FI119473B

FI119473B - Förfarande för tillverkning av HIV-proteasinhibitorer

Info

Publication number: FI119473B
Application number: FI960184A
Authority: FI
Inventors: David Askin; Kan K Eng; Ralph P Volante
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1993-07-16
Filing date: 1996-01-15
Publication date: 2008-11-28
Also published as: GR3035645T3; HUT74583A; EP0708762A1; FI960184A; IL110342A0; US5496948A; HU9600077D0; PL179039B1; LV12825A; WO1995002584A2; CN1130380A; AU7358894A; ES2155091T3; US5491238A; NO960168D0; CN1192014C; CZ293953B6; CZ13196A3; AU676079B2; NZ269904A

Claims

1. Ci-4-alkyl, eller ii) -N(R)2/ eller 10 d) R6 och R7 är kopplade till varandra och bildar tillsammans med det kväve som de är kopplade till, en 5 - 7 medlemmars heterocykel, som innehäller till och med tvä tilläggsheteroatomer valda ur gruppen -N(R), -0-, -S-, -S(0)- eller -S(0)2, varvid heterocykeln är möjligen sub-15 stituerad med Ci-4-alkyl, 2) (CH2)q-NR6R7, varvid q är ett heltal 1-5, och R6 och R7 är definierade tidigare, undantaget det, att R6 och R7 inte är H eller osubstituerad Ci-6~alkyl, eller 3. benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicyklo-

1. Förfarande for framställning av en förening med formeln I R3 Jf R2 R1 OH (ΟΗ2)ΓΤ~9 ° I 0 O 5 kännetecknat av att en förening enligt formel IV Ψ V O (CH2)r « rv °ö . omsätts med en amin med formeln V Ra R4NH. A , .. ·*· V^NH V *··· Il l O Rj • · · • · * *' * 10 i vilken: ««« ·...· stereocentret a är endera i R-konfiguration, S-konfigura- : : : tion eller racemiskt; • · · r är ett heltal frän 0 tili 5 innefattande även detta; R1 och R2 väljs enskillt självständigt ur följande 15 grupp: t · · • · .···, 1) väte • » *1* 2) -Ci-4-alkyl, som är osubstituerad eller substi- ··· V * tuerad med en eller flera grupper, vilka är ··* •,,,1 a) hydroxi 20 b) Ci-3-alkoxi • · • · 119473 c) aryl, som är osubstituerad eller substituerad med en eller flera grupper som är Ci-4-alkyl, halogen, hyd-roxi eller aryl, d) -W-aryl eller -W-benzyl, där W är -0- eller -S-, 5 e) 5 - 7 medlemmars cykloalkylgrupp, som är osub stituerad eller substituerad med en eller flera grupper, vilka är i) hydroxi, ii) Ci-3-alkoxi eller 10 iii) aryl, f) heterocykel, som är osubstituerad eller substituerad med en eller flera grupper, vilka är hydroxi, C1-4-alkoxi, Ci-4-alkyl, som är substituerad med hydroxi eller Boc, 15 g) -NH-COOCi-3-alkyl, h) -NH-CO-C1-3-alkyl, i) -NH-S02Ci_3-alkyl, j) -COOR eller k) - ( (CH2)m0)nR eller 20 3) aryl, som är osubstituerad eller substituerad , med en eller flera grupper, vilka är ··· ···· a) halogen, • · « *.*.* b) hydroxi, *"** c) -NO2 eller -N(R)2, O 25 d) Ci-4-alkyl, : Ci-3-alkoxi som är osubstituerad eller substituerad ··· ;*»*j med en eller flera grupper, vilka är -OH eller Ci-3-alkoxi, f) -COOR, g) -cn(r)2, * · * 30 h) -CH2N(R)2, **:*" i) -CH2NHCOR, *'?'· j ) -CN, O k> -CF3f l) -NHCOR, • · ee#>. 35 m) aryl-Ci-3-alkoxi, • · n) aryl, 119473 0) -nrso2r, p) -OP (O) (ORx) 2 eller q) -R5, som är definierad senare; eller R1 och R2 kan vara kopplade tili varandra och bil-5 dar tillsammans med kväve, till vilken R1 är kopplad och med den kolatom tili vilken R2 är kopplad, ett 3-10 med-lemmars monocykliskt eller bicykliskt mättat ringsystem, som bestär av det kvävet tili vilken R1 är kopplad och 2 -9 kolatomer, och är osubstituerad eller substituerad med 10 en eller flera grupper, vilka är 1. hydroxi,

2. Ci-4-alkyl,

2. Ci-4-alkyl, • *

2. Ci-4-alkyl, 20 3) Cs-io-cykloalkyl, som möjligen är substituerad med hydroxi, * * · ···* 4) Ce-io-aryl, som är osubstituerad eller substitu- • · *.·,* erad med en eller flera grupper, vilka är: *“*ί a) halogen, ϊ *: 25 b) hydroxi, ·· · : c) -N02- eller N(R)2, ··* ·*·*· d) C1-4—alkyl, e) Ci-3-alkoxi, som är osubstituerad eller substi- m»m·' tuerad med en eller flera grupper, vilka är -OH eller C1-3- 30 alkoxi, • · f) -COOR, g) -C0N(R)2, :***: h) -ch2n(r)2, ·** i) -ch2nhcor, 35 j) -CN, k) -CF3, 119473 l) -NHCOR, m) aryl-Ci-3-alkoxi, n) aryl, o) -nrso2r,

2. Ci-4-alkyl, som är osubstituerad eller substituerad med en eller flera grupper, vilka är а) halogen, 15 b) hydroxi, c) C]-3-alkoxi, d) aryl, e) 5 - 7 medlemmars cykloalkylgrupp, som är osubstituerad eller substituerad med en eller flera grupper, 20 vilka är i) hydroxi, ^ · *’I ii) Ci-3-alkoxi eller • · · • · * iii) aryl, eller • J··· #φ#1 f) heterocykel, *···* 25 3) Ci-3-alkoxi, \J.: 4) -NHCOOCi-3-alkyl, V1: 5) -NH-CO~Ci-3-alkyl, б) -NH-S02Ci-3-alkyl, 7. heterocykel, ♦ · :2. 30 8) -W-aryl eller ···* .1. 9) -W-CO-aryl, i vilken W är som ovan definierad; J J · * eller 2 * · **;·’ R1 och R2 kan vara kopplade tili varandra och bil- *:*·· dar tillsammans med det kväve, tili vilken R1 är kopplad ·;··£ 35 och den kolatom tili vilken R2 är kopplad, ett 3-10 med lemmars monocykliskt eller bisykliskt mättat ringsystem, 119473 som bestar av det kväve till vilken R1 är kopplad, 1-8 kolatomer och av en eller flera osubstituerade eller sub-stituerade heteroatomer, som är valda ur gruppern 1) -N (VR1)-, i vilken V är ej närvarande eller V 5 är -CO-Q- eller -SO2--Q-, R1 är som tidigare definierad när det är fräga om en sadan R1 som är oberoende och inte kopplad till R2, och där Q är icke närvarande eller -Q- är -O-, -N (R) - eller möjligen med -Ci-4-alkyl substituerad he-terocykel, 10 2) -N(heterocykel) 3) -N (Ci-4-alkenyl), som är osubstituerad eller substituerad med en aryl, 4) -N (S02-Ci-4-alkenyl), som är osubstituerad eller substituerad med en aryl, 15 5) -S(0)p-, i vilken p är 0, 1 eller 2, eller 6) -O-, R3 väljs ur gruppen: 1. väte,

3. Cs-io-cykloalkyl, som är möjligen substituerad med hydroxi,

3. C5-io_cykloalkyl, som möjligen är substituerad • · · · · 20 med hydroxi, 119473

3. Förfarande enligt patentkrav 2, känneteck-15 n at av att lösningsmedlet är isopropanol och temperaturen är ungefär 83 °C - 85 °C.

4. C6-io~aryl, som är osubstituerad eller substitu-10 erad med en eller flera grupper, vilka är a) halogen, b) hydroxi, c) -N02 eller N(R)2, d) Ci-4-alkyl, 15 e) Ci-3-alkoxi, som är osubstituerad eller substi tuerad med en eller flera grupper, vilka är -OH eller C1-3-alkoxi, f) -COOR, g) -CON(R)2, 20 h) -CH2N(R)2, i) -CH2NHCOR, j) -cn, ***·; k) -CF3, "*** 1) -NHCOR, *** *...! 25 m) aryl-Ci-3-alkoxi, n) aryl, :T: 0) -nrso2r, p) -OP(O) (ORx)2 eller q) -R5, som är definierad senare, eller * ** .*··. 30 5) monocyklisk eller bicyklisk heterocykel, som * · ··· 0 innehaller 1-3 heteroatomer, valda ur gruppen N, 0 och ·* * S, och som är osubstituerad eller substituerad med R och ^»•1 möjligen med en eller flera grupper, vilka är ....j a) halogen, 35 b) Ci-4-alkyl eller * c) Ci-3-alkoxi; 119473 R är väte eller Ci_4-alkyl; Rx är H eller aryl; och R5 är 1) -W- (CH2)m-NR6R7, varvid W är -0- eller -S-, m är 5 2, 3, 4 eller 5, och R6 och R7 väljs enskillt självständigt ur följande: a) väte, b) C]_6-alkyl, som är osubstituerad eller substitu-erad med en eller flera grupper, som är 10 i) Ci-3-alkoxi, ii) -OH eller lii) -N(R)2, c) en aromatisk heterocykel, som är osubstituerad eller substituerad med en eller flera grupper som är 15 i) Ci-q-alkyl eller ii) -N(R)2; eller d) Rs och R7 är kopplade tili varandra och bildar med det kväve, med vilket de är bundna, en 5 - 7 medlem-mars heterocykel, som innehäller tili och med tvä 20 tilläggsheteroatomer valda ur gruppen -N(R), -O-, -S-, . -S(O) eller -S (0)2, varvid heterocykeln är möjligen sub- • M •••j stituerad med Ci-4-alkyl, ***** 2) - (CH2) q-NR6R7, i vilken q är ett heltal 1-5, ····* * * * och R6 och R7 är definierade tidigare, undantaget det att ··« •,,.ϊ 25 R6 och R7 är inte H eller osubstituerad Ci_6~alkyl, eller *.;#J 3) benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicyklo- !*Γ: Cv-n-cykloalkyl eller benzopiperidinyl, som är osubstitue rad eller substituerad med Ci-4-alkyl.

4. C6-io-aryl, som är osubstituerad eller substitu-erad med en eller flera av grupperna, som är: a) halogen, b) hydroxi, 5 c) -N02 eller -N(R)2, d) Ci-4-alkyl, e) Ci-3-alkoxi, som är osubstituerad eller substi-tuerad med en eller flera grupper, vilka är -OH eller C1-3-alkoxi, 10 f) -COOR, g) -CON (R) 2, h) -CH2N(R)2, i) -CH2NHCOR, j) -CN, 15 k) -CF3, l) -NHCOR, m) aryl-Ci-3-alkoxi, n) aryl, o) -NRS02R, 20 p) -OP(O) (ORx)2 eller , q) -R5, som är definierad senare, eller • t· *;** 5) monocyklisk eller bisyklisk heterocykel, som • · · *·’*! innehäller 1-3 heteroatomer, valda ur N, O och S och som * ’ är osubstituerade eller substituerade med R5 och möjligen ··· 25 med en eller flera av grupperna, vilka är: ϊβ·": a) halogen, :V: b) Ci-4-alkyl eller c) Ci-3~alkoxi; R är väte eller Ci-4-alkyl; • · ,···, 30 Rx är H eller aryl; och * · ·*· — 5 . R ar * ·· *.* * 1) -W- (CH2)m-NR6R7, i vilken W är -0- eller -S-, m är 2, 3, 4 eller 5, och • g η ....: R och R väljs enskillt s j älvstandigt ur följande ....: 1 grupp: • * a) väte, 1 1 9473 b) Ci-6-alkylf som är osubstituerad eller substitu-erad med en eller flera grupper,vilka är i) Ci-3-alkoxi, ii) -OH eller 5 ill) -N(R)2, c) aromatisk heterocykel, som är osubstituerad eller substituerad med en eller flera grupper, vilka är

4. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck-n a t av att förfarandet ytterligare omfattar ett skede där en förening enligt formeln IV framställs genom att omsätta 20 endera . a. en förening enligt formeln II ·· ··!· A/\ ..... & ox Π , eller ·· · **·' b. epiklorhydrin, som har formeln V*: O^^CI, . . 25 med en amid enligt formeln m • · * *.* * N,, I S S ” ···»· ^ • · 119473 i närvaro av en stark bas i läga temperaturer, varvid X väljs ur gruppen, H, metansulfonyl, trifluormetansulfonyl, p-toluensulfonyl, benzensulfonyl och 3-nitrobenzensulfo-nyl. 5 5. Förfarande enligt patentkrav 4, känneteck- nat av att X är p-toluensulfonyl.

5 P) -OP (O) (ORx)2 eller q) -R5, som är definierad senare, eller 5. monocyklisk eller bicyklisk heterocykel, som innehaller 1-3 heteroatomer, valda ur gruppen N, 0 och S, och som är osubstituerad eller substituerad med R5 och 10 möjligen med en eller flera grupper, vilka är a) halogen, b) Ci-4-alkyl eller c) Ci-3-alkoxi; m är 2, 3, 4 eller 5; 15 n är 0,1, 2 eller 3; R är väte eller Ci-4-alkyl; Rx är H eller aryl; R4 en rakkedjad eller förgrenad Ci-5-alkyl; och R5 är 20 1) -W-(CH2)m-NRsR/, i vilken W är som definierad tidigare, och ·*·· R och R väljs enskillt självständigt ur följande • · V.: grupp: · ·· · » .· . • · a) vate, 25 b) Ci-6-alkyl, som är osubstituerad eller substitu- : :"· erad med en eller flera grupper, vilka är ··« ;*;*· i) Ci-3-alkoxi, ii) -OH eller iii) -N(R)2 • ♦ « I.I 30 c) aromatisk heterocykel, som är osubstituerad el- • · • · *1* ler substierad med en eller flera grupper, vilka är V · i) Ci-4-alkyl eller il) -N(R)2, d) eller R6 och R7 är kopplade tili varandra och · . 35 bildar tillsammans med det kväve som de är kopplade tili, en 5 - 7 medlemmars heterocykel, som innehaller tili och 1 19473 med tvä extra heteroatomer som väljs ur gruppen -N(R), -0-, -S-, -S(0)-, eller -S(0)2, varvid heterocykeln möjligen är substituerad med Ci_4-alkyl, 2) - (CH2)q-NR6R7, i vilken q är ett heltat 1-5, 5 och R6 och R7 är definierade tidigare, undantaget att R6 eller R7 inte är H eller osubstituerad Ci-e-alkyl, eller 3. benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicyklo-C7-n-cykloalkyl eller benzpiperidinyl, som är osubstituerad eller substituerad med Ci-4-alkyl. 10 2. Förfarande enligt patentkrav 2, känneteck- n a t av att reaktionen utförs i ett lösningsmedel som väljs ur Ci-3-alkohol, och temperaturen är ungefär 80 °C -90 °C.

6. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck-n a t av att stereocentret a är i S-konf igureration; r är 1/ R1 och R2 är kopplade tili varandra och bildar en cy-10 klisk struktur som väljs ur gruppen: Boc-N"^ ΠΑΑΛΛ ** uwrv-v- ^VUVW Ov^Qwijt^l ΓΠ* X yy, ^ Ά. ΑΛΛ/V* I a db#. *·*’ ^ och H : • · * ··* R3 Väljs ur gruppen fenyl, /O och Ό : • · • · •tl ,···, 15 och R4 är tert-butyl. « » · I..

7. Förfarande enligt patentkrav 6, känneteck- "* nat av att t R3 är fenyl, och R1 och R2 är tillsammans * · • 69 1 1 9473 Boc-N^^] V* ιΑΛΛ

8. Förfarande för framställning av en förening en-ligt formel IV ?3 °o 5 kännetecknat av att en förening enligt formel II n a omsätts med en amid enligt formel III 5 " • · ·**'· i närvaro av en stark bas i en lag temperatur, i vilken: ·»· • 10 stereocentret a är endera i R-konf iguration, S-konfigu-• · · .···, ration eller rasemiskt; • I t X välj ur gruppen H, metansulfonyl, trifluormetansulfonyl, . , p-toluensulfonyl, benzensulfonyl och 3-nitrobenzensulfo- • · · • · * ny1'1 • · *···* 15 r är ett heltal frän noli tili 5, omfattande även detta; ϊ Γ: R3 välj s ur gruppen: :**’· 1) väte

9. Förfarande enligt patentkrav 8, känneteck- • · « *·*.* nat av att den starka basen väljs ur gruppen LiN [ (CH3) 3S1] 2, KN [ (CH3) 3Si] 2, NaN[ (CH3)3Si]2, n-butyllitium, ·*· ·...· 25 s-butyllitium, t-butyllitium, kalium-tert-butoxid, litium- ϊβ5_ϊ diisopropylamid, litiumisopropylcyklohexylamid, litiumpyr- rolidin, litiumtetrametylpiperidin, fenyllitium, isopro- • pylmagnesiumklorid och isobutylmagnesiumklorid.

10. Förfarande enligt patentkrav 9, känneteck- f * ,··· 30 n a t av att temperaturen är ungefär -82 °C - 0 °C. t · *1*

11. Förafarande enligt patentkrav 10, kanne- ·*** * tecknat av att reaktionen utförs i ett lösningsmedel, • ·» :.,.ί som väljs ur gruppen tetrahydrofuran, 1,2-dimetoxietan, ....: dietyleter och metyl-t-butyleter eller en kombination av • · 1 dessa. • · 119473

12. Förfarande enligt patentkrav 11, känne-tecknat av att den starka basen väljs ur gruppen n-butyl-litium, s-butyllitium, LiN[(CH3) 3Si] 2 och litiumdiisopropy-lamid. 5

13. Förfarande enligt patentkrav 12, k anne- tecknat av att temperaturen är mellan ungefär -82 °C --40 °C för att ästadkomma metallisering av amiden III och temperaturen är mellan ungefär -50 °C och -10 °C för att ästadkomma reaktionen mellan Illrans metalliserade derivat 10 och II:an.

14. Förfarande enligt patentkrav 13, kännetecknat av, att lösningsmedlet är tetrahydrofuran.

15. Förfarande enligt patentkrav 14, känne tecknat av att den starka basen väljs ur gruppen n- 15 butyllitium och LiN [ (CH3) 3S1] 2 ·

16. Förfarande enligt patentkrav 15, känne tecknat av att temperaturen är mellan -50 °C och -45 °C för att ästadkomma metallisering av amiden III, och temperaturen är mellan -30 °C - -20 °C för att ästadkomma reak- 20 tionen mellan Illrans metalliserade derivat och Uran.

17. Förfarande enligt patentkrav 11, känne- ··· ·! tecknat av att stereocentret a är i S-konfiguration; r • · • * · o *·*.* är 1/ och R väljs ur gruppen fenyl, O jQj ooh XJ . • · · ··· ,*ϊ·. 25

18. Förfarande enligt patentkrav 17, känne- • ff · • o tecknat av att R är fenyl.

.. 19. Förening enligt formel IV *»V n3 T \/ O (CH2)r >C a 0 6^ * · kännetecknat av att 119473 stereocentret a är endera i R-konfiguration, S-konfigu-ration eller racemiskt; r är ett heltal frän 0 till 5, innefattande även detta; R3 valjs ur gruppen: 5 1) väte,

20. Förening enligt patentkrav 19, känneteck- .···. 30 n a d av att stereocentret a är i S-konfiguration; r är 1: • ♦ *1* och R3 väljs ur gruppen fenyl • · « * « · S jO - X? • · 119473

20 C7-n-cykloalkyl eller benzopiperidinyl, som är osubstitue- . rad eller substituerad med Ci_4. ···

21. Förening enligt patentkrav 20, känneteck-n a d av att föreningens formel är rI 1£ ·#. ··· ···· • • t 1 • · · • · ·»··· • t • o • « • « * • 1 I • · · ··· *»· • · · • · 1 • » • · · * Φ · • t ··· • · • · »«« • ··· • · · t · · • 1 · • · • · ·· * « • t :l'·^ ·