FI57107C - Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoler med befruktningsfoerhindrande verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoler med befruktningsfoerhindrande verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI57107C FI57107C FI781681A FI781681A FI57107C FI 57107 C FI57107 C FI 57107C FI 781681 A FI781681 A FI 781681A FI 781681 A FI781681 A FI 781681A FI 57107 C FI57107 C FI 57107C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- triazolo
- hours
- evaporated
- ethanol
- mol
- Prior art date
Links
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- -1 3-Benzyloxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- LZGVTHIDADEGRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-phenylmethoxybenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 LZGVTHIDADEGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002518 isoindoles Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000009628 Fetal Resorption Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BQAVZKPCEICBRV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)CC2=C1 BQAVZKPCEICBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
—* Γ1 KUULUTUSjULKAISU _ _ ^ Λ JOa ^ (11) UTLÄGGNINOSSKMPT 5 7107 C Patentti cyJnn·: tty 10 06 1930 (45) Patent meddelat ^ T ^ (51) Kv.ik?/int.a.3 C 07 D 487/04 SUOMI —FINLAND (21) Ρκ^ΙιΑ*ι»υ·-Ρ«»««*«»βΙηΛ«| 7Öl68l (22) H»k*mJ*pWvi—AnaBknlnpdif 26.05.70 * ^ ¢13) Alkuptivt—Cllt)|h«t*d*f 2k .05.fk (41) Tulhit JulktMkX — Blhrtt off«ntH| 26 05 78
Patent· ooh reglstoratyrelMn ' Ainakin uttafd oeh utljkrlfMn pubUcnrad 29.02.80 (32)(33)(31) Pyy4*tty ttuoikmi—B«|lrd prlorlut 25.05.73 Englanti-England(GB) 25163/73 (71) Gruppo Lepetit S.p.A., via Durando, 38, 20158 Milano, Italia-Italien(lT) , (72) Amedeo Omodei Sale' , Voghera-Pavia, Pietro Consonni, Milano,
Leonard J. Lerner, Milano, Italia-Italien(lT) (7*0 S.A. Munsterhielm (5l+) Menetelmä uusien, hedelmöittymistä estävän vaikutuksen omaavien s-triat-solo/5,l-a7isoindolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya s-triazolo/5,l~a7isoindoler med befruktningsförhindrande verkan (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 1590/71* (kuulutusjulkaisu 57105) -Avdelad frän ansökan 1590/71+ (utläggningsskrift 571Ö5) Tämä keksintö koskee menetelmää s-triatsolo|j>,l-a] isoindoli-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on hedelmöittymistä estävä vaikutus ja joiden kaava on
N—rr~R
iT
0-C«2 1 jossa R on nietoksilla, etoksilla, propoksilla, karbometoksilla tai karbetoksimetoksilla substituoitu fenyyli.
Keksinnönraukaiset yhdisteet, joissa R on nietoksilla, etoksilla tai propoksilla substituoitu fenyyli, voidaan valmistaa saattamalla johdannainen, jonka kaava II on 2 57107 ΓΥ°
-CH2 II
jossa Rq on hydroksifenyyli, reagoimaan sopivien aineiden, kuten (C1_^)--alkyylihalogenidien kanssa. Saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan c^-halogeenietikkahapon tai sen etyylLesterln kanssa happoaksep-torien läsnäollessa, valmistetaan yhdisteet, joissa R on karboksime-toksilla tai karbetoksimetoksilla substituoitu fenyyli.
Erään edullisen suoritusmuodon mukaan saatetaan molaarinen määrä kaavan II mukaista yhdistettä ensin kosketuksiin mooli ekvivalentin kanssa alkali-(C^_^)-alkoksidia ja sen jälkeen 1-3 molaarisen määrän kanssa (Ci_3)-alkyylihalogenidia, kloorietikkahappoa tai etyyliklooriasetaat-tia. Reaktio tapahtuu orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka edullisesti on (C^_j+)-alkanoli. Saatua reaktioseosta hämmennetään sitten noin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja keitetään sitten palautusjäähdyttäen vielä noin tunnin verran. Halutut kaavan I mukaiset lopputuotteet eristetään sitten asiantuntijoille hyvin tunnettujen menetelmien mukaan.
Keksinnönmukaisilla yhdisteillä on huomattava hedelmöittymistä estävä aktiviteetti. Erityisesti niillä yhdisteillä, joissa mainittu substituutio on fenyyliradikaalin meta-asemässa, on erittäin mielenkiintoinen post-koitaalinen-post-implantaatio-hedelmöittymistä estävä aktiviteetti annettuina subkutaanisesti laboratorioeläimille, esim. rotille, hamstereille, koirille ja apinoille. Uusien yhdisteiden keskenmenon aiheuttavaan aktiviteettiin ei myöskään liity muita sellaisia biologisia vaikutuksia, joita yleensä esiintyy yhdessä hormonaalisten aineiden kanssa.
Hedelmöittymistä voidaan yleensä säätää monella eri tavalla annostamalla hormonaalisia aineita. Näihin kuuluvat ovulaatioinhibiitio, raunasolunkuljetus, hedelmöitys, hedelmöityneen munasolun kiinnitys, sikiön resorptio tai abortti. Ainoastaan ovulaatioinhibiitiosta on kehittynyt onnistunut menetelmä, joka on kliinisesti käyttökelpoinen.
Keksinnönraukaiset yhdisteet tekevät mahdolliseksi aivan uuden ratkaisun tälle ongelmalle, jonka mukaan ei-hormonaalista yhdistettä voidaan antaa parenteraalisesti tai oraalisesti kerran tai useita ker- 3 57107 toja kuukaudessa tai tarvittaessa poisjääneen kuukautisen vuoksi tai pidemmälle kehittyneen raskauden keskeyttämiseksi.
Mainittujen yhdisteiden post-koitaalinen-post-implantaatio-ak-tiviteetti rotassa tutkitaan seuraavien menetelmien mukaisesti: Tässä kokeessa käytetään Sprague Dawley-naarasrottia, jotka painavat 200-230 g. Eläinten annetaan paritella ja siemennesteen läsnäoloa emättimessä pidetään todistuksena pariutumisesta. Päivää jolloin siemennestettä havaitaan pidetään raskauden ensimmäisenä päivänä. Seesami-öljyyn liuotettuja tai suspensoituja koeyhdisteitä annetaan subkutaa-nisesti ja/tai oraalisesti 25 mg/kg:n annoksina päivittäin 5 päivän aikana alkaen raskauden kuudentena päivänä (päivät 6-10). Eläimet obdusoidaan raskauden 16. päivänä ja kohdut tutkitaan raskauden (kiinnityskohtien, sikiöresorptioiden tai elävien sikiöitten); verenvuotojenpa kohdussa istukassa tai sikiössä esiintyvien epämuodostumien toteamiseksi. Yhdistettä pidetään aktiivisena jos eläviä sikiöitä puuttuu vähintään 60 %xssa käsitellyistä eläimistä. Kaikki aktiiviset yhdisteet tutkitaan sitten annos-aktiviteetti-suhteisiin ja myrkyllisyyteen tai muihin biologisiin aktiviteetteihin nähden. Yhdisteitä, joilla on 100 #:nen tehokkuus ja minimaalisia sivuvaikutuksia tai myrkyllisyys, tutkitaan perusteellisesti.
Esimerkkinä esitetään seuraavassa taulukossa eräiden tyypillisten kokeiltujen yhdisteiden ED^0-arvot. ED^0-arvot ilmaisevat ne annosmäärät, jotka ovat 100 #:sesti tehokkaita 50 $:ssa käsitellyistä eläimistä.
TAULUKKO I
Yhdiste ED^q me/kg s^c^ -5H-s-triatsolo^5,l-ä]isoindoli 2-(m-metoksifenyyli)- 1 2-(m-etoksifenyyli)- 1 2-(m-propoksifenyyli)- 1 2-(p-metoksifenyyli)- 6
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erittäin alhainen myrkyllisyys koska niiden LD^-arvot hiiressä ovat yleensä yli *+00 mg/kg i.p., ja niiden biologisesti aktiiviset annokset ovat hyvin siedettävissä.
Keksinnönmukaisia yhdisteitä voidaan antaa eri tavalla, esimerkiksi oraalisesti, subkutaanisesti, suoneen tai lihakseen.
W 57107
Oraalista annostamista varten aineista muodostetaan tabletteja, dispergoitavia jauheita, kapseleita, granulaatteja, siirappeja, eliksiirejä ja liuoksia.
Oraaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampia tavallisia apuaineita, kuten esimerkiksi makeutta-misaineita, aromiaineita, väriaineita, päällyste- ja säilöntäaineita, elegantin ja maukkaan valmisteen aikaansaamiseksi. Tabletit voivat sisältää aktiivista aineosaa sekoitettuna tavanomaisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa, esim. inerttien laimennusaineiden, kuten kalsiumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, laktoosin ja talkin, granulointi- ja hajottamisaineiden, kuten esimerkiksi tärkkelyksen, al-giinihapon ja natriumkarboksimetyyliselluloosan, sideaineiden, esim. tärkkelyksen, liivatteen, arabikumin ja polyvinyylipyrrolidinin ja voiteluaineiden, esim. magnesiumstearaatin, steariinihapon ja talkin kanssa. Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai päällystettyjä tunnetulla tavalla niiden hajoamisen ja absorboitumisen hidastamiseksi ruuan-sulatustiehyeisiin pitkävaikutteisten koostumusten valmistamiseksi. Siirapit, eliksiirit ja liuokset valmistetaan tunnettua tekniikkaa vastaavasti. Ne voivat yhdessä aktiivisen aineosan kanssa sisältää suspen-soivia aineita, kuten esimerkiksi metyyliselluloosaa, hydroksietyyli-selluloosaa, traganttia ja natriumalginaattia, kostutusaineita, esim. lesitiiniä, polyoksietyleenistearaatteja ja polyoksietyleeni-sorbi-taanimono-oleaattia, ja tavanomaisia säilöntäaineita, makeuttamis- ja puskuriaineita.
Kapseli tai tabletti voi sisältää aktiiviainetta sellaisenaan tai sekoitettuna inertin kiinteän laimennusaineen, kuten esimerkiksi kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin ja kaoliinin kanssa.
Paitsi oraalisesti voidaan keksinnönmukaisia yhdisteitä sopivasti annostaa muulla tavalla, kuten esimerkiksi suoneen tai lihakseen. Aktiivi aineosa saatetaan tällöin ruiskutettavaan annosmuotoon. Tällaiset koostumukset valmistetaan tunnettua tekniikkaa käyttäen ja ne voivat sisältää sopivia dispergointi- tai kostutusaineita ja suspensointi-tai puskuriaineita, jotka ovat identtisiä tai vastaavat edellä mainittuja. Kantaja-aineena voidaan sopivasti käyttää seesamiöljyä, bentsyy-lialkoholia, bentsyylibentsoaattia, maapähkinäöljyä ja niiden seoksia yhdisteiden ollessa huonoliukoisia vesipitoisiin väliaineisiin.
Keksinnönmukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa niiden myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa.
Tällaisilla suoloilla on sama aktiviteettiaste kuin vapailla emäksillä, joista ne valmistetaan helposti antamalla emäksen reagoida 5 571 07 sopivan hapon kanssa, ja ne kuuluvat näin ollen keksinnön puitteisiin. Tyypillisiä tällaisia suoloja ovat mineraalihapposuolat, kuten esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti ja vastaavat ja orgaaniset happosuolat, kuten sukkinaatti, bentsoaatti, asetaatti, p-tolueenisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, sykloheksyylisulfonaatti ja vastaavat.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnönmukaista menetelmää ja kuvaavat yksityiskohtaisesti eräitä yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Esimerkki 1 2-(3-etoksifenyyli)-5H-s-triatsolo [5,1-¾ isoindoli 2-(3-hydroksifenyyli)-5H-s-triatsolo^,l-a]isoindolia (1,25 g, 0,05 moolia) lisätään 20 mlsaan etanolia, jossa on yksi ekvivalentti natriumetoksidia. Tähän seokseen lisätään 0,^9 ml (0,06 moolia) etyyli jodidia 5 mlissa etanolia. Hämmennetään yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa minkä jälkeen lisätään vielä 0,*+9 ml etyyli jodidia ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Liuotin tislataan pois ja jäännös pestään vedellä ja uutetaan sitten dikloorimetaa-nilla. Haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä jäännös etanolista saadaan M- g (73 %) otsikossa mainittua tuotetta, sul.p. l66-l67°C. Esimerkit 2-5
Alkyloimalla 2-(3-hydroksifenyyli)-5H-s-triatsolo^5,l-T] iso-indolia reagenssilla A esimerkissä 1 selitetyn menetelmän mukaan saadaan yhdisteet B.
Esi- B
merk- A -5H-s-triatsolo- saanto sul.p. C
ki No [_5,l-aJ isoindoli % 2 metyylijodidi 2-(m-metoksife- 71 132-133 nyyli)- 3 propyylibromidi 2-(m-propoksife- ^6 151-152 nyyli)- b kloori e tikkahappo 2-(m-karboksime- 82 311-313 toksifenyyli)- 5 etyyliklooriasetaatti 2-(m-karbetoksime- 6l 125-126 toksifenyyli)- Välituotteiden valmistus 2-(m-bentsyylioksifenyyli)-5H-s-triatsolo ^5,1-¾ isoindoli Seosta, jossa on N-aminoftalimidiinia (0,06 moolia), m-bentsyyli-oksibentsimidihappoetyyliesteriä (0,078 moolia) ja m-bentsyylioksi-
Claims (1)
- 6 57107 bentslmidihappoetyyliesterin hydrokloridia (0,0X2 moolia) kuumennetaan tyhjössä (200 mmHg) viisi tuntia hoin 90°Ctsessa Ja kaksi tuntia noin 125°Cisessa. Sen Jälkeen lisätään m-bentsyylioksibentsimldihappoetyyli-esteriä (0,012 moolia) Ja seosta kuumennetaan edelleen 16 tuntia noin 125-126°Cisessa tyhjössä. Kaikki haihtuvat aineet poistetaan tislaamalla 125°Cisessa Ja 5 mmHgsssa. Raaka reaktiotuote syklisoidaan kuumentamalla 5 tuntia 95 mltssa etanolia, Jossa on 80 #tsta natriumhydridiä (0,02k moolia). Sen Jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin tyhjössä Ja liuotetaan sitten dikloorimetaaniin. Orgaaninen liuos haihdutetaan vedellä pesemisen Jälkeen Ja raaka jäljelle Jäävä yhdiste kiteytetään 70 ^ssesta etanolista Jolloin saadaan (73 %) otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. l60-l6l°C. 2-(3-hydroksifenyyli)-5H-s-triatsolo^5,l-a] isoindoli 2-(3-bentsyylioksifenyyli)-5H-s-triatsolo^,l-^isoindolia (17 g) suspensoidaan .500 ml saan etanolia Ja hydrataan atmosfääripaineessa Ja huoneen lämpötilassa käyttämällä mukana 3 g 10 #ssta Pd:tä hiilellä. Lisätään 500 ml metyleenlkloridia, minkä Jälkeen katalysaattori suodatetaan pois Ja'.liuos haihdutetaan kuiviin. Tuote puhdistetaan kiteyttämällä dioksaanista. Saanto 10,68 g (85,7 %), sul.p. 25l-252°C. Patenttivaatimus t Menetelmä uusien, hedelmöittymistä estävän vaikutuksen omaavien s-triatsolojj5,l-a) isoindolien valmistamiseksi, Joiden yleinen kaava 1 on f-r* cii —CH2 Jossa R on metoksillä, etoksilla, propoksilla, karboksimetoksilla tai karbetoksimetoksilla substituoitu fenyyli, tunnettu siitä, että saatetaan yksi molaarinen määrä yhdistettä, Jonka kaava on, ΓΓ CC' K^—Cli2
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2516373A GB1477302A (en) | 1973-05-25 | 1973-05-25 | Triazolo-isoindole and triazolo-isoquinoline derivatives and their manufacture and uses |
| GB2516373 | 1973-05-25 | ||
| FI159074 | 1974-05-24 | ||
| FI1590/74A FI57105C (fi) | 1973-05-25 | 1974-05-24 | Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoliner med befruktningsfoerhindrande verkan |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781681A7 FI781681A7 (fi) | 1978-05-26 |
| FI57107B FI57107B (fi) | 1980-02-29 |
| FI57107C true FI57107C (fi) | 1980-06-10 |
Family
ID=10223255
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1590/74A FI57105C (fi) | 1973-05-25 | 1974-05-24 | Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoliner med befruktningsfoerhindrande verkan |
| FI781681A FI57107C (fi) | 1973-05-25 | 1978-05-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoler med befruktningsfoerhindrande verkan |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1590/74A FI57105C (fi) | 1973-05-25 | 1974-05-24 | Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoliner med befruktningsfoerhindrande verkan |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4007276A (fi) |
| JP (1) | JPS5337877B2 (fi) |
| AR (2) | AR208178A1 (fi) |
| AT (1) | AT334370B (fi) |
| BE (3) | BE815498A (fi) |
| CA (1) | CA1030540A (fi) |
| CH (2) | CH593693A5 (fi) |
| CS (2) | CS186268B2 (fi) |
| DD (1) | DD111076A5 (fi) |
| DE (1) | DE2424670C2 (fi) |
| DK (1) | DK283174A (fi) |
| ES (2) | ES426663A1 (fi) |
| FI (2) | FI57105C (fi) |
| FR (2) | FR2241293B1 (fi) |
| GB (1) | GB1477302A (fi) |
| HU (1) | HU168064B (fi) |
| IE (1) | IE42422B1 (fi) |
| IL (1) | IL44892A (fi) |
| IN (1) | IN140313B (fi) |
| LU (1) | LU70150A1 (fi) |
| NL (1) | NL165462C (fi) |
| NO (1) | NO142477C (fi) |
| PL (2) | PL88788B1 (fi) |
| RO (2) | RO68168A (fi) |
| SE (1) | SE419542B (fi) |
| SU (2) | SU578884A3 (fi) |
| YU (1) | YU141474A (fi) |
| ZA (3) | ZA742954B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4093728A (en) * | 1977-08-18 | 1978-06-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Triazoloisoindoles |
| GR70248B (fi) * | 1978-10-30 | 1982-09-01 | Lepetit Spa | |
| US4888350A (en) * | 1978-10-30 | 1989-12-19 | Gruppo Lepetit S.P.A. | New acyl-1H-1,2,4-triazole derivatives |
| US4370336A (en) * | 1979-06-11 | 1983-01-25 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives as antifertility agents |
| US4379155A (en) * | 1979-06-11 | 1983-04-05 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives |
| US4404017A (en) * | 1980-07-03 | 1983-09-13 | Gulf Oil Corporation | Phthalimidoguanidine plant growth regulators |
| US4621046A (en) * | 1983-03-18 | 1986-11-04 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Pyrazolo(1,5-B)-1,2,4-triazole derivatives |
| US5224395A (en) * | 1992-08-05 | 1993-07-06 | Deere & Company | Transmission shift lever neutral lock |
| SE9300127L (sv) * | 1993-01-19 | 1994-07-20 | Eyvind Langvad | Tricyliska kondenserade 1,2,4-triazoloderivat användbara såsom antiinflammatoriska medel |
| DE19740395A1 (de) | 1997-09-05 | 1999-03-11 | Francotyp Postalia Gmbh | Vorrichtung zum Transport und zum Bedrucken von Druckträgern |
-
1973
- 1973-05-25 GB GB2516373A patent/GB1477302A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-01-01 AR AR253909A patent/AR208178A1/es active
- 1974-05-09 ZA ZA00742954A patent/ZA742954B/xx unknown
- 1974-05-09 ZA ZA00742955A patent/ZA742955B/xx unknown
- 1974-05-09 ZA ZA00742956A patent/ZA742956B/xx unknown
- 1974-05-20 RO RO7486065A patent/RO68168A/ro unknown
- 1974-05-20 RO RO7400078856A patent/RO63650A/ro unknown
- 1974-05-21 DE DE2424670A patent/DE2424670C2/de not_active Expired
- 1974-05-21 YU YU01414/74A patent/YU141474A/xx unknown
- 1974-05-22 AT AT426074A patent/AT334370B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-22 FR FR7417971A patent/FR2241293B1/fr not_active Expired
- 1974-05-23 IN IN1132/CAL/1974A patent/IN140313B/en unknown
- 1974-05-23 DD DD178723A patent/DD111076A5/xx unknown
- 1974-05-24 PL PL1974171387A patent/PL88788B1/pl unknown
- 1974-05-24 SU SU7402026933A patent/SU578884A3/ru active
- 1974-05-24 JP JP5864974A patent/JPS5337877B2/ja not_active Expired
- 1974-05-24 LU LU70150A patent/LU70150A1/xx unknown
- 1974-05-24 NL NL7406994.A patent/NL165462C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-24 BE BE144715A patent/BE815498A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-24 DK DK283174A patent/DK283174A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-05-24 NO NO741893A patent/NO142477C/no unknown
- 1974-05-24 CH CH41677A patent/CH593693A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-24 CS CS7400003739A patent/CS186268B2/cs unknown
- 1974-05-24 IL IL44892A patent/IL44892A/xx unknown
- 1974-05-24 HU HULE748A patent/HU168064B/hu unknown
- 1974-05-24 CA CA200,725A patent/CA1030540A/en not_active Expired
- 1974-05-24 FI FI1590/74A patent/FI57105C/fi active
- 1974-05-24 CH CH713374A patent/CH596208A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-24 PL PL1974171386A patent/PL88789B1/pl unknown
- 1974-05-24 CS CS743740A patent/CS187436B2/cs unknown
- 1974-05-24 BE BE144716A patent/BE815499A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-24 SE SE7406936A patent/SE419542B/xx unknown
- 1974-05-24 IE IE1110/74A patent/IE42422B1/en unknown
- 1974-05-24 BE BE144714A patent/BE815497A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-25 ES ES426663A patent/ES426663A1/es not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259716A patent/AR208091A1/es active
- 1975-03-20 FR FR7508804A patent/FR2262517B1/fr not_active Expired
- 1975-08-20 SU SU7502163130A patent/SU584784A3/ru active
-
1976
- 1976-05-03 ES ES447547A patent/ES447547A1/es not_active Expired
- 1976-05-10 US US05/684,592 patent/US4007276A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-05-26 FI FI781681A patent/FI57107C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6242605B1 (en) | Aryloxy-alkyl-dialkylamines | |
| RU2135469C1 (ru) | Производные n-сульфонил-2-оксо-индола, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция, имеющая агент, активный в отношении рецепторов вазопрессина и/или оцитоцина | |
| KR100669836B1 (ko) | 신규한 아릴옥시-알킬-디알킬아민 및 이의 제조 방법 | |
| FI88504C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2H)-ftalazinonderivat | |
| US5023254A (en) | Aminoalkylindoles, their production, and pharmaceutical preparations based thereon | |
| FI57107C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoler med befruktningsfoerhindrande verkan | |
| FI58919B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrazolo(5,1-a)isokinoliner och 5,6-dihydropyrazolo(5,1-a)isokinoliner med antireproduktiv aktivitet | |
| US6110957A (en) | Synthetic methods for the preparation of indolylquinones and mono- and bis-indolylquinones prepared therefrom | |
| US3984430A (en) | Thiohydantoin derivatives | |
| US3652569A (en) | Ergonine ergoptine and the 1-methyl and 9 10-dihydro derivatives thereof | |
| US4180509A (en) | α-Ethynyl tryptophanes | |
| US4515980A (en) | Substituted aminobenzoates, their preparation and use | |
| US3895113A (en) | Antifertility methods employing triazoloisoquinoline derivatives | |
| SK11372001A3 (sk) | Piperidínové a piperazínové deriváty ako inhibítory vzniku a'beta' fibríl | |
| EP0281242B1 (en) | Beta-alkylmelatonins | |
| US6066667A (en) | Substituted furanones, compositions and antiarthritic use | |
| US5198461A (en) | Isatine derivatives, their preparation and use | |
| FI64150B (fi) | Nya vid foedelsekontroll av daeggdjur anvaendbara 3,5-disubstituerade 1h-1,2,4-triazoler | |
| US4183858A (en) | α-Vinyl tryptophanes | |
| KR890003838B1 (ko) | 인데노피리미딘 유도체 | |
| US3984563A (en) | Antiinflammatory 2-imino-indolines and their pharmaceutical compositions | |
| RU2021256C1 (ru) | Аралкиламиновые производные или их фармацевтически приемлемые соли | |
| US4777181A (en) | Alpha-2-antagonistic substituted 4-fluoro-isoindolines | |
| FI88152C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-/(4-morfolinyl)alkyl/-1h-indoler, vilka aer anvaendbara som smaertstillande medel | |
| CA1280425C (en) | 3-phenylthiomethylstyrene derivative, process for preparing the same,and antiallergic agent and tyrosinekinase inhibiting agent containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GRUPPO LEPETIT S.P.A. |