Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych sym-triazolo-[5,l-a]izoindolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe amonowa, nizsza grupe alkiloamimo- wa# lub dwualkiloamiitnowa, grupe acyloaminowa, dwiuaicylioiamimiowa, benzoiloaminowa, ureddowa, tio- ureidowa, karboetoksytioureidowa, benzoilotioure- idowa lub sulfohydrylowa, nizszy rodnik alkilowy, grupe trójfluorometylowa, rodnik fenylowy, pod¬ stawiony rodnik fenylowy, rodnik pirydylowy, me- tylopdrydylowy lub dwumetylopirydylowy, a Rx i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wo¬ doru, atomy chloru lub nizsze rodniki alkoksylowe.Zwiazki te maja zdolnosc oslabiania czynnosci osrodkowego ukladu nerwowego, stanowia lagodne srodki znieczulajace, dzialaja przeciwzapalnie i przeciwdzialaja plodnosci.W zwiazkach o /wzorze 1 „acyl" oznacza rodnik ruizsizego kwasu alifatycznego, zawierajacego 1—6 atomów wegla, np. rodnik formylowy, acetylowy, propionylowy, butyrylowy, izobutyrylowy, penta- noilowy, piwaloilowy lub heksanoilowy. Okreslenie „podstawiony rodnik fenylowy" oznacza rodnik fe¬ nylowy majacy 1—3 jednakowych lub róznych pod¬ stawników, takich jak nizszy rodnik alkilowy, al- koksylowy, altoenyloksylowy lub alkinyloksylowy, rodnik metylenodwuoksylowy, atom chlorowca, grupa trójfluorometylowa, hydroksylowa, cyklopro- pylotosyIowa, cyklobutyloksylowa, cyklopentyloksy- lowa, cykloneksyloksyIowa, benzyloksylowa, karbo- ksymetoksylowa, nizsza grupa karboalkoksymeto- ksylowa, aminowa, nizsza grupa alkiloarninowa, niz¬ sza grupa dwualkiloaminowa, grupa acyloaminowa lub ^nitrowa.Okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" lub „nizsza grupa alkiloarninowa" oznacza prosty lub rozgale¬ ziony rodnik alifatyazny o 1—5 atomach wegla lub grupe aJlkiloaminowa zawierajaca taki rodnik. Przy¬ kladami takich rodników sa rodniki takie jak me¬ tylowy, etylowy, propylowy, butylowy, izobutylo- wy, Ill-rzed. butylowy, pentylowy lub neopentylo- wy.Okreslenie „nizszy rodnik alkoksylowy" oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkoksylowy o 1—5 atomach wegla, np. rodnik metoksylowy, etoksylo- wy, propoksylowy, izopropoksylowy, izobutoksylo- wy, Ill-rzed. butoksylowy, pentyloksylowy, izoamy- loksylowy, 2-metylobutoksyIowy lub neopentylo- kisylowy.Okreslenie „nizszy rodnik alkenyloksylowy" oz¬ nacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkenyloksy¬ lowy o 3—5 atomach wegla np. rodnik alkiloksy- lowy, 2-butenyloksylowy, l-metylo-2-propenyloksy- lowy, l,l-dwumetylo-2Hpropenyiloksylowy, 3-mety- lo-2-butenyloksylowy, 2^pentenylotosyIowy, 3-pen- tenyloksylowy lub 4-perutenyloksylowy.Okreslenie „nizszy rodnik alkinyloksylowy" oz¬ nacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkinyloksy¬ lowy o 3—5 atomach wegla, np. rodnik propargilo- ksylowy, 2-butynyloksylowy, l-metylo-2-propyny- 88 7883 88 788 4 loksylowy, 1,1-dwumetylo-2^propynyloksylowy, 3- -anetylo-2-butynyloksylowy, 2Hpentynyloksylowy, 3- -lpentynyloksylowy lub 4Hpentynyloksylowy.Okreslenie „chlorowiec" oznacza chlor, brom lub fluor.Zwiazki o wzorze 1, w któryim R, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, wedlug wynalazku wytwa¬ rza sie na drodze reakcji, których przebieg przed¬ stawia schemat podany na rysunku. W pierwszym stadium procesu zwiazek o wzorze 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcjii ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R—Z, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe cyjanowa, grupe o wzorze —C(0)NH2, grupe o wzorze —C(NH)NH2, grupe o wzorze —C(S)NH2, grupe o wzorze ^-C(NH)OR lub grupe o wzorze —C(NH)SR3 w Jrtórym R3 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla. Oba skladniki reakcji mozna stosowac w postaci wolnych zwiazków lub ich soli z kwasami albo zasadami. Na przyklad, zwiazek o wzorze 2 mozna istosowac w postaci chlorowodorku, a zwiazek o wzorze R—Z, bedacy pochodna kwasu tiocyjianowego, mozna stosowac w postaci jego soli z metalem alkalicznym, zas gdy R—Z oznacza imi- doester, to moze byc on stosowany w postaci chlo¬ rowodorku.Wyosabnianie zwiazku o wzorze 3, w którym R, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, nie jest ko¬ nieczne, ale niekiedy moze byc pozadane, poniewaz niektóre ze zwiazków o wzorze 3, zwlaszcza te, w których Rj i R2 imaja wyzej podane znaczenie, a R oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie zawie¬ rajacy wyzej podane podstawniki, maja cenne wlas¬ ciwosci przeciwzapalne lub znieczulajace albo dzia¬ laja uspokajajaco na osrodkowy uklad nerwowy.Pierwsze stadium procesu, to jest kondensacje, prowadzi sie w temperaturze 60—160°C w ciagu 3—30 godzin. Stosunek molowy obu skladników nie ma wprawdzie decydujacego znaazenia, ale prze¬ waznie korzystnie jest stosowac nadmiar zwiazku o wzorze R—Z, w którym R i Z maja wyzej podane znaczenie, gdyz sprzyja to uzyskiwaniu wysokiej wydajnosci. Korzystnie jest tez stosowac niewielki dodatek substancji kwasowej jako katalizatora, przewaznie chlorowcowodoru, który moze byc wprowadzany do mieszaniny reakcyjnej jako chlo- rowcowodorek zwiazku o wzorze R—Z. Na przy¬ klad, na 1 mol N-aminoftalimidyny o wzorze 2 sto¬ suje sie okolo 1,5 mola estru etylowego kwasu m- ^chloro-benzimidowego i 0,1 mola chlorowodorku tego estru, przy czym w wyniku kondensacji otrzy¬ muje sie N- ne o wzorze 3.W celu zakonczenia procesu otrzymana mieszani¬ ne, zawierajaca produkt posredni o wzorze 3, roz¬ puszcza sie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak nizszy alkanol, dodaje sie zasadowego kataliza¬ tora, np. 0,5 mola mocnej zasady, takiej jak wodo¬ rek sodowy lub nizszy alkanolan metalu alkalicz¬ nego i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3—8 godzin. Pro¬ dukt o wzorze 1 wyosaibnia sie znanymi sposobami, np. przez odparowanie rozpuszczalnika, rozpuszcze¬ nie stalej pozostalosci w organicznym rozpuszczal¬ niku nie mieszajacym sie z woda, przemycie woda i odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymany produkt mozna dalej czyscic przez krystalizacje lub na dro¬ dze chromatografii kolumnowej.W razie potrzeby wyosobnienie produktu posred¬ niego o wzorze 3, mieszanine otrzymana w wyniku pierwszego stadium procesu przemywa sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, po czym surowy produkt krystalizuje z odpowiedniego rozpuszczalnika.Produkty wyjsciowe o wzorze 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie sposobem opisanym przez E. Bellasio i in., Annali di Chimica, tom 59, str. 451 (1969). Sposób ten pole¬ ga na przegrupowywaniu azterowodoraftalazyno- inów-1 lub ich pochodnych 3Hacetylowych za pomo¬ ca pieciochlorku fosforu lub hydrazyny. Przegrupo¬ wanie to mozna tez powodowac ogrzewajac do wrzenia produkt wyjsciowy z mocnymi kwasami, np. z 20% kwasem solnym, albo z zasadami, np. z wiodorotlerukiaimii metali alkalicznych. Czterowodo- roftalazynony-1 otrzymuje sie z odpowiadajacych im 2-acetylo-li(2H)-ftalazynonów na drodze redukcji cynkiem w 70% kwasie octowym lub przez katali¬ tyczne uwodornianie (E. Bellasio i in., Annali di Chimica, tom 59, str. 443 (1969).Jako produkty wyjsciowe o wzorze R—Z ko¬ rzystnie stosuje sie estry kwasów imidowych, po¬ chodne cyjanidu, kwasu cyjanowego lub tiocyja- nowego.Niektóre zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowa¬ dzac w inne zwiazki o wzorze 1. Na przyklad, zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe aminowa, mozna przeprowadzac droga acylowania w odpowiadajace im zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe acyloaminowa, dwuacyloaminowa lub benzoiloaminowa. Zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza .nizsza grupe aikiloaminowa, wytwa¬ rza sie z odpowiadajajcych im pochodnych acylo- aminowych lub aldoiminowych przez redukcje wo¬ dorkiem , litowoglinowym. W wyniku katalitycznego uwodorniania mieszaniny zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe amiinowa, z nadmiarem •nizszego aldehydu alifatycznego, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe diwualkiloaininowa. Zwiajzki o wizorze 1, w którym R oznacza grupe tioureidowa, wytwarza sie przez hydrolityczne rozszczepienie, np. przez ogrze¬ wanie do wrzenia z rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym, odpowiednich pochodnych karboetoksylo- wych lub benzoilowych tiomocznika, wytwarzanych z pochodnych 2-aminowych i karboetoksy- lub ben- zoilo-tizotiocyjanianiu. Przez odsiarczanie pochod¬ nych tioureidowych o wzorze 1, np. za pomoca nadtlenku wodoru i alkalii, otrzymuje sie odpowia¬ dajace im zwiazki ureidowe.Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, wytwarza sie równiez z odpowiadajacych im zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza gru¬ pe aminowa, mianowicie dzialajac azotynem sodo¬ wym w kwasnym srodowisku i nastepnie redukcje H3P02.- Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydiroksyfenylowa, mozna tez wytwarzac na drodze hydrogenoliizy odpowiadajacych im zwiazków ben- zyloksyferiylowych. Zwiazki o wzorze 1, w którym 40 45 50 55 605 88 788 6 R oznacza rodnik fenylowy podstawiony takimi grupami jak nizsza grupa aJkoksyilowa, alkenylo- ksyilowa lub adkmyloksylowa aiibo grupa cyklopro- pyloksylowa, cyklobutyloksylowa, cyklopentyloksy- lowa lub cykloheksyloksylowa mozna tez wytwa¬ rzac dzialajac na odpowiednie pochodne hydroksy- fenylowe takimi srodkami jak nizsze halogenki al¬ kilowe, alkenylowe lub alkinylowe, halogenki cy- klopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu lub cyklo- heksylu albo odpowiadajace im tozyiany lub mezy- lamy. Poza tym, dzialajac na zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksyfenylowa, kwa¬ sem a-chlorooctowym lub jego nizszymi estrami alkilowymi w obecnosci -srodków wiazacych kwas, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oz¬ nacza grupe karbometoksyfenylowa lub nizsza gru¬ pe ikarboalkiakisymetoksyfenylowa.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku maja zdolnosc oslabiania czynnosci osrodkowego ukladu nerwowego, stano¬ wia lagodne srodki znieczulajace, srodki przeciw¬ zapalne i hamujace plodnosc. Aczkolwiek w wie¬ kszosci przypadków aktywnosc tych izwiazków jest raczej specyficzna, mianowicie kazdy iz tych zwiaz¬ ków jest szczególnie aktywny biologicznie w jed¬ nym tylko kierunku, to jednak niektóre z nich przejawiaja równoczesnie dobre wlasciwosci prze¬ ciwzapalne i ansiolaityczne.Przeciwzapalne dzialanie niektórych (zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku okre¬ slano na szczurach, u których za pomoca mchu islandzkiego wywolano obrzek. Stwierdzono, ze 2- -fenylo-5H-«ym-itriazolo [5,1-aJiizoindol oraz 2-ben- zailoamino-5H-syni-triazlolo-[5,l-(a]izoindol w daw¬ kach okolo 20—100 mg/kg maja zdolnosc zmniej¬ szania Obrzeku o 20—370/o.Zdolnosc oslabiania czynnosci osrodkowego ukla¬ du nerwowego badano metoda IrWina, a mianowi¬ cie dzialanie przedwiekowe oznaczano na szczurach, u których wywolywano stany lekowe i nastepnie podawano im sródotrzewnowo dawki badanych zwiazków w ilosci 15—60 mg/kg. W tablicy I po¬ dano nazwy badanych zwiazków, wielkosc dawki i liczbe szczurów, u których dawka ta spowodowa¬ la powrót do normalnego stanu, pnzy ozym druga liczba podiana w tej rubryce oznacza liczbe szczu¬ rów, którym podawano badany zwiazek. W tablicy I podano równiez wyniki badania toksycznosci tych zwiazków, podawanych sródotrzewnowo my¬ szom.Tablica I Badany zwiazek JMmHmetakisybeniz.i- midodloaimiino)-ftali- midyna 2-bemzimiidiodloami- nóftalimidyna 2-amino-5H-sym,- Htriazolo- [5,1-a}izo- indol Dawka mg/kg 60 60 Liczba szczurów 7/10 /10 9/10 6/10 8/10 Toksycz¬ nosc LD50 mg/kg 600 600 600 Badany zwiazek 2n(p-chloirofenylo)- -5H-sym-triazolo[5,l -alizoindol 2nmeitylo-5H-sym- "-trdazokH'5,1-a]izo- indol Dawka mg/kg 60 Liczba szczurów 7/10 7/10 6/10 Toksycz¬ nosc LD50 mg/kg 600 400 Zwiazki o wzorze 1, w którym ^ i Rj maja wy¬ zej podane znaczenie, a korzystnie oznaczaja atomy wodoru, zas R oznacza rodmlik fenylowy, ewentu¬ alnie zawierajacy takie podstawniki jak grupa wo¬ dorotlenowa, nizszy rodnik aflkoksylowy, alkilowy, dwualkiloaminowy, alkenyloksyilowy lub alkinylo- ksylowy albo rodnik cyiklopropyloksyilowy, cyklobu- tyloksylowy, cyklopentyiloksylowy, cykloheksylo- ksylowy, benzylokisylowy lub metyilenodwiuaksylo- wy albo atomy chloru, wykazuja szczególna zdol¬ nosc hamowania plodnosci. W szczególnosci zwiaz¬ ki takie, w których podstawnik znajduje sie w rod- niku fenylowym w pozycji meta, podawane pod¬ skórnie zwienzetom takim jak szczury, chomiki, psy i malpy po akcie spólkowania lub po implan- tacji jaja, przeciwdzialaja plodnosci, przy czym te¬ mu wywolywaniu poronienia nie towarzysza inne objawy biologiczne, które zwykle wystepuja przy stosowaniu znanych substancji hormonalnych o po¬ dobnym dzialaniu.Plodnosc mozna zwykle hamowac róznymi spo¬ sobami, stosujac substancje hormonalne. Sposoby te polegaja na zahamowaniu dojrzewania jajeczek, przenoszenia jajeczek, zapobieganiu zaplodnienia lub implantacji zygoty, resorpcji plodu lub na wy¬ wolywaniu poronienia, ale jedynie hamowanie doj¬ rzewania jajeczek jest metoda, która moze byc 40 skutecznie stosowana klinicznie.Podana wyzej grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku umozliwia nowe roz¬ wiazanie tego problemu, polegajacego na tym, ze ndehoranonalne zwiazki podaje sie pozajelitowe lub 45 doustnie raz lub wielokrotnie w ciagu miesiaca, albo w celu unikniecia periodu lub tez w celu za¬ konczenia bardziej zaawansowanej ciazy.Zdolnosc tych zwiazków do przeciwdzialania plodnosci przy podawaniu ich po akcie spólkowania 50 lub po implantacji jaja badano na samicach szczu¬ ra Sprague Dawley, które parzono, przy czym dzien, , w któryin w macicy stwierdzono nasienie, przyj¬ mowano za dzien zajscia w ciaze. Badane zwiazki rozpuszczano w oleju sezamowym lub mieszano 55 z tym olejem i podawano podskórnie i/lub dousitnde w dziennych dawkach 25 mg/kg w ciagu 5 dni, poczynajac od szóstego dnia ciazy, to jest w dniach 6—-10. Po uplywie 16 dni ciazy przeprowadzano se¬ kcje zwierzat i badano macice w celu stwierdzenia 60 objawów ciazy (wszczepy, rescrpcja plodu lub plód zywy). Badano równiez objawy krwotoku i nienor¬ malnosci wystepujace w macicy, lozysku lub plo¬ dzie. Przyjmowano, ze badany zwiazek wykazuje aktywnosc, jezeli «u co najmniej 60°/o badanych 65 zwierzat nie stwierdzono zywego plodu. Wszystkie7 88 788 8 zwiazki aktywne badano nastepnie w celu ustale¬ nia wielkosci skutecznej dawki, toksycznosci zwiaz¬ ku i innych objawów biologicznych wystepujacych przy stosowaniu tego zwiazku. Zwiazki wykazu¬ jace 100°/o aktywnosci przy nieznacznych skutkach ubocznych lub nieznacznej toksycznosci badano wszechstronnie. W tablicy II podano dla niektórych zwiazków wartosci ED50, to jest wielkosci dawek, które u 50°/o badanych zwierzat wykazaly 100% aktywnosci. W tablicy tej podano dla iskrócenia je¬ dynie podstawniki w badanych pochodnych -5H- sym-triazolo [5,l-a)izoindolu.Tablica II Badany zwiazek -5H-sym-triazolo[5,l-a]izoindol 2-fenylo- 2-(niHmetolksyfenyló)- 2-{;m-etokisyfenylo)- 2^(nnpropoiksyfenylo)- 2-(m-toenzyloksyfenylo)- 2-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- 2-(pHchlorofenylo)- 2-i(pHmetdkisyfenylo)- 2-{[m-italilo)- 2-(m^ch|lorofenylo)- 2-(in-hydroksyfenylo)- 2-(m-dwumetyloaminofenylo)- 8-chloro-2-f enyilo- 8-cihloro-2-(m-imetoiksyfenylo)- 7-ohloTO-2-fenylo- 7-dhloro-2-i("m-ametoksyfenylo)- 1 8-metoksy-2-fenylo- 8-meto(ksy-2-(mHmetoksyfenylo)- Wartosc ED50 mg/kg pod¬ skórnie 2 1 1 1 2 1,5 6 6 6 7 6 6 1 2,5 Zwiazki o wzorze 1 i zwiazki o wzorze 3 maja bardzo mala toksycznosc, mianowicie ich dawki LD50 dla myszy przy podawaniu sródotrizewnowym sa wyzsze niz 400 mg/kg i zwiazki te sa w dawkach biologicznie skutecznych dobrze znoszone przez or¬ ganizmy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc podawane róznymi sposobami, np. do¬ ustnie, podskórnie, sródatrzewnowo lub sródmies- niowo.Preparaty do podawania doustnego moga miec postac tabletek, prioszków dajacych sie dyspergo¬ wac, kapsulek, granulek, syropów, eliksirów lub roztworów. Preparaty te moga zawierac jeden lub kilka dodatków, takich jak substancje sma¬ kowe, zapachowe, barwiace, srodki powlokowe i utrwalacze. Tabletki moga zawierac substancje czynna zmieszana ze znanymi dodatkami, np. obo¬ jetnymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan wa¬ pnia, weglan sodu, laktoza lub talk, substancjami ulatwiajacymi rozkruiszamie sie tabletek, takimi jak np. skrobia, kwas alginowy lub kariboksymetyloce- kiloza, srodkami wiazacymi, takimi jak np. skrobia, zelatyna, guma arabska lub poliwinylopirolidon, a takze substancjami zwiekszajacymi poslizg, takimi jak np. stearynian magnezu, kwas stearowy i 'talk.Tabletki moga byc powlekane w znany sposób, w celu opóznienia rTOzpuszezania sie i absorpcji w przewodzie zoladkowo-jelitowym. Preparaty w po¬ staci syropów, eliksirów \ roztworów równiez wy- twarza sie znanymi spo&j-bamii, przy czym oprócz czynnej substancji moga one zawierac substancje ulatwiajace dyspergowanie, takie jak np. metylo¬ celuloza, hydroksyetyloceluloza, tragakanta i algi- nian sodowy oraz substancje zwilzajace, np. lecyty- !o ne, stearyniany polioksyetylenu lub produkt kon¬ densacji poliksyetylenu z monooleinianem sorbitu, a takze znane substancje konserwujace i substancje buforowe. Kapsulki lub tabletki moga oprócz sub¬ stancji czynnej zawierac obojetny, staly rozcien- czalnik, np. weglan wapnia, fosforan wapnia i ka¬ olin.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc tez korzystnie podawane np. dozylnie lub sródmiesniowo w postaci prepanatów do wstrzykiwania. Preparaty takie moga oprócz sub¬ stancji czynniej zawierac substancje zwilzajace i dyspergujace lub buforowe jak wyzej podano, a jako nosniki mozna stosowac olej sezamowy, alko¬ hol benzylowy, benzoesan benzylu, olej arachidowy luib ich mieszaniny.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna tez stosowac w postaci ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Sole te maja taka sama aktywnosc jak wolne za- sady, a wytwarza sie je latwo na drodze reakcji zasad z kwasami. Wytwarzanie tych soli wchodzi w zakres wynalazku. Sole te wytwarza sie z kwa¬ sami mineralnymi, takimi jak nip. kwas solny, bro- miowodorowy, siarkowy i fosforowy, lub z kwasami organicznymi, takimi jak np. kwas bursztynowy, benzoesowy, octowy, winowy, metanosulfonowy, cykloheksylosulfonowy itp.Dawka zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku, stosowana w celu zwalczania sta- 4o nów zapalnych lub lekowych u ssaków, zalezy od rodzaju zwiazku i nasilenia schorzenia. Dobre wy¬ niki uzyskuje sie przewaznie stosujac zwiazki o wzorze 1 lub 3 w dawkach oMennych wynoszacych 0,8—50 mg/kg. Jednostkowe dawkd zawieraja ko- 45 rzyfitnie po 10—600 mg substancji czynnej, zmie¬ szanej ze stalym lub cieklym nosnikiem lub rozcien¬ czalnikiem zwykle stosowanym w farmakologii.Przyklad I. 2-(p-tolilo)-5HHsym-4miazolo-[5,1- -a] iizoindoil. so Mieszanine 8,83 g (0,06 mola) N^amiinoftalimidyny, 12,75 g (0,078 mola) estru etylowego kwasu p-tolui- midowego i 2,4 g (0,012 mola) chlorowodorku estru etylowego kwasu pntoluiimidowego ogrzewa sie pod cisnieniem 200 m Hg w temperaturze okolo 90 UC 55 w ciagu 5 godzin i nastepnie w temperaturze okolo 125°C w ciagu 2 godzin, po czym do mieszaniny dodaje sie 1,95 g (0,012 mola) estru etylowego kwa¬ su p-toluiimidowego i ogrzewa pod zmniejszonym cisnieniiem w temperaturze 125—126°C w ciagu 16 60 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie wszystkie lot¬ ne skladniki w temperaturze 125°C pod cisnieniem mm Hg i pozostalosc stosuje bezposrednio do pro¬ cesu cyklizacji. JezeM pozosttalosc te przemyje sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i wo- 65 da, a nastepnie przekrystalizuje z octanu etylu, to9 88 788 otrzymuje sie 2-(p-toluainidonoQirmno)-ftalimijdyne o temperaturze topnienia 210—•211°C.Proces cyiklizacji prowadzi sie w ten sposób, ze otrzymany surowy produlkt posredni o wzorze 3 ogrzewa sie w ciagu 5 godzin z 95 ml etanolu za¬ wierajacego 0,72 g (0,024 mola) 80°/o wodorku sodo¬ wego, po czym odparowuje mieszanine do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w dwiK^lorometanie, przemywa woda i od¬ parowuje, a nastepnie przekrystaliizowuje pozosta¬ losc z 70°/o etaimolu, otrzymujac 10,2 g (69°/o wydaj¬ nosci teoretycznej) 2-(p-ixlilo)-5H-syim-dtria2iolo [5,1- -aliizioindolu o temperaturze topnieniia 207—208UC.W analogiczny spos6b prowadza sde prooes cykli- zacji, jezeli jako produkt wyjsciowy stosuje sie oczyszczony zwiazek posredni o wzorze 3.Przyklady II—XXV. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I i podda¬ jac reakcji estry etylowe kwasórw imiidowych po¬ danych w rubryce A tablicy III, w obecnosci chlo¬ rowodorków tych estrów, otrzymuje sie pochodne 5H^sym-taiazolo[5,l-a]izoindolu zawierajace w po¬ zycji 2 podstawnik podany w rubryce B tablicy III.W tablicy tej podano równiez temperaitury topnie¬ nia lub wrzenia' otrzymanych produktów i calkowita wydajnosc procesu w % wydajnosci teoretycznej, a w ostatniej rubryce pod i temperatury topnie¬ niia niektórych wyodrebnic, ych produktów posred¬ nich.Przyklad XXVI. 2-amino-5H- [5,l-a]iizoindol.Mieszanine 26,2 g (0,142 mola) chlorowodorku N- -aminoftaMmddyny i 6,25 g (0,149 mola) cyjanamidu w 270 ml bezwodnego toluenu utrzymuje sde w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin, po czym chlodzi i odsacza otrzymany staly produkt. Otrzymuje sie 31 g chlorowodorku l-(2- -ftalimiidynylo)-guan)idyny o temperaturze topnie¬ nia 269—270°C. 7,6 g <0,033 mola) tego zwiazku do¬ daje isie do roztworu 1,5 g (0,05 mola) 80% wodorku sodiowego w 90 ml etanolu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu godzin. Nastepnie oddestylowuje sie pod zmmriej- szionym cisnieniem rozpusziczailnik, stala pozostalosc rozpuszcza w wodzie, zobojetnia kwasem octowym do wamtosoi pH 7 i ekstrahuje dwuchlorometanem.Tablica III Numer przykladu II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv A kwas m-ttoluimidowy o^toluimidowy benzimidowy m^metoksy-benzimi- dowy o-ichlorobenizimiidowy n^chlorobanziimidowy p-ichlorobenziimidowy acetamidowy nikotynimlidowy 3,4,5-trójmetoksybenzi- imddowy % 3,5-dwumetoksybeozi- imddowy m^etoksybenizimidowy im-propo.ksybenzimd- dowy m-benizylokisybenzimii- dowy 3,4-metylenodwuoksy- benzamidowy liizonikotyinimidowy nintrójfluorometyloben- ziimtidowy m-fluorobenzimidowy 3,4-dwumetylobenzi- miidowy nunditrobenziimidowy p-dwumetyloaminoben- zimidowy p-fluorobenizimidowy walealimiidowy PHmetoksyibenzimiidowy B podstawnik 2- 2-(o-toMl)- 2-fenyl- 2^(m^metoksyfenyl)- 2^(o-chlorofenyl)- 2-(o-chlorofenyl)- 2-(p^chlorofenyl)- 2Hrmetyl- 2^(3npirydyl)- 2-(3,4,5-toójmetoksyl'e- nyl)- 2-(3,5^dwumetoksyfe- nyl)- 2-(m.-etoksyfenyl)- 2-i(mHpropoksyfenyl)- a- 2-(3,4^miatylenodwu- oksyfenyl)- 2-(4-pirydyl)- 2-(imntrójfluorometylo- jfienyl)- 2- 2-<3,4-dwumetylofe- myl)- 2-(im-;riitrofenyl)- 2-i(pHdwumetyloamino- femyil)- 2- 2-n-butyl- 2-i(jp^mieitokisyfeny1)- Temperatura topnienia °C lub wrzenia °C/mm Hg 174-175 125—126 159—160 132—133 167-168 221 247—248 117—118 162—163 174—175 145 - 146 166—167 151— 152 160—161 194—195 205—207 214—215 171—172 200—201 273-274 203—205 194—195 63—65 157—158 Calkowita wydajnosc % 75 39 77 63 43 76 82 67 75 52 58 71 89 73 64 65 " 59 73 74 80 53 79 59 85 Temperatura topnienia °C produktu po¬ sredniego 158—160 207 -208 157—158 211-212 218—220 - 229—231 251—25311 88 788 12 Wyciag odparowuje sie, otrzymujac 4,5 g (78°/o wy¬ dajnosci) 2-amino^5H-sym-triazolo[5,l-a] izoindolu, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 193—194°C.P rz y k l a d XXVII. 2-benzoiloanTrino-5H-sym- trdaizolo [5,l-a]dizotiindol. 3,45 g 2-aoiiiiino-5H^ym^iuaaodo[5,l-a](iizodjndoJu i ,43 g bezwodnika kwasu benzoesowego w 45 ml benzenu utrzymuje sie w sitamie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, po czym chlodzi do temperatury po¬ kojowej, odsacza staly osad i przemywa go wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda.Po przekryistalizowaoiu z etanolu otrzymuje sie 3,05 g (55% wydajnosci teoretyaznej) 2-benzoiloami- no-5H-sym-triazolo [5,1-aJizoindolu o temperaturze topnienia 220—221 °C.Przyklad XXVIII. 5H-isymHtrriazolo[5,l-a]izo- imdol.Do rozitiworu 2 ml 10°/o kwasu siarkowego w 12 ml wody dodaje sie roztwór 0,69 g (0,004 mola) 2- -aoirMno-5H-sym-1riaKolo[5,l-a]dizoiindolu w 20 ml wo¬ dy zawieraj aoej 4 ml 10% kwasu siankowego i otnzyimana mieszanine chlodzi do temperaitury 0°— 3°C, po czym ikolejino wkrapla 8 ml 0,5 n roztworu azotynu sod,owego i 7,8 ml 50% H3POz. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine w temperaturze okolo 40UC w ciagu 30 minut, przesacza i przesacz alkaiiizuje Na2C03 do wartosci pH 8. Wodna faize ekstrahuje sie kilkoma porcjami eteru dwuetylowego i wyciag odparowuje do sucha. Surowy produkt przekrysta- lizowuje sie z eteru izopropylowego, otrzymujac 6,32 g (50% wydajnosci teoretycznej) 5H-sym-tria- zolo[5,l-a]Nzoindolu o temperaturze topnienia 116— 117°C.Ten sam zwiazek otrzymuje sie z wydajnoscia Wynoszaca 63% wydajnosci teoretycznej, jezeli N- -aoninoftaltaidyne ogrzewa sie w temperaturze 140°C w ciagu 16 godzin z nadmiarem formamidu w obecnosci katalitycznych ilosci octanu pipery- dyny.Przyklad XXIX. 2-dwuacetyloamiino-5H-sym- -triazolo- [5,1-ajazoindol. 12 g 2-amiino-5H-tsym^triaizalo[5,l-a]ijzoindolu i 120 ml bezwodnika octowego utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 4 godzin, po czym oddestylo- wuje nadmiar bezwodnika i pozostalosc przekrysta- lizowarje z etanolu, otrzymujac 16,15 g (90% wy¬ dajnosci teoretycznej) 2-dwuacety!loamino-5H-sym- •4riazoio[5,lHa]tiz©indoliu o temperaturze topnienia 174^176°C.Przyklad XXX. 2-acetamido-5H-sym^trda)zolo [5,l-a]iizoindol. 12,68 g 2-amino-5H-sym-triazolo[5,l-a]izoindolu i 8 ml bezwodnika octowego utrzymuje sie w sta¬ pie wrzenia wv 150 ml bemzenu w ciagu 1 godziny, Jk czym chlodzi, odsacza otrzymany osad i przekry- stalizowuje go z octanu etylu. Otrzymuje sie 14,35 g (97% wydajnosci teoretycznej) 2-acetamido-5H-sym- Htóazolo[5,l-a]dzoindolu o temperaturze topnienia £58—t259°C.: Przyklad XXXI. 2-acetyloamino-5H-sym-tria- polo[5,1-apzoindol.; Zwiazek ten otrzymuje sie przez redukcje 2-ace- laimido-5HHsym-triazolp[5,l-a]izoindolu za pomoca Wodorku liftowoglonowego w dwumetoksyetanie w temperaturze 0—10 °C. Produkt przekrystalizowany z eteru izopropylowego topi sie w temperaturze 150—152°C. Wydajnosc procesu wynosi 60% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad XXXII. 2-tiouireido-5H-sym-triazo- lo[5,1-a]izoindol.Do roztworu 8,6 g (0,05 mola) 2-amino-5H-triazo- lo[5,l-a]dzoindolu w 200 md acetonitryiu dodaje sie w temperaturze okolo 50°C roztwór 6,6 g (0,05 mola) i° izotiocyjanianu karboetpksylowego w 40 ml aceto- nitirylu i pozostawia mieszanine w temperaturze po¬ kojowej na okres okolo 2 godzin, po czym ogrzewa w stanie wazenia w ciagu 1 godzimy i nastepnie chlodzi do temperatury okolo 5°C. Wytracony osad odsacza sie, otrzymujac 11,85 g (78,3% wydajnosci teoretycznej) 2-karboetokisyitioureido-5H-sym-triazo- lo[5,l-a]dzoindolu, który po przekrystalizowaniu to¬ pnieje w temperaturze 188^-190°C. 7,85 g tego pro¬ duktu ogrzewa sie w ciagu 1/2 godziny w tempera- turze 90°C z 240 ml 5% NaOH, chlodzi otrzymana mieszanine i zobojetnia rozcienczonym kwasem solnym. Otrzymany surowy 2-tioureido-5H-sym- -triazolo[5,l-ajizoindol odsacza sie i przekrystalizo- wuje z dwumetyloformamlidu, otrzymujac 5,45 g (91% wydajnosci teoretycznej) produktu, który to¬ pi sie z objawami rozkladu w temperaturze 283— 285°C.Przyklad XXXIII. 2-merkaipto-5H-sym-tria- zoio[5,l -a]izoindol. 3 i Do 22,1 g (0,12 mola) chlorowodorku N-aminofta- liimidyny dodaje sie 11,65 g (0,12 mola) tiocyjamianu potasowego w 50 ml wody w temperaturze pokojo¬ wej i po uplywie 2 godzin odparowuje mieszanine do sucha. Stala pozostalosc ogrzewa sie powoli w otwartym naczyniu do temperatury okolo 140°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 20 minut, po czym chlodzi. Wykrystalizowany surowy produkt przekrystalizowuje sie z 70% etanolu, otrzymujac 22 g N-rtaoureidoftailiimidyny o temperaturze topnie- 40 nia 226—228°C. 19 g (0,0016 mola) tego produktu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 godzin z 5,5 g (0,183 mola) 80% wodorku sodowego w 350 ml izopropamolu. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika stala pozostalosc roz- 45 puszcza sie w wodzie i zakwasza kwasem octowym do wartosci pH 5. Wytracony osad odsacza sie i prze¬ krystalizowuje z 80% etanolu, otrzymujac 9,5 g (55% wydajnosci teoretycznej) 2-merkapto-5H-isym- -triazolo[5,1-a]izoindolu o temperaturze topnienia 50 259—261 °C.Przyklad XXXIV. 2-(m-amiinofenylo)-5H-sym- -triazoIo[5,l-a].izoindol. 7,7 g 2-'(m-nitrofenylo)-5H-sym-triazolo[5,l-a]izo- indolu uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycz- 55 nym w temperaturze pokojowej w obecnosci 2 g % palladu na'weglu drzewnym i 8 ml 15% roz¬ tworu chlorowodoru w etanolu. Po oczyszczeniu produktu przez krystalizacje z etanolu otrzymuje sie 6,1 g (89% wydajnosci teoretycznej) 2-(m-ami- 60 nofenylo)-5H-!sym-tria'Zolo[5,l-a]izoindolu, o tempe¬ raturze topnienia 163—164°C.Przyklad XXXV. 2-(mTacetamidofenylo)-5H- sym-triazolo[5,1-a]izoindol.Zwiazek te wytwarza sie utrzymujac w silanie $5 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin13 88 788 14 1,75 g 2-fenylo)-5H-sym^tiuazolo[5,l-a] izo- indolu z 0,8 ml bezwodnika octowego w 50 ml ben¬ zenu. Po odparowaniu rozpuszczalnika produkt pnzekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac 1,65 g (81°/o wydajnosci teoretycznej) czystego produktu o temperaturze topnienia 254—255°.Przyklad XXXVI. 2-(m-dwurnetyloaminofe- nylo)-5H-sym-triazolo [5,l-a]izoindol. 4 g. 2-(m-aminofenylo)-5H-sym-triazolo[5,l-a]izoin- dolu miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej z 4 ml jodku metylu w 45 ml metanolu w obecnosci 10,12 g weglanu potasowego, a nastep¬ nie utrzymuje w stanie wnzenia pod chlodnica zwrotna w ciagiu 10 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc przemywa woda i krystalizuje z octanu etylu. Otrzymuje sie 3,5 g (79*/o wydajnosci teore¬ tycznej ) 2^(m-dwumetyloaminofenylo)-5H-sym-tria- zolo[5,l-a}izoindolu o temperaturze topnienia 233— 237 °C.Przyklad. XXXVII. 2-(3-hydroksyfenylo)-5H- -sym^tóazolo[5,l-ajizoiindiol. 17 g 2-(3-benzyloksyfenylo)-5H-sym-triazolo[5,l- -a]iizoindolu miesza sie w 500 ml etanolu i zawie¬ sine uwodornia pod cisnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej w obecnosci 3g 10°/o pal¬ ladu na weglu drzewnym. Nastepnie dodaje sie 500 ml chlorku metylenu, odsacza katalizator i przesacz odparowuje do sucha. Pozostalosc orze- krystalizowuje sie z dioksanu, otnzymiujac 10,68 g (85,7°/o wydajnosci teoretycznej) 2-(3-hydroksyfeny- lo)-5H^ym-tóazoIo[5,l-a]'izoindolu o temperaturze topnienia 251—252°C.Przyklad XXXVIII. 2-(3-etoksyfenylo)-5H- sym-tria 1,25 g (0,05 mola) 2-(3-hydroksyfenylo)-5H-sym- triazolo[5,l-a]izoindolu dodaje sie do 20 ml etanolu zawierajacego 1 równowaznik etanolanu sodowego, po czym do otrzymanej mieszaniny dodaje sie 0,49 ml (0,06 mola) jodku etylu w 5 ml etanolu i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie dodaje sie druga porcje 0,49 ml jodku ety¬ lu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym od- destylowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc plucze woda i ekstrahuje dwuchlorometanem. Wyciag od¬ parowuje sie i po przekrystalizowaniu pozostalosci z etanolu otrzymuje sie 4g (73% wydajnosci te¬ oretycznej ) 2-(3-etoksyfenylo)-5H-sym-triazolo[5,l- a]iizoiindolu o temperaturze topnienia 166—167°C.Przyklady XXXIX—XLII.Alkilujac 2-(3-hydroksy£enylo)-5H-triazolo[5,l-a] izoindol za pomoca srodka alkilujacego podanego w tablicy IV w sposób analogiczny do opisanego w so 45 50 przykladzie XXXVIII, otrzymuje sie pochodne 5H sym-triazolo[5,l-a]izoindolu zawierajace w pozycji 2 podstawnik podany w tablicy IV. W tablicy tej podano równiez temperatury topnienia otrzyma¬ nych zwiazków.Przyklad XLIII. 2-tureido-5H-sym-tiriazolo [5,l-»a]iizoiindol. 1,15 g (0,005 mola) 2-tioureido-5H-sym-tiriazolo [5,l-a]izoindolu miesza sie z 20 ml 2% wodnego roztworu wodorotlenku isodowego i w tem¬ peraturze 40—45°C dodaje do otrzymanej zawiesi¬ ny 2,3 ml (0,024 mola) 36«/o H2Oz. Po uplywie 15 minut mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 80°C w ciagu 5 minut, po czym chlodzi, zobojetnia rozcienczonym kwasem solnym i odsacza wytra¬ cony osad. Po przekrystalizowaniu z 60°/o etanolu otrzymuje sie 0,83 g 2-uireido-5H^sym^triazolo[5,l- -ajizoindolu o temperaturze topnienia 261—263°C.Przyklad XLIV. 2-dwumetyloamino-5H-sym- triazolo[5,l-a]izoindol. 4,3 g (0,025 mola) 2-amiino-5H-sym-triazolo[5,l-a] izoindolu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu, do roz^ tworu dodaje 8 ml 40°/o aldehydu mrówkowego i ml kwasu octowego i uwodornia mieszanine w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym, w obecnosci Ig 10% palladu na weglu drzewnym. Nastepnie odsacza sie katalizator, z przesaczu odparowuje rozpuszczalnik i oleista po¬ zostalosc przekrystalizowuje z 200 ml eteru izo¬ propylowego. Otrzymuje sie 4,18 g (83°/o wydajnosci teoretycznej) 2-dwumetyloamino^H^sym-triazolo [5,1-a]o temperaturze topnienia 164—166°C.Pr z y k l a d XLV. W sposób analogiczny do o- pisanego w przykladzie I, z 5,6-dwumetoksyfta midyny o temperaturze topnienia 163—164°C i es- tru etylowego kwasu m-metokisybenzimidowego o- trzymuje sie 7,8-dwmmetoksy-2^(m-metOksyf€nylo)- -5H^sym-triazolo[5,l-alizaLndol o temperaturze top¬ nienia 186—187°C.Przyklad XLVI. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, z N-amino-^-metotosy- ftalimidyny o temperaturze topnienia 177—179°C i eatru etylowego kwasu.m-metoksybenziinidowego otrzymuje sie 8-metok/sy-2-(m-metotosyfenyIo-5H- -triazolo[5,l-a]izoindol o temperaturze topnienia 136—138°C.Przyklad XLVII. Z N-amdino-5-metoksyftali^ midyny o temperaturze topnienia 164—166°C i es- tru etylowego kwasu m-metoksybenzimidowego otrzymuje sie 7-metoksy-2^(mnmetoksyfenylo)-5H- -sym-triazalo[5,l-a]izoindol o temperaturze topnie¬ nia 166—167°C.Przyklad XLVIII. Z N-amino-5-chloroftali- midyny o temperaturze topnienia 199—201 °C i es- Numer przykladu XXXIX XL XLI 1 XLII T Srodek alkilujacy jodek metylu bromek propylu kwas chlorooctowy chlorooctan etylu abli ca IV Podstawnik w pozycji 2 otrzymanej pochodnej izoindolu 2-(m-:metoksyfenyl)- 2-(m-propoksyfenyl)- 2-(m-karbokisymetoksyfenyl)- 2-(m-karboetoksymetoksyfenyl)- Temperatura top¬ nienia produktu °C 132—13? 151—152 311—313 125—12688 788 16 tru etylowego kwasu m-metoksybenzimidowego otrzymuje sie 7-oMoro-2- -sym-triazolo[5,l-a]izoindol o temperaturze topnie¬ nia 229—230°C.Przyklad XLIX. Z N-amdno-6-chloroftali(mi- dyny o temperatiunze topnienia 170—172°C i estru etylowego kwasu rnsmetoksybenzimidowego otinzy- muije isie 8-chloro-2-(m-metolkisyfenylo)-5H-sym- -triazolo(5,l-a]dzoindol o temperaturze topnienia 213—214°C.Prizyklady L—LIV. Przez reakcje odpowied¬ nio podstawionej w airomatyioznym pierscieniu N- -ammoftaliniidyny z estrem etylowym kwasu ben- ziniidowego otrzymuje sie zwiazka podane w tabli¬ cy V.Tablica V Numer przykla¬ du L LI Ln Lin LIV Nazwa otrzymanego zwiazku 7,8-dwumetoksy-2-fenylo- -5H-isyin-itriazioloi[5,l -a]iizo- dndol 8^metoksy-2-fenylo-5H- sym-triazolo[5,l -a]izoin- dol 7-metoksy-2-fenylo-5H- ^sym-triazolo[5,l-a]'izoin- dol 7^chloro-2-fenylo-5H- -sym-tiriazolo[5,l-a]izoin- dol 8-chloro-2-fenylo-5H- sym-triazolo[5,1-ajizoindol Temperatu¬ ra produktu °C 208-209 171—173 182—184 225—226 234—236 Sposobami analogicznymi do opisanych w po¬ przednich przykladach wytwarza sie równiez na¬ stepujace zwiazki: 2-dwuetyloamino-5H-sym-,triazoJoi[5,l-a]izoiindol, 2npropyloaimino-5H- 2-butyloamino-5H-sym-triazolo[5,l-a]izoindol 2-dwiubutyloajmino-5HHsymrtria2olo[5,l-a]iizoindol, 2-(bemizylotioiua:eido-5H-isym- 2-(2-pirydylo)-5HHsym-triazolo[5,l -ajizoindol, 2-<2,6-dw,uimetylo-4npixydylo)-5H-sym^tria:zolo [5,l-a]dzoindol, 2-(2-metylo-4-pirydylo)-5H-sym-triazolo[5,l-a] izoindol, 2- 2-(mnizoibutylofenylo)-5H-sym-triaizoilo{5,1-ajizoin- dol, 2- dol, 2-(m-propar@ilok]syfenylo)-5H-!sytm-'triaizolo[5,l-a] dizoiindol, 2-i(m-cyklopro(poksyfe!nylo)-5H-sym-tiriazolo[5,l-a] izoindol, 2^(m-izopropoksyfenylo)-5H-sym-tiriazolo[5,l-a]izo- indol, 2-(!m-cyiklobutoksyfenylo)-5H-sym-triiazolo[5,l-a] izoindol, 2H(m-cy1klopenityloksyfeny,lo)-5H-:sym-tiriiazolo [5,l-a]iizoindol, 2- 2-(m-III-irzed. butKksyfeaiylo)-5H^sym-tiriaiziolio {5,l-a}iizoindol, 2-(m-pentyloksyfenylo)-5HHsym-tn*iaizolo[5,l-a] izoindol, 2-'(m-cykloheksyilioifenylo)-5H-sym™tmiaziolo[5,l-a] izoindol, 2- izoindol. io Przyklad LV. 2-i(m-chlorofenylo)-5H-sym- triazolo[5,l-a]izoindol.Zwiazek ten wytwainza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXX z chlorowodorku 3- !5 -triazolu (temperatura topnienia 221°C.) Za (strzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania mowyeh pochodnych sym- - rym R oznacza atom wodioru, grupe aminowa, niz¬ sza gnupe aJkiioaminowa lub dwualkiloaminowa, grupe acyloaminowa, dwuacyloaminowa, ureidowa,. tioureidowa, karboetoksytioureidowa, benizoilotio- uireidowa lub sulfohydrylowa, nizszy rodnik alki¬ lowy, grupe trójfluorometylowa, rodnik fenylowy, piirydylowy, metyiopirydylowy lub dwuffneitylopi- rydylowy albo rodnik fenylowy zawierajacy 1—3 jednakowych lub róznych podstawników, takich jak nizszy rodnik alkilowy, alkoksylowy, alkonylo- ksylowy lub alkinyloksylowy, grupa metylenodwu- aksylowa, atom chlorowca, grupa trójfluorometylo¬ wa, hydroksylowa, cyiklopropyloksylowa, cykiobu- tyloksylowa, cyklopentylokisylowa, cykloheksylo- kisylowa, benzyloksylowa, karbokisyniietoksylo- wa lub aminowa albo mizsiza grupa ikarboallkoiksy- metoksydowa, alkiloaminowa lub dwualkiloamino- wia albo grupa acyloamiaiiowa luib nitrowa, a ^ a R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, 40 atomy chlorowca lub nizsze grupy alkoksylowe, znamienny tym, ze zwiazek o 'ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze R—Z, w którym R ma wyzej podane znaczenie 45 a Z oznacza grupe cyjanowa, grupe o wzorze —C(0)NH2, grupe o wzorze —C(NH)NH2, grupe o wzorze —G(S)NH2, grupe o wzorze —C(NH)OR3 lub grupe o wzorze —G(NH)SR3, w którym R3 oz¬ nacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, przy 50 ozym reakcje te prowadzi sie w temperaturze 60— 160°C, ewentualnie w obecnosci kwasowego katali¬ zatora, ia nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie eykldzacjii pnzez utrzymywa- 55 nie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w obsonosci mocnej zasady jako katalizatora. 2. Sposób wytwarzania moiwych pochodnych sym- -itriazolo[5,l-a]izoiindol'u o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy podstawiony 60 grupa aminowa, nizsza grupa alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa albo grupa acyloaminowa, a Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca lub nizsze grupy alko¬ ksylowe, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym 65 wzorze 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane -s88 17 znaczenie, poddaje sie reakcji me zwiazkiem o wzo¬ rze R—Z, w którym R oznacza rodnik fenylowy podstawiony grupa nitrowa, a Z oznacza grupe cyjanowa, grupe o wzorize —C<0)NH2, —G(NH)NHe, —C(S)NH2, —C(NH)OR3 lub grupe o wzorze —C(NH)SR3, w których to wzorach R3 oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla, prowadzac te reakcje w temperaturze 60—160°C, ewentualnie w obecnosci katalizatora, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 3, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza rodnik fenyIowy podstawiony grupa nitrowa, poddaje sie cyklizacji przez utrzymywanie w stanie wrzenia pod chlód- nica zwrotna w obecnosci zasady, po czym w otrzy¬ manym zwiazku o wzorze 1, w którym Ri i R2 maja wyzej podane iznaczenie, a R oznacza rodnik fenyIowy podstawiony grupa nitrowa, redukuje sie katalitycznie te grupe nitrowa i otrzymana grupe aminowa ewentualnie alkiluje za pomoca halogen¬ ku lub siarczanu oizsizego alkilu lub acyluje za pomoca halogenku albo bezwodnika kwasowego. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych sym- -itriazolo[5,l-a] izoindolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy podstawiony giiupa hydroksylowa, a Rx i R2 sa jednakowe lub nizsze i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca lub nizsze grupy alkoksylowe, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ry i Ra maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R—Z, w którym R oznacza rodnik fenylowy podstawiony grupa benzyloksylo- * wa, a Z oznaoza grupe cyjamowa, grupe o wzorze —G(0)NH2, -<: lub —C(NH)SR3, w których to wzorach R3 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, prowadzac te ireakcje w temperaturze 60—160°C, ewentualnie w obecnosci kwasowego katalizatora, a nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza rodimik fenylowy podstawiony grupa benzylotksylo- wa, poddaje sie cyklizacji przez utrzymywanie w stanie wrzenia pod chlodndjca zwrotna w obecnosci -zasady, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R oznaoza rodnik fenylowy podstawiony gniupa benzyloksylowa, iza pomoca katalitycznej hydroge- nolizy przeprowadza sie grupe benzyloksyiowa w grupe hydroksyllowa. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych sym- -triazola[5,l-a]iizoindolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznaoza grupe acyloaminowa, dwuacylo- aminowa, nizsza grupe alkiloaminowa lub dwual- kiloaminowa, grupe karboetoksytiouireidowa, beriiao- ilotioureidowa, tioureidowa lub ureidowa, a Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaazaja atomy wodoru, atomy chlorowca lub nizsze grupy alkoksylowe, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ize zwiazkiem o ogólnym wzo- 788 18 rze R—Z, w którym R oznacza grupe aminowa, a Z oznacza grupe cyjamowa, grupe o wzorze —C(0)NH2, —C(NH)NH2, —C lub —C(NH)SR3, w których to wzorach R3 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, prowadzac te reakcje w temperaturze 60—160°C, ewentualnie w obecnosci kwasowego katalizatora, a nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza !o gnupe aminowa, poddaje sie cyklizacji przez utrzy¬ mywanie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w obecnosci zasady, po ozym otrzymany Bwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe aminowa, poddaje sie w zwylkly sposób acylowaniu, alkilo- waniiu, tiokarbamylowaniu lub karbamylowaniu, zwlaszcza na drodze reakcji iz halogenkiem lub bez¬ wodnikiem kwasowym, na drodze redukcji komple¬ ksowym wodorkiem glinu i metalu alkalicznego, na drodze ikatalitycznego uwodorniania mieszaniny te¬ go zwiazku aminowego z nizszym aldehydem ali¬ fatycznym, na drodze hydralitycznego rozszczepia¬ nia otrzymanej pochodnej karboetoksy-lub benzo- ilotioureidowej albo na drodze odsiarczania zwiaz- ku tioureidowego za pomoca nadtlenku wodoru w rozcienczonych alkaliach.. Siposób wytwarzania nowych ipochodnych sym- ^triaizolo[5,l-a]iizoindolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy podstawiony nizsza grupa alkoksylowa, alkenyloksylowa lub alkinyloksylowa albo grupa cyklopropyloksylowa, cyklobutyloksylowa, cylklopentyloksylowa, cyklohe- ksyfloksylowa, karbometoksylowa lub nizsza grupa karboalkoksymetoksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R—Z, w którym R oznacza rodnik fenylowy podstawiony grupa hy¬ droksylowa, a Z oznacza grupe cyjanowa, grupe 40 o wzorze —C(0)NH2, —C(NH)NH2, —C(S)NH«, -^G(NH)OR3 lub —G(NH)SR3, w których to wzo¬ rach R3 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, prowadzac te reakcje w temperaturze 60— 160 °C, ewentualnie w obecnosci kwasowego kata- 45 lizatora, a nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza rodnik fenylowy podstawio¬ ny grupa hydroksylowa, poddaje sie cyklizacji przez utrzymywanie w stanie wrzenia pod chlodni- 50 ca zwrotna w obecnosci izasady, po czym otrzyma¬ ny zwiazek o ogólnym wzorze 1, w (którym Rx i Ra imaja wyzej podane znaczenie, a R oznacza rodnik fenylowy podstawiony grupa hydroksylowa, pod¬ daje sie dzialaniu srodka alkilujacego, takiego jak 55 halogenek, tosylan lub mesylan nizszego aikilu, alkenyliu lub alkinylu albo cyklopropylu, cyklobu- tylu, cyklopentylu lub cyfkloheksylii, .albo takiego jak kwas a-cMorowooootowy lub j«go nizszy ester alkilowy.88 788 ftzór i At +RZH ^2 \Nzór i Schemat i 0 T N-NH-t-R CH2 h/zor J u N—N n^^CH^ Wzór la K & mór i s-A^i6^^1 ^ ^~CH2 L. I L. 2 + R-ZH R.R N- R^ L,/N Wzór 2 R WzóM Schemat R ( 0 NH I' II N-NH-C-R CH2 Wzór 3 CH N ¦R W 7 Cena zl 10,— OZGraf. Zam. 433 (110+25 egz.) PL