FI111222B - Menetelmä hybridi-alfa-interferoniliuoksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä hybridi-alfa-interferoniliuoksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111222B FI111222B FI943705A FI943705A FI111222B FI 111222 B FI111222 B FI 111222B FI 943705 A FI943705 A FI 943705A FI 943705 A FI943705 A FI 943705A FI 111222 B FI111222 B FI 111222B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- interferon
- hybrid
- solution
- weeks
- concentration
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
111222
Menetelmä hybridi-α-interferoniliuoksen valmistamiseksi Förfarande för att framställa en hybrid-a-interferonlösning Tämä keksintö koskee menetelmää a-interferonihybridin 5 sisältävien stabiilien vesipitoisten koostumusten valmistamiseksi.
t'
Interferonit kuuluvat indusoituviin erittyviin proteiini-perheisiin, joita syntyy vasteena virus- ja muihin ärsyk-10 keisiin. α-interferoneita käytetään nykyään kliinisesti useiden eri sairaustilojen, esimerkiksi karvasoluleukemian, AIDSin yhteydessä esiintyvän Kaposin sarkooman, kroonisen ei-A-, ei-B-hepatiitin ja tyvisolukarsinooman hoidossa.
15 On konstruoitu sellaisia rekombinanttisia ihmisen a-inter-feroni B/D-hybriditähteitä, jotka sisältävät kanta-α-interferoni B- ja D-lajien sekvenssin eri osia, jotta saataisiin edullisia ominaisuuksia omaavia molekyylejä (A. Meister, G. Uz, K.E. Mogensen; J. Gen. Virol. 67, 1633, (1986). Kanta- 20 molekyylit katkaistaan, jotta saataisiin vaihdetuksi pepti-disekvenssejä 1-60, 61-92, 93-150 ja 151-166 koodaavat DNA-segmentit. BDBB-hybridillä on havaittu olevan erityisen mielenkiintoinen prekliininen antiviraalinen ja anti-proli-feratiivinen aktiivisuus (H.K. Hochkeppel, M. Gruetter, 25 M.A. Horisberger, J.K. Lazdins; Drugs of the Future, 17(10), 899, (1992)). Proteiineilla, kuten a-interferoni BDBB:llä, on kompleksisia kemiallisia ja fysikaalisia omi-naisuuksia, jotka aiheuttavat ongelmia niiden puhdistuksessa, erotuksessa, säilytyksessä ja annossa. Siten prote-30 iinilääkeaineen formulaatio eroaa suuresti jäykkien pienten orgaanisten molekyylien formulaatioista. Proteiinien ja peptidien parenteraalisissa formulaatioissa on käytetty useita erilaisia täyteaineita. Koska proteiineilla on huono ·’" hyötyosuus suun kautta annettuna, yleisin tapa on tehdä ne 35 injektoitaviksi tuotteiksi, jotta saadaan tehokas lääk-i keenanto. Koska proteiinit ovat epästabiileja liuoksissa, ne valmistetaan yleensä lyofilisoiduiksi (kylmäkuivatuiksi) jauheiksi ja rekonstituoidaan juuri ennen ihon-alaisesti, lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti suoritettavaa 40 injektiota.
2 111222
Proteiinien hajoaminen voidaan jakaa kahteen eri kategoriaan, nimittäin kemialliseen stabiilisuuteen ja fysikaaliseen stabiilisuuteen. Kemiallinen stabiilisuus tarkoittaa kaikkia prosesseja, joissa proteiini muuntuu kemiallisesti, 5 kun sidoksia katkeaa tai muodostuu. Fysikaaliseen stabiilisuuteen ei kuulu kovalenttinen muuntuminen, vaan mieluum- ; minkin muutokset proteiinin ylemmän kertaluokan rakenteessa, esim. sen denaturoituessa, aggregoituessa tai saostuessa. On toivottavaa pitää hybridi-a-interferoni BDBB aggre-10 goitumattomassa muodossa, jotta vältettäisiin kaikki mahdolliset epäsuotuisat immunogeeniset vaikutukset ja/tai vaihtelevat annokset hoidon aikana.
Halutussa käyttökonsentraatiossa injektoitavana terapeutti-15 sena aineena hybridi-a-interferoni BDBB on fysikaalisesti epästabiili vedessä. Sen liuokoisuus on huonontunut ja se on aggregoituneessa muodossa. Sen vuoksi täytyy käyttää stabiloivia täyteaineita.
20 Olemme havainneet, että hybridi-α-interferoni esiintyy aggregoidussa muodossa, kun se muodostetaan liuokseksi neutraalissa pH:ssa (fosfaattipuskuri). Lisäksi proteiinin liukoisuus näyttää huonontuvan sellaisissa olosuhteissa, ja hyvin pieni määrä todella liukenee.
25
Olemme nyt havainneet, että hybridi-a-interferonin formu-' loiminen vesiliuoksessa alhaisessa pH:ssa stabiloi proteii nin ja pitää sen halutussa monomeerisessa muodossa, ja saa aikaan sen, että suurempi osa proteiinista liukenee.
30
Siten tämä keksintö koskee menetelmää hybridi-a- interf eronin stabiilin vesiliuoksen valmistamiseksi, joka • » * liuos sisältää stabiloivana aineena puskuria pH:ssa 3,0 - 5,0.
35
Liuoksen pH on edullisesti 4,0 - 4,5.
Hybridi-a-interferoni on edullisesti a-interferoni BDBB (Sekv. ID No: 1).
40
111222 I
3
Valitun puskurisuolan tulee olla farmaseuttisesti hyväksyttävä, esim. glysiini/HCl tai natriumsitraatti ja mieluiten läsnä konsentraatiossa välillä 20-400 mM. Edullinen pusku-risuola on glysiini/HCl konsentraatiossa 50-150 mM.
' 5
Voidaan käyttää myös farmaseuttisesti hyväksyttävää poly-' olia, esim. mannitolia, glukoosia tai sakkaroosia, edulli sesti konsentraatiossa 20-500 mM. Edullinen polyoli on mannitoli konsentraatiossa 100-250 mM. Polyolia käytetään 10 pääasiassa liuosten toonisuuden säätämiseksi fysiologisiin arvoihin.
Hybridi-a-interferonin konsentraatio on edullisesti 0,1 - 1,5 mg/ml. Edullisin konsentraatio on välillä 0,2-0,4 15 mg/ml.
Hybridi-a-interferoni eristetään ja puhdistetaan normaalisti monivaiheisella menetelmällä ja säilytetään jäähdytettynä kantaliuoksena puskurisysteemissä, jonka pH on 7, ja 20 joka ei ole farmaseuttisesti hyväksyttävä. Jotta saadaan stabiileja liuoksia, on välttämätöntä vaihtaa tämä puskurisysteemi sellaiseksi, joka on farmaseuttisesti hyväksyttävä halutussa pH:ssa. Tämä voidaan suorittaa lisäämällä haluttu puskuri, ultrasuodattamalla liuos, lisää-25 mällä puskuria ja toistamalla sykli useita kertoja. Voidaan käyttää myös muita menetelmiä, kuten geelisuodatuskromato-·: grafiaa.
Keksinnön mukaisesti valmistetut formulaatiot ovat sopivia 30 käytettäväksi farmaseuttisina aineina yllä mainituissa indikaatioissa injektoimalla ihonalaisesti, lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti.
• « >
Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä.
» 35
Esimerkki 1
Stabiilin 0,3 mg/ml hybridi-a-interferoni BDBB:tä sisältävän sitraattiliuosformulaation valmistus pH:ssa 4: 4 111222
Hybridi-a-interferoni BDBBrn varastokantaliuos (2,6 mg/ml 200 mM ammoniumkloridi/20 mM tris(hydroksimetyyli)metyyli-amiini pH:ssa 7,0) täydennetään 50 ml:ksi 40 mM natriumsit-raatti/sitruunahappopuskurilla pH:ssa 4,0 ultrasuodatuskam-5 miossa (Amicon), joka on varustettu membraanilla, jonka molekyylipaino-cut-off-arvo on 10 kDa (Amicon YM10). Kammio paineistetaan 50-60 psi:n (- 345-414 kPa) paineeseen käyttäen happivapaata typpeä. Tilavuutta pienennetään, muttei niin paljoa, että proteiini saostuu, sekoittamalla jatku-10 vasti, minimoiden siten proteiinikonsentraatio membraanin pinnalla, ja laimennetaan takaisin 50 ml:aan 40mM natrium-sitraatti/sitruunahappopuskurilla pHzssa 4,0. Tämä sykli toistetaan viisi kertaa. Varmistetaan, että lopullisen liuoksen pH on 4,0. Lopullisen liuoksen proteiinikonsent-15 raatio säädetään arvoon 0,3 mg/ml käyttäen vakiomenetelmiä (Bradford assay, Bio-Rad).
Yllä kuvattu formulaatio steriilisuodatetaan ja täytetään aseptisesti 2 ml farmaseuttisen laadun tyyppiä 1 oleviin 20 lasipienpulloihin ja suljetaan teflonpäällysteisillä ku-mi/alumiinireunuskorkeilla. Pullot säilytetään 4 °C:ssa, pimeässä. Tietyin välein analysoidaan näytteet käänteisfaa-si-HPLC:llä (kemiallisen stabiilisuuden mitta) ja gee-lisuodatuskromatografiällä (liuoksessa olevan proteiinin 25 aggregoitumisasteen mitta). Käänteisfaasi-HPLC:n tulokset, esitettynä prosentteina hybridi-a-interferonia piikin koko- * naispinta-alasta, on esitetty seuraavassa: 4 °C Varastointiaika/päiviä [hybridi-a-interferoni]% __piikin kokonaispinta-alasta 30 lähtöarvo 96,53 12 96,05 ,j 21 96,64 25 96,43 26 96,30 35 33 95,00 44 96,33 45 95,37 49 95,34 70 94,62 40 92 94,83 111 94,08 136__94,00_ 5 111222
Tulokset on esitetty toistuvien (yleensä 3-5) injektioiden keskiarvoina. Variaatiokerroin (coefficient of variation, cv) näille määrityksille oli <0,3 %.
5 Hajoaminen näyttää seuraavan näennäistä ensimmäisen kertaluokan kinetiikkaa. Tulosten perusteella piirretään suora, jota pidentämällä voidaan tehdä arvio säilyvyysajasta, joka määritellään ajaksi, jona 95 % hybridi-a-interferonin alkuperäisestä määrästä on jäljellä (t95). Tämän formulaation 10 odotettavissa oleva säilyvyysaika on ainakin 8 kk 4 °C:ssa.
Geelisuodatuskromatografiällä (size exclusion chromatography, SEC) ei havaita aggregaattien muodostumista, kun on säilytetty 136 päivää 4 °C:ssa.
15
Esimerkki 2
Esimerkki 1 toistetaan, kuitenkin siten, että liuos sisältää myös 200 mM mannitolia. Stabiilisuustestaus suoritetaan 20 kuten esimerkissä 1, mutta vaihdellen säilytyslämpötiloja, kuten alla olevasta taulukosta nähdään, kokeiden nopeuttamiseksi .
Säilytyslämpötila/aika [hybridi-a-interferoni]% __piikin kokonaispinta-alasta , 25 25 °C lähtöarvo 96,33 '5' 1 viikko 96,07 2 viikkoa 94,59 3 viikkoa 94,07 4 viikkoa 93,51 30 6 viikkoa 91,83 _13 viikkoa__86,57_ 30 °C lähtöarvo 96,32 3 viikkoa 93,22 6 viikkoa 87,72 35 13 viikkoa__78,91_ 40 °C lähtöarvo 96,34 f 1 viikko 94,39 2 viikkoa 86,04 _ 6 pilkkoa ___ 68,99_ 40
Hajoaminen näyttää seuraavan näennäistä ensimmäisen kertaluokan kinetiikkaa. Käyttäen esimerkissä 1 kuvattua mene- 6 111222 telmää saadaan formulaatiolle odotettavissa olevaksi säily-vyysajaksi 6 viikkoa 25 °C:ssa.
Esimerkki 3 5
Stabiilin 0,3 mg/ml hybridi-a-interferoni BDBB:tä sisältävän glysiiniliuosformulaation valmistus pH:ssa 4: Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 1 on ku-10 vattu, hybridi-a-interferoni BDBB:n varastokantaliuos (2,6 mg/ml 200 mM ammoniumkloridissa/20 mM tris(hydroksimetyy-li)metyyliamiinissa pH:ssa 7,0) muunnetaan liuokseksi, jossa on 0,3 mg/ml proteiinia 80 mM glysiini/HCl-puskurissa pH:ssa 4,0.
15
Stabiilin hybridi-a-interferoni BDBB:n glysiiniliuosformulaation stabiilisuustestaus pH 4,0:ssa suoritetaan seuraten esimerkissä 1 kuvattua menetelmää. Tulokset ovat: 20 4 °C säilytysaika/päiviä [hybridi-a-interferoni]% __piikin kokonaispinta-alasta 1ähtöarvo 96,93 9 96,04 19 95,50 21 96,49 25 44 95,83 49 95,45 92 95,50 136 95,26 • j—________ 30 Hajoaminen näyttää seuraavan näennäistä ensimmäisen kertaluokan kinetiikkaa. Käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saadaan formulaatiolle odotettavissa olevaksi säily-vyysajaksi ainakin 18 kuukautta 4 °C:ssa.
t * 35 SEC:n avulla ei havaita mitään merkittävää aggregoitumista, kun on säilytetty 4 °C:ssa 136 päivää. , 7 111222
Esimerkki 4
Esimerkki 3 toistetaan, kuitenkin siten, että liuos sisältää myös 200 mM mannitolia. Stabiilisuustestaus suoritetaan 'J 1 5 samoin kuin esimerkissä 3, mutta säilytys tapahtuu eri lämpötiloissa, kuten alla esitetään.
varastointilämpötila/aika [hybridi-a-interferoni]% __piikin kokonaispinta-alasta 4 PC lähtöarvo 98,03 10 1 viikko 97,73 4 viikkoa 96,92 8 viikkoa 97,73 15 viikkoa 97,64 20 viikkoa 97,54 15 30 viikkoa__97, 60_ 40 °C lähtöarvo 98,03 1 viikko 95,22 2 viikkoa 92,97 4 viikkoa_84, 61_ 20
Hajoaminen näyttää seuraavan näennäistä ensimmäisen kertaluokan kinetiikkaa. Käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saadaan formulaatiolle odotettavissa olevaksi säily-vyysajaksi ainakin 5 vuotta 4 °C:ssa.
25 SEC:n avulla ei havaita mitään merkittävää aggregoitumista, kun on säilytetty 4 °C:ssa 20 viikkoa tai 40 °C:ssa 4 viikkoa.
30 Esimerkki 5
Esimerkki 3 toistetaan, kuitenkin siten, että glysiinin konsentraatio glysiini/HCl-puskurissa on 318 mM. Stabiilini suustestaus suoritettiin samoin kuin esimerkissä 3, mutta 35 säilytys tapahtui eri lämpötiloissa, kuten alla esitetään.
f 8 111222 säilytyslämpötila/aika [hybridi-a-interferoni]% __piikin kokonaispinta-alasta 4 °C lähtöarvo 97,22 2 viikkoa 96,34 4 viikkoa 96,46 5 _8 viikkoa_ 95,66 40 °C lähtöarvo 97,22 1 viikko 91,16 2 viikkoa 85,60 4 viikkoa 77,41 10
Hajoaminen näyttää seuraavan näennäistä ensimmäisen kertaluokan kinetiikkaa. Käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää saadaan formulaatiolle odotettavissa olevaksi säily-vyysajaksi ainakin 6 kuukautta 4 °C:ssa.
15
Mt » # 4 9 111222
Sekvenssilletaus
Yleiset tiedot: (i) Hakija:
(A) Nimi: Ciba-Geigy AG
(B) Katu: Klybeckstrasse 141 < (C) Kaupunki: Basel (E) Maa: Sveitsi (F) Postinumero: 4002 (G) Puhelin: 061 969 1111 (H) Telefax: 061 969 7976 (I) Telex: 962991 (ii) Keksinnön nimitys: Menetelmä hybridi-a-interferoni- liuoksen valmistamiseksi (iii) Sekvenssien lukumäärä: 1 (iv) Konekoodimuoto: (A) Välinetyyppi: Levyke (B) Tietokone: IBM PC-yhteensopiva
(C) Käyttöjärjestelmä: PC-DOS/MS-DOS
(D) Ohjelmisto: Chemtext Versio 1.50
Sekvenssi ID NO:l (i) Sekvenssin ominaispiirteet: (A) Pituus: 166 aminohappoa (B) Tyyppi: aminohappo (C) Juosteisuus: yksisäikeinen (D) Topologia: lineaarinen (ii) Molekyylityyppi: proteiini ·[ (iii) Hypoteettinen: Ei (iv) Anti-sense: ei
(v) Nimi: yhdistelmä-interferoni-a-BDBB
• » t
A
10 111222
Cys Asp Leu Pro Gin Thr His Ser Leu Gly Asn Arg Arg Ala Leu lie 5 10 15
Leu Leu Ala Gin Met Arg Arg lie Ser Pro Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30
Arg His Asp Phe Glu Phe Pro Gin Glu Glu Phe Asp Asp Lys Gin Phe 35 40 45
Gin Lys Ala Gin Ala He Ser Val Leu His Glu Met He Gin Gin He 50 55 60
Phe Asn Leu Phe Thr Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Asp 65 70 75 80
Leu Leu Asp Lys Phe Cys Thr Glu Leu Tyr Gin Gin Leu Asn Asp Leu 85 90 95
Glu Ser Cys Val Met Gin Glu Val Gly Val He Glu Ser Pro Leu Met 100 105 110
Tyr Glu Asp Ser He Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gin Arg lie Thr 115 120 125
Leu Tyr Leu Thr Glu Lys Lys Tyr Ser Ser Cys Ala Trp Glu Val Val 130 135 140
Arg Ala Glu He Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser He Asn Leu Gin Lys 145 150 155 160
Arg Leu Lys Ser Lys Glu 165 (ix) Ominaispiirre: • · : : (A) Nimi/selitys: disulfidisidos (B) Sijainti: aminohaposta 1 aminohappoon 99 (ix) Ominaispiirre: (A) Nimi/selitys: disulfidisidos (B) Sijainti: aminohaposta 29 aminohappoon 139
Claims (13)
1. Menetelmä hybridi-a-interferonin stabiilin liuoksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että otetaan hybridi-a- 5 interferonin liuos, joka on ei-farmaseuttisesti hyväksyttävässä puskurisysteemissä, ja vaihdetaan mainittu puskurisysteemi farmaseuttisesti hyväksyttävään puskurisysteemiin, joka on farmaseuttisesti hyväksyttävä puskuri, jonka pH on 3,0-5,0. 10
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ei-farmaseuttisesti hyväksyttävän puskurisysteemin pH on 7.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti hyväksyttävä puskuri on puskuri, jonka pH on 4,0-4,5.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että farmaseuttisesti hyväksyttävän puskurisysteemin puskuri on glysiini/HCl tai natriumsitraatti.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että farmaseuttisesti hyväksyttävän puskurisysteemin puskurin konsentraatio liuoksessa on 20-400 mM.
6. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu < 30 siitä, että glysiini/HCl -konsentraatio liuoksessa on ,( 50-150 mM.
7. Jonkin edellä mainitun vaatimuksen mukainen menetelmä, .. tunnettu siitä, että hybridi-a-interferoni on a-interferoni
35 BDBB (SEQ ID NO:l). 111222
8. Jonkin edellä mainitun vaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hybridi-a-interferonin konsentraatio liuoksessa on 0,1-1,5 mg/ml. 5
9. Jonkin edellä mainitun vaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hybridi-a-interferonin konsentraatio liuoksessa on 0,2-0,4 mg/ml.
10. Jonkin edellä mainitun vaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hybridi-a-interferonin stabiili liuos sisältää myös farmaseuttisesti hyväksyttävän polyolin.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu 15 siitä, että polyoli on mannitoli, sakkaroosi tai glukoosi.
12. Patenttivaatimuksen 10 tai 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyolin konsentraatio liuoksessa on 20-500 mM. 20
13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mannitolin konsentraatio liuoksessa on 100-250 mM. ♦ 111222
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9316849 | 1993-08-13 | ||
| GB939316849A GB9316849D0 (en) | 1993-08-13 | 1993-08-13 | Pharmaceutical compositions |
| GB9405879 | 1994-03-24 | ||
| GB9405879A GB9405879D0 (en) | 1994-03-24 | 1994-03-24 | Pharmaceutical compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI943705A0 FI943705A0 (fi) | 1994-08-10 |
| FI943705A FI943705A (fi) | 1995-02-14 |
| FI111222B true FI111222B (fi) | 2003-06-30 |
Family
ID=26303371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI943705A FI111222B (fi) | 1993-08-13 | 1994-08-10 | Menetelmä hybridi-alfa-interferoniliuoksen valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5609868A (fi) |
| EP (1) | EP0641567B1 (fi) |
| JP (1) | JP3745395B2 (fi) |
| KR (1) | KR100351495B1 (fi) |
| AT (1) | ATE190498T1 (fi) |
| AU (1) | AU679233B2 (fi) |
| CA (1) | CA2129921C (fi) |
| CY (1) | CY2230B1 (fi) |
| DE (1) | DE69423402T2 (fi) |
| DK (1) | DK0641567T3 (fi) |
| ES (1) | ES2144034T3 (fi) |
| FI (1) | FI111222B (fi) |
| GR (1) | GR3033239T3 (fi) |
| HU (1) | HU224613B1 (fi) |
| IL (1) | IL110566A (fi) |
| NO (1) | NO315843B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ264218A (fi) |
| PT (1) | PT641567E (fi) |
| TW (1) | TW249202B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020102236A1 (en) * | 1994-12-08 | 2002-08-01 | Taylor Peter William | Liposomal interferon hybrid compositions |
| EA002754B1 (ru) * | 1996-12-24 | 2002-08-29 | Байоджен, Инк. | Устойчивые жидкие составы интерферона |
| US20030190307A1 (en) * | 1996-12-24 | 2003-10-09 | Biogen, Inc. | Stable liquid interferon formulations |
| KR19990075253A (ko) * | 1998-03-18 | 1999-10-15 | 성재갑 | 약학적으로 안정한 인터페론 제 |
| US6685933B1 (en) | 1998-07-28 | 2004-02-03 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Interferon α hybrids |
| ES2167189B1 (es) * | 1999-12-17 | 2003-04-01 | Lipotec Sa | Formulacion farmaceutica estable para la administracion intravenosa o intramuscular, de principios activos peptidicos |
| AU3070702A (en) | 2000-11-07 | 2002-05-21 | Chiron Corp | Stabilized inteferon compositions |
| US6887462B2 (en) * | 2001-04-09 | 2005-05-03 | Chiron Corporation | HSA-free formulations of interferon-beta |
| AR044302A1 (es) * | 2003-05-13 | 2005-09-07 | Ares Trading Sa | Formulaciones con proteinas liquidas estabilizadas en recipientes farmaceuticos |
| WO2007000769A2 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | RECOMBINANT INTERFERON α2 (IFNα2) MUTANTS |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59196823A (ja) * | 1983-04-20 | 1984-11-08 | Sunstar Inc | 皮膚および粘膜の真菌症治療用外用剤 |
| US4855238A (en) * | 1983-12-16 | 1989-08-08 | Genentech, Inc. | Recombinant gamma interferons having enhanced stability and methods therefor |
| PT82249B (en) * | 1985-03-25 | 1988-01-07 | Schering Corp | Process for preparing stable gamma-interferon formulations |
| EP0205404B1 (en) * | 1985-06-11 | 1992-07-15 | Ciba-Geigy Ag | Hybrid interferons |
| US4847079A (en) * | 1985-07-29 | 1989-07-11 | Schering Corporation | Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal |
| IL88233A (en) * | 1987-11-03 | 1993-08-18 | Genentech Inc | Gamma interferon formulation |
| EP0331635A3 (en) * | 1988-02-29 | 1990-02-28 | The Board of Regents of the University of Texas System | Preparations for treating bladder cancer |
-
1994
- 1994-07-18 TW TW083106518A patent/TW249202B/zh active
- 1994-08-04 IL IL11056694A patent/IL110566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-08-05 AU AU68939/94A patent/AU679233B2/en not_active Ceased
- 1994-08-05 JP JP18465494A patent/JP3745395B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-10 EP EP94305930A patent/EP0641567B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 ES ES94305930T patent/ES2144034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 FI FI943705A patent/FI111222B/fi active
- 1994-08-10 DK DK94305930T patent/DK0641567T3/da active
- 1994-08-10 PT PT94305930T patent/PT641567E/pt unknown
- 1994-08-10 DE DE69423402T patent/DE69423402T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-10 AT AT94305930T patent/ATE190498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 US US08/288,671 patent/US5609868A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-11 NZ NZ264218A patent/NZ264218A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-11 CA CA002129921A patent/CA2129921C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-12 KR KR1019940019883A patent/KR100351495B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 NO NO19942983A patent/NO315843B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 HU HU9402356A patent/HU224613B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-14 GR GR20000400921T patent/GR3033239T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-30 CY CY0100020A patent/CY2230B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY2230B1 (en) | 2003-04-18 |
| NZ264218A (en) | 1995-07-26 |
| DE69423402T2 (de) | 2000-08-03 |
| DE69423402D1 (de) | 2000-04-20 |
| AU679233B2 (en) | 1997-06-26 |
| TW249202B (fi) | 1995-06-11 |
| FI943705A0 (fi) | 1994-08-10 |
| GR3033239T3 (en) | 2000-09-29 |
| DK0641567T3 (da) | 2000-08-14 |
| IL110566A (en) | 1999-12-22 |
| EP0641567A1 (en) | 1995-03-08 |
| HUT68692A (en) | 1995-07-28 |
| FI943705A (fi) | 1995-02-14 |
| ES2144034T3 (es) | 2000-06-01 |
| KR950005325A (ko) | 1995-03-20 |
| NO942983L (no) | 1995-02-14 |
| JP3745395B2 (ja) | 2006-02-15 |
| KR100351495B1 (ko) | 2003-02-19 |
| CA2129921A1 (en) | 1995-02-14 |
| PT641567E (pt) | 2000-08-31 |
| IL110566A0 (en) | 1995-01-24 |
| US5609868A (en) | 1997-03-11 |
| NO315843B1 (no) | 2003-11-03 |
| CA2129921C (en) | 2006-12-05 |
| EP0641567B1 (en) | 2000-03-15 |
| HU224613B1 (hu) | 2005-11-28 |
| HU9402356D0 (en) | 1994-10-28 |
| AU6893994A (en) | 1995-02-23 |
| NO942983D0 (no) | 1994-08-12 |
| JPH07145070A (ja) | 1995-06-06 |
| ATE190498T1 (de) | 2000-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7441892B2 (ja) | ペグ化ブタインターフェロンおよびその使用方法 | |
| FI95002C (fi) | Menetelmä glykosyloimattoman yhdistelmäinterferoni- :n stabiilien, farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi | |
| JP4988562B2 (ja) | 安定化したインターフェロン液体製剤 | |
| US7173008B2 (en) | Lyophilized HGF preparations | |
| FI111222B (fi) | Menetelmä hybridi-alfa-interferoniliuoksen valmistamiseksi | |
| UA80331C2 (en) | Human serum albumin-free stabilised interferon liquid formulations | |
| HU202883B (en) | Process for producing and purifying alpha interferon | |
| Le et al. | Purification and properties of a novel recombinant human hybrid interferon, σ-4 α2/α1 | |
| KR101191536B1 (ko) | 안정화된 인터페론 액상 제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: NOVARTIS AG |