; 32,80 saatu: C; 51,70, H; 3,22, N; 32,99
Esimerkki 3
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 1 yhdiste.
(1) 7-Etyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo. Sp.193-195°C.
: IR (Nujoli): 3100, 1725, 1700, 1605 cm"1 NMR (CD300H) 6: 1,52 (t,3H,t,J=8Hz) , 3 , 1 2 (q, 2H, J = 8Hz) , 7,92 (d, 1H, J = 9Hz) , 8,32 (s ,2H) ,8,73(d,1H,J = 9Hz) ,9,30 (m, 1H)
Anal.laskettu C^H^NC^: C; 66,35, H; 5,10, N; 6,45 saatu: C; 66,40, H; 5,14, N; 6,46 47 83 51 8 (2) 1-Fenyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.Sp.198°C.
IR (Nujoli): 3315, 1740, 1620 cm'1 NMR (CF3COOH) δ: 7,32-7,82 (m,5H), 7,92-8,23 (m,1H), 8,25-8,52 (m,2H), 8,70(s,1H), 9,48-9,72(m,1H)
Anal. laskettu C.| .jNO^ . 5/4^0: C; 66,78 , H; 4,64, N; 4,87 saatu: C; 66,89, H; 4,22, N; 4,59 (3) 1H-Pyrido/1,2-a/kinolin-1-oni-2-karboksyylihappo.Sp.258-260°C.
IR (Nujoli): 2000, 1720 cm"1 NMR (CF3COOH) 6: 7,75-8,33(m,5H), 8,43 (d , 1H , J = 9Hz) , 8,92 (d,1H, J=8,5Hz), 9,73(m,1H)
Anal.laskettu C14H9N03.1/10H2O: C; 69,76, H; 3,85, N; 5,81 saatu: C; 69,87, H; 4,13, N; 5,94 (4) 7-Hydroksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.Sp. >270°C.
IR (Nujoli): 3120, 2690, 1690, 1590 cm"1 NMR (CF3C00H) δ: 7,87(d,1H,J=8,5Hz), 8,07-8,42(m,2H), 8,58 (d,1H,J=8,5Hz), 9,07 (m, 1H)
Anal.laskettu C1QH7N04.1/4H20: C? 57,28, H; 3,61, N; 6,68 saatu: C; 57,51, H; 3,60, N; 6,75 (5) 4H-Pyrido/2,1-a/isokinolin-4-oni-3-karboksyylihappo.Sp. >250°C.
IR (Nujoli): 3100, 1730, 1640, 1620 cm"1 NMR (CF3COOH)6 : 8,0-8,40 (m,4H), 8,80-9,30 (m,4H)
Anal.laskettu C^HgNC^: C; 70,29, H; 3,79, N; 5,85 saatu: C; 70,43, H; 4,15, N; 5,89 (6) 9,10-Dihydro-8H-bentso/ij/-3H-kinolitsin-3-oni-2-karboksyy-lihappo. Sp. 254°C.
IR (Nujoli): 3200, 1710, 1610, 1590 cm"1 ’-NMR (DMSO-d ) δ :1,80-2,30(m,2H), 2,70-3,20 (m,6H), 7,30-7,85(m, Ό 2H) ,8,10 (s,1H) , 9,10(d,1H,J = 7Hz) , 14,30(s,1H)
Anal. laskettu C^3H^N03: C; 68,11, H; 4,84, N; 6,11 saatu: C; 68,21, H; 5,12, N; 6,07 (7) 7-Metoksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.Sp.215-216°C.
IR (Nujoli): 3150, 3100, 1700, 1610, 1590 cm-1 48 83 51 8 NMR (CF3COOH) 6: 4,18 (s,3H), 7,88 (d,1H,J=8,5Hz), 8,10-8,47(m, 2H), 8,67(d,1H,J=8,5Hz), 8,88 (m,1H)
Anal.laskettu C1lHgN04: C; 60,27, H; 4,14, N; 6,39 saatu: C; 59,90, H; 4,38, N; 6,48 (8) 9-Metyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.Sp.259-260°C.
IR (Nujoli): 3100, 3020, 1740, 1610, 1590, 1120, 780 cm-1 NMR (DMSO-dg) 6: 2,92 (s,3H), 7,90 (d,1H,J=7,5Hz), 8,07(d,lH,J= 9,5Hz), 8,05-8,38 (m,1H),8,82(d,1H,J=9,5Hz), 9,42 (d, 1H, j=7,5 Hz)
Anal.laskettu C^H^C^: C; 65,02, H; 4,46, N; 6,89 saatu: C; 64,92, H; 4,76, N; 6,89 (9) 8-Metyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.Sp.228-230°C.
IR (Nujoli): 3090, 3030, 2700,1630, 1620, 1580, 785 cm"1 NMR (CF3COOH)6 : 2,82 (s,3H), 7,82 (d,1H,J=9Hz), 7,92(dd,1H,J=7Hz, 2Hz), 8,17(d,1H,J=2Hz), 8,68 (d,1H,J=9Hz), 9,37 (d, 1H, J=7Hz)
Anal, laskettu C^H^IC^: C; 65,02, H; 4,46, N; 6,89 saatu: C; 64,88, H; 4,79, N; 6,85
(10) 6-Metyyli“4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo. Sp.185-187°C
IR (Nujoli): 3100, 2700, 1720,1615,1595, 1295, 1040,800 cm"1 : NMR(CF3COOH) δ: 3,45 (s,3H),7,82(d,1H,J=9Hz), 7,58-7,97 (m,1H), 8,10-8,30 (m,2H),8,68(d,1H, J=9Hz)
Anal. laskettu C^H^NC^: C; 65,02, H; 4,46, N; 6,89 saatu: C; 64,60, H; 4,52, N; 6,91 (11) 1-Metyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.Sp.258-260°C.
IR (Nujoli): 1740, 1610, 1450, 780 cm"1 ' NMR (CF3COOH)6 : 2,87 (s,3H), 8,15(m,1H),8,35-8,77 (m,3H), 9,66 (m,1H)
Anal. laskettu C^H^NC^: C; 65,02, H; 4,46, N; 6,89 saatu: C; 64,70, H; 4,56, N; 6,86 (12) Syklopenta/ij/-3H-kinolitsin-3-oni-2-karboksyylihappo.
Sp. > 250°C.
IR (Nujoli): 1730, 1620, 1590 cm-1 49 83 51 8
Anal.laskettu C12H?N03: C; 67,61, H; 3,31, N; 6,57 saatu: C; 67,72, H; 3,37, N; 6,59
(13) ,7-Metyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.Sp.222-224°C
IR (Nujoli): 1720, 1600, 1590, 1320,1125, 1110, 840 cm-1 NMR (CF3C00H) 6: 2,77 (s,3H), 7,93 (d,1H,J=9Hz), 8,22-8,38 (m,2H), 8,73 (d,1H,J=9Hz),9,32(s,1H)
Anal. laskettu C^H^NC^: C; 65,02, H; 4,46, N; 6,89 saatu: C; 65,04, H; 4,31, N; 6,91 (14) 4H-Kinolitsin-4-oni-1-karboksyylihappo. Sp. > 250°C.
IR (Nujoli): 1695, 1650 cm 1 NMR (DMSO-dg) 6: 6,46 (d,1H,J=10Hz), 7,30-8,20 (m,2H), 8,41 (d, 1H, J=10Hz), 9,20-9,40 (m, 2H)
Anal. laskettu C^H^NC^: C; 63,49 , H; 3,73, N; 7,40 saatu: C; 63,50, H; 3,81, N; 7,53
(15) 1-Metoksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.Sp.259-261°C
IR (Nujoli): 3100, 1630,1620, 1580, 1100, 1070, 780 cm-1 NMR (CF3COOH) 6: 4,27 (s,3H), 8,00-8,67(m,3H), 8,90(m,1H), 9,52 (d, 1H, J=7,5Hz)
Anal.laskettu Ο-,-^ΝΟ^ C; 60,28 , H; 4,14, N; 6,39 saatu: C; 59,64, H; 4,15, N; 6,30 (16) 7-n-Butoksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo. Sp. 120— 122°C.
IR (Nujoli): 1725, 1600, 1590, 1320, 1070, 1000 cm-1 NMR (CF3COOH) δ: 1,07 (t,3H,J=6Hz), 1,30-2,20 (m,4H), 4,40(t,2H, J=6Hz), 7,90 (d,1H,J=9,5Hz), 8,13-8,43 (m,2H), 8,67 (d,1H,J=9,5Hz), 8,93 (d,1H,J=2Hz) ' Anal.laskettu C14H15N04: C; 64,36, H; 5,79, N; 5,36 saatu: C; 64,46, H; 5,80, N; 5,31 (17) 7-lsopropoksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo. Sp. 218—219°C.
. IR (Nujoli): 3140, 3090,1720,1620,1120,1060, 1000, 780 cm'1 NMR (CF3COOH) 6: 1,67(d,6H,J=6Hz), 4,97 (1H,J=6Hz), 7,88(d,1H,J= 9Hz) , 8,10-8,43 (m,4H), 8,63 (d, 1H,J = 9Hz) , 8,90 (d,1H,J=2Hz) 50 8351 8
Anal.laskettu C^H^NC^: C; 63,15, H; 5,30, N; 5,66 saatu: C; 63,28, H; 5,18, N; 5,65
Esimerkki 4
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 2 yhdiste .
(1) N-/3-(4H-1,2,4-triatsolyyli)/-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksa-midi. Sp. > 250°C.
IR (Nujoli): 3400, 3300, 1700, 1660, 1650, 1620 cm”1 NMR (CF3COOH) ö: 7,90-9,60 (m,7H)
Anal.laskettu C12HgN502: C; 56,47, H; 3,55, N; 27,44 saatu : C; 56,83, H; 3,79, N; 27,50 (2) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-9-metyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-kar-boksamidi. Sp. > 270°C.
IR (Nujoli): 3200, 3100, 3080, 1660, 1620,1590, 790 cm-1 NMR (CF3COOH) 6: 2,80 (s,3H), 7,50-7,87(m,2H),8,08 (d,1H,j =7Hz), 8,78(d,1H,j=9Hz), 9,43 (d,1H, J=7Hz)
Anal.laskettu C^H^NgC^: C; 53,33, H; 3,73, N; 35,10 saatu: C; 55,28, H; 3,88, N; 31,55 (3) N-/5-(1H-Teterätsolyyli)/-7-etyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. > 250°C.
IR (Nujoli): 3200, 1660,1640, 1620, 1590, 1490 cm"1 NMR (CF3COOH)6 : 1,50 (t,3H, J=7Hz),3,05 (q,2H,J=7,5Hz), 7,45(d, 1H,J=9Hz) ,8,08(s,2H) ,8,68(d,1H,J=9Hz) ,9,33(m,1 H)
Anal.laskettu C.oH1oNr0«: C; 54,93, H; 4,25, N; 29,56 li 12 6 2 saatu: C; 55,32, H; 4,32, N; 29,72 (4) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-1-fenyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. > 270°C.
IR (Nujoli): 3180, 3100, 1680, 1620, 1490 cm"1 NMR (CF3COOH)6 : 7,27 -8,02(m,6H), 8,05-8,35 (m,2H), 8,70 (s ,1H), 9,48-9,75 (m,1H)
Anal. laskettu C.-,Η.-Ν,Ο-: C; 61,44, H; 3,64, N; 25,29 I / l z o z saatu: C; 61,21, H; 3,80, N; 24,83 51 8351 8 (5) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-1H-pyrido/1, 2-a/-kinolin-1-oni-2-karboksamidi. Sp. > 270 °C.
IR (Nujoli): 3200, 1670, 1610, 1580, 1530, 1480 cm"1 NMR (CF3COOH) 6: 7,32(d,1H,J = 9Hz) ,7,48-8,33 (m,5H), 8,83 (d,1H,J = 8Hz) , 9,63 (m,1H)
Anal.laskettu C-,5H10N6°2: C; 58/82, H; 3,29, N; 27,44 saatu: C; 59,16, H; 3,42, N; 27,29 (6) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-7-hydroksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. > 270 °C.
IR (Nujoli): 3120, 3090, 2530, 1670, 1640, 1540, 980 cm"1 NMR (CF^COOH)6: 7,73-7,70(m,2H), 8,03(m,1H),8,67(m,1H),9,15(m,1H)
Anal, laskettu C^HgNgC^: C; 49,06, H; 3,32, N; 32,11 saatu:C; 48,56, H; 3,47, N; 32,66 (7) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-4H-pyrido/2,1-a/-isokinolin-4-oni- 3-karboksamidi. Sp. > 250°C.
IR (Nujoli): 3200, 1660, 1640, 1620 cm"1
Anal.laskettu C.J 5H.j QN602 : C; 58,82, H; 3,29, N; 27,44 saatu: C; 59,12, H; 3,57, N; 27,86 (8) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-9,10-dihydro-8H-bentso/ij/-3H-kino-litsin-3-oni-2-karboksamidi. Sp. > 250°C.
IR (Nujoli): 3200, 1660, 1640, 1620, 1600 cm"1 NMR (CFgCOOH) δ : 2,00-2,50 (m,2H), 3,00-3,60 (m,4H), 7,70-8,20 (m, 2H), 8,55 (s,1H), 9,40(d,1H,J=7Hz)
Anal, laskettu c-j 4H-| 2N6°2: C; 56'75, H' 4,08, N; 28,36 saatu : C; 56,86, H; 4,27, N; 28,58 (9) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-7-metoksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. > 270°C.
IR (Nujoli): 3200, 3100, 1680, 1650, 1610 cm"1 NMR (CFgCOOH)δ : 4,13 (s,3H), 7,42 (d,1H,J=9Hz), 7,73-8,17 (m,2H), 8,58 (d,lH, J=9Hz), 8,92 (m, 1H)
Anal. laskettu ci2H10N6O3‘* C; H» 3,52, N; 29,36 saatu: C; 50,54, H; 3,55, N; 29,63 52 83 51 8 (10) N-(2-Tiatsolyyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi.Sp.240°C.
IR (Nujoli): 3100, 1665, 1620, 1490, 1320 cm-1 NMR (CF3COOH)6 : 7,30-7,90(m,4H), 8,03-8,47 (m,2H), 8,75(d,1H, J=9Hz), 9,42 (d,1H, J=7Hz)
Anal.laskettu C13H9N30S: C; 57,56, N; 3,34, N; 15,49 saatu: C; 57,25, H; 3,77, N; 15,24 (11) N-(2-Hydroksifenyyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi.
Sp.247°C.
IR (Nujoli): 1650, 1630, 1600 cm"1 NMR (CDC13) 0: 6,80-7,50 (m,5H), 7,70 (d,2H;J=7Hz), 8,76 (d,1H, J = 8Hz) , 9,40 (d,1H,J=8Hz) ,10,10 (s,1H)
Anal.laskettu C16H12N203: C; 68,57, H; 4,32, N; 9,99 saatu: C; 68,04, H; 4,48, N; 10,11 (12) N-(2-Pyrimidinyyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi.
Sp. 218°C.
IR (Nujoli): 1690, 1650, 1620 cm"1 NMR (DMSO-dg) 6: 7,10-8,20(m,5H),8,50-8,80(m,3H),9,20-9,40(m,1H) Anal. laskettu C^H^qN^02: C; 63,15, H; 3,79, N; 21,04 saatu : C; 61,20, H; 4,19, N; 20,76 (13) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-8-metyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. > 270°C.
IR (Nujoli): 3200, 3150, 1660, 1635, 1590, 780 cm"1 NMR (CF3COOH) δ: 2,73(s,3H), 7,35(d,1H,J = 9Hz),7,65(dd,1H,J=7Hz, 2Hz) ,7,88 (d,1H,J=2Hz) ,8,65 (d,1H , J = 9Hz) ,9,38 (d,1H, J=7Hz)
Anal.laskettu C.„HinN,0»: C; 53,33, H; 3,73, N? 31,10 I L· 1 U O 6 saatu: C; 54,03, H; 3,84, N; 30,38 (14) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-6-metyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. > 270°C.
IR (Nujoli): 3200,1660,1620,1590,1030,820, 790 cm"1 NMR (CF3COOH) δ: 3,33 (s,3H), 7,37 (d,1H,J = 9Hz) , 7,37-7,62(m,1 H) , 7,87-8,07 (m,2H), 8,60(d,1H,J = 9Hz) . Anal.laskettu C.-H.ANc0o: C; 53,33, H; 3,73, N; 31,10 12 1 (J b 2 saatu : C; 53,63, H; 3,92, N; 31,42 53 8351 8 (15) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-1-metyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. > 270°C.
IR (Nujoli): 3180, 1665, 1640, 1620, 1595, 1500,1040,1020, 770 cm-"* NMR (CF3COOH) δ: 2,77(s,3H), 7,83-8,10(m,1H) ,8,38(d,2H,J=3Hz) , 8,72 (s,1H), 9,65 (d, 1H, J=6Hz)
Anal. laskettu 2^10^6^2: ^' ^3,55, H; 3,73, N; 31,10 saatu : C; 53,71, H; 4,04, N; 31,03 (16) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-7-metyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. > 270°C.
IR (Nujoli): 3200,1670,1610,1580,1500,1310,1060,1040,840cm"1 NMR (CF3COOH)6 : 2,73(s,3H),7,47(d,1H, J=9Hz), 8,03-8,50 (m,2H), 8,70 (d,1H,J=9Hz), 9,33 (s,1H)
Anal. laskettu c-j2H10N6°2: C; ^3,33, H; 3,73, N; 31,10 saatu: C; 53,61, H; 3,69, N; 31,34 (17) N-/6-(1,2,4-Triatsinyyli)/-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. 263°C (hajoaa).
IR (Nujoli): 3100, 1690,1620,1580, 1520,1500, 1040 cm"1 ..NMR (CF3COOH) δ: 7,33 (d,1H, J=9Hz) , 7,60-8,23 (m,3H), 8,72(d,lH, J=9Hz), 9,10-9,17(m,1H), 9,27-9,68 (m,2H)
Anal.laskettu C13H9N502.1/4H20: C; 57,51, H; 3,59, N; 25,97 saatu : C; 57,51, H; 3,52, N; 25,77 (18) N-pyratsinyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi.Sp.>250°C.
IR (Nujoli): 3400,1675,1620,1580,1520,1500,1400,1320,780cm"1 NMR (CF3COOH) 5: 7,43 (d,1H,J=9,5Hz), 7,78 (m,1H), 8,00-8,23(m, 2H), 8,77 (d,9,5Hz), 8,83(d,J=7,5Hz), 8,78-8,98 (m,3H),9,55(d,1H,J=7,5Hz), 9,82 (s, 1H)
Anal. laskettu C14H10N4O2.H2O: C; 59,15, H; 4,25, N; 19,71 saatu: C; 59,58, H; 4,03, N; 19,99 (19) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-syklopenta/ij/-3H-kinolitsin-3-oni-2-karboksamidi. Sp. > 250°C.
: IR (Nujoli): 3200, 3100, 1660, 1620,1600 cm"1 ' NMR (CF3C00H) 6: 7,10-9,50 (m,6H)
Anal.laskettu ^^3HgNg02: C; 55,72, H; 2,88, N; 29,99 so 8351 8 saatu : C; 55,95, H; 3,01, N; 29,64 (20) N-(2-Pyridyyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi.Sp.228-230°C.
(21) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-4H-kinolitsin-4-oni-1-karboksamidi.
Sp. > 250°C.
IR (Nujoli) : 1690 (sh), 1660 , 1620 cm"1 NMR (CF3COOH) δ: 7,40-9,80 (m, 6H)
Anal.laskettu C^HgNgC^: C; 51,56, H; 3,15, N; 32,80 saatu: C; 51,71, H; 3,43, N; 32,41 (22) N-/6-(3-Klooripyridatsinyyli)/-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboks-amidi. Sp. > 250°C.
IR (Nujoli): 3100, 1680,1620, 1580,1510,1070, 780 cm'1 NMR (CF3C00H) 6: 7,38 (d,1H, J=9Hz) ,7,63-8,50(m,5H),8,77 (d,1H, J = 9Hz) , 9,48 (m,1 H).
Anal, laskettu C14HgClN4C>2: C; 55,92, H; 3,02, N; 18,63 saatu: C; 55,65, H; 3,15, N; 19,14 (23) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-1-metoksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. > 270°C.
IR (Nujoli): 3200, 1660, 1650,1620, 1290, 1015, 775 cm"1 NMR (CF3C00H) 6: 4,33 (s,3H), 8,13 (m,1H),8,33 (s,1H) ,8,43-9,02 (m, 2H), 9,62 (d,1H, J=7,5Hz)
Anal. laskettu -j QNgC>3 : C; 50,35, H; 3,52, N; 29,36 saatu: C; 50,46, H; 3,45, N; 29,39 (24) N-/2-(4,6-Dimetyylipyrimidinyyli)/-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. 217-218°C.
- IR (Nujoli): 3460, 3120, 1690, 1650, 1620,1060, 790 cm"1 NMR (CF3COOH) 6: 2,87 (s,6H), 7,38(d,1H,J=9Hz), 7,47-8,32(m,4H), 8,75(d,1H,J=9Hz) , 9,63 (d,1H,J=7,5Hz)
Anal.laskettu C1gH14N402.1/3H20: C; 63,99, H; 4,92, N; 19,04 saatu : C; 63,99, H; 4,92, N; 18,66 1 N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-7-n-butoksi-4H-kinolitsin-4-oni- 3-karboksamidi. Sp. > 270°C.
55 8351 8 IR(Nujoli): 3200, 1665, 1640, 1625, 1590, 1000,850,780 cm-1 NMR (CF3COOH) 6: 1,10(t,3H,J=6,5Hz), 1,37-2,3 (m,4H),4,38 (t,2H, J=6,5Hz)r 7,53 (d,1H,J=8,5Hz), 7,97-8,28(m,2H), 8,67 (d,1H),J=8,5Hz), 9,03 (s,1H)
Anal. laskettu C^H^gNgO^: C; 54,88, H; 4,91, N; 26,00 saatu : C; 55,14, H; 4,89, N; 25,83 (26) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-7-isopropoksi-4H-kinolitsin-4-oni- 3-karboksamidi. Sp. > 270°C.
IR (Nujoli): 3200, 1680, 1650,1620,1500, 1310, 780 cm"1 NMR (CF3COOH) δ: 1,77 (d,6HmJ=6Hz) , 5,12(sept,1H,J = 6Hz) , 7,67(d, 1H,J=8,5Hz), 8,02-8,37(m, 2H), 8,80 (d,1H, J= 8,5Hz) , 9,20 (s, 1H)
Anal.laskettu C^H^NgO.^: C; 53,50, H; 4,49, N; 26,74 saatu : C; 53,73, H; 4,41, N; 27,04
Esimerkki 5 (1) 4H-Kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihapon (2,27 g) suspension kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (22,27 ml) lisättiin 1,1'-kar-bonyylidi-imidatsolia (2,92 g). Saatu suspensio kuumennettiin 100°C:een ja pidettiin 30 minuuttia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen saatu liuos käsiteltiin kuivalla ammoniakilla ja sekoitettiin 20 minuuttia. Eronneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä , jolloin saatiin 4H-kinolitsin-4-oni- 3-karboksamidia (1,94 g). Sp. 230-232°C.
IR (Nujoli): 3350, 3120, 1660, 1630 cm-1 NMR (CF3COOH) δ: 7,58 (d,1H,J=9Hz), 7,75-8,07 (m,1H), 8,12 (m, 2H), 8,60 (d,1H,J=9Hz) ja 9,52(d,1H,J=7Hz)
Anal.laskettu C^HgN^: C; 63,83, H; 4,28, N; 14,89 saatu: C; 63,96, H; 4,43, N; 14,90 (2) 4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidin (1,0 g) ja fosforioksiklo-ridin (50 ml) seosta refluksoitiin 1 tunti. Reaktioseos väkevöi-tiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin vesipitoiseen natriumbi-karbonaattiliuokseen ja kloroformiin. Kloroformiuute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (30 g) 56 8351 8 eluoimalla kloroformi-metanolilla (50:1), jolloin saatiin 3-sya-no-4H-kinolitsin-4-onia, josta eetteristä uudelleenkiteyttämällä saatiin kiteitä (800 mg), sp. 198-200°C.
IR (Nujoli): 2420, 1680, 1620 cm“1 NMR (DMSO-cL· ) 6: 6,93 (d,1H,J=8Hz) , 7,30-7,60(m,1H) , 7,98-8,20
O
(m,3H), 9,13 (d,1H,J=8Hz) (3) 3-Syano-4H-kinolitsin-4-onin (1,20 g) liuokseen pyridiinin (50 ml) ja trietyyliamiinin (30 ml) seoksessa kuplitettiin rikki-vetykaasua 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Saadun seoksen annettiin seistä 3 päivää ympäristön lämpötilassa. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pestiin kloroformin ja metanolin kuumalla seoksella (1:1) ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja jäännös pestiin uudelleen kloroformin ja metanolin kuumalla seoksella (9: 1) ja suodatettiin. Suodoskakku pestiin hyvin kloroformin ja metanolin seoksella (9:1), jolloin saatiin 4H-kinolitsin-4-oni-3-tio-karboksamidia (0,76 g). Sp. 220-230°C.
IR (Nujoli): 3300, 3100, 1650, 1620, 1500 cm'1 NMR (DMSO-d ) 6: 7,07(d,1H?J = 8Hz) , 7,36-7,67 (m,1H), 7,80-8,10(m,
O
2H)9,13 (d,1H,J=8Hz),9,26(d,1H,J=8Hz),9,80(leveä s, 1H) (4) 3-Syano-4H-kinolitsin-4-onia (4,21 g), natriumatsidia (1,77 g) ja ammoniumkloridia (1,45 g) liuotettiin N,N-dimetyyli-formamidiin (42 ml) ja saatua seosta kuumennettiin 2 päivää 120°C:ssa. Reak-tioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin vesipitoiseen natrium-bikarbonaattiliuokseen ja suodatettiin. Suodos tehtiin happameksi laimealla suolahapolla pH-arvoon 1-2. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja sen jälkeen kylmällä N,Ν-dimetyyliformamidilla. Suodatettu kiinteä aine liuotettiin kuumaan N,N-dimetyyliformamidiin ja suodatettiin. Suodos käsiteltiin eetterillä ja pidettiin 0°C: ssa. Erotetut kiteet suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen eetterin ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin seoksesta, jolloin saatiin 3-/5-(1H-tetratsolyyli)/-4H-kinolitsin-4-onia (1,1g). Sp. >250 °C.
IR (Nujoli): 3200, 3100, 3050, 1660, 1620, 1590 cm”1 . NMR (CF3COOH) 6: 7,40 (d,1H, J=8Hz), 7,60-8,30(m,3H), 8,60(d,1H, J = 8Hz) , 8,90 (s,1 H) , 9,40-9,60 (m,1H)
Anal.laskettu C^qH^ON^: C; 56,34, H; 3,31, N; 32,85 saatu: C; 56,55, H; 3,87, N; 33,02 57 8351 8
Esimerkki 6 (1) 4H-Kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihapon (196,7 mg) suspensiota 0,1N vesipitoisessa natriumhydroksidiliuoksessa (9,9 ml) sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa. Saatu reaktioseos suodatettiin ja sen jälkeen suodos lyofilisoitiin, jolloin saatiin natrium 4H-kino-litsin-4-oni-3-karboksylaattia (201 mg).
IR (Nujoli): 1660 cm 1 NMR (D20) 6 : 6,80 (d,1H,J=8Hz), 7,00-7,30 (m,1H), 7,40-7,60 (m, 2H), 8,05 (d,1H,J=8Hz), 8,96 (d,1H, J=8Hz) (2) Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 6-(1)-yhdiste.
N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi-natrium-suola.
IR (Nujoli) : 1670 cm ** (NMR (D20-DMS0-d6)δ : 6,80 (d,1H,J=8Hz), 7,20-7,40 (m,1H), 7,40- 7,60(m,2H),8,10(d,1H,J=8Hz), 8,88(d,1H,J=8Hz).
. Esimerkki 7
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 1 yhdiste.
(1) 4-Fenyyli-1H-pyrido/1,2-a/kinolin-1-oni-2-karboksyylihappo.
3p. 194-195°C.
IR (Nujoli): 3150, 2650,1740,1725, 1590, 1440,1115, 825 cm"1 NMR (CF3COOH,6): 7,48-7,82 (5H,m), 7,93-8,48(5H,m), 8,95(1H,s), 9,70 (1H,m)
Anal. laskettu C20H13N°3: C; 76,18, H; 4,16, N; 4,44 saatu: C; 76,32, H; 4,56, N; 4,32
(?) 1-(1-Naftyyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.Sp.>270°C
IR (Nujoli): 1730, 1720, 1610, 770 cm“1 NMR (CF3COOH, δ): 7,10-8,37 (10H,m), 8,82 (1H , s) ,9,62(1H,m) : Anal.laskettu C2QH13N03.1/2H20: C; 74,07, H; 4,35, N; 4,32 saatu : C; 74,12, H; 4,13, N; 4,22 se 8351 8 (3) 1- (4-Bifenylyyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.
Sp. 261-263°C.
IR (Nujoli): 3100,1720,1660,1610, 1580,1290,890, 775 cm-1 NMR (CF3C00H, 0): 7,20-8,47(12H,m) , 8,70(1H,s) ,9,53(1H,m)
Anal.laskettu C22H15N03.1/4H20: C; 76,40, H; 4,52, N; 4,05 saatu:C; 76,41, H; 4,57, N; 3,93 (4) 1-Fenoksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.Sp.224-226°C.
IR (Nujoli): 3100,2650,1725,1640,1620,1580,1210, 910 cm'1 NMR (CF3COOH, 6): 7,20-7,37 (2H,m), 7,43-7,73(3H,m), 8,78 (1H,s) 8,27(1H,d,J=7,5Hz), 8,60(lH,t,J=7,5Hz), 9,05 (1H,d,J=8,5Hz), 9,63 (1H,d,J=7,5Hz)
Anal. laskettu C^H^NC^: C; 68,33, H; 3,94, N; 4,98 saatu: C; 68,45, H; 3,96, N; 4,96 (5) 1-(3-Tolyyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.Sp.176- 178°C.
IR (Nujoli): 3130,1740,1620,1590, 1220,770,705 cm"1 NMR (CF3C00H, δ): 2,52 (3H,s),7,17-7,67(4H,m),7,90-8,50(3H,m),8,70 (1H,s), 9,58 (1H,m)
Anal.laskettu C17Hl3N03: C; 73,11, H; 4,69, N; 5,02 saatu: C; 73,11, H; 4,85, N; 5,13 (6) 1-(4-Kloorifenyyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.
Sp. 269-271°C.
IR (Nujoli): 3140, 1740, 1620, 1490, 1320, 1290,1090, 890, 825, 775 cm-1 NMR (CF3C00H, 6): 7,35-7,78 (4H,m), 7,92-8,47 (3H,m), 8,73 (1H,S), 9,62 (1H,m)
Anal. laskettu gH^qC1N03: C; 64,12, H; 3,36, N; 4,67 saatu : C; 63,95, H; 3,33, N; 4,58 (7) 1-(2-Tolyyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo. Sp. 168-. 170°C.
IR (Nujoli): 3400, 1720,1610, 1290, 1070, 780 cm"1 . NMR (CF3C00H, 6): 2,17 (3H,s), 7,25-7,75 (4H,m) , 7,98-8,63(3H,m) , 8,80(1H,s), 9,72(1H,m)
Anal.laskettu C17H13NC>3: C; 73,11, H; 4,69, N; 5,02 saatu: C; 72,95, H; 4,91, N; 5,01 59 8351 8 (8) 1-(3-Metoksifenyyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.
Sp. 222-224°C.
IR (Nujoli): 3100, 1725, 1600, 1490, 1220, 1030, 780 cm-1 NMR (CF3COOH, 6): 4,10 (3H,s), 7,15-8,62 (7H,m), 8,77 (1H,s), 9,62 (1H,m)
Anal, laskettu C-,7H13N04: C; 69,15, H; 4,44, N; 4,74 saatu: C; 69,67, H; 4,70, N; 4,67 (9) 1-Hydroksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.
IR (Nujoli): 3200, 3100, 1690, 1620 cm-1 NMR (CF3C00H, ο) : 8,00-9,50 (5H,m)
Anal.laskettu C1QH7N04: C; 58,54, H; 3,44, N; 6,83 saatu: C; 57,93, H; 3,56, N; 6,77
Esimerkki 8
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 2 yhdiste.
(1) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-4-fenyyli-lH-pyrido/1,2-a/kinolin-1-oni-2-karboksamidi. Sp. > 270°C.
IR (Nujoli): 3250, 3150, 1675, 1640, 1610, 1580, 1115 cm"1
Anal, laskettu C21H14N6°2: C; 65,96, H; 3,69, N; 21,98 saatu: C; 66,43, H; 3,99, N; 22,15 (2) N-/5—(1H-Tetratsolyyli)/-(1-naftyyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. > 270°C.
IR (Nujoli): 3280, 1665, 1640, 1620, 1290,780, 770 cm-1 NMR (CF3COOH, 6): 7,27-8,25 ( 1 OH,m) ,8,77(1H,s) , 9,68 (1H,m)
Anal.laskettu C21H14N602: C; 65,96, H; 3,69, N; 21,98 saatu :C; 60,51, H; 3,75, N; 21,91 (3) N-/4-(IH-Tetratsolyyli)/-1-(4-bifenylyyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. Z 270°C.
IR (Nujoli): 6 3180,1670,1625,1590, 1100, 1035,780, 730 cm-1
Anal.laskettu C23H16N6°2: C; 67'64' H' 3,95, N; 20,58 saatu : C; 68,04, H; 4,31, N; 20,39 50 8351 8 (4) N-/5-(1H-Tetratsolyyli/-1-fenoksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-kar-boksiamidi. Sp. >270°C.
IR (Nujoli): 3200, 3150, 1660,1620, 1590,1010,780,750 cm-1 NMR (CF3COOH, 6): 7,08-7,67(5H,m), 7,97 (1H,m), 8,22-8,47 (2H,m), 8,70 (1H,m), 9,67 (lH,m)
Anal. laskettu C^H^NgO·^ C; 58,62 , H; 3,47, N; 24,13 saatu : C; 59,39, H; 3,54, N; 24,06 (5) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-1-(3-tolyyli)-4H-kinolitsin-4-oni- 3-karboksamidi. Sp. Z 270°C.
IR (Nujoli): 3160,1670, 1640,1620, 1600, 1585 cm-1 NMR (CF3COOH, 6): 2,52 (2H,s),7,17-7,62(m,4H), 7,70-8,40 (3H,m), 8,73 (1H,s), 9,63 (lH,m)
Anal.laskettu C-|8H14N6°2: C; 62'42' H? 4^07/ N? 24,26 saatu : C; 63,03, H; 4,16, N; 24,56 (6) N-/5-1H-Tetratsolyyli)/-1-(4-kloorifenyyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. > 270°C.
IR (Nujoli): 3220, 1675, 1640, 1600, 1480, 1290,1040,770 cm-1
Anal. laskettu C^H^CINg02: C; 55,67, H; 3,02, N; 22,91 saatu : C; 57,45, H; 3,26, N; 21,47 (7) N-(2-Pyridyyli)-1-fenyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. /Sp. 227-229°C.
IR (Nujoli): 1680, 1620, 1550, 1480,1300,780,770 cm"1 NMR (CF3COOH,6 ): 7,35-8,18(1 OH,m) , 8,35-8,77(2H,m) ,9,60(1H,m) Anal, laskettu C-.H1CN00-: C; 73,89, H; 4,43, N; 12,31
Δ 1 1 D J Z
saatu : C; 74,17, H; 4,61, N; 12,26 (8) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-1-hydroksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. Z 250°C.
IR (Nujoli): 3200 (sh), 1660, 1620, 1580 cm"1
Anal.laskettu C1 .jHgNgC^. 1 /2H20: C; 46,97 ,H; 3,22, N; 29,85 saatu: C; 46,48, H; 3,31, N; 29,57 (9) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-1- (3-metoksifenyyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. > 270°C.
61 83 51 8 IR (Nujoli): 3150, 1680, 1640,1620,1590,1490, 1300, 1210, 1030, 790, 780 cm'1 NMR (CF3C00H, 6): 4,13 (3H,s), 7,17-7,52(3H,m), 7,55-8,15(2H,m), 8,18-8,43(2H,m) , 8,80(1H,s) , 9,67(1H,m)
Anal. laskettu cigH14N6°3: C; 59,67 , H; 3,89, N; 23,19 saatu : C; 59,81, H; 4,19, N; 23,35 (10) N-/5-(IH-Tetratsolyyli)/-1 -(2-tolyyli)-4H-kinolitsin-4-oni- 3-karboksamidi. Sp. > 270°C.
IR (Nujoli): 3200, 3120, 1680,1620,1490, 1290,1030,780 cm-1 NMR (CF3COOH, δ): 2,15 (3H,s), 7,25-7,70(4H,m), 7,77-8,43(3H,m), 8,77(1H,s), 9,77 (1H,s)
Anal.laskettu C^gH^NgC^: C; 62,42, H; 4,07, N; 24,26 saatu : C; 62,75, H; 4,06, N; 24,35
Esimerkki 9
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 1 yhdiste.
(1) 7-(n-Butoksi)-1-fenyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.
Sp. 155-157°C.
IR (Nujoli): 1720, 1610, 1495, 1425 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 0,95 (3H,t,J=5Hz), 1,3-2,0 (4H,m), 4,20(2H,t,J= 5Hz) , 7,3-7,7 (5H,m) , 7,80(2H,s), 8,10(1H,s), 8,80 (1H,s), 14,1 (1H, leveä s) •(2) 1 -Allyylioksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo. Sp.
140-14 3°C.
IR (Nujoli): 3100, 1730,1720,1610,1580,1420,1095,1065,770 cm-1 NMR (CF3C02H, 6): 4,90-5,1 3 (2H,xn) , 5,35-5,78 (2H,m) , 5,90-6,57 (1H ,m) 7,97-8,67(3H,m),8,77-9,03(1H,m), 9,39-9,67(1H,m) (3) 1-(N-metyylianiliino)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.
Sp. 185°C (hajoaa).
IR (Nujoli): 1720, 1700(sh), 1620 cm-1 : NMR (CFgCOOH,δ ): 3,58 (3H,s), 6,60-7,50 (5H,m), 7,80-8,60(3H,m), 8,64 (1H,s), 9,50 (1H,d,J=7Hz) 62 8351 8
Anal, laskettu C^H^N^: C; 69,38, H; 4,79, N; 9,52 saatu: C; 69,03, H; 4,76, N; 9,31 (4) 1-Bentsyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo. Sp.221-223°C.
IR (Nujoli): 3380, 1720,1620,1410,1320, 1070, 1020,780 cm"1
Anal.laskettu C1?H13N03: C; 73,11,H; 4,69, N; 5,02 saatu: C; 73,72, H; 4,92,N; 5,04 (5) 1-Fenyylitio-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo. Sp. 195— 197°C.
IR (Nujoli): 3350, 1720, 1620, 1400, 1285,1065,885,780,740 cm"1
Anal.laskettu C^H^.NO^S': C; 64,63, H; 3,73, N; 4,71 loll J
saatu : C; 65,04, N; 3,90, N; 4,73 (6) 1-Fenyylisulfonyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.
Sp. > 250°C.
IR (Nujoli): 1730,1640,1620, 1580, 1160, 1140 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ ): 7,30-8,50(7H,m) 8,60 (1H,d,J = 8Hz) ,9,00 (1H,s) 9,50 (1H,d,J=8Hz) . Anal. laskettu C..N0CS': C; 58,35, H; 3,37 1 b T I b saatu: C; 58,62, H; 3,31
Esimerkki 10 3- Etoksikarbonyyli-1-bentosyyli-4H-kinolitsin-4-onin (2,14 g) liuoksen kloroformissa (65 ml) lisättiin tipottain trimetyylisilyyli-jodidia (1,04 ml) 0°C:ssa. minkä jälkeen lisättiin trimetyylisilyy-lijodidia (1,04 ml). Sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin trimetyylisilyylijodidia (1,04 ml). Sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa, reaktioseos laimennettiin kloroformilla ja pestiin vedellä. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen kloroformiuute suodatettiin ja väkevöitiin. Sakka pestiin kylmällä kloroformilla, jolloin saatiin 1-bentsoyyli-1H-kinolitsin- 4- oni-3-karboksyylihappoa (1,252 g) keltaisina kiteinä.
: IR (Nujoli): 1735, 1630,1610, 1455, 1440, 1370 cm"1 NMR (CDCl3, 6): 6,70-8,30 (9H,m) ,8,42-8,68(1H,d,J=3Hz) 63 8351 8
Anal.laskettu C^H^NC^: C; 69,62 , H; 3,78, N; 4,78 saatu: C; 62,89, H; 3,54, N; 3,70
Massa: m/e (M + )
Esimerkki 11
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 2 yhdiste.
(1) 7-(n-Butoksi)-1-fenyyli-N-/5-(1H-tetratsolyyli)/-3H-kinolitsin- 4-oni-3-karboksamidi. Sp. > 205°C (hajoaa).
IR (Nujoli): 1670, 1635, 1580, 1370 cm"1 NMR (DMSO-d„, o): 1,00 (3H,t,J=5,6Hz),1,02-2,10 (4H,m), 4,18 (2H, 6 t,J=6Hz), 6,80-7,25(2H,m), 7,40-7,65 (3H,m), 7,68-8,00(2H,m), 8,20(1H,s), 8,87(1H,leveä s) (2) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-1-fenyylitio-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. >270 °C.
IR (Nujoli): 3180,1660,1640,1620,1285,1035,780, 730 cm“1
Anal.laskettu C17H12N602S: C; 56,04, H; 3,32, N; 23,06 saatu : C; 56,61, H; 3,53, N; 23,48 (3) 1-(N-Metyylianiliino)-N-/5-(1H-tetratsolyyli)/-4H-kinolitsin- 4-oni-3-karboksamidi. Sp. Z230°C.
IR (Nujoli): 3200,1660,1640, 1620, 1290, 1030 cm"1 NMR (CF3COOH, δ): 3,74 (3H,s), 6,80-7,60(5H,m), 7,62-8,08(1H,m), 8,15-8,40(2H,m),8,85(1H,s), 9,65(1H,d,J=7Hz) (4) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-1-allyylioksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. > 270°C (hajoaa).
' IR (Nujoli): 3200,1660,1620,1580,1500,1220,1100,1040, 1020,955 770 cm-1 NMR (CF3COOH, 6): 4,90-5,17 (2H,m), 5,37-5,80 (2H,m), 5,90-6,55 (1H,m) , 8,93-9,02 (4H,m) ,9,50-9,73(1H,m)
Anal.laskettu Cl4H12Ng03: C; 53,85, H; 3,87, N; 26,91 saatu : C; 54,20, H; 3,81, N; 26,93 (5) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-1-bentsyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3- karboksamidi. Sp. >270°C.
64 83 51 8 IR (Nujoli): 3140, 1660, 1620, 1595, 1490, 1295, 1040, 1005, 775, 720, 690 cm-1
Anal.laskettu ci8H14N6°2: C; 62,42, H; 4,07, N; 24,26 saatu : C; 62,88, H; 4,54, N; 24,52 (6) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-1-fenyylisulfonyyli-4H-kinolitsin- 4-oni-3-karboksamidi. Sp. > 250°C.
IE (Nujoli): 1680, 1640, 1620, 1590 cm-1
Anal.laskettu C^H^NgO^S: C; 51,51, H; 3,05, N; 21,20 saatu: C; 51,71, H; 2,93, N; 21,83 (7) 1-Bentsoyyli-N-/5-(1H-tetratsolyyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. > 250°C.
IR (Nujoli): 1690, 1630, 1380, 1240, 1120 cm-1 NMR (CFgCOOH, 6): 7,40-8,25 (5H,m), 8,22-8,51(1H,m), 8,70(1H, leveä s) , 8,93 (1H,s), 9,12 (1H,d,J=9Hz) , 9,73 (1H,d,J=7Hz)
Anal, laskettu C^H^NgOg: C; 60,00, H; 3,36, N; 23,32 saatu : C; 56,90, H; 3,80, N; 24,97
Esimerkki 12
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 6 - (1) yhdiste.
(1) 1-Bentsoyyli-N-/5-(1H-tetratsolyyli)/-4H-kinolitsin-4-oni-3-Karboksamidi-natriumsuola. Sp. 248-250°C (hajoaa).
IR (Nujoli): 1670, 1610, 1550, 1480, 1450 cm"1 (2) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-1-fenyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-kar-boksamidi-natriumsuola. Sp. > 250°C.
• IR (Nujoli): 3150(leveä), 1660 (sh) , 1650 , 1640,1620 cm"1 NMR (DMSO-d,,δ ): 7,40-8,00 (9H,m), 8,50 (1H,s) ,9,30-9,60(1H,m) b (3) N-/5-(1H-Tetratsolyyli)/-1-fenoksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-kar-boksamidi-natriumsuola. Sp. 250°C.
IR (Nujoli): 1660 cm-1 65 83 51 8 NMR(DMSO-dg, δ): 6,9-7,8 (6H,m), 8,01(2H,d,J=4Hz), 8,32(1H,s), 9,42(1H,d,J=7Hz), 12,30(1H,s)
Anal.laskettu C., ?H1 .^NaC^: C; 55,14, H; 2,99, N; 22,70 saatu : C; 54,78, H; 3,63, N; 20,44
Esimerkki 13
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 1 yhdiste.
1-Bentsoyyli-7-n-butoksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappo.
Sp. 155-156°C.
IR (Nujoli): 1720, 1620, 1580, 1495 cm-1 NMR (CDC13> 6): 1,03(3H,t,J=6Hz), 1,30-2,17(4H,m), 4,23(2H,t,J= 6Hz) , 7,17-7,93 (6H,m) ,8,70 (1H,s) , 8,88(1H,d, J=10Hz) ,9,02(1H,d,J=2Hz) ,13,60(1H,leveä s)
Esimerkki 14
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 2 yhdiste.
(1) 1-Bentsoyyli-6-n-butoksi-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-kinolitsin- 4-oni-3-karboksamidi. Sp. 227°C.
IR (Nujoli): 1680,1660,1625, 1585,1550,1495 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,2-2,0 (4H,m), 4,23(2H,t,J=6Hz), 7,08(2H,leveä s), 7,37-8,17 (6H,m), 8,43 (1H,s), 8,75 (1H, d,J=10Hz), 8,93 (1H,d,J=2Hz) (2) N-(4H-5-Amino-1,2,4-triätsoi-3-yyli)-7-n-butoksi-1-fenyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi. Sp. 220°C.
IR (Nujoli): 1690, 1650, 1490, 1465, 1450 cm-1 - NMR (DMSO-dc, δ): 0,80-1,10 (3H,t), 1,30-2,10(4H,m), 4,18(2H,t), b 7,03(1H,s),7,83(1H,d,J=7Hz),8,26(1H,s),8,87(1H,s) Massa: m/e 387 (M+) *3) 1-Etoksikarbonyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-kinolitsin-4- oni-3-karboksamidi. Sp. > 250°C.
IR (Nujoli): 1665, 1640, 1610, 1595,1580 cm-1
Massa: m/e 328 (M+) 66 8 3 51 8
Esimerkki 15
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 6 - (1) yhdiste.
(1) 1-Bentsoyyli-7-n-butoksi-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-kinolitsin- 4-oni-3-karboksamidi-natriumsuola. Sp. 200-203°C.
NMR (DMSO-d6, δ): 0,98 (3H,t,J=6Hz), 1,20-2,0(4H,m), 4,25(2H,t,J= 6Hz) , 7,32-8,17 (6H,m), 8,57(1H , s) ,8,75(1H,d,J = 10Hz), 9,02(1H,d,J=2Hz),11,87(1H,leveä s) (2) 7-n-Butoksi-1-fenyyli-N-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidi-natriumsuola.
IR (Nujoli): 1680, 1640, 1620, 1585 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 0,80-1,20 (3H,m), 1,30-2,10(4H,m), 4,00-4,48(2H, m), 7,43-7,68(5H,m), 7,70-7,90(2H,m), 8,40(1H,s), 9,00 (1H,d,J=2Hz)
Esimerkki 16 1,3-dietoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4onin (1 g) liuokseen kloroformissa (20 ml) lisättiin huoneenlämpötilassa trimetyylisilyyli-jodidia (0,49 ml) ja seosta sekoitettiin 4 tuntia ja kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia. Huoneen lämpötilan jäähdyttämisen jälkeen seos pestiin vedellä, vesipitoisella natriumtiosulfaatilla ja suolaliuoksella. Kuivaamalla magnesiumsulfaatilla ja haihduttamalla saatiin kiteistä jäännöstä, joka pestiin isopropyylialkoholilla, jolloin saatiin 1-etoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyy-lihappoa (794 mg). Sp. 189°C.
IR (Nujoli): 1735, 1710, 1635, 1620 cm'1 ' NMR (DMSO-d,. , δ ): 1,34(3H,t,J=7Hz), 4,33 (2H ,q , J = 7Hz) , 7,45-7,95
O
(1H,m) , 8,00-8,4 5(1H,m) ,8,90(1H,s) ,9,05-9,60 (2H,m)
Massa: m/e 261 (M+)
Anal. laskettu C ^ η -] N05 : C; 59,77, H; 4,24, N; 5,3 6 saatu: C; 59,12, H; 4,59, N; 5,33 67. 8351 8
Esimerkki 17 1,3-Dietoksikarbonyyli-4H-kinolitsin-4-onin (896 mg) liuokseen metanolissa (9 ml) lisättiin huoneenlämpötilassa 6N natriumhydroksidia (2,58 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden 1 tunti. 0°C:een jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos tehtiin happameksi pH-arvoon 2 6N suolahapolla ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 4H-kinolitsin-4-oni-1,3-dikarboksyylihappoa (202 mg). Sp. > 250°C.
IR (Nujoli): 1675, 1655, 1635 cm"1 NMR (D20, NaOD,δ ): 7,30-8,10, 8,65(1H,s) ,8,70-9,00(1H,m)9,30 (1H,d,J = 7Hz)
Esimerkki 18 1-Etoksikarbonyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidin (500 mg) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin huoneenlämpötilassa 1N vesipitoista natriumhydroksidia (6 ml) ja seosta kuumennettiin 1 tunti 100°C:ssa. 0°C jäähdyttämisen jälkeen seos tehtiin happameksi pH-arvoon 2 6N suolahapolla ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 1-karbok-si-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksamidia (280 mg). Sp. > 250°C.
1R (Nujoli): 1670, 1640,1615,1590 cm"1 NMR (D20-Na0D,6 ):7,24-7,60 (1H,m),7,60-8,07 (1H,m), 8,68-9,05 (1H, m), 8,84 (1H,s), 9,30(1H,d,J=8Hz)
Massa: m/e 272 (M+)
Anal.laskettu C^HgNgC^ .Η2<3: C; 45,29, H; 3,16, N; 26,41 saatu: C; 45,29, H; 3,62, N; 26,56
Esimerkki 19
Pyridin-2-yylietikkahappo-hydrokloridin (1 g) liuokseen N,N-dime-tyyliformamidissa (10 ml) lisättiin huoneenlämpötilassa N,N'-kar-bonyylidi-imidatsolia (934 mg) ja seosta kuumennettiin 20 minuut-: tia 60°C:ssa. Seokseen lisättiin 60°C:ssa 2,2-dimetyyli-1,3-diok-saani-4,6-dionia (830 mg) ja seosta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa. Liuotin tislattiin pois ja jäännös laimennettiin klo- 68 83518 roformilla ja pestiin vedellä. Kloroformikerros uutettiin vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vesikerros pestiin kloroformilla ja tehtiin happameksi pH-arvoon 2 6N suolahapolla 0°C:ssa ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-hydroksi-4H-kinolitsin-4-oni-3-karboksyylihappoa (220 mg). Sp. 194-19 5°C.
IR (Nujoli): 1690, 1605,1370, 1300 cm'1 NMR (DMSO-d6,6 ): 6,75(1H,s), 7 , 15-7,45(1H,m) , 7,76(2H,d) ,8,90 (1H,d,J=6Hz)
Massa: m/e 205 (M+)
Anal.laskettu C^qH^NO^: C; 58,54, H; 3,44, N; 6,83 saatu: C;58,49, H; 3,17, N; 6,86

Claims (2)

69 83518
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita kinolitsi-noni-yhdisteitä, joiden kaava on R2 R3 o jossa R1 on karboksi, karbamoyyli, pyridyy1ikarbamoyy1i, pyrimidi-nyy1ikarbamoyyli, pyrimidinyylikarbamoyy1i, joka on substi-tuoitu alkyylilla, pyratsinyylikarbamoyy1i, fenyy1ikarbamo-yyli, joka voi olla substituoitu hydroksilla, tiatsolyyli-karbamoyyli, joka voi olla substituoitu aminolla, pyri-datsinyylikarbamoyy1i, joka voi olla substituoitu halogeenilla, tetratsolyylikarbamoyyli, syano, tiokarbamoyyli tai tetratsolyyli; R2 on vety, hydroksi, alempi alkyyli tai alempi alkoksi, ja R3 on vety, hydroksi, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi aikoksikarbonyy 1 i , karboksi, alempi alkenyylioksi, fenyyli, naftyyli, bifenyyli, fenyyli, joka on substituoitu alempi alkyylilla, halogeenilla tai alempi alkoksilla, fenyylitio, bentsoyyli, fenyy1i(ai empi)a 1 kyy1i, bentseenisulfonyy1i, fenyyliamino, joka on substituoitu alempi alkyylilla typpi-atomissa, tai fenoksi; tai sen suolaa, tunnettu siitä, että (1) poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä yhdisteestä, jonka kaava on "ί^Λ 70 8351 8 jossa R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja R4 on suojattu karboksi, tai sen suolasta niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on C00H o jossa R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (2) amidoidaan yhdiste, jonka kaava on r2 r3 yys COOH jossa R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdos karboksiryhmässä tai sen suola niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on o jossa R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä ja Rl on amidoitu karboksi, tai sen suola; tai (3) dehydratoidaan yhdiste, jonka kaava on VI 8351 8 vA N CONH2 0 jossa R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä tai sen suola niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on ? r3 o jossa R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (4) saatetaan yhdiste, jonka kaava on j*vS| 0 jossa R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola reagoimaan rikkivedyn kanssa niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on
2 R3 >vS NAr "_NH2 o 72 8351 8 jossa R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (5) muodostetaan tetratsoliryhmä yhdisteeseen, jonka kaava on 2 r3 VvS 0 jossa R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolaa niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on R2 R3 n- N τ II II NNr/'U" Π H o jossa R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (6) poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä yhdisteestä, jonka kaava on "ΓΛ o jossa R1 ja R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja R^ on suojattu karboksi, tai sen suolasta niin, että saadaan yhdiste, jonka kaava on 73 8351 8 COOH ^ nv^r1 0 jossa R1 ja R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa yhdistettä, jonka kaava on 'vA·1 0 jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R1 on tetratsolyylikarbamoyyli, tai sen suolaa, tunnettu siitä, että amidoidaan yhdiste, jonka kaava on 2 r3 |*yS COOH o jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdannainen karboksiryhmässä tai sen suola. I 74 83 51 8 i ! Patentkrav ί
FI853731A 1984-11-23 1985-09-27 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kinolizinonfoereningar. FI83518C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848429710A GB8429710D0 (en) 1984-11-23 1984-11-23 Pharmaceutical composition
GB8429710 1984-11-23
US71243585 1985-03-18
US06/712,435 US4650804A (en) 1984-03-30 1985-03-18 Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents
US06/770,953 US4698349A (en) 1984-03-30 1985-08-30 Quinolizinone compounds, and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents
US77095385 1985-08-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI853731A0 FI853731A0 (fi) 1985-09-27
FI853731L FI853731L (fi) 1986-05-24
FI83518B FI83518B (fi) 1991-04-15
FI83518C true FI83518C (fi) 1991-07-25

Family

ID=27262528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI853731A FI83518C (fi) 1984-11-23 1985-09-27 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kinolizinonfoereningar.

Country Status (8)

Country Link
AU (1) AU598446B2 (fi)
CA (1) CA1268458A (fi)
DK (1) DK165554C (fi)
FI (1) FI83518C (fi)
GR (1) GR852368B (fi)
HU (1) HU206710B (fi)
NO (1) NO162285C (fi)
PH (1) PH23064A (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW17385A1 (en) * 1984-11-06 1986-02-19 Hoffmann La Roche Tricyclic pyridine derivatives
AU616916B2 (en) * 1987-11-20 1991-11-14 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. 4h-quinolizin-4-one compounds exhibiting therapeutic activities

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW17385A1 (en) * 1984-11-06 1986-02-19 Hoffmann La Roche Tricyclic pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI853731L (fi) 1986-05-24
AU598446B2 (en) 1990-06-28
DK434185A (da) 1986-05-24
DK434185D0 (da) 1985-09-25
DK165554B (da) 1992-12-14
NO853525L (no) 1986-05-26
HU206710B (en) 1992-12-28
AU4734185A (en) 1986-05-29
NO162285B (no) 1989-08-28
PH23064A (en) 1989-03-27
CA1268458A (en) 1990-05-01
DK165554C (da) 1993-04-26
FI853731A0 (fi) 1985-09-27
HUT38931A (en) 1986-07-28
FI83518B (fi) 1991-04-15
NO162285C (no) 1989-12-06
GR852368B (fi) 1985-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4650804A (en) Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents
CA1103246A (en) Thiazine derivatives
NO874904L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye imidazopyridin-forbindelser.
RU2238937C2 (ru) Производные имидазола, фармацевтическая композиция и способ профилактики и/или лечения на их основе
JPH11514361A (ja) Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅとしての複素環式化合物
EP0737193A1 (en) Pyrazolopyridine adenosine antagonists
EP0120589A1 (en) Imidazo-heterocyclic compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH1087629A (ja) 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
JPH11508267A (ja) ピラゾール化合物および医薬組成物
JP4825387B2 (ja) 新規な１，８−ナフチリジン−２（１ｈ）−オン誘導体
US4831030A (en) Diphenylpyridine compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same
Shatsauskas et al. Synthesis of benzo [c][1, 7] naphthyridine derivatives
CH645384A5 (de) 3-phosphonocephalosporansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel.
FI83518C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kinolizinonfoereningar.
AU769890B2 (en) Sulfonamide compounds and uses thereof as medicines
JPS6110584A (ja) イミダゾイソキノリン化合物およびその製造方法
SU1362402A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами
KR930001413B1 (ko) 퀴놀리지논 화합물의 제조방법
AU670708B2 (en) Palladium catalyzed vinylic substitution reactions with 2-substituted-pyridines
JPS60222482A (ja) キノリジノン化合物またはその塩を含有する抗アレルギー剤
JPH10226685A (ja) ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体
JPS62135473A (ja) イミダゾ−ル縮合複素環化合物
FI63401C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra- och 1-oxo-1h-pyrimido(1,2-a)kinolin-2-karboxylsyraderivat
JPS63225375A (ja) キノリジノン誘導体
KR19990011423A (ko) 신규한 세펨 유도체, 그의 제조방법 및 그의 항균제로서의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD