1. zastrzezeniach „grupa acylowa" ozna¬ cza nizszy alifatyczny rodnik acylowy pochodzacy z kwasu alifatycznego o 1—6 atomach wegla, np. 15 formylowy, acetylowy, propionylowy, butyrylowy, izobutyrylowy, pentanoilowy i heksanoilowy. Okreslenie „ewentualnie podstawiona grupa fe- nylowa" dotyczy rodników fenylowych ewentualnie podstawionych 1—3 grupami, takimi jak nizsza 20 grupa alkilowa, nizsza alkoksylowa, nizsza alke- nyloksylowa, nizsza alkinyloksylowa, metyleno- dioksy, chlorowcowa, trójfluorometylowa, hydro¬ ksylowa, cyklopropoksylowa, cyklobutoksylowa, cyklopentyloksylowa, benzyloksylowa, cykloheksy- 25 loksylowa, karbometoksylowa, karbonizszoalkoksy- metoksylowa, aminowa, nizsza alkiloaminowa, dwunizszoalkiloaminowa, acyloaminowa, nitrowa. Okreslenie „nizsza grupa alkilowa" lub reszta alkilowa w grupie nizszoalkiloaminowej" oznacza 30 prosty lub rozgaleziony rodnik alifatyczny zawie¬ rajacy 1—5 atomów wegla, taki jak metylowy, ety¬ lowy, propylowy, butylowy, izobutylowy; Illrz.-bu- tylowy, pentylowy i neopentylowy. Okreslenie „nizsza grupa alkoksylowa" oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkoksylowa, zawie¬ rajaca 1—5 atomów wegla, np. metoksylowa, eto- ksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, izobu- toksylowa, Illrz.-butoksylowa, pentoksylowa, izo- amyloksylowa, 2-metylobutoksylowa i neoperitylo- ksylowa. Okreslenie „nizsza grupa alkeriyloksylowa" ozna¬ cza prosta lub rozgaleziona grupe alkenyloksylowa o 3—5 atomach wegla, np. alliloksylowa, 2-buteny- loksylowa, l-metylo-2-propenyloksylowa, 1,1 -dwu- metylo-2-propenyloksylowa, 3-metylo-2-butenylo- ksylowa, 2-pentenyloksylowa, 3-pentenyloksylowa, 4-pentenyloksylowa. Okreslenie „nizsza grupa alkinyloksylowa" ozna¬ cza prosta lub rozgaleziona grupe alkinyloksylowa o 3—5 atomach wegla, np. proargiloksylowa, 2-bu- tynyloksylowa, l-metylo-2-propynyloksylowa, 1,1- -dwumetylo-2-propynyloksylowa, 3-metylo-2-buty- nyloksylowa, 2-pentynyloksylowa, 3-pentynyloksy- lowa, 4-pentynyloksylowa. Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom chlo¬ ru, bromu i fluoru. Sposobem wedlug Wynalazku wytwarza sie ko¬ rzystnie nowe zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe —CH2—CH2— lub —CH=CH—, 88 7893 88 789 4 R ma wyzej podane znaczenie za wyjatkiem ato¬ mu wodoru, grupy metylowej i fenylowej i trój- fluorometylowej, a Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, przy czym jezeli A oznacza grupe —CU=^CIJ-—, wówczas R ma inne znaczenie niz grupVtplilow^a lub pirydylowa. Analogiczne zwiazki, jednak wykraczajace poza zakres wynalazku, opisane sa w kanadyjskich pisach patentowych nr 883836 oraz 884328 i w Chem. Ber. 104, 3965—3975(1971). Sposoby wytwa¬ rzania tych zwiazków opisane w tej literaturze x£znia;;sie; od srosobu wedlug wynalazku. Ponadto aktywnosc i zastosowanie zwiazków opisanych w kanadyjskich opisach patentowych nie dotyczy dzialania?LfaTmacewiycznego lub biologicznego, do¬ tyczy tylko cfeiaiaLuay jaKSpJdkceptorów chlorowco¬ wodoru nub inhibitorów korozji w cieczach chlo¬ dzacych/. * Sposób^j^eo;*xie wynalazku ilustruje schemat 1. Sposóo "w«fe«^t!*3^ha*a^ku polega na reakcji zwiazku o wzorze 2, wkTórym Rx i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze R—Z, w którym Z oznacza grupe o wzorze —CN, 4, 5, 6, 7 lub 8, w których R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla. Sposób wytwarzania pochodnych s-triazoli o wzo¬ rze 10, w którym n oznacza liczbe 1 lub 2, Rx ozna¬ cza atom wodoru, grupe aminowa, nizsza alkiloa- minowa, acyloaminowa, dwuacyloaminowa, tiou- reidowa, karboetoksytioureidowa, benzyloksytiou- reidowa, sulfhydrylowa, nizsza alkilowa, nizsza chlorowcoalkilowa, ewentualnie podstawiona feny- lowa, pirydylowa lub pirydynowa podstawiona nizsza grupa alkilowa wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 11 poddaje sie re¬ akcji ze, zwiazkiem o wzorze R'—Z, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, a Z' oznacza grupe —CN, grupe o wzorze 4, 6 lub 9 i otrzymany zwia¬ zek o wzorze 12, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu nizszego alkanolu w obecnosci zasadowego katalizatora. Reakcje te ilustruje schemat 2. Obydwa reagenty moga byc stosowane w postaci wolnych zwiazków lub soli kwasowych albo za¬ sadowych. Na przyklad zwiazek o wzorze 2 moze byc sto¬ sowany w.postaci chlorowodorku, przy czym zwia¬ zek o wzorze R—Z jezeli stanowi kwasy tiocyja- nianowe, np. HSON, moze byc stosowany w postaci soli metalu alkalicznego lub jezeli zwiazek o wzo¬ rze R—Z oznacza imidoeter moze on byc uzyty w postaci chlorowodorku. W obecnej praktyce reakcje prowadzi sie w dwóch etapach, przy czym wydzielenie produktu posredniego o wzorze 3 nie jest konieczne. Jednakze w pewnych przypadkach korzystnie stosuje sie wydzielanie tego zwiazku poniewaz pewne zwiazki o wzorze 3 wykazuja interesujace wlasciwosci przeciwzapalne, przeciwbólowe i ha¬ mujace dzialanie centralnego ukladu nerwowego (CNS). Pierwszy etap kondensacji prowadzi sie w ciagu 3—30 godzin w temperaturze okolo 60—160 °C przez poddanie dzialaniu 2-amino-3,4-dwuwodoroizochi- noliny o wzorze 2 zwiazkiem o wzorze R—7,. Cho¬ ciaz proporcje reagentów nie sa wielkoscia kry¬ tyczna, jednakze w wielu przypadkach w celu otrzymania wyzszej wydajnosci, stosuje sie nad¬ miar drugiego reagenta. Ponadto male ilosci kwas- 5 nej substancji moga wspomagac reakcje konden¬ sacji. Zazwyczaj kwasny katalizator zawiera chlo¬ rowcowodór, ktcry wprowadza sie do mieszaniny reakcyjnej. Eewentualnie katalizator chlorowco¬ wodórowy stosuje sie w postaci soli chlorowcowo- dorowej reagenta o wzorze RZ. Na przyklad w praktyce pierwszy etap reakcji prowadzi sie przez ogrzewanie czasteczki 2-amino-3,4-dwuwodoroizo- chinolinonu o wzorze 2 z okolo 1,5 czasteczkami estru etylowego kwasu benzimidowego i 0,1 cza¬ steczki chlorowodorku stosowanego estru. W rezultacie kondensacji otrzymuje sie zwiazek stanowiacy 2-benzimidoiloamino-3,4-dwuwodoro- -l<2H)-izochinolinon o wzorze 3. W celu zakonczenia reakcji zgodnie ze schema¬ tem przedstawionym na rysunku, otrzymana mie¬ szanine zawierajaca posredni zwiazek o wzorze 3 rozpuszcza sie w rozpuszczalniku, takim jak niz¬ szy alkanol, nastepnie dodaje zasadowy katalizator, który na przyklad moze stanowic 0,5 czasteczki mocnej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub nizszy alkanolan metalu alkalicznego i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 3—8 godzin. Produkt koncowy o wzorze 1 wydziela sie zna¬ nym sposobem, przez odparowanie rozpuszczalnika, rozpuszczenie stalej substancji w rozpuszczalniku nie mieszajacym sie z woda, przemycie woda, od¬ parowanie fazy organicznej i oczyszczanie produk¬ tu przez krystalizacje lub chromatografie kolum¬ nowa. W celu wydzielenia produktu posredniego o wzorze 3 mieszanine reakcyjna pochodzaca z pierwszego etapu reakcji przemywa sie roztwo¬ rem wodnym kwasnego weglanu sodu i woda, a nastepnie surowy produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika. Reagenty o wzorze 2, które stosuje sie zgodnie ze schematem przedstawionym na rysunku, wy¬ twarza sie sposobem opisanym w belgijskim opisie patentowym nr 780885. Jako substraty o wzorze R—Z stosuje sie korzystnie imidy, cyjanamid oraz pochodne kwasu cyjanowego i tiocyjanowego. Odwódornienie otrzymanych zwiazków daje zwiazki o wzorze 1, w których A oznacza grupe —CH=CH—, co przedstawiono na schemacie. Jako substancje odwodorniajace stosuje sie wiele znanych tego typu zwiazków, takich jak siarka, N-bromoacetamid, brom, czterooctan olowiu, octan miedzi, chloranil, dwuchlorodwucyjanochinon, dwu¬ tlenek manganu. Ten ostatni zwiazek wytwarza sie sposobem opisanym w J. Org. Chem., 26, 2973, 1961 i jest stosowany w warunkach przedstawionych w J. Org. Chem., 34, 1979, 1969. Ogólnie reakcje prowadzi sie w obecnosci roz¬ puszczalnika, obojetnego np. benzenu, dioksanu, czterowodorofuranu, czterochlorku weglanu i po¬ dobnych. Substancje odwodorniajaca stosuje sie albo w takiej samej proporcji jak reagenty, np. triazolo- izochinoline lub w nadmiarze, np. dwutlenek man¬ ganu, lecz nie stanowi to wady, poniewaz substan- 15 20 25 30 35 40 45 50 555 88 789 6 cje te latwo usuwa sie z mieszaniny reakcyjnej przez saczenie. Po zakonczeniu reakcji, katalizator odsacza sie, otrzymany roztwór odparowuje sie do sucha, a pozostalosc oczyszcza sie znanym sposobem, na przyklad za pomoca chromatografii kolumnowej, destylacji pod zmniejszonym cisnieniem — w przy¬ padku otrzymania substancji oleistej zdolnej do destylacji albo rekrystalizacji z odpowiedniego roz¬ puszczalnika — w przypadku otrzymania substancji stalej. Wydajnosc reakcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku, jest wieksza od wydajnosci uzyskanej znanymi sposobami. Na przyklad 2-fenylo-s-tria- zolo-[5,l-a]-izochinoline sposobem wedlug wyna¬ lazku uzyskuje sie z wydajnoscia okolo 66% (wy¬ chodzac z 2-amino-3,4-dwuwodoroizochinolinonu), podczas gdy ten sam zwiazek sposobem wedlug kanadyjskiego opisu patentowego nr 884328 uzys¬ kuje sie z wydajnoscia 35% (wychodzac z 1-amino- izochiholiny). Sposobem wedlug wynalazku 2-metylo-5,6-dwu- wodoro-s-triazolo-[5,l-a] izochinoline uzyskuje sie z wydajnoscia okolo 85% (wychodzac z dwuamino- -3,4-dwuwodoro-l(2H)-izochinolinonu), podczas gdy sposobami wedlug kanadyjskich opisów patento¬ wych nr 884328 i 883836 zwiazek ten otrzymuje sie z wydajnoscia wynoszaca tylko 25% (wychodzac z 1-aminoizochinoliny). Niektóre zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac przez przeksztalcenie innych zwiazków o wzorze 1 wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, zgod¬ nie ze schematem przedstawionym na rysunku. Na przyklad zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza jrrupe acyloaminowa lub dwuacyloaminowa wy¬ twarza sie przez acylowanie odpowiadajacej po¬ chodnej o wzorze 1, w którym R oznacza grupe aminowa. Zwiazki o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe nizsza alkiloaminowa, wytwarza sie przez redukcje odpowiadajacej pochodnej acylo- aminowej lub aldoiminowej z zastosowaniem glino- wodorku litu. Katalityczne uwodornianie miesza¬ niny zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe aminowa za pomoca nadmiaru nizszego ali¬ fatycznego aldehydu daje zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe dwu-nizsza alkiloamino¬ wa. Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza gru¬ pie tioureidowa, wytwarza sie przez hydrolityczne rozszczepienie (np. przez ogrzewanie w rozcienczo¬ nym wodorotlenku sodu) odpowiadajacych pochod¬ nych karboetoksylowych lub benzoilotioureido- wych, które otrzymuje sie z pochodnych 2-amino- wych i karboetoksy lub benzoiloizotiocyjanowych. Odsiarczanie pochodnej tioureidowej (np. za po¬ moca H202 i alkali) prowadzi do otrzymania po¬ chodnej ureidowej. Zwiazki o wzorze 1, w kt rym R oznacza atom wcf.oru, wytwarza sie takze z odpowiadajacych zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza grupe aminowa przez dzialanie azotkiem sodu w srodo¬ wisku kwasnym i nastepujaca redukcje H3P02. Zwiazek, w którym R oznacza grupe hydroksyfe- nylowa wytwarza sie takze przez hydrogenolize odpowiadajacej pochodnej benzyloksyfenylowej. Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa, podstawiona nizsza grupa alkoksylowa, nizsza alkenyloksylowa, nizsza alkinyloksylowa, cyklopropyloksylowa, cyklobutyloksylowa, cyklo- pentyloksylowa, cykloheksyloksylowa mozna otrsy- 5 mac takze na drodze reakcji pochodnej hydroksy- fenylowej ze zwiazkami takimi jak halogenki niz¬ szego alkilu, nizszego alkenylu, nizszego alkia§rii*, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklo- heksylu i ich tosylanów i mesylanów. Ponadto na 10 drodze reakcji zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksyfenyIowa, z kwasem ct-chlorowcooctowym oraz jego nizszoalkilowymi estrami w obecnosci akceptorów kwasowych otrzy¬ muje sie odpowiadajace pochodne o wzorze 1, w 15 którym R oznacza grupe karboksymetoksyfenyIowa i karbo(nizszoalkoksy) metoksyfenylowa. Zwiazki, w którym R oznacza grupe aminofeny- lowa, nizszoalkiloaminofenylowa, dwu-nizszoalkilo- aminofenylowa i acyloaminofenylowa otrzymuje 20 sie z odpowiadajacych pochodnych nitrowych przez katalityczne uwodornienie nastepnie przez alkilo¬ wanie i acylowanie. Zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie hamu¬ jace na centralny uklad nerwowy (CNS), slabe 25 dzialanie przeciwbólowe, dzialanie przeciwzapalne i przeciwplodnosci. Dzialanie przeciwzapalne zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wykazano testem carrageenowym u szczurów. Dawki reprezentatyw- 30 nego zwiazku wynoszace 20—100 mg/kg wagi daja zahamowanie wzrostu obrzeku carrageena. Wlasciwosci hamowania dzialania centralnego ukladu nerwowego (CNS) wykazano metoda Irwin'a i dzialanie przedwiekowe wykazano na podstawie 35 drugorzednych reakcji* Dzialanie przedwiekowe wykazano przez podawanie szczurom reprezenta¬ tywnych zwiazków, otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, w ilosci 15—60 mg/kg wagi zwierzecia. W tablicy I przedstawiono uzyskane wyniki. Tablica I Nazwa zwiazku 2-benzimidoiloami- no-3,4-dwuwodoro- -l(2H)-izochinolinon 2-(m- nitrobenzimi- doiloamino)-3,4- -dwuwodoro-l(2H)- -izochinolinon 2-amino-5,6-dwu- wodoro-s-triazolo- -5,1-a izochinolina 2-(o-chlorofenylo)- -5,6-dwuwodoro-s- -triazolo-5,l-a izo¬ chinolina 2-(3-pirydylo)-5,6- -dwuwodoro-s-tria- zolo-5,l-a izochino¬ lina Dawka mg/kg i.p. 60 60 30 30 30 ¦ io 1 Dekon- dycjono- wany/ trakto¬ wany 10/10 10/10 6/10 6 10 5/10 10/10 Toksycz-l nosc LD50 mg/ /kg i.p. u myszy 600 6Q0 600 600 4007 88 789 8 -s-triazolo [5,1-a] izochinolina 2-(m-propoksyfenylo)-5,6- -dwuwodoro- 2-(m-pentyloksyfenylo)-5,6- -dwuwodoro- 2-(m-izopropoksyfenylo)-5,6- -dwuwodoro- 2-(M-alliloksyfenylo)-5,6- -dwuwodoro- 2-(m-propargiloksyfenylo)-5,6- -dwuwodoro- 2-(m-cyklopentyloksyfenylo)-5,6- -dwuwodoro- 2-(m-fluorofenylo)-5,6-dwuwodoro- 2-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5,6- -dwuwodoro- 2-(m-benzyloksyfenylo)-5,6- -dwuwodoro- 2-(m-metoksyfenylo)- ED50 mg/kg 5 6 6 4 4 8 8 16 16 3 Szczególna grupe zwiazków o wzorze 1 obej¬ muja pochodne, w których R oznacza podstawiona grupe fenylowa, w której podstawnik stanowi grupe hydroksylowa, nizsza alkoksylowa, nizsza alkenyloksylowa, nizsza alkinyloksylowa, cyklopro- pyioksylowa, cyklobutyloksylowa, cyklopentyloksy- W*va, cykloneksyloksyIowa, benzyloksylowa, me- tytenodioksy i atom fluoru, Rj i R2 maja wyzej ^podane znaczenie korzystnie obydwa symbole maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwplodnosci. W szczególnosci zwiazki zawierajace w polozeniu para i meta grupy fenylowej podstawniki wykazu¬ ja interesujace dzialanie przeciwplodnosci u zwie¬ rzat laboratoryjnych, takich jak szczury, chomiki, psy i malpy. Ponadto dzialanie przeciwdzialajace rozwojowi plodu nie idzie w parze z dzialaniem biologicznym, które jest zazwyczaj zwiazane sub¬ stancjami hormonalnymi. Regulowanie plodnosci mozna prowadzic wieloma sposobami przez podawanie substancji hormonal¬ nych. Obejmuja one hamowanie owulacji, przeno¬ szenie jaja, zapladnianie, wszczepianie zygoty, re- sorpcje plodu i poronienie. Z metod tych tylko ha¬ mowanie owulacji jest z powodzeniem stosowane w medycynie. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku nie sa zwiazkami „hormonalnymi" i moga byc podawane pozajelitowo lub doustnie, raz lub kilka razy w miesiacu przez pewien okres albo do za¬ konczenia bardziej „przenoszonej" ciazy. Dzialanie wymienionych zwiazków prowadzono nizej podanymi sposobami. Szczury. Stosowano szczury Sprague Dawley plci zenskiej wazace 200—230 g. Zwierzeta sparzono. Jako efekt srjarzenia brano pod uwage obecnosc spermy w pochwie. Dzien zaplodnienia oznaczano jako pierwszy dzien ciazy. Z badanych zwiazków wytwarzano roztwór lub zawiesine w oleju seza¬ mowym i podawano zwierzetom doustnie i/lub podskórnie w dawkach wynoszacych 25 mg/kg w ciagu 5 dni poczawszy od szóstego dnia ciazy (dni 6—10). 16 dnia ciazy przeprowadzono sekcje zwlok i badano macice na obecnosc ciazy (polo¬ zenie zarodka, resorpcje plodu lub zywotnosc plo¬ du), krwotoku i znaku anormalnosci macicy, lo¬ zyska lub plodu. Stwierdzono, ze zwiazek jest ak¬ tywny, jezeli u co najmniej 60% zwierzat podda¬ nych dzialaniu zwiazku nie znaleziono obecnosci zywego plodu. Wszystkie zwiazki aktywne badano nastepnie na aktywnosc dawki i toksycznosc lub inne dzialanie biologiczne. W tablicy II przedstawiono wartosc ED50 repre¬ zentowanych zwiazków. Wartosc ED50 wykazuje poziom dawki, która wywoluje 100°/o efekt dziala¬ nia 50% zwierzat poddanych badaniu. Chomiki. Chomiki Syrian Golden plci zenskiej, wazace 100—130 g sparzono w sposób analogiczny jak opisano w badaniach szczurów. Stosowano te same kryteria i warunki jak w przypadku szczu¬ rów, z tym, ze zwierzetom podawano badany zwia¬ zek w ciagu 4—8 dnia ciazy, a ocene przeprowa¬ dzano po 14 dniach. W tablicy III przedstawiono wartosc ED50 dla kilku reprezentatywnych zwiazków. Tablica III -s-triazolo [5,1-a] izochinolina 2-(m-metoksyfenylo)-5,6- -dwuwodoro- 2-(m-etoksyfenylo)-5,6-dwuwodoro- 2-.(m-propoksyfenylo)-5,6- -dwuwodoro- 2-(m- metoksyfenylo)- ED50 mg/kg | ''" 0,10 0,08 0,11 0,08 Psy. Psy goncze plci zenskiej wazace okolo 10 kg sparzono. Dwudziestego dnia ciazy zwierzetom po¬ dawano podskórnie zwiazki, które byly skuteczne u szczurów i chomików. Trzydziestego piatego dnia ciazy zwierzetom otwierano jame brzuszna i ba¬ dano macice na obecnosc plodu, lozyska itp. W tablicy IV przedstawiono minimalne dawki reprezentatywnych zwiazków, wykazujacych 100% skutecznosci. Tablica IV -s-triazolo [ 5,1-a] izochinolina 2-(m-metoksyfenylo)-5,6- -dwuwodóro- 2-(m-etoksyfenylo)-5,6-dwuwodoro- 2-(m-propoksyfenylo)-5,6- -dwuwodoro- 2^(m-metoksyfenylo)- minimalna dswka sku¬ teczna ED50 12,5 6,25 6,25 18 Tablica II -s-triazolo [5,1-a] ¦ izochinolina 2-(m-metoksyfenylo)-5,6- -dwuwodoro- 2-(m-etoksyfenylo)-5,6-dwuwodoro- ED50 mg/kg 8 5 2-(m-metoksyfenylo)-5,6- -dwuwodóro- 2-(m-etoksyfenylo)-5,6-dwuwodoro- 2-(m-propoksyfenylo)-5,6- -dwuwodoro- 2^(m-metoksyfenylo)- teczna ED5t 12,5 6,25 6,25 18 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 -s-triazolo [ 5,1-a] izochinolina minimalna dswka sku¬ teczna ED509 Zwiazki o wzorze 1 i posrednie zwiazki o wzorze 3 wskazuja bardzo niska toksycznosc. Ogólnie ich wartosc LD50 w stosunku do myszy wynosi przy podawaniu pozajelitowym powyzej 400 mg/kg, przy czym w dawkach biologicznie aktywnych stwier¬ dzono dobra tolerancje zwiazków. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc podawane w róznej postaci, na przy¬ klad doustnie, podskórnie, pozajelitowo lub do¬ miesniowo. Do podawania doustnego stosuje sie zwiazki w postaci tabletek, proszków zdolnych do tworzenia .dyspersji, kapsulek, granulek, syropów, eliksirów i roztworów. Srodek do podawania doustnego moze zawierac jedna lub wiecej domieszek, takich jak substancje slodzace, smakowe, koloryzujace, powlekajace itp. Tabletki mog^ zawierac skladnik aktywny zmie¬ szany z zazwyczaj stosowanymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami, np. obojetnym roz¬ cienczalnikiem, takim jak weglan wapnia, weglan sodu, laktoza i talk, substancjami granulujacymi i rozpraszajacymi, takimi jak skrobia, kwas algi¬ nowy i karbometoksyceluloze sodu, substancjami wiazacymi, np. skrobia, zelatyna, guma arabska i poliwinylopirolidon, substancjami smarujacymi, np. stearynianem magnezu, kwasem stearynowym i talkiem oraz znanymi preserwatywami. Tabletki moga byc niepokryte lub pokryte warstwa w celu przedluzenia dzialania srodka przez dluzsze roz¬ puszczanie w ukladzie gastrycznym. Syropy, eliksiry i roztwory wytwarza sie zna¬ nymi sposobami. Razem z substancja czynna srod¬ ki w tych postaciach moga zawierac substancje dyspergujace, takie jak metyloceluloza, hydroksy- etyloceluloza, tragakant i alginian sodu, substancje zwilzajace, takie jak lecytyna, stearynian polioksy- etylenowy, sorbitan polioksyetylenowy, oleinian oraz zwykle stosowane srodki ochronne, substancje slodzace i buforujace. Kapsulki lub tabletki moga zawierac skladnik czynny sam lub w mieszaninie z obojetnym, sta¬ lym rozcienczalnikiem, takim jak weglan wapnia, fosforan wapnia i kaolin. Oprócz postaci doustnych zwiazków wedlug wy¬ nalazku mozna je równiez stosowac w postaciach odpowiednich do podawania dozylnego lub domies¬ niowego, to jest w zastrzykach. Takie srodki wy¬ twarza sie znanymi sposobami i zawieraja one odpowiednia substancje dyspergujaca, zwilzajaca, buforujaca i podobne do wyzej wymienionych. Jezeli zwiazki sa trudno rozpuszczalne w sro¬ dowisku wodnym, jako nosnik stosuje sie olej se¬ zamowy, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, olej arachidowy lub ich nr.eszaniny. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku stosuje sie równiez w postaci ich nietoksycz¬ nych, farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami. Sole te wykazuja taka sama aktywnosc jak wol- 60 ne zasady, z których sa one wytwarzane na drodze reakcji zasady z odpowiednim kwasem i wchodza one w zakres wynalazku. Reprezentatywnymi so¬ lami sa sole kwasów mineralnych, takich jak chlo¬ rowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosfora- 65 (789 10 nowy itp. oraz sole kwasów organicznych, takich jak bursztynowy, benzoesowy, octowy, p-tolueno- sulfonowy, benzenosulfonowy, maleinowy, winowy- metanosulfonowy, cykloheksylosulfonowy itp. 5 Dawka skladnika czynnego stosowanego do zwalczania stanów zapalnych i lekowych, u ssaków lub hamowania reprodukcji moze byc rózna i aa-* lezy od stosowanego zwiazku i kondycji pacjenta. Ogólnie dobre wyniki osiaga sie stosujac zwiazki 10 o wzorze 1 i 3 w dawkach dziennych wynosza¬ cych okolo 0,8—50 mg/kg wagi ciala zwierzecia* Dawki w odpowiednich postaciach zawieraja okolo 10—600 mg skladnika czynnego w miesza¬ ninie ze stalym lub cieklym farmakologicznie do- 15 puszczalnym nosnikiem lub rozcienczalnikiem. Przyklad I. 2-(m-metoksyfenylo)-5,6-dwuwo- doro-s-triazolo[5,l-a]*izochinolina. Mieszanine 16,2 g (0,10 mola) 2-amino-3,4-dwu- wodoro-l<2H)-izochinoliny, 27 g (0,15 mola) estru 20 etylowego kwasu m-metoksybenzimidowego i 2,15 g chlorowodorku estru etylowego kwasu m-metoksy¬ benzimidowego ogrzewa sie pod zmniejszonym cisnieniem (200 mm Hg) w ciagu 5 godzin w tem¬ peraturze 90°C i w ciagu dwóch godzin w tempe- 25 raturze okolo 125°C. Nastepnie dodaje sie 3,5 g (0,02 mola) estru etylowego kwasu m-metoksyben¬ zimidowego i mieszanine ogrzewa sie nadal w cia¬ gu 16 godzin w temperaturze okolo 125°C pod zmniejszonym cisnieniem. Najbardziej lotne sub- 30 stancje usuwa sie przez destylacje w temperaturze 125°C pod cisnieniem 5 mm Hg. Stala pozostalosc stosuje sie w etapie cyklizacji lub po przemyciu wodnym roztworem kwasnego weglanu i woda, moze byc ona oczyszczana przez krystalizacje 35 z etanolu, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze 3, stanowiacy 2-(m-metoksybenzimidoiloamino)- -3,4-dwuwodoro-l(2H)-izochinolinon o temperatu¬ rze topnienia 176—7°C. Surowy produkt reakcji poddaje sie cyklizacji przez ogrzewanie w ciagu 40 5 godzin w 150 ml etanolu zawierajacego 1,2 g (0,040 mola) 8C°/o wodorotlenku sodu. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, po czym rozpuszcza w dwu- chlorometanie. Roztwór organiczny po przemyciu woda, odparowuje sie i surowa pozostalosc krys¬ talizuje sie z 50% etanolu otrzymujac 20 g (70°/o) wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 94—96°C. Przyklady II—XXXI. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I 2-amino-3,4- -dwuwodoro-l(2H)-izochinolinon poddaje sie re¬ akcji z estrem etylowym kwasu imidowego (A) w obecnosci jego chlorowodorku, otrzymujac 5,6-dwu- wodoro-s-triazolo[5,l-a]-izochinoline (B). W tablicy podano równiez temperature topnie¬ nia (lub wrzenia) posrednich imidoiloaminoizochi- nolinonów, po ich wydzieleniu. Przyklad XXXII. 2-amino-s-triazolo[5,l-a]- -izochinolina. Mieszanine 28 g (0,142 mola) chlorowodorku 2- -amino-3,4-dwuwodoro-l(2H)-izochinolmonu i 6,25 g (0,149 mola) cynamidu w 270 ml bezwodnego aceto- nitrylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, a nastepnie chlodzi i wydziela przez saczenie wytracona substancje stala. sr$8 789 11 12 Nr przykladu "'«¦ ¦ lii ¦ Iv V" VI VII viii ix X XI XII xm xiv XV xvi xvii XVIII XIX XX . XXI XXII xxiii XXIV xxv XXVI xxvii xxviii xxix xxx XXXI A ester etylowy Kwasu j imidowego i o-toluimidowego TO-tqluimiciowego p-tpluimidowego benzirnidowego o-chlbrobenzimidowego m-chiorobenzimidowego p-chlorobenzimidowego acetoimidbwego nikotynoimidowego 3,4,5-trójmetoksybenzimi- dowego 3,5-dwumetoksybenzimi- dowego m-etoksybenzimidowego m-propoksybehzimido- wego m-benzyloksybenzimido- wego 3,4-metylenodioksybenzi- midowego izonikotynoimidowego m-trójfluorometylobenzi- midowego m^iluorobenzimidowego 3,4-dwumetylobenzimi- dowego m-izopropoksybenzimi- dpwego m-pentyloksybenzimi- dowego m-cyklopentyloksybenzi- midowego m-alliloksybenzimido- wego m-propargiloksybenzimi- dowego . m-rutrobenzimidowego p-dwumetyloaminobenzi- midowego p-fluorobenzimidowego kwas propionimidowy kwas walerimidowy m-butoksybenzimidowego .i i B 5,6-dwuwodoro^a-rtriagqjQ [5,l-al-izochinQlina 2-(o-toluilo)- 2-(m-toluilo)- 2-(o-toluilo)- 2-fenylo- 2-(o-chlorofenylo)- 2-(m-chlorofenyJo)- 2-(p-chlorofenylo)- 2-metylo- 2-(3-pirydylo)- 2-(3,4,5-trójmetoksyfenylo)- 2-(3,5-dwumetoksyfenylo)- 2-(m-etoksyfenylo)- 2-(m-propoksyfenylo) - 2-(m-benzyloksyfenylo)- 2-(3,4-metylenodioksyfeny- lo)- 2-(4-pirydylo)- 2~(m-trójfluorometylofeny- lo)- 2-(m-fluorofenylo)- 2-i(3,4-dwumetylofenylo)- 2-(m-izopropoksyfenylo)- 2-(m-pentyloksyfenylo)- 2-(m-cyklopentyloksyfeny- lo)- 2-(m-alliloksyfenylo)- 2-(m-propargiloksyfenylo)- 2-(m-nitrofenylo)- 2-(p-dwumetyloaminofeny- lo)- 2-(p-fluorofenylo)- 2-etylo- 2-n-butylo- 2-(m-butoksyfenylo)- Temeeratw- ra topnienia lub wrzenia w pp/mm Hi 7^7 1C7-8 125—7 85-86 72—3 143—4 174—5 63-5 151—2 161-2 124—6 102-3 116—7 112-3 147-8 158-9 147—8 105—6 143-4 106—7 71-3 76 -8 96—7 113-4 197-8 174-5 121-2 63—5 135/0,05 61—3 Wydajnesc /'O 39 | 37 81 83 54 67 79 ' 69 47 49 80 80 79 72 60 60 63 56 68 72 54 78 71 89 44 72 81 75 80 Temperatu¬ ra topnien^ zwiazków posrednich °C 236—7 203-4 2Ó6-7 223-30 246—8 197—8 208—10 221—2 Próbke otrzymanego produktu, chlorowodorku 2-guahidyno~3,4-dwuwodora-l(2H)- izochinolinonu rekrystalizuje sie w etanolu, otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 261 °C ( z rozkladem). Zwiazek ten dodaje sie do roztworu w 17,4 g 97% wodorotlenku sodu w 700 ml 80% etanolu i mie¬ szanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a stala pozostalosc miesza sie z woda i doprowadza pH mieszaniny do wartosci 7 za pomoca kwasu octowego. Stala pozostalosc od¬ sacza sie, otrzymujac 23,4 g (89%) produktu o tem¬ peraturze topnienia 164—5QC (z etanolu). 60 Przyklad XXXIII. 5,6-dwuwodoro-s-triazolo- - [5,1-a] -izochinolina. Mieszanine 3,24 g (0,02 mola) 2-amino-3,4-dwu- wodoro-l(2H)-izochinolinonu, 3,2 ml (0,08 mola) for¬ mamidu i 0,02 g octanu piperydyny ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w temperaturze 140°C, a naj¬ bardziej lotne substancje oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml etanolu, dodaje 0,1 g 80% NaOH i otrzymany roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie do sucha. Stala pozostalosc ekstrahuje sie kilkoma porcjami wrzacego heksanu. Otrzy¬ many roztwór organiczny (25 ml) przetrzymuje sie13 8ft7&9 M w ciagu dwóch dni w lodówce, a nastepnie wy¬ tracona substancje odsacza sie. Uzyskuje sie. 1 g (3Q°/o, produktu) o temperaturze topnienia 84—59C Ten sam zwiazejc mozna otrzymac z 62f/o wy¬ dajnoscia naT drodze reakcji 2-anwno*5,6«dwuwo- doro^artriazolp-l^-a]-izochinoliny z. NaO? w £•/« kwasie siar^owy^. z nastepnym dodamem w tem¬ peraturze 40°C 50«/o H3P04. Przyklad XXXIV. 2-dwiacetyloamino-5,6- ^dwuwodoiio-s»-triazQlo- [5,1-a] -izochinolina. Do 10 ml bezwodnika octowego dodaje sie (0,93 g) 2-amino-5,6-dwuwodoro-s-triazolo-[5,l-a]- izochino¬ liny i utrzymuje w temperaturze wrzenia w ciagu 4 godzin. Po oddestylowaniu nadmiaru bezwod¬ nika pozostalosc krystalizuje sie z etanolu. Uzys¬ kuje sie 1,15 g (85%) produktu o temperaturze topnienia 139^40°C. Przyklad XXXV. 2-acetamido-5,6-dwuwodo- ro-s-triazolo- [5,1 -a]-izochinoliny. Bezwodnik octowy w ilosci 0,565 ml i 0,93 g 2-amino-5,6-dwuwodoro-s-triazolo-[5,l-a]- izochino¬ liny. W 10 ml benzenu utrzymuje sie w tempera¬ turze wrzenia w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu wytracona substancje stala wydziela sie na saczku i krystalizuje z octanu etylu. Uzyskuje sie 0,95 g (83%) produktu o temperaturze topnienia 204—6°C. Ten sam zwiazek mozna otrzymac przez czescio¬ wa hydrolize 5% HC1 ze zwiazku wytworzonego sposobem opisanym w przykladzie XXXIV. Przyklad XXXVI. 2-etyloamino-5,6-dwuwo- doro-s-triazolo- [5,1-a]-izochinolina. 2-acetamido-5,6-dwuwodoro-s-triazolo-[5,l-a]- izo- chinoline redukuje sie glinowodorkiem litu w 2-metpksyetanie i w temperaturze 0—10 °C. Wy¬ dajnosc 53% Temperatura topnienia produktu wynosi 100—101 °C. Przyklad XXXVII, 2-tioureido-5,6-tfwuwo- doro-s-triazpjo- [5,1-a]-izochinolina. Do roztworu 0,93 g (0,005 mola) 2-amino-5,6- -dwuwq w £0. ml acetonitrylu dodaje sie w temperaturze okolo 50°C 0,66 g roztworu 0,Q05, mola karboeto- ksyizocyjanianu w 4 ml acetonitrylu. Mieszanine pozostawia sie dQ odstania w temperaturze pokójo- wej w ciagu okolo 5 godzin, a nastepnie chlodzi do temperatury okolo 5°C. Wytracona substancje odsacza sie, uzyskujac 1,4 g 2-karboetoksytioure- ip!o-5,6-dwuwQdoro-s-triazolo- [5,1-a] -izochinoliny o temperaturze topnienia 195—6°C (z etanolu). W 25 ml 5% NaOH 0,9 g 2-karboetoksytioureido- -5,6-dwuwodoro-s-triazolo-[5,l-a]- izochinoliny o- grzewa sie w temperaturze 90°C w ciagu pól go¬ dziny. Mieszanine chlodzi sie i zobojetnia rozcienczo¬ nym HC1. Surowa 2-tioureido-5,6-ddwuwodoro-s- -triazolo-[5,l-a]-izochinoline odsacza sie i krysta¬ lizuje w 70% etanolu. Otrzymuje sie 0,65 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 267—8°C z wy¬ dajnoscia 94%. Przyklad XXXVIII. 2-Merkapto-5,6-dwuwo- doro-s-triazolo-[5,1-a]-izochinolina. Do 1,98 g (0,01 mola) chlorowodorku 2-amino- -3,4-dwuwodoro-l(2H)-izochinolinonu dodaje sie w temperaturze pokojowej 0,97 g tiocyjanianu potasu (0,01 mola) 5 ml wody, a nastepnie w ciagu 5 mi¬ nut mieszanine chlodzi sie flo temperatury 0°C. Wytracona stala; substancje; przemywa sie zimna woda* a nastepnie stopniowo ogrzewa sie w otwar¬ tym naczyniu do temperatury 14Q°C. Pp 20 mi- r^teck ogrzewania w temperaturze \40°C miesza- nine reakcyjna: chlodzi sie i stala pofpstaJos^ krys¬ talizuje z 60Vf etanolu otrzymujac 1,7 g< 2rtioure- ido^^dwuwodorc^MSHJ-izoohinolinonu o tempe¬ raturze topnienia 2?5pG z wydajnoscia 8lV*. Do 40 ml iwpropanoUi dodaje sie 0^6 g (0,003 mola) 2-tioureido-3,4-dwuwodoro-l(2H)-izochinoli- nonu oraz 0,099 g (0,0033 mola) 80°/o wodorku sodu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 go¬ dzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskana substancje stala rozpuszcza sie w wodzie. Roztwór zakwasza sie do wartosci pH 5 za pomoca Kwasu octowego. Wytracona substancje stala wydziela sie na saczku i rekrystalizuje z 80*/t etanolu. Otrzy¬ muje sie 0,45 g produktu o temperaturze topnienia 236—8°C z wydajnoscia 74#/o. Przyklad XXXIX 2-(m-aminofenylo)-5,6- -dwuwodoro-s-triazolo-[5,1-a]-izochinolina. W obecnosci 3 g 10Vo Pd na weglu drzewnym uwodornia sie 11,7 g 2^(m-nitrofenylo)-5,6-dwuwo- doro-s-triazolo-[5,1-a]-izochinoliny w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem atmosferycznym. Otrzy¬ many produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z mieszaniny octan etylu i eter izopropylowy 50 : 50. Otrzymuje sie 8,5 g produktu o tempera¬ turze topnienia 118—9°C. Przyklad XL. 2-(m-acetamidofenylo)-5,6- -dwuwodoro-s-triazolo- [5,1-a] -izochinolihe otrzy¬ muje sie przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin i dodaje sie 7,5 g 2-{m-aminofe- nylo)-5,6-dwuwodoro-s-triazolo-[5,l-a] - izochinoliny i 3,28 ml bezwodnika octowego w 150 ml benzenu. Po odparowaniu rozpuszczalnika produkt krysta¬ lizuje sie w etanolu. Uzyskuje sie 7,4 g produktu o temperaturze topnienia 225—6°C. Przyklad XLI. 2-(m^dwumetyloaminofenylo)- -5,6-dwuwodoro-s-triazolo-[5,1-al-izochinolina. 1,31 g 2-(m-aminofenylo)-5,6-dwuwodoro-s-tria- zolo-[5,1-a]-izochinoliny miesza sie z 1,42 ml siar¬ czanu 2-metylowego w 8 ml benzenu i obecnosci 1,68 g kwasnego weglanu sodu rozpuszczonego w 10 ml wody w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Po ekstrakcji dwuchlorometanem i od¬ parowaniu fazy organicznej otrzymuje sie surowy produkt, który po oczyszczeniu na kolumnie chro¬ matograficznie z zelem krzemionkowym (eluant — benzen zawierajacy 26/o acetonu) wykazuje tempe¬ rature topnienia 192^3°C. Wydajnosc 1 g produktu, duktu. Przyklad XLII. 2-(3-by -dwuwodoro-s-triazolo-[5,l-a]-izochinolina. W 500 ml etanolu rozpuszcza sie 17,7 g 2-(3-ben- zyloksyfenolo)- 5,6-dwuwodoro-s-triazolo- [5,1-a]- -izochinoliny uwodornia w obecnosci 3 g 10*/e Pd na* weglu drzewnym pod cisnieniem atmosferycz¬ nym, w temperaturze pokojowej. Po odsaczeniu katalizatora roztwór zateza sie do objetosci 100 ml. Wytracony podczas chlodzenia produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z etanolu. Uzyskuje sie 10,1 g produktu o temperaturze topnienia 301—2°C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6015 88 789 16 Przyklad XLIII. 2-(3-etoksyfenylo)-5,6-dwu- wodoro-s-triazolo-[5,l-aMzochinolina. Do 60 ml etanolu zawierajacego I równowaznik etoksylanu sodu dodaje sie 3,95 g 2-(3-hydroksy- fenolu)-5,6-dwuwodoro-s-triazolo-[5,l-a]- izochino¬ liny, a nastepnie 1,57 ml jodku etylu w 15 ml etanolu. Po mieszaniu w ciagu jednej godziny w temperaturze pokojowej dodaje sie dodatkowo 1,57 ml jodku etylu i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Rozpuszczal- noline wytwarza sie sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie 1 stosujac 2-amino-5,6- -dwumetoksy-3,4-dwuwodoro-l(2H)-izochinolon (o- trzymany sposobem opisanym w1 belgijskim opisie patentowym nr 780885) o temperaturze topnienia 164—6°C i ester etylowy kwasu m-metoksy- benzimidowego, j Uzyskano produkt o temperaturze topnienia 132—3°C. Przyklad LVII. 8-metoksy-2-(m-metoksyfe- nylo)-5,6-dwuwodoro-s-triazolo-[5,1-a]- izochinoline ¦ Nr • przykladu XLIV XLV " XLVI XLVII XLVIII I XLIX 1 L 1 LI LII • tm A jodek metylu jodek izopropylu bromek propylu bromek butylu bromek pentylu bromek cyklopentylu bromek allilu bromek propargilu kwas chlorooctowy chlorooctan etylu A -5,6-dwuwodoro-s-triazolo [5,1-a] izochinclina 2-(m-metoksyfenyIo)- 2-(m-izopropyloksyfenylo)- 2-(m-propoksyfenylo)- 2-(m-butoksyfenylo)- 2-(m-pentyloksyfenylo)- 2-(m-cyklopentyloksyfenylo)- 2-(m-alliloksyfenylo)- 2-(m-propargiloksyfenylo)- 2-(m-karboksymetoksyfenylo)- 2-(m-karbo2toksymetoksyfenylo)- Temperatura 1 topnienia w °C 94—6 ' 106—7 116—7 61—3 71-3 ' 76—8 1 96-7 113-4 225-7 1 114—6 nik oddestylowuje sie, a pozostalosc przemywa sie woda, a nastepnie ekstrahuje dwuchlorometanem. Po odparowaniu rozpuszczalnika i krystalizacji pozostalosci etanolu otrzymuje sie 3,87 g produktu o temperaturze topnienia 102—3°C. Przyklady XLIV—LIII. Postepujac w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie XLII i alkilujac 2-(3-hydroksyfenylo)-5,6-dwuwodoro-s- -triazolo-[5,1-a]-izochinoline reagentem A otrzy¬ muje sie nastepujace zwiazki B. Przyklad LIV. 2-ureido-5,6-dwuwodoro-s- -triazolo- [5,1-a] -izochinolina. W 20 ml 2% wodnego roztworu wodorotlenku sodu wytwarza sie zawiesine 1,2 g 2-tioureido-5,6- -dwuwodoro-s-triazolo-[5,1-a]-izochinoliny i dodaje w temperaturze 40—45°C 1,9 ml 30% H202. Po 15 minutach mieszanine ogrzewa sie w ciagu 5 minut w temperaturze 80°C, chlodzi i zobojetnia rozcienczonym HC1. Wytracona substancje stala saczy sie i oczyszcza przez krystalizacje z 70% etanolu. Otrzymuje sie 0,8 g produktu o temperaturze topnienia 210—2°C. Przyklad LV. 2-dwumetyloamino-5,6-dwu- wodoro-s-triazolo-[5,1-a]-izochinolina. W 100 ml etanolu rozpuszcza sie 4,65 g 2-am'no- -5,6-dwuwodoro-s-triazolo-[5,1-a]-izochinoliny a na¬ stepnie dodaje 8 ml 40% formaldehydu i 30 ml kwasu octowego. Mieszanine uwodornia sie w obecnosci 1 g 10% Pd na weglu drzewnym w tem¬ peraturze pokojowej pod cisnieniem 5 atmosfer. Po odsaczeniu katalizatora, rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie, a stala pozostalosc krystalizuje z mie¬ szaniny heksan — eter izopropylowy 50:50. Otrzy¬ muje sie 2,85 g produktu o temperaturze topnienia 66—8°C. Przyklad LVI. 8,9-dwumetoksy-2-(m-meto- ksyfenylo)-5,6-dwuwodoro-s-triazolo- [5,1-a] - izochi- wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, stosujac 2-amino-6-metoksy-3,4- 30 -dwuwodoro-l(2H)-izochinolinon (otrzymany sposo¬ bem wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 7£0885) o temperaturze topnienia 101—3°C i ester etylowy kwasu m-metoksybenzimidowego. Otrzy¬ many produkt ma temperature topnienia 132—3°C. 35 Przyklad LVIII. 2-(m-metoksyfenylo)-s-tria- zolo- [5,1-a] -izochinolina. Postekujac w znany sposób Chem. 34, 1979, 1969 w 200 ml benzenu wytwarza sie zawiesine 35 g dwutlenku manganu. (J. Org. Chem. 26, 2973, 1961). 40 Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 3 godzin, nastepnie dodaje roztwór 2,77 g (0,010 mola) 2-(m-metoksyfenylo)-5,6-dwu- wodoro-s-triazolo-[5,1-a]-izochinoliny w 30 ml bez¬ wodnego benzenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa 45 sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, a na¬ stepnie pozostawia do odstania w ciagu nocy. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 20 g wyzej wy¬ mienionego dwutlenku manganu i otrzymana za¬ wiesine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 50 8 godzin. Po ochlodzen:u, staly katalizator odsacza s:e roztwór benzenu osusza sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana pozostalosc rekrystalizuje sie z octanu etylu. Uzyskuje s'e 1,4 g produktu o temperaturze tcpn'en:a 159—60°C. 55 Ewentualnie produkt ten otrzymuje sie z 70% wydajnoscia traktujac w temperaturze 200—250°C z okolo 1,5 rcwnoczasteczkowa iloscia siarki. Przyklad LIX. 2-fenyIo-s-triazoIo-[5,1-a]- -izochinolina. 60 Postepujac w sposjb analogiczny do opisanego w przykladzie LVIII i stosujac 2-fenylo-5,6-dwu¬ wodoro-s-triazolo- [5,1-a]-izochinoline otrzymuje sie zadany produkt o temperaturze topnienia 157—8°C 65 (z octanu etylu).17 88 789 J8 Przyklad LX. 2-fenylo-s-triazolo-[5,l-a]- -izochinolina. Mieszanine 0,5 g (0,002 mola) 2-fenylo-5,6-dwu- wodoro-s-triazolo-[5,1-a]-izochinoliny i 0,28 g (0,002 mola) N-bromoacetamid w 10 ml czterochlorku wegla ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Krystaliczny osad odsacza sie i rozcusz- cza w chlorku metylenu. Roztwór przemywa sie kwasnym weglanem sodu, rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie i otrzymana pozostalosc rekrystylizuje sie z octanu etylu, uzyskujac produkt z wydajnoscia 79%. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej otrzymuje sie: 2-(p-metoksyfenylo)-5,6-dwuwodoro-s-triazolQ- ,[5,1- -a]-izochinoline, 2-(o-metoksyfenylo)-5,6-dwuwodoro-s-triazolo- [5,1 - -a]-izochinoline, 2-(m-cyklopropoksyfenylo)-5,6-dwuwodoro-s- tria- zolo-[5,1-a]-izochinoline, 2-(m-cyklobutoksyfenylo)-5,6-dwuwodoro-s- triazo- lo-[5,1-a]-izochinoline, 2-(m-izobutyryloaminofenylo)- 5,6-dwuwodoro- s- -triazolo- [5,1 -a]-izochinoline, 2-(m-izobutoksyfenylo)-5,6-dwuwodoro-s- triazolo- -[5,1-a]-izochinoline, 2-[m-(IIIrz.)-butoksyfenylo]-5,6-dwuwodoro-s- tria- zolo-[5,1-a]-izochinoline, 2-(m-izoamyloksyfenylo)-5,6-dwuwodoro-s- triazolo- - [5,1 -a]-izochinoline, 2-(m-cykloheksyloksyfenylo)-5,6-dwuwodoro-s- tria- zolo-[5,1-a]-izochinoline, 2-dwuetyloamino-5,6-dwuwodoro-s-triazolo- [5,1-a]- -izochinoline, 2-propyloamino-5,6-dwuwodoro-s-triazolo- [5,1-a] - -izochinoline, 2-butyloamino-5,6-dwuwodoro-s-triazolo- [5,1-a]- -izochinoline, 2-dwubutyloamino-5,6-dwuwodoro-s-triazolo- [5,1- -a]-izochinoline, 2-benzoilotioureido-5,6-dwuwodoro-s-triazolo- [5,1- -a]-izochinoline, 2-(2-pirydylo)-5,6-dwuwodoro-s-triazolo- [5,1 -a]-izo¬ chinoline, 2-(2,6-dwumetylo-4-pirydylo)- 5,6-dwuwodoro-s- -triazolo-[5,1-a]-izochinoline, , 2-(2-metylo-4-pirydylo)-5,6-dwuwodoro-s- triazolo- - [5,1-a]-izochinoline, 2-(m-etylo£enylo)-5,6-dwuwodoro-s-triazolo- [5,1-a]- - izochinoline, 2-(m-izobutylofenylo)- 5,6-dwuwodoro-s-triazolo- -[5,1 -a]-izochinoline, 2-(m-fluorofenylo)-s-triazolo-[5,l-a]-izochinoline, 2-(m-hydroksyfenylo) -s-triazolo-[5,l-a]-izochinoline, 2-(m-benzyloksyfenylo)-s-triazolo-[5,l-a] - izochino¬ line, 2-(m-etoksyfenylo)-s-triazolo-[5,l -a] -izochinoline, 2-(m-alliloksyfenylo)-s-triazolo-[5,l-a]-izochinoline, 2-(m-propargiloksyfenylo)-s-triazolo-[5,l-a]- izochi¬ noline, 2-(m-karboetoksymetoksyfenylo)-s-triazolo- [5,1-a] - -izochinoline, 2-(3,4-metylenodioksyfenylo)-s-triazolo-[5,l-a] - izo¬ chinoline, 2-(m-propoksyfenylo)-s-triazolo-[5,1-a]-izochinoline, 2-(m-cyklopropoksyfenylo)-s-triazolo-[5,l-a]- izochi¬ noline, 2-(m-izopropoksyfenylo)-s-triazolo-[5,l-a]- izochino¬ line, 5 2-(m-cyklobutoksyfenylo)-s-triazolo-[5,l-a]- izochi¬ noline, 2-(m-cykIopentyloksyfenylo)-s-triazolo-[5,l-a]- izo¬ chinoline, 2-(m-butoksyfenylo)-s-triazolo-[5,l-a]-izochinoline, i° 2-[m-(IIIrz.-butoksyfenylo)]-s-triazolo-[5,l-a]- izo¬ chinoline, 2-(m-pentyloksyfenylo)-s-triazolo-[5,l-a]- izochino¬ line, 2-(m-cykloheksyloksyfenylo)-Srtriazolo-[5,l-a]- izo- 15 chinoline, 2-(m-izoamyloksyfenylo)-s-triazolo-[5,l-a]- izochi¬ noline, 2-(2,6-dwumetylo-4-pirydylo)-s-triazolo-[5,l-a]- izo¬ chinoline, 20 2-(m-etylofenylo)-s-triazolo-[5,l-a]-izochinoline. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania s-triazolo-[5,1-a]-izochi¬ noliny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe 25 CH=CH, R nizsza dwualkiloaminowa, trójfluoro- metylowa, fenyIowa, zawierajaca 1—3 podstawniki, takie jak nizsza grupa alkilowa, ewentualnie pod¬ stawiona nizsza grupa alkoksylowa, nizsza alkeny- loksylowa, nizsza alkinyloksylowa, metylenodibksy, 30. chlorowcowa, grupa trójfluorometyIowa, hydro¬ ksylowa, cyklopropyloksylowa, cyklobutyloksylowa, cyklopentyloksylowa, cykloheksyloksylowa, benzy- loksylowa, karboksymetoksylowa, karbonizszo-al- koksymetoksylowa, aminowa, nizsza alkiloaminowa, 35 dwunizszo-alkiloaminowa, acyloaminowa, nitrowa, kazdy Rx i R2 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj i R2 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R—Z, w którym 40 R ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe —CN, grupe o wzorze 5, 7 lub 8, w których R3 oznacza 'grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, w temperaturze okolo 60—160°C, ewentualnie w obec¬ nosci kwasnego katalizatora, otrzymujac zwiazek 45 o wzorze 3, w którym R, Rx i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie i otrzymany zwiazek poddaje sie cyklizacji przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w organicznym rozpuszczalniku w obecnosci silnie zasadowego katalizatora. 50