FI114140B - Määriteltyjä lipidejä sisältävä kantojärjestelmä - Google Patents
Määriteltyjä lipidejä sisältävä kantojärjestelmä Download PDFInfo
- Publication number
- FI114140B FI114140B FI944441A FI944441A FI114140B FI 114140 B FI114140 B FI 114140B FI 944441 A FI944441 A FI 944441A FI 944441 A FI944441 A FI 944441A FI 114140 B FI114140 B FI 114140B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lipid
- mixture
- lipids
- apolar
- polar
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
114140 Määriteltyjä lipidejä sisältävä kantojärjesteinä Tämä keksintö koskee lipidikantojärjestelmää paikallis-5 puudutusainetta varten ja koostuu määritellystä lipidi- järjestelmästä, johon sisältyy ainakin kaksi lipidikom-ponenttia, joista ainakin yksi on polaarinen ja amfifaat-tinen ja yksi apolaarinen. Järjestelmä voi lisäksi sisältää hydrofiilistä liuotinta ja lisäaineita tai matriiseja 10 järjestelmän mukauttamiseksi niin, että se sopii limakal vojen kautta ja ihon läpi tapatuvaa antomuotoa varten.
Tämän keksinnön mukainen lipidien kantojärjestelmä, josta käytetään nimitystä Biosome Forming Matrix (BFM), on tun-15 nettu siitä, että se on määritelty järjestelmä, joka si sältää ainakin kaksi määriteltyä lipidikomponenttia, joilla on erilainen polaarisuus ja joista ainakin yksi on kaksi kerrosta muodostava. Tämä merkitsee sitä, että erillisiä lipidipartikkeleita, joita kutsutaan biosomeik-20 si, muodostuu spontaanisti, kun järjestelmä joutuu koske tukseen runsaan vesipitoisen väliaineen kanssa. Tätä järjestelmää on myös kuvattu kansainvälisessä patenttihakemuksessa WO 92/05771. Määritellyllä lipidikomponentilla tarkoitetaan lipidiä, jonka kemiallinen koostumus on tun-25 nettu ja valvottu. Tämä selitetään seikkaperäisemmin seu- raavassa.
···; Kuten aiemmin on mainittu järjestelmän lipidikomponen- ··” teista ainakin yksi on polaarinen ja amfifaattinen ja \3Ö yksi on apolaarinen. Amfifaattinen ja polaarinen kom ponentti on edullisesti fosfatidyylikoliini ja apolaari-: nen komponentti valitaan edullisesti mono-, di- ja tri- • glyseridien tai näiden seosten joukosta.
k i ”3.5 Polaaristen lipidien ryhmään kuuluvien komponenttien mää- ·;· rä lipidijärjestelmässä on 0,5-90 paino-%, edullisesti 5-50 paino-%.
Ominaisuus "kaksi kerrosta muodostava" on tunnettu fysi- 2 114140 kaalinen tekijä ja se voidaan todeta helposti sopivien fysiokemiallisten menetelmien avulla (esim. pintatasapai-nomenetelmällä). Muodostuneet erilliset lipidipartikkelit voidaan todeta fysikaalisin ja/tai kemiallisin menetel-5 min, kuten mikroskopialla polaroitua valoa käyttäen, tai diffraktiomenetelmillä.
Lipidiseoksen vaihtelevuus luo kontrollimekanismin, jonka avulla biosomeja muodostuu ja samalla myös biosomien muo-10 dostumisnopeuden, mikä toimii kontrolloivana tekijänä järjestelmään sisällytettyjen tai liitettyjen bioaktiivisten aineiden joko välittömälle tai jatkuvalle vapautumiselle .
15 Tämän keksinnön mukainen lipidijärjestelmä voidaan määri tellä vain yleisin käsittein, kuten patenttivaatimuksessa 1. Tämän keksinnön matriisin ja alalla jo tunnettujen lipidijärjestelmien välinen ero on biosomien spontaani muodostuminen matriisin tullessa kosketukseen runsaan 20 vesipitoisen väliaineen kanssa. Keksinnön mukainen lipi di jär jestelmä saadaan siis a) käyttämällä tarkoin määriteltyjä lipidikomponentteja ainakin kahdesta eri lipidi-ryhmästä ja b) yhdistämällä nämä lipidikomponentit ainut-···'· laatuisiksi lipidimatriiseiksi, jotka muodostavat bioso- 2S meja in vivo tullessaan kosketukseen veden kanssa.
Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
.*3 0 Tässä yhteydessä käytetään seuraavia määritelmiä: '·’ Lipidit - yleisnimitys luonnollisille tai synteettisille ^ * * : yhdisteille, jotka sisältävät asyyli-kantoaineita, kuten ·...'· glyserolia, sfingosiinia, kolesterolia ym. tai näiden .35. johdannaisia, joihin voidaan yhdistää tai on yhdistetty yksi tai useampi rasvahappo. Lipideihin voi myös sisältyä huomattavan hiilivetyosan sisältäviä, samankaltaisia molekyylejä.
3 114140
Biosomienmuodostusmatriiseihin (BFM, Biosome Forming Matrices) käytettävät lipidit voidaan polaarisuutensa perusteella luokitella eri ryhmiin: 5 Apolaariset lipidit - joissa ei ole polaarisia pääryhmiä.
Esimerkkejä apolaarisista aineosasta ovat hiilivedyt, turpoamattomat amfifiilit, kuten mono-, di- ja trig-lyserolit, kolesteroli, rasva-alkoholit tai kolestero-liesterit.
10
Polaariset lipidit - joissa on polaariset pääryhmät ja jotka ovat pinta-aktiivisia, kuten fosfolipidit tai gly-kolipidit. Suhteestaan veteen riippuen ne luokitellaan edelleen turpoaviksi ja liukoisiksi amfifiileiksi.
15
Amfifaattiset tai amfifiiliset lipidit - kuten fosfolipidit ja glykolipidit, ovat pinta-aktiivisia.
Kaksi kerrosta muodostavat lipidit - amfifaattiset lipi-20 dit, kuten PC (fosfatidyylikoliini), sfingomyeliini, PI
(fosfatidyyli-inositoli), joilla on sellainen molekyyli-geometria, joka veden läsnäollessa helposti johtaa kaksi-kerrosrakenteisiin.
25 BFM:ää varten käytetyt lipidit muodostavat seoksen eri lipidiryhmistä, jotka tunnetaan eri polaarisuuksista. Polaariset lipidit, kuten fosfolipidit tai glykolipidit, ja apolaariset lipidit, kuten mono-, di- ja triglyseri-dit, ovat järjestelmän pääkomponentteja, vaikka myös ste-30 roleja, kuten kolesterolia, rasvahappoja, rasva-alkohole ja ja niiden estereitä ja muita lipidiryhmiä voidaan ’ käyttää. Tätä tarkoin määriteltyä seosta yllä määritel tyihin ryhmiin kuuluvista eri lipideistä ei pidä sekoittaa kaupallisiin tuotteisiin, kuten soijapapuöljyyn, 35 maissiöljyyn tai soijalesitiiniin ja munalesitiiniin.
Kaupallisen aineen, kuten öljyn tai lesitiinin jakaminen tarkoin määriteltyihin lipidiryhmiin vaatii fraktiointia, jonka jälkeen eri lipidiryhmät sekoitetaan seuraavissa 4 114140 esimerkeissä tarkemmin kuvatulla tavalla.
Lisäksi lipidijohdannaisia voidaan käyttää yhdessä yllä mainittujen lipidien kanssa. Esimerkkinä voidaan mainita 5 polyeteeniglykoli yhdistettynä fosfatidyylietanoliamii- niin, jonka on havaittu pidentävän verenkiertoon injektoitujen liposomien kiertoaikaa. Eräs toinen esimerkki tällaisesta johdannaisesta on palmitoyylikarnitiini, joka edistää bioaktiivisten aineiden imeytymistä suolistossa.
10
Edullisessa tavassa aloittaa BGM:n valmistus, bioaktiivinen aine sekoitetaan valittuun lipidiin, jonka jälkeen seokseen lisätään lipidi, jolla on eri polaarisuus. Tätä polaarinen/apolaarinen-vuorottelua voidaan jatkaa niin 15 monta kertaa kun kussakin tapauksessa on tarpeen, yhdis täen useita lipidejä eri polaarisuudella.
Edullinen tapa lisätä bioaktiivinen aine BFMiään on sekoittaa bioaktiivinen aine amfifiilisiin lipideihin ja 20 muodostaa homogeeninen seos, jossa amfifiilisten lipidien määrä on yleensä yhteensä 0,5-90 paino-%. Tällainen amfi-fiilinen lipidi kykenee edullisesti spontaanisti kahden kerroksen muodostamiseen. Esimerkkejä tällaisista ovat amfifiiliset ja polaariset lipidiryhmät, kuten fosfati-25 dyylikoliini, fosfatidyyliglyseroli, fosfatidyyli-inosi- toli tai fosfatidyyliseriini tai näiden seokset.
Jotta amfifiilin(-en) ja endogeenisen veden välitön yh-’ teisvaikutus voitaisiin estää tai viivästyttää, järjes- 30 telmään tulisi myös sisältyä yksi tai usempi apolaarisen lipidiryhmän edustaja. Esimerkkejä tällaisista apolaari-: sista lipideistä ovat mono-, di- tai triglyserolit, ko lesteroli tai sen esterit.
35 Endogeenistä vettä, etanolia tai muita liuottimia voi aluksi olla järjestelmässä pieninä määrinä (ei riittäväs-; ti biosomien muodostumiselle), jos bioaktiivinen aine vaatii liuottimen läsnäolon.
5 114140 BFM:n rakenteeseen ei sisälly pelkästään sopiva lipidi-ryhmien valikoima ja/tai yhdistelmä kunkin bioaktiivisen aineen räätälöityä liukenemista varten, vaan myös sopiva valikoima rasvahappojakautumasta, ts. käytettyihin lipi-5 diryhmiin kiinnittyneistä asyyliryhmistä. Asyyliryhmiä vaihtamalla saadaan erilaisia fysiokemiallisia ominaisuuksia, kuten seuraavista esimerkeistä ilmenee.
Nopeuteen, jolla BFM:stä muodostuu biosomeja tietyssä 10 vesipitoisessa ympäristössä, voidaan vaikuttaa ja sitä voidaan valvoa muuttamalla merkittävimmän, kaksi kerrosta muodostavan lipidiryhmän, geometristä muotoa, ts. tehokkaan pääryhmän aluetta suhteessa hiilivetypäätyjen eteeriseen ulkomuotoon.
15
Eräs toinen tapa vaikuttaa ja valvoa lipidipartikkelien muodostumista on muuttaa lipidijärjestelmän apolaariseen osaan kuuluvien hiiliketjujen rakennetta ja sen myötä juoksevuutta. Tämä vaikuttaa endogeenisten amfifaattisten 20 lipidien ja eksogeenisen vesiväliaineen keskinäisen vai kutuksen nopeuteen.
; Erityisen BFMsn lipidikomponentit on valittava tarkoin, jotta bioaktiivinen yhdiste voitaisiin lisätä in vitro ja 25 saataisiin kantojärjestelmä, joka kykenee viemään bioak tiivisen aineen, kuten paikallispuudutusaineen, kudoksiin limakalvojen läpi, ihon läpi tai suoraan haavan kautta.
Lipidijärjestelmä valitaan myös niin, että lipidipartik- keleita voi muodostua runsaassa vesiväliaineessa. Tämä 30 merkitsee sekä lipidiryhmien valitsemista että rasvahap po jäännösten jakautumista ja vaatii siis analyyttisesti puhtaiden ja hyvin tunnettujen lipidien käyttöä.
Tämän keksinnön mukaan määritelty lipidijärjestelmä si-35 sältää lääkettä, jonka vaikutus on systemaattinen tai paikallinen, kun sitä annetaan ihon läpi, limakalvojen tai haavojen kautta. Lääke on edullisesti paikallispuudutusaine, kuten lidokaiini. Paikallispuudutusaineen määrä 6 114140 on alle 70 paino-%, edullisesti alle 50 paino-% seoksesta.
BFM voi myös sisältää tietyn määrän hydrofiilistä liuo-5 tinta, joka voi olla vesi, glyseroli, alkoholi (esim.
etanoli), esteri tai jokin näiden seos. Hydrofiilistä liuotinta käytetään edullisesti niin vähän, että faasien erottumiselta vältytään. Tämä raja riippuu BFM:n komponenttien fysikaalisesta luonteesta ja on arvioitava 10 erikseen kullekin järjestelmälle.
Lipidipartikkelien muodostumismatriisissa yksittäiset partikkelit muodostuvat spontaanisti matriisista ilman kemiallista tai fysikaalista käsittelyä tai käynnistystä.
15 BFM:n valmistuksessa amfifaattinen ja polaarinen lipidi ja apolaarinen lipidi sekoitetaan bioaktiiviseen aineeseen per se, tai liuoksessa, ja edullisesti apolaarinen lipidi tai apolaariset lipidit sekoitetaan bioaktiivista 20 ainetta ja amfifaattista ja polaarisia lipidiä tai polaa- reja lipidejä sisältävään seokseen.
Yllä määritellyn kaltaista lipipartikkelien muodostamis-·:·· matriisia voidaan käyttää farmaseuttisissa seoksissa, 25 kuten paikallisesti, peräsuolen, nenän, emättimen, pos- ken, silmän kautta otettavassa aineessa tai voiteessa ja [1 niitä voidaan myös käyttää valmistettaessa farmaseuttisia seoksia peräsuolen, nenän, emättimen, posken tai silmän ;;; kautta annettaviksi tai paikallisesti iholle, haavoihin ‘ 30 tai limakalvoille annettaviksi.
. Tämän keksinnön eräässä edullisessa suoritumuodossa BFM, / ·' kuten yllä on määritelty, mukautetaan paikalliseen käyt- *;·, töön lisäämällä sopivia väliaineita niin, että lääkettä • 35 voitaisiin antaan kudoksiin ihon, haavojen tai limakalvo jen kautta.
Tämän keksinnön eräässä toisessa edullisessa suoritusmuo- 7 114140 dossa BFM, kuten yllä on määritelty, applikoidaan huokoiselle selluloosamatriisille, joka pystyy kiinnittymään limakalvoihin. Limakalvoihin kiinnittyvät, luonnollisista tai synteettisistä kiinteistä tai puolikiinteistä poly-5 meereistä valmistetut muuntyyppiset matriisit ovat tun nettuja alan ihmisille ja yhtä käyttökelpoisia tähän tarkoitukseen.
Esimerkeissä 1-7 kuvataan BFM:n lipidikomponenttien kir-10 joa ilman lääkkeitä valitsemalla lipidejä ja lipidiyhdis- telmiä patentin suojapiiriä rajoittamatta.
Esimerkeissä 8-11 kuvataan lidokaiinia sisältävien BFM-muodostelmien valmistusta käyttämällä esimerkkien 1-7 15 lipidikomponentteja, ja miten neulanpistotestillä on teh ty in vivo -testejä.
Esimerkissä 12 kuvataan neulanpistotestiä, jossa käytettiin kaupallista lidokaiinivoidetta, ja tätä testiä käy-20 tettiin viitteenä verrattaessa esimerkkien 8-11 mukaisiin seoksiin.
Esimerkissä 13 kuvataan kaupallisista lipideistä ja lido-kaiinista koostuvan BFM; n valmistusta ja tällaisen seok-25 sen neulanpistotestin tuloksia.
··· Esimerkissä 14 kuvataan esimerkeistä 1-7 valituista lipi- dikomponenteista koostuvan BFM:n valmistusta, jossa BFM applikoidaan selluloosamatriisiin poskilimakalvon kautta v ·30 annettavaksi. Esimerkissä kuvataan myös miten kyseisen seoksen in vivo -testi voidaan suorittaa.
Esimerkissä 15 kuvataan esimerkin 14 mukaisen seoksen valmistusta kaupallisista lipideistä.
;'/35 '··· Taulukossa 1 on esitetty esimerkkien 8-11 mukaan valmis- tetut seokset.
8 114140
Taulukossa 2 on esitetty esimerkkien 8-12 mukaisilla seoksilla suoritetut neulanpistotestit.
Taulukossa 3 on esitetty esimerkin 13 mukaan valmistetul-5 la seoksella suoritettu neulanpistotesti verrattavaksi taulukossa 2 esitettyihin tuloksiin.
Taulukossa 4 on esitetty esimerkeissä 14-15 kuvatut seokset ja näillä suoritettujen neulanpistotestien tulokset.
10 Lääkkeen, kuten lidokaiinin sisällyttäminen määriteltyyn lipidijärjestelmään on yllättävän hyödyllistä. Tulokset osoittavat, että BFM:ään, ts. määriteltyyn lipidijärjestelmään perustuviin seoksiin lisätyt lääkkeet voivat 15 imeytyä erittäin nopeasti. Tätä kuvaa nopea ja tehokas puudutuksen vaikutus annettaessa lidokaiinia ihon läpi verrattuna kaupalliseen lidokaiinivoiteeseen. Äärettömän nopea vaikutus on myös havaittu, kun ainetta on annettu peräsuolen kautta.
20
Muuttamalla tarkoin määriteltyjen lipikomponenttien välistä suhdetta voidaan myös ohjata imeytymisnopeutta, mikä on tämän keksinnön eräs tärkeä näkökohta.
,:.25 Eräs toinen tapa ohjata imeytymistä on muuttaa glyseridi- ketjujen pituutta. Edullinen ketjun pituus on 6-8 hii-liatomia. Alan tuntevan henkilön on helppo modifioida keksinnön seoksia kuhunkin tarkoitukseen sopivien ainei-;;; den aikaansaamiseksi.
· *’ : 30
Alan tunteva henkilö keksii helposti monenlaisia modifi-,,ϋ’ kaatioita ja variaatioita, ja niitä voi käyttää tämän : keksinnön yhdisteissä, seoksissa ja menetelmissä keksin- nön konseptista ja luonteesta kuitenkaan poikkeamatta.
O 35 Siksi on selvää, ettei keksintö rajoitu pelkästään tässä !' esitettyihin esimerkkeihin ja suoritusmuotoihin.
9 114140
Esimerkki 1 1,25 g soijapavusta peräisin olevaa fosfolipidiä (I) lisättiin 1,25 g glyseridiseosta (II) ja näin saatua seosta sekoitettiin 12 tuntia 60°C:ssa. 2,50 g triglyseridiä 5 (III) lisättiin ja koko seosta sekoitettiin 1 tunti 60°Cissa.
Lipidirvhmäseos (g) I II III Triasyyligly- 10 serolin ras- vahapposeos (paino-%)
Fosfatidyylikoliini 0,50
Fosfatidyylietanoliamiini 0,40 15 Fosfatidyyli-inositoli 0,23
Apolaariset lipidit 0,12
Monoasyyliglyseroli 0,63
Diasyyliglyseroli 0,63
Triasyyliglyseroli 2,50 20 8:0 kaprylaatti 58,5 10:0 kapraatti 40,5 12:0 lauratti 0,6 toisarvoisia 0,4 25 Yhteensä 1,25 1,25 2,50 100 10 114140
Esimerkki 2 1,25 g soijapavusta peräisin olevaa fosfolipidiä (I) lisättiin 1,25 g glyseridiseosta (II) ja näin saatua seosta sekoitettiin 12 tuntia 60°C:ssa. 2,50 g triglyseridiä 5 (III) lisättiin ja koko seosta sekoitettiin 1 tunti 60°C:ssa.
Lipidirvhmäseos (a) I II III Triasyyliglys- 10 erolin rasva- happoseos (paino-%)
Fosfatidyylikoliini 0,40
Fosfatidyylietanoliamiini 0,35 15 Fosfatidyyli-inositoli 0,18
Fosfatidihappo 0,07
Apolaariset lipidit 0,25
Monoasyyliglyseroli 0,63
Diasyyliglyseroli 0,63 20 Triasyyliglyseroli 2,50 8:0 kaprylaatti 58,5 10:0 kapraatti 40,5 12:0 lauratti 0,6 toisarvoisia 0,4 25
Yhteensä 1,25 1,25 2,50 100 * · I « « t 11 114140
Esimerkki 3 1,25 g soijapavusta peräisin olevaa fosfolipidiä (I) lisättiin 1,25 g glyseridiseosta (II) ja näin saatua seosta sekoitettiin 12 tuntia 60°C:ssa. 2,50 g triglyseridiä 5 (HI) lisättiin ja koko seosta sekoitettiin 1 tunti 60°C: ssa.
Lipidirvhmäseos (es) I II III Triasyyliglys- 10 erolin rasva- happoseos (paino-%)
Fosfatidyylikoliini 0,50
Fosfatidyylietanoliamiini 0,40 15 Fosfatidyyli-inositoli 0,23
Apolaariset lipidit 0,12
Monoasyyliglyseroli 0,63
Diasyyliglyseroli 0,63
Triasyyliglyseroli 2,50 20 16:0 palmitaatti 10,0 18:0 stearaatti 2,8 18:1 oleaatti 20,6 18:2 linoleaatti 58,9 18:3 linolenaatti 6,7 25 toisarvoisia 1,0 . Yhteensä 1,25 1,25 2,50 100 12 114140
Esimerkki 4 1,25 g soijapavusta peräisin olevaa fosfolipidiä (I) lisättiin 1,25 g glyseridiseosta (II) ja näin saatua seosta sekoitettiin 12 tuntia 60°C:ssa. 2,50 g triglyseridiä 5 (III) lisättiin ja koko seosta sekoitettiin 1 tunti 60°C:ssa.
Lipidirvhmäseos (g) I II III Triasyyliglys- 10 erolin rasva- happoseos (paino-%)
Fosfatidyylikoliini 0,40
Fosfatidyylietanoliamiini 0,35 15 Fosfatidyyli-inositoli 0,18
Fosfatidihappo 0,07
Apolaariset lipidit 0,25
Monoasyyliglyseroli 0,63
Diasyyliglyseroli 0,63 20 Triasyyliglyseroli 2,50 16:0 palmitaatti 10,0 18:0 stearaatti 2,8 18:1 oleaatti 20,6 18:2 linoleaatti 58,9 25 18:3 linolenaatti 6,7 toisarvoisia 1,0 yhteensä 1,25 1,25 2,50 100 13 114140
Esimerkki 5 1.25 g soijapavusta peräisin olevaa fosfolipidiä (I) lisättiin 1,25 g glyseridiseosta (II) ja näin saatua seosta sekoitettiin varovasti 12 tuntia 60°C:ssa.
5
Lipidirvhmäseos <αϊ I II
Fosfatidyylikoliini 0,40
Fosfatidyylietanoliamiini 0,35 10 Fosfatidyyli-inositoli 0,18
Fosfatidihappo 0,07
Apolaariset lipidit 0,25
Monoasyyliglyseroli 0,63
Diasyyliglyseroli 0,63 15 Triasyyliglyseroli
Yhteensä 1,25 1,25 20 Esimerkki 6 1.25 g soijapavusta peräisin olevaa fosfolipidiä (I) li sättiin 1,25 g glyseridiseosta (II) ja 0,16 g etanolia.
Tätä seosta sekoitettiin varovasti 6 tuntia 60°C:ssa.
0,16 g triglyseridiä (III) lisättiin ja koko seosta se- 25 koitettiin vielä 1 tunti mainitussa lämpötilassa.
« IMI I t ·
", Lipidirvhmäseos (g) I II III
. ί Fosfatidyylikoliini 0,40 ’30 Fosfatidyylietanoliamiini 0,35 j. Fosfatidyyli-inositoli 0,18 ' Fosfatidihappo 0,07 < «
Apolaariset lipidit 0,25
Monoasyyliglyseroli 0,63 *35 Diasyyliglyseroli 0,63 .· Triasyyliglyseroli 0,16 ? * »
Yhteensä 1,25 1,25 0,16 i * ' ' 14 114140
Esimerkki 7 2,50 g soijapavusta peräisin olevaa fosfatidyylikoliinia (I) ja 7,50 g monoglyseridiä (II) sekoitettiin varovasti 6 tuntia 60°C:ssa. 1,25 g vettä lisättiin ja sekoittamis-5 ta jatkettiin vielä 1 tunti mainitussa lämpötilassa.
Lipidirvhmäseos (a\ I II Monoasyyliglyserolin ras- vahapposeos (paino-%) 10 Fosfatidyylikoliini 2,50
Monoasyyliglyseroli 7,50 8:0 kaprylaatti 79,6 10:0 kapraatti 19,8 15 12:0 lauratti 0,2 toisarvoisia 0,4 yhteensä 2,50 7,50 100 20
Esimerkki 8
Lipidiseos 1 valmistettiin seuraavasti: 7,75 g monoglyseridiä lämmitettiin 60°C:seen ja sulatet-25 tiin kuumailmauunissa. 1,75 g fosfatidyylikoliinia lisät tiin ja sekoitettiin varovasti, kunnes saatiin tasainen seos 60°C:ssa. 0,50 g lidokaiiniemästä lisättiin lopuksi ja seosta sekoitettiin varovasti 60°C:ssa, kunnes seos oli tasainen. Tämän jälkeen seos siirrettiin 25°C:seen ; j' 30 jäähtymään.
Neulanpistotesti paikallispuudutusvaikutuksen testaamiseksi suoritettiin seuraavasti: 35 Kyynärvarren sisäpuolen iho pestiin hellävaroen puuvilla- villaliinalla, jossa oli 70 tilavuus-% etanolia. 1 g v · seosta 1 applikoitiin lastalla halkaisijaltaan 20 mm:n alueelle ja peitettiin tiiviillä silikoniteipillä (Tega-derm®). Seosta applikoitiin kolmen kohtaan.
:40 15 114140
Seos 1 testattiin myös laimennnettuna yhtä suurella määrällä vettä juuri ennen seoksen applikointia ja tässä tapauksessa kuhunkin kolmeen testikohtaan käytettiin 1 g seosta, joka peitettiin tiiviillä teipillä.
5
Testisarjaan sisältyi neljä kohdetta ja mainitut kaksi seosta poistettiin 0,5, 0,75 ja 1,0 tunnin kuluttua. Tes-tialueet kuivattiin kuivalla paperiliinalla välittömästi tiiviin teipin poistamisen jälkeen ja puudutusaineen vai-10 kutus testattiin pistelemällä steriilillä injektiokanyy- lillä 10 kertaa umpimähkään. Rekisteröimättömien pistojen lukumäärä kirjattiin ja puudustuaineen vaikutus ilmaistiin prosenttilukuna rekisteröimättömistä neulanpistoista.
15
Esimerkki 9 Käytettiin samaa valmistustapaa kuin esimerkissä 8.
Seos 2: Monoglyseridiä 6,00 g, fosfatidyylikoliinia 3,50 20 g ja lidokaiiniemästä 0,50 g.
Seos 2:1: Seos 2 laimennettuna yhtä suurella määrällä vettä juuri ennen seoksen applikointia.
25 Neulanpistotesti: Neljä (4) testialuetta kustakin seok sesta 2 ja 2:1. Seokset poistettiin 0,50, 0,75 , 1,00 ja 2,00 tunnin kuluttua. Kaksi (2) kohdetta.
,' Esimerkki 10 :30 Käytettiin samaa valmistustapaa kuin esimerkissä 8.
J· Seos 3: Monoglyseridiä 5,00 g, fosfatidyylikoliinia 3,50 , g ja lidokaiiniemästä 0,50 g.
'35 Seos 4: Monoglyseridiä 5,00 g, fosfatidyylikoliinia 3,50, glyserolia 1,00 g ja lidokaiiniemästä 0,50 g.
Neulanpistotesti: Neljä (4) testialuetta kustakin seok- ie 114140 sesta 3 ja 4. Seokset poistettiin 0,50, 0,75, 1,00 ja 2.00 tunnin kuluttua. Kaksi (2) kohdetta.
Esimerkki 11 5 Käytettiin samaa valmistustapaa kuin esimerkissä 8.
Seos 5; 1,00 g monoglyseridiä ja 5,00 g triglyseridiä sulatettiin yhteen 60°C:ssa. Lisättiin 1,00 g fosfatidyy-likoliinia ja lopuksi 0,50 g lidokaiiniemästä.
10
Seos 6: 1,00 g monoglyseridiä ja 7,00 g triglyseridiä sulatettiin yhteen 60°C:ssa. Lisättiin 1,50 g fosfatidyy-likoliinia ja lopuksi 0,50 g lidokaiiniemästä.
15 Neulanpistotesti: Kolme (3) testialuetta kustakin seok sesta 5 ja 6. Seokset poistettiin 0,50, 1,00 ja 2,00 tunnin kuluttua. Neulanpistotesti suoritettiin alueelle, jonka vaikutusaika oli 2,0 h, myös 3,00, 4,00, 6,00, 8,00 ja 10,00 tunnin kuluttua seoksen applikointia. Kuusi (6) 20 testikohdetta.
Esimerkki 12
Seos: Kaupallinen lidokaiinivoide 5% (Astra AB, Ruotsi).
'25 Neulanpistotesti: 1,0 g applikoitiin kolmelle (3) testi- ; alueelle. Kuusi (6) testikohdetta. Seos poistettiin 0,50.
1.00 ja 2,00 tunnin kuluttua. Neulanpistotesti suoritet- '] tiin alueelle, jonka vaikutusaika oli 2 tuntia, myös *i‘ 3,00, 4,00 ja 6,00 tunnin kuluttua seoksen applikoinnis- 30 ta.
Esimerkki 13 ;·, 6,00 g keskipitkän ketjun omaavaa monoglyseridiä (Imvi- tor®, Hiils) sulatettiin 60°C:ssa kuumailmauunissa. 3,50 g V :35 fosfatidyylikoliinia 3,50 g (Sigma) lisättiin ja sekoi- ,,,* tettiin varovasti. Lopuksi lisättiin 0,50 g lidoka- iiniemästä ja seosta sekoitettiin varovasti 5 tuntia ,./: 60°C.
17 114140
Neulanpistotesti: Kolme (3) testialuetta. Seos poistettiin 0,50, 1,00 ja 2,00 tunnin kuluttua. Kaksi (2) kohdetta.
5 Esimerkki 14 1,00 g monoglyseridiä ja 5,00 g triglyseridiä sulatettiin 60°C:ssa kuumailmauunissa, kunnes saatiin tasainen seos.
3,50 g fosfatidyylikoliinia 3,50 g lisättiin ja seos sekoitettiin varovasti tasaiseksi. Lopuksi lisättiin 0,50 g 10 lidokaiiniemästä ja seosta sekoitettiin varovasti, kunnes se oli tasainen.
Huokoinen selluuloosa-non-woven liina (Wettex®, Teno AB, Ruotsi), jonka halkaisija oli 15 mm ja paksuus 1 mm, kas-15 tettiin sulaan lipidiseokseen 1 minuutiksi ja annettiin sen jälkeen jäähtyä huoneenlämmössä.
Selluloosaliina pantiin leuan sisäpuoliselle limakalvolle kahdelle (2) vapaaehtoiselle koehenkilölle ja annettiin 20 olla 5 minuuttia kosketuksessa poskilimakalvoon. Liina poistettiin ja paikallispuudutusaineen vaikutus testattiin pistelemällä 10 kertaa steriilillä injek-tiokanyylillä. Rekisteröimättömien pistojen lukumäärä kirjattiin muistiin ja puudutsuaineen vaikutus ilmaistiin * 125 prosentteina rekisteröimättömiä pistoja.
Esimerkki 15 :· Sama kuin esimerkissä 14, mutta raaka-aineina käytettiin -·· kaupallisia lipidejä. Neulanpistotestissä oli kaksi (2) :;30 testikohdetta.
» · * » ie 114140
Taulukko 1
In-vivo (neulnapistolla) testatut, lidokaiinia sisältäneet lipidiseokset 5 Aineosa Seos (paino-%) 1 2 3 4 5 6
Lidokaiiniemäs 555555
Monoglyseridi 77,5 60 50 50 10 10
Fosfatidyylikoliini 17,5 35 35 35 35 15 10 Triglyseridi (keskipitkä ketju) - - - - 50 70
Vesi 10
Glyseroli - - - 10 - - 15
Taulukko 2
Neulanpistotesti in-vivo (ihminen)
Tulokset 20 Aika (h) Seoksen anesteettinen vaikutus
Viite 1 1:1* 2 2:1* 3 4 5 6 0 0 00000000 0,50 13 45 45 10 10 0 0 40 3 0,75 - 93 100 45 40 30 20 ; ' ϊ 2 5 1,00 48 100 - 75 60 80 45 41 15 l· 2,00 45** - - 100 85 100 95 40** 65** ·* 3,00 48 ------ 37 63 4.00 15 ------ 35 43 6.00 0 - - - - - - 19 , ,.30 8,00 - - -- -- -0 0 t i . *) Seokset 1 ja 2 laimennettiin yhtä suurella painomää- ;; rällä vettä. Testialueelle applikoitiin kaksi grammaa > f ‘‘ * laimennettua seosta.
,T:35 **) Seokset poistettiin 2 tunnin kuluttua applikoinnista, jonka jälkeen neulanpistotesti suoritettiin ihon samalle t » , testikohdalle.
? I
i9 114140
Taulukko 3
Neulanpistotesti kaupallisista lipideistä valmistetulla lipidiseoksella 5 Seos: lidokaiiniemästä 5%, keskipitkän ketjun omaavaa mo- noglyseridiä (Imvitor®, Hiils) 60%, fosfatidyylikoliinia (Sigma) 35%.
Tulokset: 10 Aika (h) Anesteettinen vaikutus 0 0 0,50 10 1.00 40 2.00 50 15
Taulukko 4
Antomuoto posken kautta - paikallispuudutusaineseokset 20
Aineosa Seos 1 2 . Lidokaiiniemäs 5 5 ,25 Monoglyseridi 10 "·; (keksinnön mukaan) • : Fosfatidyylikoliini 35 (keksinnön mukaan) ... Γ Triglyseridi 50 .* 30 (keksinnön mukaan)
Monoglyseridi (Hiils) - 10 j. Fosfatidyylikoliini (Sigma) - 35
Triglyseridi (Hiils) - 50 114140 20
Tulokset:
Aika (min) Seosten anesteettinen vaikutus 1 2 5 0 100 100 5 100 90 10 85 10 20 50 0 30 20 0 10 « * t t e i *
Claims (6)
- 21 114140 Pat ent t ivaat imukset
- 1. Ainakin yhden bioaktiivisen yhdisteen kantojärjes-telmä, joka kykenee muodostamaan erillisiä lipidipartik- 5 keleita vuorovaikutuksessa ylimäärän kanssa vesipitoista väliainetta, tunnettu siitä, että se koostuu määritellystä lipidijärjestelmästä, jossa on ainakin kaksi lipidi-komponenttia, jolloin ainakin yksi lipidikomponenteista on amfifaattinen ja polaarinen ja sen määrä on 5-50 pai-10 no-% järjestelmästä, ja ainakin yksi lipidikomponenteista on apolaarinen ja koostuu monoglyseridistä, joka on pääasiallisesti 8:0 kaprylaattia ja 10:0 kapraattia sisältävä seos, ja järjestelmä sisältää valinnaisesti hydrofii-listä liuotinta. 15
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen järjestelmä, tunnettu siitä, että hydrofiilinen liuotin on vesi ja/tai glyseroli .
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen järjestelmä, tunnettu siitä, että amfifaattiset ja polaariset lipidi-komponentit muodostavat kaksoiskerroksia ja valitaan fosfolipideistä ja glykolipideistä. :· 25 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen järjestelmä, tunnettu siitä, että amfifaattinen ja polaarinen lipidikomponentti .on fosfatidyylikoliini .
- 5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen jär-30 jestelmä, tunnettu siitä, että apolaarinen lipidi lisäksi käsittää di- tai triglyseridejä, joiden rasvahappokompo-nenttien ketjun pituus vaihtelee kuudesta kahdeksaantois-> ta hiiliatomia.
- 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen järjestelmä, tunnettu siitä, että apolaarinen lipidikomponentti lisäksi käsit-; tää komponentin, joka on valittu seuraavista: 22 114140 a) triglyseridi, joka pääasiallisesti on 8:0 kaprylaattia ja 10:0 kapraattia sisältävä seos, ja/tai b) triglyseridi, joka pääasiallisesti on 18:2 linoleaat-tia, 18:1 oleaattia ja 16:0 palmitaattia sisältävä seos, 5 ja näiden seokset.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9200952 | 1992-03-27 | ||
SE9200952A SE9200952D0 (sv) | 1992-03-27 | 1992-03-27 | Pharmaceutical carrier system containing defined lipids |
SE9300257 | 1993-03-26 | ||
PCT/SE1993/000257 WO1993019736A1 (en) | 1992-03-27 | 1993-03-26 | A pharmaceutical carrier system containing defined lipids |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI944441A0 FI944441A0 (fi) | 1994-09-26 |
FI944441A FI944441A (fi) | 1994-09-26 |
FI114140B true FI114140B (fi) | 2004-08-31 |
Family
ID=20385758
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI944441A FI114140B (fi) | 1992-03-27 | 1994-09-26 | Määriteltyjä lipidejä sisältävä kantojärjestelmä |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5635205A (fi) |
EP (1) | EP0636020B1 (fi) |
JP (1) | JPH07508708A (fi) |
AT (1) | ATE179885T1 (fi) |
DE (1) | DE69324914T2 (fi) |
DK (1) | DK0636020T3 (fi) |
FI (1) | FI114140B (fi) |
NO (1) | NO308984B1 (fi) |
SE (1) | SE9200952D0 (fi) |
WO (1) | WO1993019736A1 (fi) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5665379A (en) * | 1990-09-28 | 1997-09-09 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof |
SE9402453D0 (sv) * | 1994-07-12 | 1994-07-12 | Astra Ab | New pharmaceutical preparation |
DE4447287C1 (de) * | 1994-12-30 | 1996-11-07 | Cevc Gregor | Präparat zum Wirkstofftransport durch Barrieren |
DE69511418T2 (de) * | 1995-10-28 | 2000-03-30 | Braun Melsungen Ag | Lokalanästhetika und/oder Zentralanalgetika enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
WO1998047487A1 (en) * | 1997-04-17 | 1998-10-29 | Dumex-Alpharma A/S | A novel bioadhesive drug delivery system based on liquid crystals |
JP4467789B2 (ja) | 1997-09-18 | 2010-05-26 | パシラ ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 持続放出性リポソーム麻酔組成物 |
IL135989A0 (en) | 1997-11-14 | 2001-05-20 | Skyepharma Inc | Processes for the production of multivesicular liposomes |
ATE428371T1 (de) | 1998-07-17 | 2009-05-15 | Pacira Pharmaceuticals Inc | Biologisch abbaubare anordnungen zur kontrollierten freigabe eingeschlossener substanzen |
TR200101790T2 (tr) | 1998-12-23 | 2001-10-22 | Idea Ag. | Yayılgan olmayan in vivo topik uygulamalar için geliştirilmiş formül |
SE0000730D0 (sv) * | 2000-03-06 | 2000-03-06 | Scotia Holdings Plc | Lipid carrier |
WO2002096368A2 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Skyepharma Inc. | Encapsulation of nanosuspensions in liposomes and microspheres |
WO2009061497A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Svip5 Llc | Slow release of organic salts of local anesthetics for pain relief |
US20140066481A1 (en) | 2010-04-01 | 2014-03-06 | Pharmanest Ab | Water-Free Pharmaceutical Compositions Suitable for Local Anaesthetics |
EP2846773A4 (en) * | 2012-05-10 | 2015-12-30 | Painreform Ltd | DEPOT FORMULATIONS OF A LOCAL ANESTHETICS AND METHOD FOR THE MANUFACTURE THEREOF |
US10220093B2 (en) | 2013-02-28 | 2019-03-05 | Mira Pharma Corporation | Long-acting semi-solid lipid formulations |
AU2014223993B2 (en) * | 2013-02-28 | 2016-09-08 | Mira Pharma Corporation | Injectable long-acting local anesthetic semi-solid formulations and its compostions |
US10561606B2 (en) | 2017-12-06 | 2020-02-18 | Mira Pharma Corporation | Injectable long-acting local anesthetic semi-solid gel formulations |
US11426418B2 (en) | 2017-12-06 | 2022-08-30 | Mira Pharma Corporation | Injectable long-acting semi-solid gel formulations |
US11357727B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-06-14 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US11278494B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-03-22 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US11033495B1 (en) | 2021-01-22 | 2021-06-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0158441B2 (en) * | 1984-03-08 | 2001-04-04 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Liposome-forming composition |
GB8613811D0 (en) * | 1986-06-06 | 1986-07-09 | Phares Pharm Res Nv | Composition & method |
US5059421A (en) * | 1985-07-26 | 1991-10-22 | The Liposome Company, Inc. | Preparation of targeted liposome systems of a defined size distribution |
SE9003100D0 (sv) * | 1990-09-28 | 1990-09-28 | Kabivitrum Ab | Lipid formulation system |
-
1992
- 1992-03-27 SE SE9200952A patent/SE9200952D0/xx unknown
-
1993
- 1993-03-26 US US08/307,761 patent/US5635205A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-26 WO PCT/SE1993/000257 patent/WO1993019736A1/en active IP Right Grant
- 1993-03-26 AT AT93908232T patent/ATE179885T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-26 EP EP93908232A patent/EP0636020B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-26 JP JP5517360A patent/JPH07508708A/ja active Pending
- 1993-03-26 DE DE69324914T patent/DE69324914T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-26 DK DK93908232T patent/DK0636020T3/da active
-
1994
- 1994-09-23 NO NO943543A patent/NO308984B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 FI FI944441A patent/FI114140B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH07508708A (ja) | 1995-09-28 |
EP0636020B1 (en) | 1999-05-12 |
SE9200952D0 (sv) | 1992-03-27 |
US5635205A (en) | 1997-06-03 |
FI944441A0 (fi) | 1994-09-26 |
ATE179885T1 (de) | 1999-05-15 |
DE69324914T2 (de) | 1999-12-09 |
DK0636020T3 (da) | 1999-11-15 |
FI944441A (fi) | 1994-09-26 |
EP0636020A1 (en) | 1995-02-01 |
DE69324914D1 (de) | 1999-06-17 |
WO1993019736A1 (en) | 1993-10-14 |
NO943543L (no) | 1994-09-23 |
NO308984B1 (no) | 2000-11-27 |
NO943543D0 (no) | 1994-09-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI114140B (fi) | Määriteltyjä lipidejä sisältävä kantojärjestelmä | |
US5665379A (en) | Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof | |
EP0153926B2 (en) | Microdroplets of water-insoluble drugs | |
EP0591492B1 (en) | A pharmaceutical composition containing a defined lipid system | |
RU2100030C1 (ru) | Водная суспензия, содержащая микрокристаллы фармакологически активного водонерастворимого лекарственного вещества, покрытые мембранообразующим липидом (варианты), и лиофилизированный препарат водной суспензии | |
US4610868A (en) | Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems | |
US4725442A (en) | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same | |
KR100220546B1 (ko) | 호지성 담체 제제 | |
KR100399522B1 (ko) | 통증제어용신규제약제제 | |
US20020048596A1 (en) | Preparation for the transport of an active substance across barriers | |
FI107696B (fi) | Lipidipartikkelinmuodostusmatriisi ja menetelmä sen valmistamiseksi | |
KR100446832B1 (ko) | 장벽을 통한 활성성분의 비침습성 도포 또는 운반용 제제를 제조하기 위한 액체 소적 | |
HU203278B (en) | Process for producing compositions containing liposomes | |
WO2021060797A1 (ko) | 피부 흡수 증진을 위한 다중층 양이온성 리포좀 및 이의 제조방법 | |
CN112190504B (zh) | 一种含有玫瑰精油的长效液体凝胶及其制备方法和应用 | |
WO1994012154A1 (en) | Lipid containing formulation and method for its preparation | |
JP2911550B2 (ja) | リポソーム製剤 | |
JPS63500456A (ja) | 薬剤に用いるミクロエマルジョン | |
MXPA99007683A (en) | Aqueous pharmaceutical composition comprising an active ingredient which is highly insoluble in water | |
PL197939B1 (pl) | Liposomowy preparat zawierający przeciwnowotworową substancję aktywną, sposób jego wytwarzania i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |