FI57100C - Foerfarande foer framstaellning av en ny tioalkylamin n-(3-tiofenylpropyl)-n-(3,3-difenylpropyl)amin jaemte dess salter med farmakologiska egenskaper - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en ny tioalkylamin n-(3-tiofenylpropyl)-n-(3,3-difenylpropyl)amin jaemte dess salter med farmakologiska egenskaper Download PDFInfo
- Publication number
- FI57100C FI57100C FI1946/72A FI194672A FI57100C FI 57100 C FI57100 C FI 57100C FI 1946/72 A FI1946/72 A FI 1946/72A FI 194672 A FI194672 A FI 194672A FI 57100 C FI57100 C FI 57100C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- amine
- compound
- thiophenylpropyl
- diphenylpropyl
- Prior art date
Links
- -1 3-THIOPHENYLPROPYL Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- HMMGOBDMEYGYPW-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(3-thiophen-2-ylpropyl)propan-1-amine Chemical compound S1C(=CC=C1)CCCNCCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 HMMGOBDMEYGYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N Serotonin Natural products C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Natural products NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 3
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indomethacin Natural products CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUGBKQGQESIBMN-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CC=CS1 CUGBKQGQESIBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MMZJZOAVHSPESP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)thiophene Chemical compound BrCCCC1=CC=CS1 MMZJZOAVHSPESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKYKXTRKURYNGW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C(O)C(S(O)(=O)=O)=C2 JKYKXTRKURYNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZAXFLWCDPQVHO-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-ylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CS1 AZAXFLWCDPQVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNLFYGIUTYKKOE-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-bis(4-aminophenyl)benzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N(C=1C=CC(N)=CC=1)C1=CC=C(N)C=C1 SNLFYGIUTYKKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000618809 Vitales Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 231100001048 fetal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
R3F*1 Μ 01) koulu™*,OLKAIN ,„1nn
WÄ l J l ; utlAgcnincsskkipt 9 /1UU
Patent läedclelat ^ ^ (51) Kv.lk?/ine.a.^ C 07 C 149/42 SUOMI—FINLAND (21) »»»«***— - Pwwfwaimnn 19^6/72 (22) Hakamlipttvt—AnaBknlnpdag 07.07 ·72 (23) AlkupiM—GIMgh«tad«g 07.07.72 (41) Tullut |ulktMlul — Bllvlt offontllg l6.01.73
Patentti· Ja r.ki,t.HhallltU· NlhtMktlpwon |. kuuhullu** p*m._
Patant- och ragietaratyralsan ' ' Ameiun utkgd oeh uti^krifun pubifcmd 29.02.80 (32)(33)(31) ^««T etuellwu*—Btglrd priori»·* 15.07.71
Italia-Italien(lT) 3^76 A/71 (71) ALFA farmaceutici spa, Via Ragazzi del '99 n. 5» U0133 Bologna, Italia- ' Italien(lT) (72) Pietro Bianchini, Modena, Eupremio Vitale, Bologna, Guido Guerra,
Bologna, Giustino Censoni, Bologna, Italia-Italien(lT) (7^) Forssen & Salomaa Oy (5k) Menetelmä uuden tioalkyyliamiinin, N-(3-tiofenyyli-propyyli)-N-(3,3-di-fenyylipropyyli)amiinin ja sen suolojen valmistamiseksi, jolla on farmakologisia ominaisuuksia - Förfarande för framställning av en ny tio-alkylamin, N-(3-tiofenylpropyl)-N-(3,3-difenylpropyl)amin jämte dess salter, med farmakologiska egenskaper
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uuden kaavan 0 „ CH - CH2 - CH2 - NH - CH2 - CH2 - CH2 - S - Γ 7 (I) ' o mukaisen tioalkyyliamiinin ja sen suolojen valmistamiseksi. Keksinnön mukaisella uudella tioalkyyliamiinilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Tämän keksinnön mukainen yhdiste, jolla on yllä oleva kaava (I), on osoittautunut huomattavan aktiiviseksi käsiteltäessä kolmea tavallista kokeellisesti aikaansaatua mahahaavatyyppiä, sillä on heikko spasmolyyttinen teho ja se on hyödyllinen ihmislääketieteessä.
Yllä olevan kaavan (1) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat suolat, jotka on muodostettu happojen kanssa, jotka eivät 2 57100 lisää esillä olevan yhdisteen sisällistä myrkyllisyyttä. Nämä hapot voivat olla sekä epäorgaanisia että orgaanisia. Epäorgaanisista hapoista voidaan käyttää esimerkiksi seuraavia: kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fosforihappo, metafosforihappo, pyrofosforihappo, rikkihappo ja typpihappo.
Orgaanisista hapoista, jotka ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, voidaan käyttää esimerkiksi seuraavia: etikkahappo, muurahaishappo, propionihappo, viinihappo, omenahappo ja sitruunahappo.
Yllä olevan kaavan (I) mukainen yhdiste valmistetaan esillä olevan keksinnön mukaan kondensoimalla kaavan
O
CH - CH2 - CH2 - NH2 (II)
O
mukainen amiini kaavan x - ch2 - ch2 - ch2 - S - ^ ^ (III) mukaisen halogenoidun yhdisteen kanssa tai kondensoimalla kaavan h2n - ch2 - ch2 - ch2 - S ^ (IV) mukainen amiini kaavan 3 57100
O
CH - CH- - CH - X (V)
O
mukaisen halogenoidun yhdisteen kanssa, jolloin kaavoissa X merkitsee jotakin seu-raavista halogeeneista: kloori, bromi ja jodi. Vielä erään esillä olevan keksinnön toisen menetelmän mukaan voidaan kaavan (I) mukaista yhdistettä valmistaa konden-soimalla kaavan (II) mukainen amiini kaavan 0 = c - CH2 - CH2 - S - ^ Λ (VI) mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa ja pelkistämällä kondensaatiotuote yhdisteeksi (I). Tai sitten yhdistettä voidaan valmistaa siten, että kondensoidaan kaavan (IV) mukainen amiini kaavan Q .
CH - CH- - CH- - C = 0 (VII) • 0 mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa.
Yhdisteiden (II) ja (III) ja yhdisteiden (IV) ja (V) kondensaatio suoritetaan a) lisäämällä kaavan (II) mukainen amiini kaavan (III) mukaiseen halogeeni-yhdisteeseen lämpötilassa 30-100°C 3-6 tunnin aikana edullisesti liuoksessa ja inertissä atmosfäärissä, tai b) lisäämällä kaavan (IV) mukainen amiini kaavan (V) mukaiseen halogeeniyhdis-teeseen lämpötilassa 30-100°C 3-6 tunnin aikana, edullisesti liuoksessa ja inertissä atmosfäärissä.
Molemmat reaktiot a) ja b) voidaan suorittaa happoa sitovan aineen läsnäollessa, joka sitoo muodostuneen halogeenivetyhapon.
4 57100
Reaktion suorituksen jälkeen reaktioseosta pidetään 30-100°C:n lämpötilassa 3-6 tuntia, sitten sen annetaan seistä huoneen lämpötilassa noin 12 tuntia.
Keksinnön mukainen yhdiste saadaan sakan erottamisen jälkeen suodoksesta vapaana emäksenä tavanomaisin menetelmin, kuten väkevöimällä pieneen tilavuuteen, liuottamalla jäännös kloroformiin, käsittelemällä hapolla, pesemällä vedellä ja tekemällä alkaliseksi amooniumhydroksidilla.
Raakatuote saadaan yleensä paksuna öljynä, joka tulee kiinteäksi lisättäessä orgaanisia liuottimia; raakatuote voidaan puhdistaa kiteyttämällä.
Kuten jo mainittiin, yllä oleva kondensaatioreaktio suoritetaan edullisesti liuot-timissa, kuten alifaattisissa alkoholeissa, alifaattisissa tai aromaattisissa eettereissä, alifaattisissa tai aromaattisissa hiilivedyissä, esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa, etyleeniglykolissa, etyleeniglykolimonoalkyylieettereissä, etyleeniglykolidialkyylieettereissä, anisolissa, ligroiinissa, bentseenissä tai tolueenissa.
Kun kondensaatioreaktiossa muodostuu halogeenivetyhappoa sen poistamiseen sopivia emäksisiä aineita ovat esimerkiksi kollidiini, pyridiini, N, N-dimetyylianiliini, N, N-dietyylianiliini, trietyyliamiini ja kinoliini.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan saada muuttamalla emäs suolaksi liuottimessa, johon vapaa emäs on liukoinen, reaktiossa ekvivalenttisen määrän kanssa happoa tai liuottamalla asteittain vapaa emäs hapon liuokseen.
Keksintöä valaistaan seuraavillä esimerkeillä:
Esimerkki 1 120 g kuumaa 3-tiofenyyli-l-bromipropaania lisättiin hitaasti typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa oli 110 g 3,3-difenyylipropyyliamiinia isopropanolissa, ja 150 ml trietyyliamiinia. Seosta keitettiin sitten palauttaen 5 tuntia, ja sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 12 tuntia.
Saostunut trietyyliamiinihydrobromidi suodatettiin, ja suodos väkevöitiin. Öljymäi-nen jäännös liuotettiin kloroformiin, ja sitten liuos kyllästettiin kloorivety-kaasulla ja pestiin jälkeenpäin useampia kertoja lämpimällä vedellä. Liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, sitten liuotin haihdutettiin.
öljymäinen jäännös muuttui kiinteäksi lisättäessä isopropanolin ja eetterin 1 : 1 (v/v) seosta, minkä jälkeen tuote kiteytettiin isopropanolista.
5 57100
Saatiin 50 N-(3-tiofenyylipropyyli)-N-(3,3-difenyylipropyyli)amiinia, jolla oli sulamispiste 115-116°C.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu kaavasta ^24^28^ Cl S 72,42 7,09 3,51 Löydetty 72,73 7,25 3,63
Esimerkki 2
Liuosta, joka sisältää 3,5 g 3-tiofenyylipropyyliamiinia (valmistettu C.A. 52 16131 d mukaisesti) sekä 6 ml trietyyliamiinia 20 ml:ssa bentseeniä, kuumennetaan noin 50°C:een, lisätään 5,3 g 3,3-(bis-fenyyli)-l-bromipropaania (valmistettu C.A. 69 86494 y mukaisesti), keitetään palauttaen 12 tunnin ^ ajan ja annetaan senjälkeen seistä 8 tuntia.
Trietyyliamiinihydrobromidi poistetaan suodattamalla, kirkas suodos haihdutetaan tyhjiössä ja jäännöksenä oleva öljy liuotetaan 12 ml:aan kloroformia ja kyllästetään kloorivetykaasulla.
Orgaaninen liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin tyhjiössä. Jäännöksenä saatu öljy kiteytetään 40 ml:sta etyyliasetaattia. Kiinteä tuote erotetaan suodattamalla, pestään etyylieetterillä ja kuivataan tyhjiössä.
Saadaan 3,9 g N-(3-tiofenyylipropyyli)-N-(3,3-difenyylipropyyli)amiinia (saantoarvo 46,5 %).
Esimerkki 3 10,6 g 3,3-difenyylipropyyliamiinia ja 9,9 g 3-tiofenyylipropionialdehydiä (valmistettu C.A. 59 8635 e mukaisesti) keitetään palauttaen 25 ml:ssa bentseeniä ^ 30 minuutin ajan.
Liuotin poistetaan tislaamalla tyhjiössä ja jäännösöljyä käsitellään 25 ml:11a metanolia ja 3 ml:11a vettä.
Saatuun emulsioon lisätään vähitellen 0,75 g natriumboorihydridiä, minkä jälkeen sitä keitetään palauttaen 30 minuutin ajan.
Liuotin poistetaan tislaamalla tyhjiössä ja jäännöksenä oleva öljy liuotetaan 6 57100 28 ml:aan kloroformia ja saatu liuos kyllästetään kloorivetykaasulla.
Liuos pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään tyhjiössä. Jäännösöljy kiteytetään 80 ml:ssa etyyliasetaattia ja kiinteä tuote erotetaan suodattamalla, pestään etyylieetterillä ja kuivataan tyhjiössä.
Saadaan 4,5 g N-(3-tiofenyylipropyyli)-N-(3,3-difenyylipropyyli)-amiinia (saantoarvo 22,5 %).
Esimerkki 4 3,5 g 3-tiofenyylipropyyliamiinia (valmistettu C.A. 52 16131 d mukaisesti) sekä 5,2 g 3,3-bis-(fenyyli)-propionihappoaldehydiä (valmistettu C.A. 72 43154 g mukaisesti) keitetään palauttaen 10 ml:ssa bentseeniä 30 minuutin ajan. Liuotin tislataan pois tyhjiössä ja jäännöksenä olevaa öljyä käsitellään 10 ml:11a metanolia ja 1 ml:11a vettä. Saatuun emulsioon lisätään vähitellen 0,40 g natriumboorihydridiä, minkä jälkeen keitetään palauttaen 30 minuutin ajan. Liuotin tislataan pois ja jäännöksenä oleva öljy liuotetaan 12 ml:aan kloroformia ja liuos kyllästetään kloorivetykaasulla.
Liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin tyhjiössä.
Jäännöksenä oleva öljy kiteytetään 20 ml:sta etyyliasetaattia. Kiinteä tuote erotetaan suodattamalla, pestään etyylieetterillä ja kuivataan tyhjiössä.
Saadaan 4,8 g N-(3-tiofenyylipropyyli)-N-(3,3-difenyylipropyyli)-amiinia (saantoarvo 57,5 %).
Edellä valmistetusta yhdisteestä on suoritettu seuraavat myrkyllisyystutkimukset : 1 - akuutti myrkyllisyys hiirellä ja rotalla 2 - subakuutti myrkyllisyys rotalla (28 vrk) 3 - krooninen myrkyllisyys rotalla (13 viikkoa) 4 - krooninen myrkyllisyys rotalla ja marsulla (26 viikkoa) 5 - teratologia rotilla ja kaniineilla 57100 7 1 - Akuutti myrkyllisyys hiirellä ja rotalla
Alla olevassa taulukossa nähdään aineen DL^-arvot yhden ainoan antokerran jälkeen intravenöösisti, intraperitoneaalisti, subkutaanisti ja oraalisti.
ANTOTAPA (°) DL50 (mg/Kg) „ SUKUPUOLI HIIRI (sveitsil.) SUKUPUOLI ROTTA (Wistar) i.v. M 17,15 F 19,70 (16,59 - 17,76) (19,16 - 20,25) i.p. M 39,40 F 59,72 (24,38 - 63,54) (38,52 - 92,57) s.c. M >1000 F >1000 p.o. M >1000 F >1000 (°) Weil & Thomson menetelmä (luotettavuusväli P* 0,05) 2 - Subakuutti myrkyllisyyskoe rotalla Kestoaika : 28 vrk
Eläin : Wistar-rotat (Morini), molempia sukupuolia Annos : 50 mg/kg s.c.
200 " p.c.
Huomioitu; - ulkonäkö - kuolleisuus - ravinnon kulutus - kehonpainon muutos - virtsan analyysi - hematologia - veren kemia - maksan kemia 57100 8 - patologinen makrotutkimus ja elinten painot - histologia
Tulokset:
Kuumallakaan kokeillulla annoksella ei ilmennyt merkitseviä muutoksia verrattuna kontrollina käytettyihin eläimiin.
3 - Pidennetty myrkyllisyyskoe rotalla Kestoaika : 13 viikkoa
Eläimet : Wistar-rotat (Morini), molempia sukupuolia Annos : 150 mg/kg p.o.
Samat kokeet kuin subakuutilla myrkyllisyydellä.
Missään tapauksessa ei ollut merkitseviä muutoksia verrattuna kontrollina käytettyihin eläimiin.
4 - Pidennetty myrkyllisyyskoe rotalla ja marsulla Kestoaika : 26 viikkoa
Eläimet : Wistar-rotat (Morini), molempia sukupuolia Annokset : 25 - 75 - 150 mg/kg p.o. rotalla 500 mg p.o. marsulla
Samat kokeet kuin subakuutilla myrkyllisyydellä.
Missään tapauksessa ei ollut olennaisia muutoksia verrattuna kontrollina käytettyihin eläimiin.
5 - Teratologia rotalla ja kaniinilla Sikiömyrkyllisyys rotalla:
Kyseistä yhdistettä on annettu suun kautta annoksena 100 mg/kg 28 vrk. Molemmissa kokeissa on otettu huomioon seuraavat parametrit: 9 57100 - kiinnittyneiden alkioiden luku ja niiden jakautuminen kohdussa - reabsorptioiden lukumäärä - poistuneiden sikiöiden luku - kuolleiden sikiöiden luku - poikkeama, epämuodostumien tyyppi ja lukumäärä - sikiöiden paino - histologinen pitkittäisleikkaus sikiöstä kokonaisuudessaan - sikiöiden luurangot (saatu puhdistamalla alkaleilla ja värjäämällä Alizarin S:llä) " - reisiluun pituudet ja jakautumat eri luokkiin
Yhdisteen antaminen lääkkeeksi ei tarkastelussa muuttanut parametrejä mil-' lään tavalla kaikki seikat huomioiden.
Yllä valmistetun yhdisteen farmakodynaamisten ominaisuuksien tutkimiseksi on suoritettu seuraavat kokeet: 1 - Kokeet in vitro a) antispastinen aktiviteetti b) reseptorisalpausvaikutus 2 - Mahahaavan vastainen aktiviteetti _ - stressihaava - Shay-haava - Reserpiini-haava - Prednisoloni-haava - Histamiini-haava - Serotoniini-haava - Indometasiini-haava - glukoosi-haava 3 - Analgeettinen ja anesteettinen aktiviteetti 4 - Muut farmakologieet aktiviteetit 10 571 00 1 - Kokeet in vitro a) Antispastinen aktiviteetti:
Sitä on kokeiltu rottien ja marsujen eristettyjen elimien osilla eri pitoisuuksilla histamiinin (H), asetyylikoliinin (Ach.), serotoniinin (5 HT), bradykiniinin (BK), BaC^n ja oksitosiinin (OXIT) kanssa.
Seuraavassa taulukossa on esitetty inhibiitiot %:eina ja asiaan kuuluva ED,^: KOKEET ΙΟ-4 10"5 10"6 ED^g
Ach. 68.0 84.0 22.0 2 x 10"5 H 71.5 36.9 28.3 4 x 10"5
BaCl2 76.7 22.5 13.0 3 x ΙΟ-5 BK 69.0 17.0 — 3 x 10-5 5 HT inhibiitio riippuu kosketusajasta OXIT supistukset lisääntyvät b) Reseptorisalpausvaikutus:
Yhdisteen aiheuttama reseptoriosien salpauksen kestoaika on määrätty mittaamalla antiserotoniinivaikutusaika in vitro.
2 - Mahahaavan vastainen aktiviteetti Tämä aktiviteetti arvioituna kokeilla käyttäen erilaista vaikutusmekanismia on esitetty seuraavassa taulukossa: 11 571 00
KOE Annos ANTO- INHIBIITIO
mg/kg TAPA %
Stressihaava 5 os 51 10 " 58 20 " 63
Shay-haava 10 s.c. 45 20 " " 50 _ Reserpiini-haava 20 S.c. 48
Prednisoloni-haava 10 i.m. 75
Histamiini-haava 50 os 63 ^ 100 " 92 10 s.c. 82 20 " " 92
Serotoniini-haava 10 s.c. 75 50 os 72,5
Indometasiini-haava 25 os 60 50 " 73 125 " 76 250 " 88
Glukoosi-haava 50 os 64 3 - Analgeettinen ja anesteettinen aktiviteetti
Analgeettinen aktiviteetti on arvioitu seuraavilla kokeilla: - kemiallisten aineiden aiheuttamat supistukset - leikkaus rotan häntään
Molemissa kokeissa tuote osoittautui tehottomaksi.
Anestettinen aktiviteetti on arvioitu seuraavilla kokeilla: - sarveiskalvon kosketusrefleksin häviäminen kaniinilla - infiltraatioanesteesia marsulla
Claims (3)
12 571 00 Ensimmäisessä kokeessa esimerkin 1 yhdiste osoittautui samalla väkevyydellä tehokkaammaksi kuin vertailuna käytetty lääke lidokaiini (1 %). Toisessa kokeessa esimerkin 1 yhdisteen aktiviteetti osoittautui samaksi kuin lidokaiinin (0,1 %).
4. Muut farmaseuttiset aktiviteetit - Dekstraaniedema Subkutaanisti annettuna 10 mg/kg ja oraalisti 50 mg/kg yhdiste estää noin 50 %:sesti edeman syntymisen rotan tasussa. - Suoliston peristaltiikka Ei muutoksia liikkeessä ja suoliston kuljetuksessa. Patenttivaat imus Menetelmä farmakologisia ominaisuuksia omaavan kaavan O ~ CH - CH„ - CH - NH - CH„ - CH„ - CH - S - x> (I) O u mukaisen N-(3-tiofenyylipropyyli)-N-(3,3-difenyylipropyyli)amiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kondensoidaan kaavan 13 571 00 O CH - CH2 - CH2 - NH2 (II) O mukainen amiini kaavan x - ch2 - ch2 - ch2 - S - ^ ^ (III) mukaisen halogenoidun yhdisteen kanssa tai kondensoidaan kaavan h2n - ch2 - ch2 - ch2 - S - ^ ^ (IV) mukainen amiini kaavan 0 CH - CH0 - CH. - X ; o. mukaisen halogenoidun yhdisteen kanssa, missä kaavoissa X on jokin seuraavista halogeeneista, kloori, bromi tai jodi, ja kondensointi suoritetaan lämpötilassa 30-100°C ja edullisesti liuottimessa taikka kondensoidaan liuottimessa kaavan O CH - CH2 - CH2 - NH2 (II) O 1. 14 571 00 mukainen amiini kaavan H y t O = C - CH2 - CH2 - S - ft (VI) mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa tai sitten kondensoidaan kaavan (IV) h2n - ch2 - ch2 - ch2 - S - ^ (IV) mukainen amiini kaavan O , CH - CH. - CH. - C = O (VII) O mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa, ja tämän jälkeen pelkistetään kondensaatio-tuote, jolloin, kun kondensointi suoritetaan liuottimessa, liuottimena on esim. alifaattinen alkoholi, aromaattinen tai alifaattinen eetteri tai alifaattinen hiilivety, esim. metanoli, etanoli, propanoli tai etyleeniglykoli, etyleeni-glykolimonoalkyylieetteri, etyleeniglykolidialkyylieetteri, anisoli, ligroiini, bentseeni tai tolueeni, ja tapauksessa, jossa reaktiossa muodostuu halogeenivety-happoa läsnä voi olla emäksinen aine, joka kykenee sitomaan reaktiossa syntyneen hapon, jolloin emäksinen aine voi olla kinoliini, pyridiini, N, N-dimetyyli-aniliini, N, N-dietyylianiliini, trietyyliamiini tai kollidiini. 15 57100
1. Förfarande för framställning av en N-(3-tiofenylpropyl)-N-(3,3-difenylpropyl)-amin med formeln O CH - CH- - CH - NH - CH - CH - CH - S - ^ ^ (I) O med farmakologiska egenskaper och dess farmaceutiskt acceptabla salter, kännetecknat därav, att en amin med formeln Q CH - CH_ - CH. - NH- (II) ÖL L L kondenseras med en halogenförening med formeln x - ch2 - ch2 - ch2 - S - ^ ^ (III) eller en amin med formeln h2n - ch2 - ch2 - ch2 - S -^ ^ (IV) kondenseras med en halogenförening med formeln ch2 - ch2 - X (V) ό
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT347671 | 1971-07-15 | ||
| IT347671 | 1971-07-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57100B FI57100B (fi) | 1980-02-29 |
| FI57100C true FI57100C (fi) | 1980-06-10 |
Family
ID=11108082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1946/72A FI57100C (fi) | 1971-07-15 | 1972-07-07 | Foerfarande foer framstaellning av en ny tioalkylamin n-(3-tiofenylpropyl)-n-(3,3-difenylpropyl)amin jaemte dess salter med farmakologiska egenskaper |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5224012B1 (fi) |
| AR (4) | AR197088A1 (fi) |
| AT (2) | AT321272B (fi) |
| BE (1) | BE786147A (fi) |
| BR (1) | BR7204677D0 (fi) |
| CA (1) | CA1003859A (fi) |
| CH (2) | CH589618A5 (fi) |
| DK (1) | DK133298C (fi) |
| ES (4) | ES404743A1 (fi) |
| FI (1) | FI57100C (fi) |
| FR (1) | FR2145639B1 (fi) |
| GB (1) | GB1345319A (fi) |
| MX (1) | MX3738E (fi) |
| NL (1) | NL153862B (fi) |
| NO (1) | NO134800C (fi) |
| SE (1) | SE388607B (fi) |
| ZA (1) | ZA724511B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1080455B (it) * | 1977-06-17 | 1985-05-16 | Alfa Farmaceutici Spa | N 3 feniltiopropil 3.3 difenil propilammine sostituite dotate di attivita farmacologia |
-
1972
- 1972-06-29 NO NO2334/72A patent/NO134800C/no unknown
- 1972-06-30 ZA ZA724511A patent/ZA724511B/xx unknown
- 1972-07-07 FI FI1946/72A patent/FI57100C/fi active
- 1972-07-10 CH CH1314575A patent/CH589618A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-10 CH CH1031172A patent/CH582138A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-11 ES ES404743A patent/ES404743A1/es not_active Expired
- 1972-07-12 BE BE786147A patent/BE786147A/xx unknown
- 1972-07-12 MX MX72570U patent/MX3738E/es unknown
- 1972-07-12 FR FR7225278A patent/FR2145639B1/fr not_active Expired
- 1972-07-14 CA CA147,175A patent/CA1003859A/en not_active Expired
- 1972-07-14 AT AT979273A patent/AT321272B/de not_active Expired
- 1972-07-14 DK DK352272A patent/DK133298C/da active
- 1972-07-14 SE SE7209286A patent/SE388607B/xx unknown
- 1972-07-14 NL NL727209820A patent/NL153862B/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-14 JP JP47070048A patent/JPS5224012B1/ja active Pending
- 1972-07-14 AT AT607272A patent/AT318560B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-14 BR BR4677/72A patent/BR7204677D0/pt unknown
- 1972-07-17 GB GB3338072A patent/GB1345319A/en not_active Expired
- 1972-07-17 AR AR243108A patent/AR197088A1/es active
-
1973
- 1973-08-03 AR AR249439A patent/AR197154A1/es active
- 1973-08-03 AR AR249438A patent/AR197153A1/es active
- 1973-08-03 AR AR249440A patent/AR197155A1/es active
-
1975
- 1975-01-28 ES ES434219A patent/ES434219A1/es not_active Expired
- 1975-01-28 ES ES434221A patent/ES434221A1/es not_active Expired
- 1975-01-28 ES ES434220A patent/ES434220A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX3738E (es) | 1981-06-05 |
| AR197088A1 (es) | 1974-03-15 |
| AT318560B (de) | 1974-10-25 |
| BR7204677D0 (pt) | 1973-11-01 |
| FI57100B (fi) | 1980-02-29 |
| NL153862B (nl) | 1977-07-15 |
| AR197155A1 (es) | 1974-03-15 |
| AR197154A1 (es) | 1974-03-15 |
| BE786147A (fr) | 1972-11-03 |
| DK133298B (da) | 1976-04-26 |
| SE388607B (sv) | 1976-10-11 |
| FR2145639B1 (fi) | 1976-03-05 |
| GB1345319A (en) | 1974-01-30 |
| ES434219A1 (es) | 1976-12-01 |
| CH589618A5 (fi) | 1977-07-15 |
| AT321272B (de) | 1975-03-25 |
| JPS5224012B1 (fi) | 1977-06-28 |
| NO134800B (fi) | 1976-09-06 |
| ZA724511B (en) | 1973-03-28 |
| FR2145639A1 (fi) | 1973-02-23 |
| NO134800C (fi) | 1976-12-15 |
| ES434220A1 (es) | 1976-12-16 |
| AR197153A1 (es) | 1974-03-15 |
| CH582138A5 (fi) | 1976-11-30 |
| ES404743A1 (es) | 1976-01-01 |
| ES434221A1 (es) | 1976-12-01 |
| NL7209820A (fi) | 1973-01-17 |
| DE2232939A1 (de) | 1973-01-18 |
| DE2232939B2 (de) | 1975-10-02 |
| CA1003859A (en) | 1977-01-18 |
| DK133298C (da) | 1976-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1597096A3 (ru) | Способ получени производных дифенилпропиламина или их фармакологически приемлемых солей | |
| FI94632B (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta imidatsoliinijohdannaista | |
| FI57100C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny tioalkylamin n-(3-tiofenylpropyl)-n-(3,3-difenylpropyl)amin jaemte dess salter med farmakologiska egenskaper | |
| AU2020276005B2 (en) | 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl propylamine compound, and crystal form and use thereof | |
| DE1913199B2 (de) | Mannichbasen aus alpha-Tetralon bzw. dessen Derivaten und Arylalkylaminen und deren Salze | |
| RU2412187C1 (ru) | СОЛИ 9-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛ)-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА И СОЛИ 9-АМИНОЭТИЛЗАМЕЩЕННЫХ 2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ | |
| HU191094B (en) | Process for producing insoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP2128137A1 (en) | Selective m4 receptor antagonist and its medical use | |
| AU2016255504A1 (en) | Novel EphA4 inhibitors targeting its ligand binding domain | |
| FI61182B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
| PT88089B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzimidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US20230295134A1 (en) | Use of phenylquinolinone derivative or flavonoid derivative for treating neuropathic pain | |
| DE2924880A1 (de) | 2-aminooctahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizin-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| FI94860B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (+)-1-/(3,4,5-trimetoksi)bentsyylioksimetyyli/-1-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin valmistamiseksi | |
| Ford-Moore et al. | 11. Synthetic mydriatics | |
| US5064836A (en) | Imidazopyridine for use as an anaesthetic | |
| FI60863B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt | |
| CS215016B2 (en) | Method of making the new derivatives of 6-methoxy-2-acetylnaphtalenoxime | |
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| DE69103068T2 (de) | Therapeutisches Mittel gegen Pollakiurie, Harndrang oder Harninkontinenz, das alpha-Phenyl-alpha-Pyridylalkan-Carbonsäurederivate enthält. | |
| TW404937B (en) | 2-Chloro-5-trifluoromethyl-benzoylguanidines having an action of inhibiting cellular Na<+>/H<+> exchange mechanism, process for their preparation, and their pharmaceutical compositions | |
| SU522597A1 (ru) | Бис-(диалкиламиноалкиламиды) @ -труксилловой кислоты, про вл ющие курареподобную активность | |
| DE1593392C3 (de) | Neue vom 9,10-Äthano-9,10-dihydroanthracen abgeleitete Aminoäther und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| HU209930B (en) | Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them | |
| Sandborn et al. | Local Anesthetics Derived from β-Piperidyl Carbinol |