FI58136C

FI58136C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 16-deacetoxi-16alfa-acyltiofusidinsyraderivat

Info

Publication number: FI58136C
Application number: FI772066A
Authority: FI
Inventors: Welf Von Daehne; Poul Roedbroe Rasmussen
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1976-07-05
Filing date: 1977-07-01
Publication date: 1980-12-10
Also published as: SE436752B; PT66759B; GB1581335A; YU165477A; ATA455777A; FR2357574A1; DE2730196C2; PT66759A; AU516152B2; GR63210B; FI58136B; FR2357574B1; PH14058A; IT1083082B; ZA773739B; DK294177A; NZ184408A; IE45217L; AU2643877A; SE7707749L

Description

Ι-,Ρ^'-Ί rBl ηη KUWLUTUSJUUCAISU

[BJ (11) UTLÄCGNINCSSKRIFT 5 ΟΙ ΟΌ

Vgg C <4S> ΓαίοηΓ^,ϊ-'ΐαΙ " 'U W“D

(51) Kv.in.Va3 0 07 J 31/00, 41/00 SUOMI —FINLAND (21) P·*··**»*»»™·»—PaNMametalni 772066 (22) Hstamtapllvl —Aiwttknlnpdtf 01.07· 77 (23) ΑΙΙαι^βΙνλ—GiMihvadag 01.07-77 (41) Tulta (ulklMtul — BIMt offuntllj 06.01.78

Patentti· Ja rekisterihallitut (44) Nlhtivlk*Jp*non ja kuuL|ulk»l*im pvm. — n n

Patent· och reglsterstyrelsen Aiwoktn utia^d och utUkrtfun pubitcund 29.08.80 " (32)(33)(31) Pyydetty «MoUc···—Bugtrd priorltat 05.07-76

Engianti-England(GB) 27921/76 (71) Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Livens Kemiske Fabrik Produktions-aktieselskab), Industriparken 55, DK-2750 Ballerup, Tanska-Danmark (DK) (72) Welf von Daehne, Rungsted Kyst, Poul R^dbroe Rasmussen, Frederikssund, Tanska-Danmark(DK) (7I+) Oy Kolster Ab (5L) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien l6-deasetoksi-l6\-asyylitiofusidiini-happojohdannaisten valmi st amiseksi - Förfarande för framställning av tera-peutiskt användbara l6-deacetoxi-l6o£-acyltiofusidinsyrederivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien l6-de-as et oks i-l6q^-asyyli tiofus id i inihappoj ohd annai s ten valmistamiseksi, joiden kaava on H3G ch3 V?

«2U

vv^^C0QR3 H:c Γ P3 16 J3 H I CH3 Q1 ! j

I H

CH3 2 58136 jossa katkoviiva C-2i+:n ja 25'n välillä osoittaa, että nämä hiiliatomit ovat liittyneet toisiinsa joko kaksoissidoksella tai yksinkertaisella sidoksella, ja jossa Q, on happi tai ryhmä tai joissa Z on hydroksi, halo- geeni, metyylisul fonyylioksi, tolyylisulfonyylioksi tai atsido, on happi tai ryhmä ja R1 on suora tai haarautunut, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyy- li, tai fenyyli, ja on vety tai C1.. .C^-alkanoyylioksi-C.j.. .C^-alkyyli , sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yleisen kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin C-16-hiilessä samalla tapahtuu konfiguraation inversio, ja saadaan yleisen kaavan IV mukainen yhdiste:

H0C ^ CH

3 3 H.C CH

P Y

β" III

k / COOR2 C^°®2 %V'srV'x svvV2·10·'’ -U H C CH3 _ 3 CH3 CH3 + A-S-CO-R,-> ! β’ i

“3 CH

11 III 3 jy 1 Z1 joissa kaavoissa Q on happi tai ryhmä . /> tai , joissa Z' on hydroksi, formyylioksi, alkyylisulfonyylioksi, tolyylisulfonyylioksi, kloori, bromi tai jodi, ja Qg, R^ ja katkoviiva C-2ä:n ja C-25:n välillä merkitsevät samaa kuin edellä, ja A on vety tai kationi, X on kloori, bromi tai jodi, ja R^ on C...Cg-alkanoyylioksi-C^...C3-alkyyli tai bentsoyylioksimetyyli , bentsyyli tai metyyli- tai nitroryhmällä substituoitu bentsyyli, jonka jälkeen tarvittaessa kaavan IV mukainen yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi hydrolysoimalla, al- koholysoimalla tai hydraamalla, tai sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q.

II 1 ja/tai merkitsevät ryhmää hapetetaan, tai sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa on tai jossa Z" on hydroksi, metyyli Lai tolyyli sulfonyylioksi, muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z merkitsee halogeenia tai atsodia, tai kaavan I mukainen 3 58136 yhdiste, jossa C-2h:n ja C-25:n välillä on kaksoissidos, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

Yhdisteiden suoloista tulevat kysymykseen varsinkin farmaseuttisesti hyväksyttävät, myrkyttömät suolat, kuten alkalimetallisuolat ja maa-alkalimetal-lisuolat, esim. natrium-, kaliumr, magnesium- tai kalsiumsuolat, sekä myös ammoniakin ja sopivien myrkyttömien amiinien suolat; tiettyihin tarkdtuksiin, varsinkin paikalliseen käsittelyyn, voidaan käyttää myös hopeasuoloja.

Fusidiinihapon bakteereja tuhoavat ominaisuudet ovat tunnettuja; tunnettua on myös, että rakenteen muutokset voivat aiheuttaa tämän aktiivisuuden huomattavan alenemisen tai jopa täydellisen häviämisen.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on sekä in vitro että ^ in vivo mielenkiintoisia antimikrobisia ja farmakokineettisiä ominaisuuksia.Siten niitä voidaan käyttää ihmisten ja eläinten bakteeri-infektioiden käsittelyyn.

In vitro-tutkimukset ovat esimerkiksi osoittaneet, että yhdisteet tuhoavat useita bakteereja tehokkaammin kuin fusidiinihappo, esimerkkejä näistä bakteereista ovat Staphylococcus-, Streptococcus-, Neisseria-, Clostridia- ja Bacteroides-lajit sekä Bacillus subtilis, kuten seuraavasta taulukosta nähdään: 11 58136 en 0) τΡ h en cm ο ·η σ\ ο Ρ Η < f- LOCOOOCMOmcDO co o oo m o &) Ή H *··#.«.«,*,**, * ·. r. r, ΛΛ

P W5 OOHCMCMmCMHHLTv H OOOOJ CM CM VO

O 03 O H O LT\

ffl & ϋ X

Ph CM en en · o H Ph H o lr\ m m <L> CM CM CD O O O MD MD VO O CD MOOMOO O O la m CO U O * ^ Λ Λ Λ Λ Λ Λ ·» « (H ft r< « «H * * ΜΑ

•Η 02,¾ OOOCMCMHHHOCM Η Η 4 Η ΟΙ CVi CM CMMO

• H

-P w ' ' ' M <u c3 e g £> tri o o

O H >,H

Ä 0 Ph , O CD O CM D\ m m O m DC Dc P \ O CMrHCMOOOP^-CDCD-4· CD C— CO C— CM (V on CD en

+3 t}Q · (D A ** ♦* Λ fl * Λ Λ Λ Λ M M n M M M*» MM

3«. Ph m OOOHHOOOOO O OHOO OH «H H

CO — <D

H U

•H M H

<L) P CO

U $---------------------------------------- _ .___ <o en (U ·Η en

H O PC

Aj -P <D

Λ -H p CO

Ä Ph P C-

cd H

C eO

1> > · o Π CM VO O CO O O O O O CD CD

*^0 CO A-i C_J * ·· Λ p λ " ·* * e n r n •h -p Ph cdcohocoh-hcmcmuc cd lcn cr\ h o oh cmo

D -P cd O CM H i—I H O CO CM

H H H (D H

en |> CO H A

h ä____________ .

ÄH -—--—---

>» W

ö pm

C OP

O O P CO

h -p g h-

en en aJ H

•H O O eO O O ON 00 LTN Lf\ fr) o\ cd ♦ O HOOOJOJPOs— O VO OJ CO CM LTv VOt^-

^ ^ O OOLCNOOHOLAVOO O MOOITNO O CO OO

p I p< ********** * * M * r> r* AA

S o cd O OOOOOOOOHO o o -g- o o OH oo LTN ~p qj

M CQ H

§ ___________________ % cd l !*d lts cm en'*en-en»en·· · · · en · en m · n S -S -S -ä -S 3 -5 3 'S 3 3 Έ o -s -3 -Ö -ä CM Td en *h *h en *h en ή en h ·η ή ·η ·η en ή en .,-η I ή ^denen^ien^itnAienen en en en Ai ω Ai a; en O en «A!AicdAiC0A!cäAi>i Ai A! Ai O Hi 4 OAi •M t>»Ai t»> A<h i>>>5 !>j >j >3 Ai Ai Ai >» ir\ lts <- mmrnmmmmmmm m m m m n b mm m mmvommmmmmm m m m m m \o m m OOOOOOOOOO O O O O OO oo mmm m m m m m mmmm m m m t;

OOO O O O O O O O O O OOOO

•h cm i'iri-oo's'iyiiri· li ^ ^ 4-3 ζJf * * A ***** * * A r w\ A* G WWW ® K ® ffi »xj G G G Gh ffi ^

<D HM f H

5 | 3 en S* m m ä mmmmmppHmm S h p h m mm p r- ooooommoss .¾ comio oo

CO <y IIIIJIITll 3 T I -o CM -y I

·Η ^ ^ o m <L o o ********** , *** ζ/y UI * mmrnmmmmmmm h mmmo om

H 1 I CC

en <£ <? O

3 ·> - CO

£ m m o •HO PQ m pq pq pq , , en.. Hm_3-^-coHCMD\cocD o a m co o m m

W Ö CM CM CM CM m m CM m H CM CM LACD

58136

In vivo-tutkimukset rotilla, koirilla ja vapaaehtoiäLla koehenkilöillä ovat osoittaneet, että uudet yhdisteet imeytyvät tehokkaasti ruoansulatus-elimistöstä ja että ne ovat käytännöllisesti katsoen myrkyttömiä.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään inerttiä orgaanista liuotinta, esim. dimetyyliformamidia ja O-^C^Cieen lämpötilaa, edullisesti huoneen lämpötilaa.

Kaavan II mukaisten lähtöaineiden valmistus on kuvattu suomalaisessa patenttijulkaisussa 55852, tai kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisin menetelmin.

HZ1 ^ Kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa Q ' on ryhmä ’^~~^~»tai >, Z' on alkyylisulfonyylioksi- tai tolyylisulfonyylioksiryhmä, kloori, bromi tai jodi, voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi, joissa ^ Z' on halogeeni tai atsidoryhmä ja C-3 hiilessä tapahtuu konfiguraation inversio, saattamalla ne reagoimaan esimerkiksi alkalimetalli jodi di en tai -atsidien, tetrabutyyliammoniumkloridin, -bromidin tai -jodidin, tai hopeafluoridin kanssa.

Nämä reaktiot suoritetaan reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa, asetonissa tai asetonitriilissä, lämpötiloissa o-8o°c.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa Q ' on happi tai toinen ryhmistä

H Z

„ ]T>tai Z merkitsee samaa kuin yllä ja R„ on helposti hydrolysoitava L " n-' d esteriryhmä, kuten edellä määriteltiin, ovat vastaavien kaavan I mukaisten happojen helposti hydrolysoituvia estereitä.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet muutetaan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi erilaisin menetelmin riippuen I^in merkityksestä. Jos Rg on C^...C^-alkanoyyli- oksi-C1...C^-alkyyli tai bentsoyylioksimetyyli, edullisin menetelmä on hydro- " lyysi lievissä olosuhteissa, epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, esim.

kloorivety- tai p-tolueenisulfonihapolla vesi/metanoli- tai vesi/etanoli-seok- sessa, tai alkoholyysi heikon emäksen, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa, ja jos on bentsyyli tai metyyli- tai nitroryhmällä substituoitu bentsyyli, käytetään edullisesti katalyyttistä hydrausta esim. palladium/ hiili-katalysaattorin läsnäollessa.

Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Q1 ja/tai on happi, voidaan valmistaa myös vastaavista kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa ja/tai on ryhmä » alalla tunnetuilla hapetusmenetelmillä.

Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa sisältää halogeeni- atomin tai atsidoryhmän, kuten yllä määriteltiin, voidaan valmistaa myös H 2" suoraan kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa Q. on tai , I L ' ' n — ^ 6 58136 jossa Z" on hydroksi-, metyyli- tai tolyylisulfonyylioksiryhmä, tai näiden yhdisteiden helposti hydrolysoituvista estereistä, hyvin tunnetuin menetelmin, esim. muuttamalla C~3:n hydroksiryhmä halogeeniksi, jolloin samalla tapahtuu konfiguraation inversio, tai nukleofiilisesti substituoimalla metyyli- tai tolyylisulfonyylioksiryhmä hopeafluoridilla, teträbutyyliammoniumhalogenidilla tai alkalimetalliatsidilla.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ja helposti hydrolysoituvat esterit voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin.

Yhdisteet, joissa C-2U:n ja C-25:n välillä on yksinkertainen sidos, voidaan valmistaa myös vastaavista tyydyttämättöminä analogeista pelkistämällä, esim. katalyyttisellä hydrauksella, käyttäen esimerkiksi palladium/hiili-k at äly s aat t ori a.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka ovat käyttökelpoisia ihmis- ja eläinlääketieteessä tartuntatautien hoidossa.

Seuraavassa esitetään keksintöä valaisevia esimerkkejä välituotteiden valmistuksesta.

Valmistus 1 3-deoksi- l6-deasetoksi~3 A l6o(-dibromifusidiinihappoasetoksimetyyli- esteri

Natriumbromidin (3,09 g, 30 mmoolia) ja l6-epideasetyylifusidiini-happoasetoksimetyyliesterin (1,73 g, 5 mmoolia) liuokseen dimetyyliform-amidissa (30 ml) lisättiin sekoittaen tipoittain 0°C:ssa fenyyliklooriformi-aattia (3,78 ml, 30 mmoolia). Seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa neljä tuntia, ja sen annettiin olla huoneen lämpötilassa viisi vuorokautta. Lisättäessä metanoli-vesiseosta (1:1) (1+5 ml) saostui öljymäinen tuote, joka pestiin useita kertoja metanoli-vesiseoksella (1:1) välillä dekantoiden sekä liuotettiin lopuksi eetteriin (50 ml), pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Näin saatu amorfinen jäännös puhdistettiin kuivalla piihappogeeli-pylväskromatografiällä (petrolieetterietyyliasetaatti 9:1), jolloin haluttu tuote saatiin värittömänä vaahtona, joka kiteytettiin eetteri-petrolieet-teristä, sp. 125-126°C.

7 58136

Valmistus 2 3-deok8i-l6-deasetoksi-3B. l6g-dibroml-24.25-dihydrofusidiinlhap-noasetoksimetvyliesteri Käyttämällä valmistukseen 1 menetelmässä l6-epideasetyyli-24,25-dihydrofusidiinihappoasetoksimetyyliesteriä 16-epideaeetyylifusidiinihap-poaeetoksimetyylieeterin sijasta saatiin 3"deoksi-l6-deasetoksi-3P*l6a-dibromi-24,25-dihydrofusidiinihappoasetoksimetyyliesteriä värittömänä vaahtona.

NMR-spektrissä (CDCl^) on seuraavat signaalit: 6 « 0,77 (s, JHj CH^-IS), 0,87 (d,J-5»5* 6H; CHj-26 ja CHj-27), 1,05 (β, 3H·, CHj-19), 1,08 (d,J-7, JH; CHj-30), 1,43 (β. 3H; CHj-32), 2,10 (s, 3H; COCH^, 3,45 (m, lHj CH-13), 3,60 (hm, 1H; CH-3), 4,33 (m, 1H; CH-ll), 5,56 (bt, 1H? CH-16), ^ ja 5,80 ja 5,90 (dd, J«6, 2H; OCHgO) ppm.

Sisäisenä referenssinä oli tetrametyylisilaani.

Valmistus 3 3.11- diketo-l6-dea8etoksl-l6a-bromifUBidlinihai>poa8etok8lmetyyll- e8terl l6-deasetok8i-l6a-bromifueidiinihappoasetoksimetyyliesterin (3,05 g, 5 mmoolia) sekoitettuun liuokseen asetonissa (50 ml) lisättiin tipoittain 0°C:sea 3,12 ml Jones'in reagenssia (26,72 g kromitrioksidia liuotettuna 23 ml:aan väkevää rikkihappoa ja laimennettuna vedellä 100 mltksl). Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 40 minuuttia. Sitten lisättiin sekoittaen vettä (50 ml) ja etyyliasetaattia (150 ml), orgaaninen kerros erotettiin, ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (25 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (4 x 20 ml), kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu yhdiste värittömänä vaahtona, jota ei saatu kiteytymään.

" Valmistus 4 3.11- dlketo-l6-deasetoksl-l6g-broml-24.25-dlhydrofusidlinlhappo-asetoksimetyyllesterl

Noudattaen valmistuksen 3 menetelmää käyttäen l6-deasetoksi-l6a-bromi-24,25-dihydrofusidiinihappoasetoksimetyyliesteriä l6-deasetoksi-l6a-bromifusidiinihappoasetoksimetyyliesterin sijasta saatiin 3,ll-diketo-l6-deasetoksi-l6a-bromi-24,25-dihydrofusidiinihappoasetoksimetyyliesteriä värittömänä vaahtona.

8 581 36 BMR-epektrissä (CDCl^) on seuraavat signaalit; δ - 0,88 (d, J-5,5, 6H; CH-3-26 ja CHj-27), 1,04 (s, 3H; CEj-18), 1,07 (d, J-7, 3H; CEj-30), 1,08 (s, 3H; CEj-19), 1,25 (a, 3H} CEj-32), 2,14 (s, 3H; COCBj), 3,50 (bm, IE; CH-13), 5,73 (bt, IE; CE-16), ja 5,86 ja 5,94 (dd, J-6, 2H; OCHgO) ppa.

Sisäisenä referenssinä käytettiin tetrametyylisilaania.

Valmietus 5 3-epi-l6-deaBetoksi-l6g-bromifu8ldiinihappoasetokBlmet.yylleBteri 3,ll-diketo-l6-deasetokei-l6g-bromifusidiinihappoaeetoksimetyyli-esterin (1,82 g, 3 mmoolia) liuokseen etanolissa (30 ml) lisättiin 0oC:esa natriumboorihydridiä (0,17 g). Sekoitettiin 0-5°Cseea 10 minuuttia, sitten lisättiin uusi annos natriumboorihydridiä (0,17 g), ja seosta sekoitettiin alhaisessa lämpötilassa vielä 30 minuuttia. Ylimääräinen natrium-boorihydridi poistettiin lisäämällä etikkahappoa, seos tehtiin happameksl laimealla kloorivetyhapon vesiliuoksella, ja seokseen lisättiin vettä (50 ml). Saatu öljymäinen sakka uutettiin eetterillä (2 x 25 ml), eette-riuutteet pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin haluttu yhdiste saatiin värittömänä vaahtona.

Valmistus 6 5-epl-l6-deaBetoksi-l6«-bromi-24.25-dihydrofusidiinlhaPT)oasetoksi- metvvliesterl Tämä yhdiste saatiin noudattamalla valmistuksen 5 menetelmää, mutta korvaamalla siinä käytetty 3,ll-diketo-l6-deasetoksi-l6a-bromifueidii-nihappoasetoksimetyyliesteri 3,H-diketo-l6-deasetoksi-l6a-bromi-24,25-dihydrofusidiinihappoasetoksimetyyliesterillä.

NME-spektrissä (CDCl^) on seuraavat signaalit: 6 - 0,77 (e, 3H; CH^-18), 0,87 (d, J-6, 6E; CHj-26 Ja CEj-27), 0,95 (d, J-6, 3E; CE^-30), 1,01 (s, 3H; CB3-19), 1,42 (s, 3H; CE3-32), 2,12 (s, 3H; COCEj), 3,10 (b, IB; CH-3), 3,42 (bm, IE; CB-13), 4,57 (bm, IB; CE-ll), 5,62 (bt, IE; CB-16),

Ja 5,85 ja 5,92 (dd, J-6, 2E; OCEgO) ppm.

Sisäisenä referenssinä käytettiin tetrametyylisilaania.

Valmistukset 7-12 l6-deasetok8i-l6g-bromlfusldiinihapon. ^-epi-l6-deasetoksi-l6g-bromifusldiinihapon .1a niiden vastaavien 24.25-dihydroanalogien asetoksl-metyyllesterien 5-0-mesyyli- ,1a 5-0-tosyyli.1ohdannaiset

Yleinen menetelmä; Lähtöaineen (10 mmoolia; - E,g-0E tai Ε,β-ΟΕ s 58136 alla olevassa kaavassa) liuokseen metyleenikloridipyridiinissä (1:1) (40 ml) lisättiin tipoittain -15°C:ssa metaanisulfonyyli- tai p-tolueenisulfonyy-likloridin 2-m liuos metyleenikloridissa (15 ml). Seosta sekoitettiin -15° C:ssa tunnin ajan, ja se sai sitten olla jääkaapissa yön yli. Seokseen lisättiin jäävettä (50 ml), sitä sekoitettiin 30 minuuttia, sitten orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin eetterillä (2 x 40 ml), ja yhdistetyt orgaaniset uutteet peetii* 2-n kloorivetyhapolla, sitten 0,5-m natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote vaahtona.

Tällä menetelmällä valmistetut yhdisteet on koottu seuraavaan taulukkoon Is

Taulukko T*

Is^COOCH-OCOCH-HOx J J

''/ν,Α ,, Έτ

QiJCr 5 8136 __Saatu yhdiste________________>

Ssimerk- Qx C-2^,25 Sp. (°C) NMR (CDC1 ), kemiallinen d sidos p siirto 7 H,a-0S02CH3 kaksois 115-116 c/=3.0'4(s, 3H; OSO,,CH3) ja 4.85(m,lHj CH-3) ppm 8 H, p-0S02CH3 kaksois amorfinen </*3·02( s, 3H| 0S02C1I3) ja 4.20(b,lH; CH-3) ppni 9 H, a-0S02CH3 yksinkert. amorfinen ¢^=3.00( s, 3H; 0S02CH3) ja k,78(m,1H5 CH-3) ppm . 10 H,P-0S02CH3 yksinkert. amorfinen ^=3.03( s, 3H; 0SO2CH ) ja - 4,l8(b,1H; CH-3) ppm 11 Η,α-OSO -{0)-CH kaksois amorfinen <f=2.h7(s,3H; arom. C H ),

* J 4.70(m,lH; CH-3), J

~ ^" · :------------ ” 7.37 ja 7.87 (2d, J=8, ί»Η{ arom. CH) ppm -12 H,p-0S02-^^-CJI3 yksinkert. anorfinen 7.35 ja 7.83(2d, J=8, 1 i|H; arom.CH) ppm

Valmistus 13 3-deok3i-l6-deasetoksi-3g.l6g-dibromifusldllnihaPT)oasetok8imetyyll- eeterl 3-epi-l6-deaeetokBi-l6g-bromifusidiinihappoa8etoksimetyylieeterin (l,22 g, 2 mmoolia) ja trifenyylifosfiinin (l,18 g, 4,5 mmoolia) liuokseen kuivassa eetterissä (25 ml) lisättiin tetrabromimetaania (1,53 fif, 4 mmoolia), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Saostunut trifenyylifosfiiniokeidi suodatettiin, pestiin kuivalla eetterillä ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Näin saatu öljymäinen jäännös puhdistettiin kuivalla piihappogeelipylväekromatografiällä (etyyliasetaatti-pet-rolieetteri 1:9), jolloin haluttu tuote saatiin värittömänä vaahtona.

581 36 11

Valmistus 14 ^-deokBi-l6-deasetoksi-3ot. l6«-dibroml-24.25-dihydrofusldlinihappo-asetoksimetyyliesterl Tämä yhdiste saatiin käyttämällä 3">,epi-l6-dea8etok8i-l6a-bromi-24,25-dihydrofusidiinihappoasetoksimetyyliesteriä 3-epi-l6-deasetoksi-l6a-bromifusldlinihappoasetoksimetyyllesterin sijasta valmistukeen 13 menetelmässä.

Keksintöä kuvataan edelleen eeuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1 l6-deaBetoksi-l6P-(aaetrelltlo)-fusidlinihappo A. l6-deasetok8i-l60-(asetyylitio)fuBldilnihappoasetokBimetwll- esteri lö-deasetoksi-löa-bromifusidiinihappoaeetokeimetyyliesterin (4*88 g, 8 mmoolia) liuokseen dimetyyliformamidissa (30 ml) lisättiin kalium-tioasetaattia (1,47 g, 12 mmoolia), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Seos laimennettiin eetterillä (200 ml), pestiin vedellä (2 x 30 ml, 4 x 23 ml), ja orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin haluttua yhdistettä saatiin 4,8 g värittömänä vaahtona.

B. l6-deasetoksl-l60-(asetyylltlo)fusidllnlhappo

Yllä valmistetun l6-deasetoksi-l60-(asetyylitio)fusidiinihappoase-toksimetyyliesterin (4,8 g, noin 6 mmoolia) jääkylmään liuokseen metano-lissa (80 ml) lisättiin kaliumkarbonaattia (2,22 g, 16 mmoolia), ja seosta sekoitettiin 0-3°C:ssa 20 minuuttia. Heaktioseos kaadettiin jääveteen (noin 230 ml), tehtiin happameksi 4-n kloorivetyhapolla, ja muodostunut öljymäinen sakka uutettiin eetterillä (2 x 100 ml). Yhdistetyt eetteri-uutteet pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saatu amorfinen jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 3*22 g l6-deasetoksi-l60-(asetyylitio)fusidiinihappoa, sp. 208-210°C. Kiteyttämällä kahdesti uudelleen metanoli-di-isopropyyli-eetteristä saatiin analyysinäyte, sp. 213-214°C.

12 58136

Esimerkki 2 l6-deaBetok8l-l6B-(bentsoyylltio)fusldllnlhappo A. 3-0-formyyli-l6-dea8etoksi-l6B-(beptsoyylitio)fusidiinihappo-bentsovylloksimetrallesteri

Noudattamalla esimerkin 1 A menetelmää, mutta käyttämällä 16-de-asetoksi-löa-bromifusidiinihappoasetoksimetyyliesterin sijasta 3-O-formyy-

Ii-l6-deasetoksi-l6a-bromifusidiinihappobentsoyyli*etyyliesteriä ja ka-liumtioasetaatin eijaeta kaliumtiobenteoaattia, saatiin 3-0-formyyli-16-dea8etoksi-l6p-(bent8oyylitio)fu8idiinihappobent8oyyliok8imetyylie8teri, ep. 102-104°C.

B. l6-deasetok8i-l6B-(bentsoyylitio)fuBidiinihappo 3-0-formyyll-l6-dea8etoksl-l6B-(bentsoyylitio)fusidiinihappobent-eoyyliokaimetyylieeterin (9,49 g, 13 mmoolia) euapensioon metanolisea (260 ml) lisättiin kaliumkarbonaattia (3*64 g* 26 mmoolia), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Näin saatu kirkas liuos laimennettiin eetterillä (750 ml), sitten lisättiin vettä (290 ml), ja seos tehtiin happamekei 4-n kloorivetyhapolla samalla sekoittaen. Orgaaninen faasi erotettiin, ja vesifaasi uutettiin uudelleen eetterillä (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Näin saatu amorfinen jäännös kiteytyi di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 6,36 g l6-deasetoksi-l6p-(bentso-yylitio)fuaidiinihappoa, jolla oli sulamisväll 160-172°C. Uudelleenkiteyt-tämällä metanoli-di-isopropyylieetterlstä saatiin analyysinäyte, jonka sulamispiste oli edelleen epämääräinen.

Esimerkki 3 l6-deasetok8l-l6g-aset.wlitio-24.25-dih.ydrofualdllnihappo A. 3-0-form.vyll-l6-deasetoksi-l6B-asetwlitio-24.25-dih.vdrofusi-dllnlhappoasetoksimetyyliesteri 3-0-formyyli-l6-deasetoksi-l6o-bromi-24,25-dihydrofusidiinihappo-asetoksimetyyllesterin (31*99 g, 30 mmoolia) liuokseen dimetyyliformami-dissa (200 ml) lisättiin kaliumtioasetaattia (9,35 g» 75 mmoolia), Ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa IB tuntia. Seos laimennettiin eetterillä (800 ml), pestiin sitten vedellä (2 x 200 ml, 4 x 100 ml), ja orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa noin I90 ml:ksi. Seosta, josta saostui väritöntä, kiteistä tuotetta, pidettiin 13 581 3 6 jääkaapissa kaksi tuntia, sitten kiteet suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 21,50 g haluttua tuotetta, sp. 166-168°C. Emäliuos laimennettiin di-isopropyylieetterillä (75 ml) ja haihdutettiin noin 50 ml:k8i, jolloin saatiin toinen erä kiteistä tuotetta. Kiteet suodatettiin, pestiin di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5»24 g 3-0-formyyli-l6-dea8etoksi-l6p-asetyylitio-24,25-dihydrofu8i-diinihappoasetoksimetyyliesteriä, sp. 164-166°C.

B. l6-deaBetoksi-l6g-asetyylitio-24.25-dihydrofusidiinihauuo 3-0-formyyli-l6-deasetoksi-l6g-asetyylitio-24,25-dihydrofusidiini-" happoasetoksimetyyliesterin (25,4 g» 40 mmoolia) suspensioon metanolissa (200 ml) lisättiin 4-a kloorivetyhappoa, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Näin saatu kirkas liuos kaadettiin ^ veteen (600 ml), ja saatu öljymäinen sakka uutettiin eetterillä (2 x 200 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin noin 50 ml:ksi. Lisättiin di-isopropyylieetteriä (200 ml), haihdutettiin jälleen 150 mltksi, jolloin väritön tuote alkoi kiteytyä. Seoksen annettiin olla huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, sitten kiteet suodatettiin, pestiin di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 19,64 g l6-deaeetoksi-l6g-asetyylitio-24,25-dihyd-rofusidiinihappoa, sp. 189-191°C. Kiteyttämällä uudelleen kahdesti meta-noli-di-isopropyylieetteristä saatiin analyysinäyte, sp. 193-194°C.

Esimerkki 4 l6-deasetoksi-l63-bentsoyylitio-24.25-dlhydrofusldllnlham>o A. l6-deasetoksl-l68-bentsoyylitio-24.25-dihydrofuslcLiinihappoase-tokslmetyyliesteri Käyttämällä l6-deasetoksi-l6a-bromi-24,25-dihydrofusidiinihappo-asetoksimetyyliesteriä l6-deasetoksi-l6a-bromifusidiinihappoasetoksime-tyyliesterin sijasta ja kaliumtiobentsoaattia vastaavan tioasetaatin sijasta esimerkin 1 A menetelmässä saatiin l6-deasetoksi-l6g-bentsoyylitio-24,25-dihydrofu8idiinihappoaeetok8imetyyllesteriä.

B. l6-deasetoksi-l6B-bentBoyylltlo-24.25-dlhydrofusldllnlhanPO

Käyttämällä l6-deasetoksi-l6g-bentsoyylitio-24,25-dihydrofusidii-nihappoasetoksimetyyliesteriä l6-deasetoksi-l6p-(asetyylitio)fusidiini-happoasetoksimetyylieeterin sijasta esimerkin 1 B menetelmässä saatiin 14 581 36 l6-deasetoksi-l6p-bentsoyylitio-24,25-dihydrofusidiinihappoa, jolla oli sulamispisteväli 165-175°C.

Esimerkit 5-8 3-keto-l6-dea8etok8i-l6P-(asetyvlitio)fueidiinihaTrpo. ll-keto-16-deasetoksi-l60-(asetyylitio)fu3ldiinihaT3PQ .1a niiden vastaavat 24.25-ioh-dannaiset A. Käyttämällä 3-keto-l6-deasetoksi-l6cc-bromifusidiinihapon, 3-0-formyyli-ll-keto-l6-deasetoksi-l6a-bromifusidiinihapon ja niiden vastaavien 24»25-johdannaisten asetoksimetyyliestereitä 3”0-formyyli-l6-deasetok-si-l6a-bromi-24f25-dihydrofusidiinihappoasetoksimetyyliesterin sijasta esimerkin 3 A menetelmässä saatiin alla olevassa taulukossa II esitetyt Ι6β-asetyylitioesterit.

B. Noudattamalla esimerkin 3 B menetelmää ja käyttämällä taulukossa I lueteltuja l6P-asetyylitioestereitä 3“0“formyyli-l6-deasetoksi-l6P-asetyylitio-24y23-dihydrofueidiinihappoasetoksimetyyliesterin sijasta saatiin taulukossa II esitetyt l6p-asetyylitiohapot.

Taulukko II: : J2k * I COOR Q2V^vs^^S“CO"CH3 15 5 81 36

Saatu yhdiste

Esimerkki _ ________ Q1 Qg R C-2*+,25 sidos Sp. (°C) 5A 0 H,of-OH CH2OCOCH3 kaksois iU3-l*+*+ 6a 0 H,o(-OH CH2OCOCH3 yksinkert. l*+6-l*+7 1 7A H,ef-OCB.O 0 CH20C0CH3 kaksois 136-137 8A i H,of-OCHO 0 CH20C0CH yksinkert. l67-l68 . 5B 0 H,ö(-OH H kaksois amorfinen x) 6B 0 H,(^-0H H yksinkert. j amorfinen 7B H,Of-OH 0 H kaksois 193-19*+ j 8B H,0(-OH 0 H yksinkert. 196-197 x) NMR-spektrit (CD013):

Esimerkki $B

S= 0,92 (s, 3H; CH3-l8), 1,00 (d, J = 7, 3H; 0^-30), 1,13 (s, 3H; CH3»9), 1,29 (s, 3H; CH3-32), 1,58 ja 1,6*+ (s bs, 6H; CH3-26 ja Ci^-27), 2,25 (s, 3H;SC0CH3), 3,08 (m, 1H; CH-13), U,38 (m, 1H; CH-ll), 5,10 (m, 1H; CH-2U), ja 5,13 (d, J = 8; CH-16) ppm, (tetrametyylisilaania käytettiin referenssiaineena).

Esimerkki 6B

<$ = 0,87 (d, J = 5,5, 6H; CH3-26 ja C^-27), 0,90 (s. 3Hi CH3-l8), 1,00 (d, J = 7, 3H^ CH3-30), 1,15 (s. 3H; CHg-9), 1,30 (s. 3H; CHg-32), 2,27 (s, 3H; SCOCH ), 3-10 (m, 1H; 0^-13), *+,39 (m, 1H; CH-ll), 5,12 (m, 1H; CH-2*+), ja 5,1*+ (d, J = 8, lHj CH-16) ppm (tetrametyylisilaania käytettiin referenssiaineena). Esimerkit 9-12 3-keto-l6-deasetoksi-l6y3-(bentsoyylitio)fusidiinihappo. Il-keto-l6-deasetoksi-l6/S-(bentsoyylitio)fusidiinihappo ja niiden vastaavat 2*+.25~dihydrojohdannaiset.

" A. Noudattamalla esimerkin 3A menetelmää ja käyttämällä siinä 3-keto-l6-de- asetoksi-löcf-bromifusidiinihapon, 3-0-formyyli-ll-keto-l6-deasetoksi-l6o(-brani-fusidiinihapon ja niiden vastaavien 2*+,25-dihydrojohdannaisten asetoksimetyylieste-^ reitä 3-0-formyyli-l6-tLeasetoksi-l6of-brami-2l+,25~c*ihydrofusidiinihappoasetoksimetyy-liesterin sijasta ja kaliumtiobentsoaattia vastaavan tioasetaatin sijasta saatiin taulukossa III esitetyt l6/3-bentsoyylitioesterit.

B. Käyttämällä taulukossa III esitettyjä l6/S-bentsoyylitioestereitä 3-0-formyyli -l6-deasetoksi-l6/3-asetyylitio-2*+,25-dihydrofusidiinihappoasetoksimetyyli-esterin sijasta esimerkin 3B menetelmässä saatiin taulukossa III esitetyt l6/3-bent-soyylitiohapot.

16 58136 ha? '

Taulukko III: * / l^JCOOR · Q1 =

Esimerkki_Saatu yhdiste__ q2 r , C-2h,25 sidos Sp_. (°C) 9 A Ο Η,α-ΟΗ ΟΙ^ΟΟΟΟΗ,^ kaksois amorfinen 10A Ο Η,α-ΟΗ CHgOCOCH^ yksinkert. amorfinen 11A Η,α-OCHO O CHo0C0CH_. kaksois amorfinen 12A Η,α-ocno 0 CHgOCOCII^ yksinkert. amorfinen 9B Ο Η,α-ΟΗ H kaksois 227-228 10B 0 Η,α-ΟΗ H yksinkert. 198-199 . HB Η,α-ΟΙΙ 0 H kaksois 220-222 12B Η,α-ΟΗ O H yksinkert. 216-218

Esimerkit 15-16 5.ll-diketo-l6-deasetokBl-l60-(a8etyylitio)£uBidiinihapno. Vepl-l6-deasetoksi-l60-(a8etyylitio)fusidiinlhanpo ,1a niiden vastaavat 24.25“ flihydro .johdannaiset A. Noudattamalla esimerkin 1 A menetelmää ja käyttämällä siinä 3ill-diketo-l6-dea8etoksi-l6<x-bromifusidiinihapon, 3“ePi"l6-deasetokei-l6a-bromifu8idiinihapon ja niiden vastaavien 24,25-dihydrojohdannaisten asetokeimetyyliestereitä l6-deaeetoksi-l6a-bromifu8idiinihappoasetoksi-metyyliesterin sijasta saatiin taulukossa IV esitetyt yhdisteet.

B. Noudattamalla esimerkin 1 B menetelmää ja käyttämällä siinä 17 581 36 taulukossa IV esitettyjä l6/3-asetyylitioestereitä l6-deasetoksi-l6/9-(asetyylitio)-fusidiinihappoasetoksimetyyliesterin sijasta saatiin taulukossa IV esitetyt l6/?-ase-tyylitiohapot.

Taulukko IV: yk

L^COQR

*2 s^JLxS-co-ch3 s ___ ^ Saatu yhdiste Q1 R 0-24,25 sidos Sp. ( C) 13A O O CHgOCOCH^ kaksois amorfinen l4A H,(OOH H,«-OH CH2OCOCH3 kaksois 154-156 15A O O CH20C0CH3 yksinkert. amorfinen ΐβΑ Η,β-ΟΗ H,0(-OH CH2OCOCH3 yksinkert. 1TT-1T9 13B O OH kaksois 200-202 x) l4B Η,/5-ΟΗ H,aJ-OH H kaksois amorfinen 15B O OH yksinkert. 220-222 x) 16b Η,Λ-ΟΗ H,<*-OH H yksinkert. amorfinen x) NMR-spektrit (CDC13):

Esimerkki l4B

6=0,92 (s,3Hj CH3-l8),1,00 (s, 3H* CH-9), 1,32 (s, 3H; CH3-32), 1,60 ja 1,67 (2 bs, 6 Hi CH3-26 ja CH -27), 2,28 (s, 3H; SCOCH ), 3,08 (hm, 2H; CH3-3 ja CH-13), 4,33 (m, 1H; CH-ll), 5,02 (d, J = 8, 1H; CH-l6), ja 5,08 (m, 1H; CH-24) ppm (tetrametyylisilaania käytettiin referensslaineena).

Esimerkki l6B

=0,88 (d, J = 5,5, 6H; CH3-26 ja CH3-27), 0,92 (s, 3H; CH.j-18), 0,99 (s, 3H; CH39), 1,33 (s, 3H·, CH3-32), 2,27 (s, 3H; SCOCI^), 3,06 (hm, 2H; CHg ja CH-13), 4,32 (m, 1H; CH-ll), ja 5,03 (d, J = 8, lH^ CH-l6) ppm (tetrametyylisilaania käytettiin referenssiaineena).

'8 58136

Esimerkit 17-20 l6-deasetoksi-l6^( asetyylitio)-fusidiinihapon, 3-epi-l6-deasetoksi-l6^-(asetyylitio)fusidiinihapon ja niiden vastaavien 2l.25-dihydrojohdannaisten 3-0-me syy li.johdannaiset A. Noudattamalla esimerkin IA menetelmää, mutta käyttämällä siinä 3-0-mesyy-li-l6-deasetoksi-l6/Vbromifusidiinihapon, 3-epi-0-mesyyli-l6-deasetoksi-l6<^-bromi-fusidiinihapon ja niiden vastaavien 2U,25-dihydrojohdannaisten asetoksimetyylieste-reitä l6-deasetoksi-l6oH)romifusidiinihappoasetoksimetyyliesterin sijasta ja lyhentämällä reaktioaikaa 20 tunnista 1+-8 tuntiin, saatiin taulukossa V esitetyt l6/3~ asetyylitioesterit.

B. Käyttämällä taulukossa V lueteltuja 16/%-asetyylitioestereitä l6-deasetok-si-l6/i-(asetyylitio)fusidiinihappoasetoksimetyyliesterin sijasta esimerkin IB menetelmässä saatiin taulukossa V esitetyt l6/i-asetyylitiohapot.

Taulukko V: y

.COGR

Η0''γ^\ X^S-C0-CH3 "K—' *1 | 19 58136

Saatu yhdiste

Esimerkki ~ R 024,25 sidos Sp. (°C) 1TA h,o<-OS02CH3 CH2OCOCH3 kaksois 106-108 18a h^4-0S02CH CH20C0CH3 kaksois amorfinen 19 A Hyo(“os02CH3 CH2OCOCH3 yksinkert. 110-112 20A H.A-0S()ocho CHo0C0CH_ yksinkert. amorfinen 1 d ^ ^ x) 17B H,oi-°S02CH3 H kaksois amorfinen 18b H,A-0S0oCH_ H kaksois 153-154 ^ X ) 19B Hyi(-0S02CH3 H yksinkert. amorfinen 20B H,/$-0S02CH3 H yksinkert. 150-151 ! γ 1 ' NMR-spektrit (CDClg):

Esimerkki 17B

£= 0,90 (s, 3H; CH3-18), 0,97 (s, 3H; CHg-9), 1,59 ja 1,66 (2 bs, 6H; CH3-26 ja CH3-27), 2,26 (s, 3Hj SCOCH^, 3,00 (s, 3H; 0S02CH3), 3,05 (m, 1H; CH-13), 4,33 (m, 1H; CH-11), 4,76 (m, 1H; CH-3), 5,10 (m, 1H, CH-24) ja 5,13 (d, J = 8, 1H; CH-16) ppm (tetrametyylisilaania käytettiin referenssiaineena). Esimerkki 19B

<£= 0,86 (d, J = 5,5, 6H; CH3~26 ja CH3-27), 0,90 (s, 3H; CHg-18), 0,98 (s, 3H; CH3-19), 2,27 (s, 3H; SCOCH^, 3,00 (s, 3H; 0SO2CH3), 3,06 (m, 1H; CH-13), 4,31 (m, 1H; CH-11), 4,78 (m, 1H; CH-3), ja 5,12 (d, J = 8, lfl; CH-16) ppm (tetrametyylisilaania käytettiin referenssiaineena).

• r* 58136 20

Esimerkki 21-24 3-deoksi-l6-deasetokBi-l6B-(asetyylitio)fuBidllnihapon ,1a sen 24.25-dihydroyhdlsteen 3 -b r om 1.1 o hdannai s e t A. Noudattamalla esimerkin 1 A menetelmää, mutta käyttämällä siinä 3-deoksi-l6-deasetoksi-3P*l6B-dibromifusidiinihapon, 3-deoksi-l6-dease-toksi-3^»l6P-dibromifusidiinihapon ja niiden vastaavien 24,25-dihydrojohdannaisten asetoksimetyyliestereitä l6-deasetoksi-l6a-bromifusidiinihap-poasetoksimetyyliesterin sijasta ja lyhentämällä reaktioaikaa 20 tunnista 4-8 tuntiin, saatiin taulukossa VI esitetyt l6p-asetyylitioeeterit.

B. Käyttämällä taulukossa VI esitettyjä l6β-asetyylitioestereitä l6-deasetoksi-l6p-(asetyylitio)fusidiinihappoasetoksimetyylieeterin sijasta esimerkin 1 B menetelmässä saatiin taulukossa VI esitetyt löB-asetyy-litiohapot.

Taulukko VI» SY25

k^COOR

H0S-CO-CH^j Saatu yhdiste

Esi- --“- merkki Q1 R C-2^,25 sidos Sp. ( C) 21 A H, β-Br CHgOCOCH^ kaksois amorfinen 22 A H, β-Br CHgOCOCH^ yksinkert. amorfinen 23 A Η,α-Br CHgOCOCH^ kaksois amorfinen 2h A Η,α-Br CHgOCOCH^ yksinkert» amorfinen

21 B H, β-Br H kaksois I83-I8U

22 B H, β-Br H yksinkert. 179-180 23 B Η,α-Br H kaksois 172-17^

Zh B Η,α-Br H yksinkert. 189-191 21 58136

Esimerkki 25

Vdeok8i-3B-broml-l6-deaBetok8l-l6g-(asetyylitlo)-fUBidilplhappo A. ^-deokBl-33-bromi-l6-dea8etok8l-l60-(a8etyylltlo)fusidllnihap-T>oasetok8lmetyylie8teri Ν,Ν-dimetyyliformimidaattibromidia valmistettiin lisäämällä tipoit-tain sekoitettuun natriumbromidin (5»14 g, 50 mmoolia) liuokseen dlmetyy-liformamidissa 0-5°C:ssa fenyyliklooriformiaattia (6,5 ml, 50 mmoolia). Natriumkloridi saostui, ja saatua suspensiota sekoitettiin 0-5°C:ssa neljä tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa yön yli. Seos jäähdytettiin " 0oC:eeen, ja siihen lisättiin sekoittaen l6-deasetoksl-l6p-(asetyylitio)- fusidiinihappoasetoksimetyyllesteriä (6,07 g» 10 mmoolia). Sekoitettiin 0-5°C:ssa neljä tuntia, sitten seos sai olla huoneen lämpötilassa neljä ^ vuorokautta. Laimennettaessa reaktioseos metanollvesi-seoksella (1:1) (75 ml) samalla sekoittaen siitä saostui öljymäinen tuote, joka pestiin useita kertoja metanoliveei-seoksella (1:1) välillä dekantoiden. Lisäksi tuote liuotettiin eetteriin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu amorfinen jäännös puhdistettiin kuivalla piihappopylväskromatografiällä (pet-rolieetteri-etyyliasetaatti 85-15)· jolloin haluttu tuote saatiin värittömänä vaahtona.

B. 3-deoksi-3B-bromi-l6-dea8etokal-l6S-(asetyylltlo)fusidlinihappo

Yllä saadun esterin (2,67 g· 4 mmoolia) jääkylmään liuokseen me-tanoliesa (40 ml) lisättiin kaliumkarbonaattia (0,56 g, 4 mmoolia), ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 20 minuuttia. Seokseen lisättiin eetteriä (120 ml) ja vettä (80 ml), sitä sekoitettiin ja se tehtiin happameksi laimealla kloorivetyhapolla, sitten orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaa-ei uutettiin uudelleen eetterillä (40 ml), ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä (4 x 25 ml), kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saatu amorfinen jäännös kiteytettiin eetteripetrolieetteristä, jolloin saatiin 3”4eoksi-3P-bromi-l6-deasetokei-l6P-(aeetyylitio)fusidii-nihappo, sp. 182-184°C.

Esimerkki 26 3-deokBi-3g-bromi-l6-deaeetoksl-l6B-aBetyylitlo-24.25-dlhydrofusl- dllnlhappo

Noudattamalla esimerkin 25 menetelmää, mutta käyttämällä siinä 16-deaeetoksi-l6p-asetyylitio-24,25-dihydrofusidiinihappoasetokeimetyyliee- 22 5 8 1 3 6 teriä l6-deasetoksi-l6p-(asetyylitio)fusidiinihappoasetokeimetyylieeterin sijasta, saatiin 3-deokei-3P-bromi-l6-deasetoksi-l6p-aeetyylitio-24*25-dihydrofusidiinihappo, sp. 178-180°C.

Esimerkki 27

Vdeoksi-3P-at8ldo-l6-dea8etok8i-l6P-(asetyylitio)fu8idllnihappo A. 3-deok8l-3P-atBldo-l6-deaBetoksi-l6P-(asetyylitlo)fUBldiinlhap-poasetoksimetyyliesteri 3-0-mesyyli-l6-deasetoksi-l6P-(asetyylitio)fusidiinihappoaeetoksi-metyyliesterin (2,32 g, 3*4 mmoolia) ja litiumatsidin (0,33 g* 6,8 mmoolia) liuosta dimetyyliformamidiesa (20 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Seos laimennettiin eetterillä (80 ml), pestiin vedellä (4 * 20 ml), ja orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin haluttu tuote saatiin värittömänä vaahtona. IR-spektrissä (KBr) oli vahva huippu kohdassa γ - 2 100 cm~^ (N^).

B. 3-deoksi-3P-atsldo-l6-deaBetokBi-l6P-(Asetyylltlo)fusldlinlhappo

Amorfisen 3-deoksi-3P-atsido-l6-deaeetokei-l6p-(aeetyylitio)-fu-eidiinihappoaeetoksimetyyliesterin (2,14 g* n. 3*4 mmoolia) liuokseen me-tanolissa (34 ml) lisättiin 0°Csesa kaliumkarbonaattia (0,94 g, 6,8 mmoolia) ja seosta sekoitettiin alhaisessa lämpötilassa 20 minuuttia. Seokseen lisättiin vettä (100 ml), ja se tehtiin happameksl 4-n kloorivetyhapolla, saatu öljymäinen sakka uutettiin eetterillä (2 z 30 ml). Yhdistetyt eet-teriuutteet pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin, ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saatu amorfinen jäännös puhdistettiin kuivalla piihap-pogeelipylväskromatografiällä (eetteri-petrolieetteri-etikkahappo 50«50s 0,5), jolloin haluttu tuote saatiin värittömänä vaahtona, joka kiteytyi di-ieopropyylieetteristä, sp. 185-187°C.

Esimerkit 28-34 3-deoksi-l6-deaBetokBi-l6B-(aaetyviltio)fuBldilnlhai>on .1a vastaavan 2A.25-dlhydroyhdisteen ^P-substituoltu.la johdannaisia A. Saattamalla 3-0-mesyyli-l6-deasetoksi-l6p-(a8etyylitlo)fueidli-nihappoasetoksimetyyliesteri tai sen 24,25-dihydrojohdannainen reagoimaan taulukossa VII esitetyn nukleofillisen aineen kanssa ja käyttämällä esimerkin 27 A menetelmää saatiin taulukkoon VII kootut 3P-substituoidut esterit.

B. Noudattamalla esimerkin 27 B menetelmää, mutta käyttämällä sii- 25 5 81 3 6 nä taulukossa VII esitettyjä estereitä 3“deoksi-3P-atsido-l6-deasetoksi-l6p-(asetyylitio)fusidiinihappoasetoksimetyyliesterin sijasta, saatiin taulukossa VII esitetyt 3P-substituoidut hapot.

Taulukko VIIϊ L^coor 1ΙΛ [Γ '''f0-CO-CH3 z

Saatu yhdiste

Esi- Nukleofiilinen aine Ί ! merkki „ C-24,25 Z R sidos Sp.( c) . 28 A Litiumatsidi N3 CH20C0CH3 yksinkert. 105-107 29 A Tetrabutyyliammo- Cl CH„0C0CH„ kaksois amorfinen niumkloridi 2 ·* 30 A Tetrabutyyliammo- Cl CH_0C0CH„ yksinkert. amorfinen

niumkloridi 2 A

31 A Tetrabutyyliammo- Br CH20C0CH_ kaksois amorfinen niumbromidi 32 A Tetrabutyyliammo- . Br CH OCOCH yksinkert. amorfinen niumbromidi 2 ·* 33 A Natriumjodidi I CH20C0CH3 yksinkert. amorfinen 28 B N3 H yksinkert. 179-180 29 B Cl* H caksois 186-187 30 B -Cl H yksinkert. 202-203 31 B Br H cakeois 182-18*»

32 B Br H yksinkert. 178-I8O

33 B . X H yksinkert. 180-181 3*» B N0_ H ;rksinkert. 2J.0-213 __ 21_L__L_ 24 5 81 3 6

Esimerkki 35 3-deoksl-3g-atsido-l6-dea8etoksl-l6g-(asetyylitio)fu8idiinlhappo A. 3-deoksl-3g-atsido-l6-deaBetokBl-l6g-(asetyylltio)fuBldiinihap-poasetokslmetyyliesterl 3-/3-0-mesyyli-l6-deasetoksi-l6;S-(asetyylitio)fusidiinihappoasetoksime-tyyliesteriä (l,50 g, 2,2 mmoolia) ja litiumateidia (0,22 g, 4*4 mmoolia) liuotettiin dimetyyliformamidiin (13 ml), ja saatua liuosta sekoitettiin 50-55°Cissa 48 tuntia* Liuos laimennettiin eetterillä (60 ml), ja seos pestiin vedellä (4 x 15 ml), saatu orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saatu amorfinen jäännös puhdistettiin kuivalla piihappogeelipylväskromatografiällä (petrolieetteri-etyyliasetaatti 85*15)* jolloin haluttu yhdiste saatiin värittömänä vaahtona.

IH-spektrissä (Or) oli vahva nauha kohdassa V - 2 100 cm”^ (N^).

B. 3-deokBi-3g-at8ido-l6-deasetoksl-l6g-(asetyylltio)fusidiinihappo Jääkylmään 3-deokei-3g-ateido-l6-deaeetoksi-l6g-(aeetyylitio)fusi-diinihappoasetoksimetyyliesterin (0,44 g, 0,7 mmoolia) liuokseen metano-lisea (0,19 g* 1*4 mmoolia) lisättiin kaliumkarbonaattia (0,19 ff» 1*4 mmoolia), ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 20 minuuttia. Seokseen lisättiin vettä (35 ml) ja 2-n kloorivetyhappoa (0,8 ml), ja muodostunut öljymäinen sakka uutettiin eetterillä (2 x 25 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote, joka kiteytettiin eetteripetrolieetteristä. RMR-spektrissä (CDCl^) oli seuraavat signaalit: δ - 5*18 (d, J-8, 1H; CH-16), 5.10 (m, lHj CH-24), 4,35 (m, lHj CH-ll), 3,70 (m, 1H; CH-3), 3,15 (bm, 1H; CH-13), 2,32 (s, 3Hj COCH^), 1,67 ja 1,60 (2 be, 6Hj CHj-26 ja CHj-27), 1,38 (e, 3H; CHj-32), 0,98 (s, 3H; CHj-9) ja 0,92 (e, 3Hj CHj-18) ppm.

Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.

Esimerkki 36 3-deoksi-3g-at8ldo-l6-deasetokBi-l6g-asetyylltlo-24.25-dihydrofu- sidiinihappo A. 3-deoksi-3g-ataldo-l6-deasetokei-l63-asetyylitio-24.25-dihvdro-fusidllnihappoasetoksimetyyliesteri Käyttämällä esimerkin 35 A menetelmässä 3-epi-0-meeyyli-l6-dease-toksi-l6g-asetyylitio-24,25-dihydrofusidiinihappoasetoksimetyyliesteriä 25 581 36 3-epi-0-mesyyli-l6-deaeetoksi-l6p-(asetyylitio)fusidiinihappoasetoksime-tyyliesterin sijasta saatiin 3-Aeoksi-3oc-atsido-l6-deasetoksi-l6p-asetyy-litio-24,25-dihydrofusidiinihappoasetoksimetyyliesteri, sp. 165-167°C.

B. 5-deoksi-3g-atBido-l6-deaBetoksi-l6g-asetyylltio-24.25-dlhydro-fu sidiiniha-ppo Tämä yhdiste, sp. 163-165°C, saatiin noudattamalla esimerkin 33 B menetelmää, mutta käyttämällä 3-deoksi-3«-atsido-l6-deasetoksi-l6p-ase-tyylitio-24,25-dihydrofusidiinihappoasetoksimetyyliesteriä 3-deoksi-3a-atsido-l6-deasetoksi-l6p-(a8etyylitio)fusidiinihappoasetok8imetyylieste-rin sijasta.

Esimerkit 37-38 3-deoksi-3g-kloorl-l6-deasetoksi-l6g-(aBetyylitio)fU8idilnihai)PO Ja vastaava 24.25-dlhydroiohdannainen A. Noudattamalla esimerkkien 33 A ja 36 A menetelmiä, mutta käyttämällä tetrabutyyliammoniumkloridia litiumatsidin sijasta, saatiin taulukossa VIII esitetyt 3a~kl°oriesterit.

B. Käyttämällä taulukossa VIII esitettyjä 3a-kl°oriestereitä 3“ deoksi-3«~a,t8ido-l6-deasetoksi-l6p-(asetyylitio)fusidiinihappoasetokeime-tyyliesterin sijasta esimerkin 33 B menetelmässä saatiin taulukossa VIII esitetyt 3<x-kloorihapot.

Taulukko Villi

V^COOR HO. jT

'r^Yr"s“C0‘CH3 26 5 81 3 6 ^Saatu yhdiste

Esimerkki ' 7ö v R C-2h,25 sidos Sp. ( C) 37 A CHgOCOCH^ kaksois amorfinen 38 A CHgOCOCH^ yksinkert. amorfinen 37 B H kaksois 183-185 38 B H yksinkert. 211-212

Esimerkki 59 5-deoksi-30-fluori-l6-dea8etoksi“l6B-(asetyylitio)fusidiinihappo 3-deoksi-3o-bromi-l6-deasetok8i-l6p-(asetyylitio)fusidiinihappo-asetokeimetyyliesterin (0,68 g, 1 mmooli) liuokseen asetonitriilissä (lO ml) lisättiin hopeafluoridia (0,30 g, 4 mmoolia), ja saatua suspensiota sekoitettiin 20 tuntia pimeässä. Lisättiin etyyliasetaattia (20 ml), liukenematon aine suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Näin saatu amorfinen jäännös liuotettiin metanoliin (10 ml), liuokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (0,28 g, 2 mmoolia), ja seosta sekoitettiin 0-5°Cs88a 20 minuuttia. Lisättiin vettä (30 ml), ja seos tehtiin happa-meksi 1-n kloorivetyhapolla, saostunut öljymäinen sakka uutettiin eetterillä (2 x 20 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saatu amorfinen tuote puhdistettiin kuivalla piihappogeelipylväskromatografiällä (eetteri-petro-lieetteri-etikkahappo 50:50:0,5), jolloin haluttu tuote saatiin vaahtona.

27 5 81 3 6

Esimerkki 4I> 3- /3 .«-0-tO8yy,ll-l6-deasetok8l-l6g«-aeetyylltlo-24.25-dihydrofusidii- nlhappo A. 3-epi-0-tosyyli-l6-deasetokei-l6B-asetyylitio-24.25-dihydrofu-sidiinihappoasetoksimetyyliesteri Tämä yhdiste valmistettiin käyttämällä esimerkin 1 A menetelmässä 3 /rO-tosyyli-/6-deasetoksi-l60f-'bromi-2U,25-dihydrof usidiinihappoasetoksimetyy-liesteriä l6-deasetokei-l6<x-bromifusidiinihappoasetoksimetyyliesterin sijasta.

B. 3-epi-0-tosyyli-l6-deasetok8l-l6B-a8etyylitio-24.25-dihydrofu-sidiinihappo ^ Noudattamalla esimerkin 1 B menetelmää, mutta käyttämällä 3-epi- 0-tosyyli-l6-deasetoksi-l6B-aeetyylitio-24»25-dihydrofusidiinihappoase-tokeimetyylieeteriä l6-deasetokei-l6P-(aeetyylitio)fueidiinihappoaeetok-simetyyliesterin sijasta, saatiin 3-epi-0-tosyyli-l6-deasetoksi-l6p-ase-tyylitio-24,25-dihydrofueidiinihappo, sp. 131-133°C·

Esimerkki 4i l6-deasetoksi-l60-asetyylitio-24.25-dihydrofusidiinihappo A. 16-dea8etok8i-l6B-(asetyylltio)fU8ldllnihappohentsyyllesterl l6-deasetoksi-l6a-bromifusidiinihappobentsyyliesterin (2,31 g, 4 mmoolia) liuokseen dimetyyliformamidiesa (20 ml) lisättiin kaliumtio-asetaattia (0,69 g, 6 mmoolia), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Sitten laimennettiin eetterillä (80 ml), seos pestiin ^ vedellä (4 x 20 ml) ja orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin alen netussa paineessa, jolloin haluttu yhdiste saatiin kellertävänä vaahtona. NMH-spektrissä (CDCl^) oli seuraavat signaalit: b · 7,35 (s, 5H; arom. CH), 5,10 (m, 1H; CH-24), 5,03 (ABq, J-12, 2H; OCI^C^), 5,02 (d, J-8j CH-16), 4,41 (m, IE» CH-ll), 3.71 (m, 1H; CH-3), 3,03 (bm, 1H; CH-13), 2,22 (s, 3HJ COCHj), J,$5 ja 1,53 (2 be, 6H; CHj-26 ja CHj-27), 1,37 (a, 3Hj CHj-32), 0,97 (s, 3H; CIj-19), 0,90 (s, 3H| CHjie), ja 0,89 (d, J-7, 3H; CHj-30) ppm.

Sisäisenä vertailuaineena käytettiin tetrametyylisilaania.

28 581 36

B1 l6-deasetoksl-l68-asetyylitio-24.25-dlhydrofusidiinihau'DO

Edellä valmistetun l6-deasetoksi-l6p-(aeetyylitio)fusidiinihappo-bentsyyliesterin (1,25 g, 2 mmoolia) liuokseen etanolissa (15 ml) lisättiin IO-56tietä palladium/hiilikatalysaattoria (0,4 g), ja seosta ravisteltiin vetyatmosfäärissä. Vedyn sitoutumisen lakattua katalysaattori suodatettiin ja pestiin etanolilla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjässä, ja jäännös kiteytettiin eetteri-di-iso-propyylieetteristä, jolloin saatiin haluttu yhdiste, sp. 191-195°C.

Esimerkit h2 .ia ie

Muita l6-deasetoksi-l6g-(asyylitio)fusldiinlha'Duo.ia

Yleinen menetelmä: l6-deasetoksi-l6a-bromifusidiinihappoasetoksi-metyyliesterin (2,44 g, 4 mmoolia) liuokseen dimetyyliformamidissa (25 ml) lisättiin vastaavan tiolikarboksyylihapon natrium- tai kaliumsuolaa (6 mmoolia, ks. taulukko IX), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Sitten laimennettiin etyyliasetaatilla (lOO ml), ja seos pestiin vedellä (4 x 25 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu jäännös liuotettiin metanoliin (40 ml), liuokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (1,12 g, 8 mmoolia), ja seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 20 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin vettä (120 ml), se tehtiin happameksl laimealla kloorivetyhapolla, ja saatu öljymäinen sakka uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote.

Yllä olevalla menetelmällä valmistettiin taulukossa IX esitetyt l6-deasetoksi-l6p-(asyylitio)fusidiinihapot.

Taulukko IX: z

V^COOII HO/, ^ J

s~co~h ΪΙΟνΛ' 29 5 81 3 6

Saatu yhdiste

Esimerkki Tiolikarboksyylihappo -------

R

h2 ; Tiopropionihappo CHgCH^ U3 Tiovoihappo CH^CHoCH- i_i-^—i-li-

Yhdisteiden NMR-spektrit (CDCl^):

Esimerkki k2 £= 0,98 (bm, 9Hj CH.3-l8, 0^-9, «ja CH3~30), 1,37 (s, 3Hi CH^-32), 1,08 (t, J = 7, 3H; SC0CH2CH3), 1,60 ja 1,68 (2 bs, 6h^ CH3-26 ja CHg-27), 3,10 (m, 1H; CH-13), 3,79 (m, 1H; CH-3), U,35 (m, 1H; CH-11), 5,12 (m, 1H; CH-2U), ja 5,10 (d, J = 7, 1H; CH-16) ppm (tetrametyylisilaania käytettiin referenssiaineena).

^ Esimerkki 43 S* 0,95 (bm, 9H; CH3-l8, CTg-9, ja CH3-30), 1,11 (bt, 3H; SC0CH2CH2CH3), 1,39 (s, 3H; CH -32), l,6l ja 1,69 (2 bs, 6H; CH3-26 ja CH3-27), 3,10 (m, 1H; CH-13), 3,75 (m, 1H; CH-3), Uf3U (m, 1H:, CH-11), 5,09 (m, 1H* CH-2U), ja 5,10 (m, 1H, CH-16) ppm, (tetrametyylisilaania käytettiin referenssiaineena).

Esimerkit ίί-51

Kaavan I mukaisten l6-deasetoksi-l6/\-asyylitiohappojen kalium- ja natrium- suoloja

Esimerkeissä 1-6 ja 16 kuvattujen yhdisteiden kiteiset kalium- ja/tai nat-riumsuolat valmistettiin seuraavalla menetelmällä: vastaavan hapon (10 mmoolia) liuokseen sopivassa liuottimessa (50-100 ml) lisättiin 1-n kalium- tai natrium-2-etyyliheksanoaatin liuosta samassa liuottimessa (15 ml), jolloin lähes välittömästi alkoi saostua kiteinen tuote. Seosta pidettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, kiteet suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin halutun yhdisteen puhdas kalium-tai natriumsuola.

Tällä menetelmällä valmistetut suolat on koottu taulukkoon X. Näiden yhdisteiden mikroanalyysi, IR- ja NMR-spektrit vastasivat niiden rakennetta. NMR-spektriarvot on koottu taulukkoon X: 30 5 81 3 6

Taulukko X: Ίίι

COOA

h°^jCTi

^CXT

f-1-r-- . — — -

Esimerkki -Mi-gt.e- Käytetty Esimerkki, jossa R^ A C-2l,25 liuotin happo on kuvattu _____sidos____ 1^ H,o(-OH CH^ |K kaksois asetoni 1 ^5 H,<<-OH 1 (Na 1 kaksois eetteri 2 b6 i H c(-OH ’ CH_ jK yksinkert. asetoni 3 i J 1 : ^7 j H,o(-OH CgH^ jNa | yksinkert. eetteri k ^8 ! H,ct-OH !K yksinkert. I etyyliasetaat- I b 51 ti k ,

^9 0 CH^ K kaksois I asetoni 5 I

50 0 CH_ K yksinkert. ! asetoni 6 i o i 51 Η,β-ΟΗ CH^ K yksinkert. j asetoni l6 58136 *3” ££

A X X X vo X η χ X

- a a a « h » h χ a

» N — » » » N » ,0 — »H » A

_ Χ X en <n » Χ X E - E Ό » t X|

A - A » » » -A . A » » N - I O

Π · W (V Ό 00 « O O A O X -tcao σ\ vo Ον o a oo a h · n ου cv vo o • Il · Il · A · · Il * H t/)

O X O H H O Ό A ·* -d A X CV ^ I

-

K K IB VO K X X

A a A «h H 33 A

- - - - N - » - h .ro w en in X X E E X » io X|

- - » » A » » »N « I O

oo o a r» · o to hs cocno 0\ N !Λ 00 A H A O OO cv VO o

. . · .11 · . . Il . H W

O H H O X CO -d mo CVs— I

33 XX

COXXXCOCOX X XX

» A A A » » H H X H A rt-s

• N > . . H I) - .. « H - CO

-A ~ rdXininmxxs E Ό - E to x| Q j? ->a »»«»»» .-n - - i o

Os · O- 00 CV H t- O O 00 X A AC0.O

- o OnVOOnHA VOVOH' CO ON 00 H CV VO o O ......... · -Il . . H (Λ

^ OXOHHHHCO -d -d O LO CV —' I

P____-___________ -----— ~“

• H

u ffi ·» £ XXX vo xxx o--'

X AAA-HHHX CV A

a, - « - » N - » « »H »Xl m „ enenenxXEEEX·· 00 vo

I 2 - » » «A » . . - N IIU

K -3-COOOO.CVCOC^VOX OX 0.0 S ONO-dOsAHr'-ACVON CO IA VO o I .... Il .... Il . - H en

JK OHHOXAA-dAX O-E —. I

e ^ ~ ’ — ~~~ ai ai X X « ·£ £ XXX VO XXX H A ^ 9¾ COCOCO » H H H * ha oa » “ ~ - N » - » » N .xl 0 -h enineoXXEEEOX X vo

ai a C- »»»»A - »»«A II CO

ö e "m COHO A · OCVCOOO· IA X CO. O

^ Seo On O -d CO Ά H A A CV 00 CO AVO O

O *oC ...·|| . · . · Il · »H (0

M 3 13 O H H O X A A -d A X A E'—' I

Ä -Pm P P Φ . ______ H Φ Cm P P <D ffi

^ χχχνοχχχ X

^ ‘B , AAA » H r-e H X CO .—.

X Cl -««»N»»» «H » A

dd VO in to « XX E E EX-- m XI

>d -d -«»..A »«....N »IO

. J honooa* Oeooo on X d- ao

S ON ON A 00 A H VO CV 0\00 CV VO O

UI -H .... Il .... Il . H en

<U H OOH O X A A -d -d X CV' I

ai >> _ _ ____ - *H >> · — 1 ' ' ^ - 1 - - - . 1 1 “ ‘ "" ‘ aj 4-3 kj <u te te te te ·» 1 | AX XXAAXXX H X O —-

ε« »AAA » »HHH »HO A

ä «N »»»·«#> »»««N»· X|

m 13 ΧΧΜίηιη,ο,ΟΕΕΕΧΧΕοΟ VO

| P A »A - ·»---»- -A - I IO

-d -d O· A A- OO Os A OO A O A-· VO O X A O

n O\V0 ONONAAVO O IVACve» O A o e & ·ιι.........it · · » h en

<U P. OX O O H H H AA-d A^) A Τ'- E *— I

Cs-----

U «e X X X X

S ε AXXXAAXXX XX

B>> »aaa»»hhh Xha^-»

'n X. »N»»»!0en».^*H»»A

w -h -d XXinw<nxxEEEX»Etf>XI

• rt -d »A » - » - » » - » - N - »IO

w O· AO 0\CV C^CV A-O Αχ O d caO

rt CnVO OnOAVOVOHVOA ox H CV vo o <u · il.........il · · h en e OOOHHHHAA-dAOACV'— ·

• H

*H -oj----:---- —i o f— m-v Π) 3 O 00 On CV vo C»' •rt 0 w . A H H A CV CV A H VO -d

B.3* I I I I I I H A H H CV

Sfirt A A A A A A I | I l | •i -3 rt X! xl xl XI X| X| xl XI XI XI xl 3 «k o ooooooooo o g

Claims

32 58136 Patenttivaatimus : Menetelmä terapeuttisesti käytettävien lö-deasetoksi-löAasyylitiofusi-diinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on H3Cv/CH3 i2k C00R3 H j] q2 ; Jl /S-c°-ri i fi W I 16| H3C _J H CH3 1 !
1 H CH3 jossa katkoviiva C-2h:n ja C-25:n välillä osoittaa, että nämä hiiliatomit ovat liittyneet toisiinsa joko kaksoissidoksella tai yksinkertaisella sidoksella, ja jossa Q1 on happi tai ryhmä tai joissa Z on hydroksi, halogeeni, metyylisulfonyylioksi, tolyylisulfonyylioksi tai atsido, Q? on happi tai ryhmä H , ja R. on suora tai haarautunut, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai hU^" 1 fenyyli, ja R^ on vety tai ...C^-alkanoyylioksi-C1...C^-alkyyli, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yleisen kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin C-16-hiilessä samalla tapahtuu konfiguraation inversio, ja saadaan yleisen kaavan IV mukainen yhdiste: 33 581 36 "YJ V /COOR li \ .coor2 0 ^ 1 'x I! 2 γ^γν'' Q2\/\ Jl. .S-CO-^ H?C C?3 _ HC |ch/| /νι/Υί .Aijl·- I CH + A-S-CO-R f γ ^Jl I I GH3 ,1' i ®1' ! CH_ 1
3 CH3 II III IV H _ £ t joissa kaavoissa Q, ( on happi tai ryhmä ,;>* tai ' , joissa Ζ! on hydroksi , formyylioksi, alkyylisulfonyylioksi , tolyylisulfonyylioksi , kloori, bromi tai jodi, ja Qr,» ^1 ja katkoviiva C-2l+:n ja C-25:n välillä merkitsevät samaa kuin edellä, ja A on vety tai kationi, X on kloori, bromi tai jodi, ja R0 on C,...C^-alkanoyylioksi-C^...C^-alkyyli tai bentsoyylioksimetyyli, bentsyyli tai metyyli-tai nitroryhmällä substituoitu bentsyyli, jonka jälkeen tarvittaessa kaavan IV mukainen yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi hydrolysoimalla, alkoholysoimalla tai hydraamalla, tai sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q ja/tai Qc merkitsevät ryhmää hapetetaan, tai sellainen kaavan I ^ H 2" mukainen yhdiste, jossa on tai· g » jossa Z" on hydroksi, metyyli tai tolyylisulfonyylioksi, muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z merkitsee halogeenia tai atsidia, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa C-2i+:n ja C-25:n välillä on kaksoissidos , pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 31* 58136 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 16-deacetoxi-lö/^-acyltiofusidinsyrederivat med formeln H3C \ /CH3 sv/co°R3 i H C V 16 --^ Q’’ ! i ch3 väri den streckade linjen mellan C-2k och C-25 visar att dessa kolatomer är förenade antingen genom en dubbelbindning eller en enkelbindning, och väri Q är syre eller gruppen Γ> eller , i vilka Z är hydroxi, halogen, metylsulfonyloxi, tolylsulfonyloxi eller azido, Q? är syre eller gruppen H och R är en rak eller förgrenad alkyl med 1-3 kolatomer, eller fenyl, nU^ 1 och är väte eller . . .Cg-alkanoyloxi-C^ -. .C^alkyl, sarat dessa föreningars farmaceutiskt godtaghara salter, kännetecknat därav, att en förening med den ällmänna formeln II omsättes med en förening med öfen allmänna formeln III, varvid samtidigt sker inversion av konfigurationen vid C-16-kolet, och en förening med den allmänna formeln IV erhalles: