FI58134B - Foerfarande foer framstaellning av 1-(l-(-)-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl)-kanamycin a - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-(l-(-)-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl)-kanamycin a Download PDFInfo
- Publication number
- FI58134B FI58134B FI309/74A FI30974A FI58134B FI 58134 B FI58134 B FI 58134B FI 309/74 A FI309/74 A FI 309/74A FI 30974 A FI30974 A FI 30974A FI 58134 B FI58134 B FI 58134B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- kanamycin
- amino
- nitrobenzaldehyde
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- -1 hydroxybutyryl Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 7
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- SWOHHBNJQHDNFM-WYSMZKEGSA-N (2s)-4-amino-n-[(1s,2r,3r,4s,5r)-5-amino-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(aminomethyl)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-3-hydroxycyclohexyl]-2-hydroxybutanamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](N)C[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O SWOHHBNJQHDNFM-WYSMZKEGSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 238000012474 bioautography Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCCC(O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIVMFAPWJZQMPV-UHFFFAOYSA-N O1CCCCC1.C(C(C)O)O Chemical compound O1CCCCC1.C(C(C)O)O HIVMFAPWJZQMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019730 animal feed additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ESF^l [B] (11)KUULUTUSjULKAISU ς β - ffiTA LJ '' UTLÄGG N I NGSSKRI FT JO I 04
Patent meddelat ^ (51) Kv.ik?/irta.3 0 07 H 15/22
SUOMI—FINLAND (21) 309M
(22) HakmnlipUv·—AnseicnlApdaf 05.02.7^ (23) AlkupUv·—GIM|h«ttd«g 05.02.7^
(41) Tullut lulklMlul — Bllvlt affuntllg 08.08.7U
P»«wtti. )i nkisterihallitus (44) Nlhtiyiklipwwo jt kullMulktlem
Patent· och ragistorstyralsan AmMcm utiacd och uti^krtftm public·™* 29.08.80 (32)(33)(31) Pyydetty etuelltuu*—8«flrd prlorltut 07.02.73 USA(US) 330377 " (71) Bristol-Myers Company, 3^5 Park Avenue, New York, N.Y. 10022, USA(US) (72) Richard Henry Schreiber, Canastota, New York, John Gerard Keil, Manlius, New York, USA(US) (7M Oy Kolster Ab
(5*0 Menetelmä l-/L-(-)-^-amino-&-hydroksibutyryyli7-kanamysiini A:n valmistamiseksi - Förfarande för framställning av l-/L-(-)-^-amino-o(-hydro)d~ butyryl7-kanamycin A
Keksinnön kohteena on menetelmä l-<j/L-(-)-')*-amino-iY-hydroksibutyryyli^-kana-mysiini A:n valmistamiseksi, jolla on kaava:
CH NH
HO-- 2 2 , HO—*—^ 0
HO f NH
' VK
h2n \ / f °
/ \\ / HO-CH
H0 \ / CH, 0 l 2
CVNH2 IV
2 58134
Kanamysiini A:ssa, jolla on kaava 6’ U. ch2-nh2 H0—v l H0 3^τ/\ /2^ HO rl' m2 6" ^ ho^-E! H0 y7^ v vAx../ HO I/ on neljä primääristä amiinifunktiota molekyylin 1-, 3_, 6'- ja 3"-asemissa. On osoitettu, että 6'-amiinifunktio on reaktiivisin ja 1-amiinifunktio on toiseksi reaktiivisin käsiteltäessä elektrofiilisellä aineella. Sekä 3_ että 3"-asema ovat vähemmän reaktiivisia kuin joko 1- tai β’-amiinifunktio, mutta ne reagoivat antaen alhaisen ^-määrän ei-toivottuja asyloituja aineita* l-/L-(-)-}^amino-<?(-hydroksihutyryyli7-kanamysiini A:n (BB-K8) valmistus tunnetaan FI-patenttijulkaisusta 56 388. Tässä julkaisussa esitetyn menetelmän mukaisesti BB-K8:n saanto on kuitenkin sangen alhainen. Esimerkissä 2 BB-K8:aa saatiin 552 mg (l9,2 % ).Tuote sisälsi kuitenkin BB-K8 vain 560 pg/mg (puhtausaste 56 %). Kun tuote puhdistettiin, saatiin 98 mg 96-$:isen puhdasta tuotetta, mikä vastaa 96-#:isen BB-K8:n kokonaissaantoa 3,85 %. Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä 96~i:isen puhdasta BB-K8:aa saadaan, kuten jäljempänä olevista esimerkeistä ilmenee, 19,2 % :n saannolla eli viisinkertaisella saannolla.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 58134 3 A. kaavan
H O
HO- CH2-N-^-CH2-*6H5
HO—O
n !>__ Γη2 / ^-NH2 ho-i^Vh / ^ /S / HO Λ / (/ mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vähintään moolisuhteessa 1:3, edullisesti moo-lisuhteessa noin 1:U„ 4-nitrobentsaldehydin, hentsaldehydin, ^-metoksibentsaldehydin tai pivalaldehydin kanssa, edullisesti lt-nitrobentsaldehydin kanssa, alemmassa alka-nolissa, edullisesti absoluuttisessa etanolissa, korotetussa lämpötilassa, edullisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa, noin 2-b tunnin ajan, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava H 0 0Ho -N-C-O—CH.-C^H,.
H0~>. 2 2 6 5 - \ ^ 0 HO —^\
TM III
HO ^ 0--v z HO—N-T\\ / ^—z HO —^CHgOH / / HO \ / 0 581 34 it jossa Z on „ / \ u CH- H / \ h , 3 -N=C-f 0—OCH- tai -N=C-C-CH j \ / -3 * -3 --' CH3 B. Kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vähintään moolisuhteessa 1:1, edullisesti moolisuhteessa 1:1,2, L-(-)-y-bentsyylioksikaxbonyyliamino-ry-hydroksivoihappo-N-hydroksisukkinimidiesterin kanssa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti dimetyyliformamidissa, lämpötilavälillä 0°C - noin 50°C, edullisesti huoneen lämpötilassa, liuotin poistetaan ja jäännös hydrataan, edullisesti Pd/C-ka-talysaattorin läsnäollessa, liuotinjärjestelmässä, joka sisältää vettä ja veden kanssa sekoittuvaa liuotinta, edullisesti dioksaani-vesi-seoksessa 1:1, jossa on katalyyttinen määrä jääetikkaa, kaavan IV mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Kaavan II mukaisen lähtöaineen valmistus on kuvattu FI-patenttijulkaisussa 56 388.
Keksinnön mukaisesti valmistettu kaavan IV mukainen yhdiste on arvokas anti-bakteriaalinen aine, eläinten rehun lisäaine, terapeuttinen aine. Se on erityisen arvokas käsiteltäessä gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamia infektiotauteja. Kaavan IV mukaisen yhdisteen antibakteerisia ja terapeuttisia ominaisuuksia on käsitelty FI-patenttijulkaisussa 56 388.
Esillä olevan keksinnön eräässä edullisessa toteutusmuodossa kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi A. yksi mooli kaavan II mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan 3-6 moolin kanssa aldehydiä absoluuttisessa etanolissa, metanolissa, n-propanolissa, isopropano-lissa, n-butanoiissa, sek.-butanolissa, tert.-butanolissa tai näiden seoksissa lämpötilassa 50°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä 2-10 tunnin ajan kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi; ja B. yksi mooli kaavan III mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan 1,3 moolin kanssa L-( -)-Jf-bent syylioksikarbonyyliamino-e^hydroksivoihappo-N-hydroksi-mer ipihka-happoimidiesteriä dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliasetamidissa, propyleeniglykolidimetyylieetterissä, etyleeniglykolidimetyylieetterissä tai di-oksaanissa, lämpötilavälillä noin 10°C - noin 35°C, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös hydrataan in situ vedyllä palladium-, platina-, rodium-, Raney-nikkeli-, rutenium- tai nikkelikatalyytin läsnäollessa, liuotinjärjestelmässä, joka sisältää vettä ja dioksaania, tetrahydrofuraania tai etyleeniglykolidimetyylieetteriä, katalyyttisen jääetikkamäärän läsnäollessa kaavan IV mukaisen yhdisteen 5 58134 muodostamiseksi.
Eräässä edullisemmassa suoritusmuodossa kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi A. yksi mooli kaavan II mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan 3,5-i+,5 moolin kanssa p-nitrobentsaldehydiä tai bentsaldehydiä absoluuttisessa etanolissa, metanolissa, n-propanolissa tai isopropanolissa suunnilleen palautusjäähdytys-lämpötilassa noin 2-k tunnin ajan kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Z on H --- H --.
-N=C~y ^—N02 tai -N=C-v" \ ; ja B. yksi mooli kaavan III mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan 1,1 - ^ noin 1,3 moolin kanssa L-(-)-^-bentsyylioksikarbonyyliamino-c3(-hydroksivoihappo-N- hydroksimeripihkahappoimidiesteriä dimetyyliformamidissa suunnilleen huoneen lämpötilassa ainakin 5 tunnin ajan, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös hydrataan in situ vedyllä palladium-hiilellä-katalyytin läsnäollessa dioksaanin ja veden 1:1-seoksessa, jossa on läsnä katalyyttinen määrä jääetikkaa, kaavan IV mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
Edullisimmassa suoritusmuodossa kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi A. yksi mooli kaavan II mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan noin U moolin kanssa p-nitrobentsaldehydiä absoluuttisessa etanolissa suunnilleen palautus-jäähdytyslämpötilassa noin 2-h tunnin ajan kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Z on H _ -N=C-/ ja B. yksi mooli kaavan III mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan noin 1,2 moolin kanssa L-(-)-^-bentsyylioksikarbonyyliamino-of-hydroksivoihappo-N-hydroksi- - meripihkahappoimidiesteriä dimetyyliformamidissa, suunnilleen huoneen lämpötilassa ainakin 5 tuntia, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös hydrataan in situ vedyllä palladium-hiili-katalyytin läsnäollessa dioksaanin ja veden 1:1-seoksessa, jossa on läsnä katalyyttinen määrä jääetikkaa, kaavan IV mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
Tämän keksinnön yhteydessä tarkoitetaan termillä alempi alkyyli suoraket-juista tai haarautunutta alkyylitähdettä, jossa on 1-6 hiiltä. Alempi alkanoli on tyydytetty suoraketjuinen tai haarautunut alkoholi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia ja yhden OH-funktion, 6 58134
Esimerkki 1 1-/l-( -)-y-aroino-ofhyclroksibutyryyli7~kanamysiini A:n (IV) valmistus 5,0 g (4,91 millimoolia) 6'-N-karbobentsoksi-1,3,3"-tri-p-nitrobentsaali-kanamysiini A liuotettiin 50 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF) 24°C:ssa. 2,064 g ( 5,895 millimoolia) L-(- )-7'-bentsyylioksikarbonyyliamino-c<-hydroksi-voihappo-N-hydroksimeripihkahappoimidiesteriä liuotettiin 20 ml:aan DMF 24°C:ssa ja lisättiin hitaasti, samalla voimakkaasti hämmentäen, Schiff'in emäksen (lii) liuokseen T5 minuutin kuluessa. Liuosta hämmennettiin 24°:ssa yön yli. Käyttäen vesihöyryejektorin avulla aikaansaatua tyhjöä liuos kuivattiin äkkiä noin 40°C:ssa. Se kuivattiin sen jälkeen äkkiä uudestaan 100 ml:n kanssa metanolia, jolloin saatiin viskoosista öljyä. Öljy liuotettiin 100 ml:aan dioksaani/vesi (lrl)-seosta ja liuokseen lisättiin 10 ml jääetikkaa. Liuos hydrattiin 500 ml:n Parr'in pullossa 2,5 g:n kanssa 5 $:ista 2
Pd/C (valmistaja: Engelhard Industries) 3,15 kg/cm H^-paineessa 4 tuntia o 2 24 C:ssa. Paineen kokonaisalenema tänä aikana (suljettu pullo) oli 6,1 kg/cm ^ mukaanluettuna ajoittaiset uudelleen paineenalaiseksi saattamiset. Seos suodatettiin piimaalevyn läpi, joka sen jälkeen pestiin 3 x 50 ml :11a 50 $:ista, dioksaani-vesiliuosta. Yhdistetylle suodokselle suoritettiin äkkikuivatus ja se tislattiin aseotrooppisesti n-butanolin (100 ml) kanssa ja lopuksi suoritettiin äkkikuivatus toistuvasti metanolin kanssa, jolloin saatiin viskoosista öljyä. Se liuotettiin 30 ml:aan metanolia ja kaadettiin hitaasti 100 ml:aan kylmää (5-10°C) dietyylieet-teriä samalla voimakkaasti hämmentäen. Sen jälkeen kun saatua suspensiota oli hämmennetty 1/2 tuntia jääkylvyssä, koottiin sakka suodattamalla ja kuivattiin välittömästi tyhjöeksikaattorissa P^O^:n yläpuolella. Tuoteseos painoi 4,9620 g: TUO (ohutkerroskromatografia) osoitti, että se koostui pääasiallisesti kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, kanamysiini A:sta ja vähäisistä määristä di- ja trisubstituoitua kanamysiini A ja sisälsi 4-amino-2-hydroksivoihappoa.
Eri fraktiot erotettiin käyttämällä 40 x 100 mm:n suuruista lasiputkea, joka 011 täytetty "Amberlite IRC-50"-hartsilla (Rohm & Haas) (NH^ -muoto, tyyppi I, 100/200 mesh’iä)j hartsikerroksen korkeus oli noin 9Ö0 mm. Pylvään päälle kaadettiin 4,600 g raakaa seosta liuotettuna 15 ml:aan vettä. Pylväs eluoitiin eri väke-vyisillä liuoksilla HgChsta 2-n ammoniakkiliuokseen, ja eluaatti koottiin 15 ml:n fraktioina. Kaiken kaikkiaan koottiin 295 fraktiota, jonka jälkeen pylväs pestiin 1,5 litralla 3-n NH^OH. Fraktiot yhdistettiin sen jälkeen optisten kiertymisarvojen ja niistä lyofiloimalla eristettyjen kiinteiden aineiden perusteella.
T 58134
Fraktio Koostumus Paino Korjaus koko Biokoe^ ^ Saanto n:o grammoja raakapainoon % grammoja 120-150 kana A ltl65U 1,257 809 U2,6 ?) 201-22U BB-K29 0,U0 0,i*3 22Ö-2U1 BB-K8 0,6523 0,7036 786-1013^ 19,2^ ^Kbe suoritetaan viljelemällä Bacillus subtil is-kantaa agar-levyllä standardi-olosuhteissa (tunnettu määrä antibioottia suodatinpaperikiekolla) ja toistamalla koe käyttäen määritettävää näytettä suodatinpaperikiekolla. Estovyöhykkeen koko ilmoit-- taa antibiootin suhteellisen määrän.
2) BB-K29 on muuten sama kuin ΒΒ-Κδ paitsi, että BB-KÖ:n 1-asemassa oleva substituent-ti on BB-K29:ssä 3-asemassa.
3 ^Kolmen levykokeen keskiarvo, - standardipoikkeama.
h)
Jos arvo lasketaan talteenotetuile kana A:lle, niin muuttuminen BB-K8:ksi (IV) oli 33,5 %.
Tässä kokeessa oli suhde ΒΒ-Κδ/kana A 0,l5.
Tästä prosessista talteenotetun kaavan IV mukainen yhdiste on identtinen autenttisen tuotteen kanssa, joka on saatu FI-patenttijulkaisussa 56 388 kuvatulla menetelmällä. Sp. 19U0 (hajoaa) +85° (c = 2, H^O). Suhteellinen vaikutus B. subtilis'ta vastaan (agar-levy) = 960 ^ig/mg (standardi: kanamysiini A vapaa emäs). Analyysi:
Lasketut arvot kaavalle: C22Hi+3N5®l3*^H2C°3: C* 1^0,62; H, 6,68; N, 9,87 Saadut arvot: C, 1*0,21; 39,79; H, 6,96, 6,87; N, 9,37, 9,^9.
Lähtöaineena käytetty 6' -N-karbobent soksi-1,3,3" -tri-p-nitrobent saalikana-mysiini A (lii) valmistettiin seuraavasti: 9,0 g (il*,5 millimoolia) 6'-karbobentsoksikanamysiini A suspendoitiin 500 ml:aan absoluuttista etanolia 2k°C:ssa ja suspensioon lisättiin 8,79^5 g — (58,2 millimoolia) p-nitrobentsaldehydiä. Seos kuumennettiin palautusjäähdytys- lämpötilaan, jolloin se muuttui kirkkaaksi, keltaiseksi liuokseksi. Kuumennusta jatkettaessa alkoi muodostua valkoista kiinteätä ainetta. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, sen jälkeen seos jäähdytettiin ja tuote suodatettiin ja pestiin vähäisellä määrällä absoluuttista etanolia. Saanto oli lk,0 g (9^,5 %) valkoista, kiteistä kaavan III mukaista yhdistettä, sp. 233-23l+°C (ei -korjattu). Analyysi:
Lasketut arvot kaavalle: C^H^N^O^: C, 55,^6; H, 5,05; N, 0,63.
Saadut arvot: C, 55,39; H, 5,08; N, 9,60.
Esimerkki 2 ΒΒ-Κδ:n valmistus 6'-N-karbobentsoksi-1.3.3"-tribentsaali-kanamysiini A:sta (so. bentsaldehydi-tri-Schiff-emäs) 1*,0 g (5,531 mmoolia) 6' -N-karbobent soksi-1,3,3" -tr ibent saali-kanamysiini 8 58134 A:ta liuotettiin sekoittaen 2U°C:ssa 50 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 1,1*3 g (1+,072 mmoolia) L(-)-)T-bentsyylioksikarbonyyliamino-o<rhydroksivoihappo-N-hydrosukkinimidiesteriä 15 ml :ssa dimetyyliformamidia. Sekoitusta jatkettiin 2l+°C:ssa 16 tuntia, reaktioseos laimennettiin sitten yhtä suurella tilavuusmäärällä vettä ja haihdutettiin tyhjössä (1*0°C). Saatu viskoosinen öljy liuotettiin 100 ml:aan dioksaani-vesiseosta (50:50), jossa oli lisänä 10 ml jääetikkaa, ja hydrattiin 3 tuntia 5~$:isen palladiumhiilen (1,0 g) läsnäollessa. Katalysaattori poistettiin, liuos haihdutettiin tyhjössä (1+5°C) ja jäännös liuotettiin 75 ml:aan metanolia. Tuote (3,67 g) saatiin seostamalla 1000 ml: 11a etyylieetteriä, suodattamalla ja kuivaamalla tyhjöeksikkaattorissa P^O^:n yllä.
Saadun tuotteen analyysi suoritettiin ohutkerroskromatografisesti silika-geelilevyillä liuot insysteenillä CHCl^/CH^OH/NH^OH/H^O (1:1+:2:1) ja bioautograafi-menetelmällä käyttäen B. subtilis-viljelmää agar-levyillä (pH 8).
Edellä valmistetun tuotteen differentiaalibiokokeen tulokset B. subtilis ja E. coli kannoilla osoittivat tuotteen sisältävän 33,91 % reagoimatonta kanamysiini A:ta ja 15,89 % BB-K8:aa.
Lähtöaineena käytetty 6’-N-karbobentsoksi-1,3,3"—tribentsaalikanamysiini A valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatun 6'-N-karbobentsoksi-l,3,3"-tri-p-nitrobentsaalikanamysiini A:n valmistuksen kanssa.
Esimerkki 3 BB-K8:n valmistus 61 -N-karbobentsoksi-1.3.3"-tripivalaldehydi-kanamysiini- A-Schiff-emäksestä 0,5 g (0,5^68 mmoolia) 6' -N-karbobentsoksi-l,3,3"-tripivalaldehydi-kanamysii-ni-A-Schiff-emästä liuotettiin 2l+°C :ssa tetrahydrofuraanin (10 ml) ja veden (l ml) seokseen. Liuokseen lisättiin tipoittain noin minuutin aikana sekoittaen 2U°C:ssa liuos, jossa oli 0,2299 g (0,6562 mmoolia) L(-)-^-bentsyylioksikarbonyyli-amino-o(-hydroksivoihappo-N-hydroksisukkinimidiesteriä 3,0 ml:ssa tetrahydrofuraania. 16 tunnin kuluttua liuos haihdutettiin tyhjössä (1*0°C), saatu jäännös liuotettiin 50 ml:aan dioksaanivesiseosta (50:50), jossa oli lisänä 2,0 ml jääetikkaa ja hydrattiin 2 tunnin ajan 23°C:ssa 5~#:isen palladiumhiilen (100 mg) läsnäollessa. Katalysaattori poistettiin, liuos haihdutettiin tyhjössä (1+5°C), ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan metanolia. Tuote (0,1*90 g) saatiin saostamalla 500 ml:lla etyylieetteriä, suodattamalla ja kuivaamalla tyhjöeksikkaattorissa :n yllä.
Tuotteen analyysi suoritettiin samoin kuin esimerkissä 11 käyttäen ohutkerros-kromatografiaa, bioautografiaa ja differentiaalibiokoetta. Viimeksimainittu osoitti 9,61* %:n muuttumista BB-K8:ksi ja tuotteen sisältävän 27,38 % reagoimatonta kanamysiini A :ta.
Lähtöaineena käytetty 6’ -N-karbobentsoksi-1,3,3" -tr ipivalald ehyd ikanamys iin i A valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatun 6 ’-N-karbobentsoksi-l,3,3"-tri-p-nitrobentsaalikanamysiini A:n valmistuksen kanssa.
9 581 34
Esimerkki h BB-K8:n valmistus 6'-N-karbobentsoksi-1.3.3"-tri-p-metoksibentsaali-Schiff- emäs-kanamysiini-A:sta 0,5 g (0,5139 mmoolia) 6,-N-kar'bobentsoksi-lt3,3"_tri-p-metoksi'bentsa8ili-kanamysiini A:ta liuotettiin 2L°C:ssa tetrahydrofuraanin (20 ml) ja veden (2 ml) seokseen. Liuokseen lisättiin noin 1 minuutin kuluessa sekoittaen 2l+°C:ssa liuos, jossa oli 0,216 g (0,6l6T mmoolia) L(-i-.y-bentsyylioksikarbonyyliamino-c^hydroksi-voihappo-N-hydroksisukkinimidiesteriä 6,0 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitusta jatkettiin 2i+°C:ssa 16 tuntia, liuos haihdutettiin tyhjössä (i*0°C) ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan dioksaanivesiseosta (50:50), jossa oli lisänä 2,0 ml jääetikkaa. Liuosta hydrattiin 5-$:isen palladiumhiilen (100 mg) läsnäollessa 2t°C:ssa 2 tuntia. Seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin tyhjössä (U5°C ). Jäännös liuotettiin 10 ml:aan metanolia. Tuote (0,LUo? g) saatiin saostamalla 500 ml :11a etyylieetteriä 2kc 5C:ssa ja kuivaamalla tyhjöeksikkaattorissa P20^:n yllä.
Tuotteen analyysi suoritettiin samoin kuin esimerkissä 11 käyttäen ohutkerros-kromatografiaa, bioautografiaa ja differentiaalibiokoetta. Viimeksimainitun mukaan reagoimatonta kanamysiini A:ta oli 23,89 % ja konversio BB-K8:ksi oli 17,^3 %.
Lähtöaineena käytetty 61-N-karbobentsoksi-1,3,3”-tri-p-metoksibentsaalikana-mysiini A valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatun 6·-N-karbobentsoksi-1, 3,3"-tri-p-nitrobentsaalikanamysiini A:n valmistuksen kanssa.
Claims (1)
10 581 34 Patenttivaatimus : Menetelmä l-/L-(-)-JT-amino-o(-hydroksibutyryyli/-kanamysiini A:n valmistamiseksi, jolla on kaava: OH NH HO v HO-^^ /V\ H0 ^ KH2 „o .vnr\ iv HO CHpOH Ηϋ 7\\ n —V 2 / X3-NH \ ^--O / ?=° 2 /X. \ / HO-CH h/ i / f 2 o I CH2-NH2 tunnettu siitä, että A. kaavan H O HQ CH2-i-C-0-CH2-C6H5 HO—^O I .H, "--vx HO - / — NH2 CHo0H / / /·' HO \/ O 5 813 4 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vähintään moolisuhteessa 1:3, edullisesti moolisuhteessa noin 1:4, 4-nitrobentsaldehydin, bentsaldehydin, 4-metoksibentsalde-, hydin tai pivalaldehydin kanssa, edullisesti 4-nitrobentsaldehydin kanssa, alemmassa alkanolissa, edullisesti absoluuttisessa etanolissa, korotetussa lämpötilassa, edullisesti reaktioseoksen palautusj äähdytyslämpötilassa, noin 2-4 tunnin ajan, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava H 0 I !t CH2-«-C-0-CH2-C6H5 o, HO —^--v \ Ta 0-γΐ—. HO'—. WH / ZA_'*o / AA / HO \/ jossa Z on -r* -~"-Q / V U CH, H / \ h , 3 -N=C-f y-0CH3 tai -N=C-C-CH3 ch3 12 581 34 B. kaavan m mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vähintään moolisuhteessa 1:1, edullisesti mooli suhteessa 1:1,2, L-( -) -}*-b ent syyl iok s i karbonyy 1 iam ino -o^-hyd r o k -sivoihappo-N-hjdroksisukkinimidiesterin kanssa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti dimetyyliformamidissa, lämpötilavälillä 0°C - noin 50°C, edullisesti huoneen lämpötilassa, liuotin poistetaan ja jäännös hydrataan, edullisesti Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa, liuotinjärjestelmässä, joka sisältää vettä ja veden kanssa sekoittuvaa liuotinta, edullisesti dioksaani-vesi-seoksessa 1:1, jossa on katalyyttinen määrä jääetikkaa, kaavan IV mukaisen yhdisteen saamiseksi. 13 5 81 3 4 Patent kr av: Förfarande för framställning av 1 -J£-( -)-^"-amino-o(-hydroxibutyryl^7-kanamy cin A med formeln CH m κΓ HO ”—'fJL HO—^--—_ \ h2n~^-τ>Λ /7 ?“° / / HO-CH H0 1/ ch2-nh2 kannet ecknat därav, att man A. omsätter föreningen med formeln H O H0 CHg-N-C-O-CHg-C^ HO '---O HO \ \ NH„ ' / ^-nh2 CH50H / HO —N. ^ / --7\\ H° \/ llt 58134 minst i molförhällandet 1:3, företrädesvis i molforhällandet 1:U, med U^nitro-bensaldehyd, bensaldehyd, ^-metoxibensaldehyd eller pivalaldehyd, företrädesvis med U-nitrobensaldehjrd, i en lägre alkanol, företrädesvis i absolut etanol, vid förhöjd temperatur, företrädesvis vid reaktionblandningens äterflödestanperatur, under en tid av ca 2-b tdmmar för framstalining av en förening med formeln H 0 ClL-N-C-O-CHg-CgH HO-i * A HO I CHoOH / z HO-d / HO Ay/ väri Z är CH, H · H 1 -N y-OCK3 tai -N=C-<j-€H3 CH3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33037773A | 1973-02-07 | 1973-02-07 | |
| US33037773 | 1973-02-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI58134B true FI58134B (fi) | 1980-08-29 |
| FI58134C FI58134C (fi) | 1980-12-10 |
Family
ID=23289488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI309/74A FI58134C (fi) | 1973-02-07 | 1974-02-05 | Foerfarande foer framstaellning av 1-(l-(-)-fi-amino-alfa-hydroxibutyryl)-kanamycin a |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS575797B2 (fi) |
| CA (1) | CA1021329A (fi) |
| CH (1) | CH593994A5 (fi) |
| DK (1) | DK141910B (fi) |
| FI (1) | FI58134C (fi) |
| HU (1) | HU170378B (fi) |
| NL (1) | NL182962C (fi) |
| SE (1) | SE417971B (fi) |
| SU (1) | SU667142A3 (fi) |
| YU (1) | YU30674A (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5342038B2 (fi) * | 1973-11-19 | 1978-11-08 | ||
| JPS5910360B2 (ja) * | 1975-01-24 | 1984-03-08 | 萬有製薬株式会社 | １−Ｎ−〔Ｌ−（一）−γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリル〕−カナマイシン誘導体の改良された製造法 |
| IT1139844B (it) * | 1981-11-25 | 1986-09-24 | Corvi Mora Paolo | Processo per la preparazione di amikacina |
-
1974
- 1974-01-29 JP JP1152474A patent/JPS575797B2/ja not_active Expired
- 1974-02-04 DK DK59374AA patent/DK141910B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-02-04 NL NLAANVRAGE7401517,A patent/NL182962C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-05 FI FI309/74A patent/FI58134C/fi active
- 1974-02-06 SU SU741992760A patent/SU667142A3/ru active
- 1974-02-06 CA CA191,868A patent/CA1021329A/en not_active Expired
- 1974-02-06 HU HUBI488A patent/HU170378B/hu unknown
- 1974-02-07 YU YU00306/74A patent/YU30674A/xx unknown
- 1974-02-07 CH CH171774A patent/CH593994A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 SE SE7401669A patent/SE417971B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS575797B2 (fi) | 1982-02-01 |
| DK141910C (fi) | 1980-11-24 |
| SE417971B (sv) | 1981-04-27 |
| FI58134C (fi) | 1980-12-10 |
| NL182962B (nl) | 1988-01-18 |
| YU30674A (en) | 1982-02-28 |
| DK141910B (da) | 1980-07-14 |
| SU667142A3 (ru) | 1979-06-05 |
| NL182962C (nl) | 1988-06-16 |
| CA1021329A (en) | 1977-11-22 |
| JPS49102644A (fi) | 1974-09-27 |
| NL7401517A (fi) | 1974-08-09 |
| CH593994A5 (en) | 1977-12-30 |
| HU170378B (fi) | 1977-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0149493B1 (ko) | 항종양 항생물질인 ll-e33288의 n-아실 유도체와 그의 제조 방법 및 그의 사용 | |
| GB1598705A (en) | 3-de-o-methylfortimicins | |
| EP0328000A2 (de) | Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| Argoudelis et al. | New amino acids from Streptomyces | |
| NZ227113A (en) | Synthesis of amikacin | |
| CA1150285A (en) | Aminoglycosides, process for production thereof, and use thereof | |
| FI58134B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-(l-(-)-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl)-kanamycin a | |
| CS257292B2 (en) | Production method of amikacine | |
| KURODA et al. | FR-900130, A NOVEL AMINO ACID ANTIBIOTIC II. ISOLATION AND STRUCTURE ELUCIDATION OF THE ACETYL DERIVATIVE OF FR-900130 | |
| US4009328A (en) | Aminoglycoside 66-40C, method for its manufacture, method for its use as an intermediate in the preparation of known antibiotics and novel antibacterials | |
| JPH0344398A (ja) | 抗真菌抗生物質ｒ１０６誘導体 | |
| EP0072531A1 (de) | Neue Cyclophosphamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| CH623336A5 (fi) | ||
| DE2322576A1 (de) | Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| GB1594786A (en) | Fortimicin derivatives and method for production thereof | |
| Burns et al. | Components for tethered bilayer membranes: Synthesis of hydrophilically substituted phytanol derivatives | |
| CA1285936C (en) | 3-acylamino-3-deoxyallose derivatives | |
| DE2458921B2 (de) | N-(2-hydroxy-4-aminobutyryl)-derivate des antibiotikums xk-62-2, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| FI60217B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-(l-(-)-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl)kanamycin a | |
| DE2408666A1 (de) | Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| GB1589954A (en) | Everninomicin derivatives and their preparation | |
| CN113773240B (zh) | 吉米沙星侧链化合物的制备方法 | |
| CN116867789B (zh) | 一种伊喜替康衍生物的制备方法及其中间体 | |
| DE69614030T2 (de) | Herstellung und Verwendung von 7-((2-Carbo-alkoxy-1-methylethenyl)amino)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuren | |
| US5637680A (en) | Process for the preparation of etoposide phosphate and intermediate thereof |