FI105527B - Menetelmä purukumikoostumuksen valmistamiseksi - Google Patents

Description

105527

Menetelmä purukumikoostumuksen valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av en tuggummikomposition Tämä hakemus on jakamalla erotettu hakemuksesta FI-920300.

5 Tekninen ala Tämä keksintö koskee menetelmää sellaisen purukumikoostumuksen valmistamiseksi, josta aktiivisia aineita vapautuu nopeutetusti säädellyllä tavalla ja joka käsittää yhden tai useampia aktiivisia aineita, lisäaineita, purukumin perusaineen ja mahdollisesti tavallisia apuaineita, jossa menetelmässä purukumin perusaine valmiste-10 taan tavanomaisten purukumin perusaineen ainesosien perusteella, minkä jälkeen valmistetaan tavanomaisella tavalla purukumikoostumus, johon samalla lisätään yhtä tai useampaa aktiivista ainetta ja lisäaineita sekä mahdollisesti tavallisia apuaineita.

Keksinnön tausta 15 Viimeksi kuluneina vuosina on osoitettu suurta mielenkiintoa sellaisten menetelmien saamiseksi käyttöön, joilla aktiivisten aineiden vapauttaminen purukumista saataisiin toteutetuksi säädellyllä tavalla. Tämä laaja kiinnostus johtuu osaksi halusta käyttää purukumia annostelusysteeminä esimerkiksi lääkkeille ja osittain halusta kyetä vapauttamaan kohtuullisina määrinä suhteellisen lyhyen pureskelujakson ku-20 luessa kalliita ainesosia, kuten aromiaineita ja erittäin tehokkaita (tai voimakkaita) : : makeutusaineita.

Aineiden vapautumisaste ja vapautumisnopeus purukumista määräytyy monien tekijöiden perusteella. Ratkaisevan tärkeä ominaisuus on aineen liukoisuus. Olennaisesti vesiliukoinen aine vapautuu siten yleensä nopeasti, kun taas olennaisesti rasvaliu-25 koinen ainesosa on sitoutunut vaihtelevalla lujuudella purukumin veteen liukenemattomiin ainesosiin; viimeksi mainitun aineen käyttö johtaa hitaampaan ja toisinaan liian vähäiseen vapautumiseen tavanomaisen pureskelujakson aikana.

Purukumikoostumuksessa olevien liukoisten ja liukenemattomien ainesosien välinen suhteellinen osuus, purukumipalan koko sekä pureskelun voimakkuus ja purukumin 30 pureskelijan syljeneritys vaikuttavat myös merkittävästi vapautumiseen. Tavallisesti ei ole mahdollista eikä haluttavaa muuttaa viimeksi mainittuja tekijöitä.

m 2 105527 Tästä syystä johtuen on tarpeellista käyttää muita menetelmiä niissä tapauksissa, joissa vapautumiseen halutaan vaikuttaa. Yleensä näissä menetelmissä pyritään vaikuttamaan aineen liukenemisnopeuteen käyttämällä päällysteitä, absorptiota tai adsorptiota tai kapseloimalla aine muihin materiaaleihin. Heikon vesiliukoisuuden 5 omaavien aineiden yhteydessä voidaan käyttää hydrofiilisiä yhdisteitä keinona, jolla aine saadaan vapautumaan paremmin ja nopeammin. Esimerkkejä tällaisista suhteellisen pienen liukoisuuden omaavista aineista ovat esimerkiksi aromiaineet ja suhteellisen niukkaliukoiset, mutta voimakkaasti makeuttavat makeutusaineet, kuten sakkariini ja aspartaami, sekä monet lääkeaineet.

10 Purukumin valmistuksessa hyvin tunnettu ongelma on, että ainoastaan pieni osa lisätyistä aromiaineista vapautuu purukumista normaalin 2-10 minuutin mittaisen pures-kelujakson kuluessa. Ei ole harvinaista, että vapautuneen aromiaineen määrä, ilmoitettuna prosenttiyksiköissä lisätyn aromiaineen kokonaismäärästä, on seuraavaa suuruusluokkaa: 15 2 minuutin pureskelun jälkeen 5-15% 5 minuutin pureskelun jälkeen 7-20 % 10 minuutin pureskelun jälkeen 10-25 %.

Tämä tarkoittaa sitä, että hyvin suuri osa, 75-90 %, lisätyistä aromiaineista menee hukkaan, kun purukumi heitetään pois. Tämä on syynä siihen, että purukumiin käy-20 tetään suhteellisen suuri määrä aromiaineita muihin makeisiin verrattuna. Koska aromiaineet ovat usein kalliita ainesosia, niiden määrä purukumikoostumuksessa, vaikka se purukumikoostumuksessa onkin tavallisesti noin 0,5-2 %, vaikuttaa suuresti hintaan ja sen seurauksena tuotteen kilpailukykyyn.

Viime vuosina on tutkittu laajalti purukumin käyttömahdollisuuksia lääkeaineiden 25 annosteluvälineenä. Tämä annostelusysteemi on osoittautunut erityisen sopivaksi kun halutaan saada aikaan paikallinen vaikutus suuontelossa tai nielussa, tai kun vaaditaan, että lääkeaine absorboituu suun limakalvojen kautta, sellaisissa tapauksis-·* sa, joissa halutaan välttää niin sanottu elimistööntulotapa ("first pass") -vaikutus, eli aineen hajoaminen maksan aineenvaihdunnassa sen tullessa elimistöön ensimmäistä 30 kertaa, tai siinä tapauksessa, että lääkeaine on herkkä ruuansulatuskanavassa vallitseville olosuhteille.

On tarjottu käyttöön useita menetelmiä sellaisen purukumikoostumuksen valmista-’ miseksi, joka kykenee vapauttamaan spesifisiä komponentteja säädellyllä tavalla.

Niinpä tunnetaan monia valmistusmenetelmiä, joilla tietyt aromiaineet ja erittäin 3 105527 voimakkaat makeutusaineet saadaan vapautumaan paremmin ja joiden tarkoituksena on pitkittää makuaistimusta purukumia pureskeltaessa.

US-patenttijulkaisussa 4 238 475 kuvataan purukumi, joka käsittää veteen liukenemattoman terapeuttisen ainesosan, joka on päällystetty vesiliukoisella päällystysai-5 neella, jotta saadaan estettyä terapeuttisen komponentin imeytyminen takaisin purukumin perusaineeseen. Terapeuttisen aineen vapautuminen riippuu kuitenkin siitä, että päällyste pysyy ehjänä pureskelun ajan. Tämän tuloksena terapeuttinen komponentti ei pääse suoraan kosketukseen suuontelon kanssa eikä sitä siksi voida käyttää sellaisten lääkeaineiden yhteydessä, jotka on tarkoitettu vaikuttamaan pai-10 kallisesti suuontelossa ja nielussa. Valmistusmenetelmä on lisäksi monimutkainen ja sitä mutkistaa vielä se, ettei päällyste saa rikkoutua valmistuksen aikana.

EP-patenttihakemusjulkaisussa 227 603 kuvataan pureskeltava annostelusysteemi, joka käsittää lesitiinillä, polyoksialkyleenillä, glyseridillä jne. päällystetyn aktiivisen aineen, joka päällystyksen jälkeen on yhdistetty muun muassa gelatiinista, vedestä 15 ja makeutusaineesta koostuvaan matriisisysteemiin. Myös tässä tapauksessa aktiivinen aine jatkaa kulkuaan suuontelosta päällystetyssä muodossa eikä tästä syystä saa aikaan paikallista vaikutusta.

EP-patenttihakemusjulkaisussa 229 000 kuvataan menetelmä ja purukumi, joka on tarkoitettu aktiivisen aineen, mukaan luettuna lääkeaineet, erittäin voimakkaat ma-20 keutusaineet ja aromiaineet, suojaamiseen ja sen vapautumisen säätelyyn. Aktiiviseen aineeseen lisätään hydrofobinen päällyste käyttäen polyvinyyliasetaatin ja pehmentimen sulaa seosta, minkä jälkeen seos jäähdytetään, jauhetaan, seulotaan ja sekoitetaan tavanomaisiin purukumin ainesosiin. Julkaisussa on mainittu, että voidaan saada aikaan suuruusluokaltaan 10-20 minuutin mittainen vapautumisen viiväs-25 tyminen, mutta tämä ei kuitenkaan automaattisesti johda vapautuneiden aineiden kokonaismäärän kasvamiseen. Menetelmä on melko monimutkainen ja vaatimuksena on, että aktiivinen aine kestää valmistusprosessissa käytettävät lämpötilat.

.· EP-patenttihakemusjulkaisussa 217 109 kuvataan purukumi, jossa muiden muassa farmaseuttisten aineiden, elintarvikelisäaineiden ja makeisten lisäaineiden pitkitty-30 nyt ja säädelty vapautuminen saadaan aikaan esimerkiksi selluloosayhdisteiden, polyvinyylipyrrolidonin, tärkkelyksen tai sakkaroosin jne. avulla. Menetelmä on kuitenkin monimutkainen ja vaikeasti säädeltävissä.

4 105527 US-patenttihakemusjulkaisuissa 4 493 849 ja 4 597 970 kuvataan, että lesitiiniä voidaan käyttää purukumissa parantamaan purukumin tuntua suussa sekä lisäämään kostumisominaisuuksia ja rakennetta.

US-patenttijulkaisussa 4 518 615 kuvataan purukumin perusainekoostumus, joka ei 5 tartu tekohampaisiin, poistettavissa oleviin ja kiinnitettyihin suuproteeseihin, ham-maspaikkoihin eikä luonnollisiin hampaisiin, mainitun purukumin perusainekoostu-muksen sisältäessä painoprosentteina noin 10-30 % elastomeeria, 2-18 % elasto-meeriliuotinta, 15-45 % polyvinyyliasetaattia, 2,0-10 % emulgointiainetta, 0,5-15 % pienen molekyylipainon omaavaa polyetyleeniä, 0,5-10 % vahoja, 10-40 % pehmen-10 nintä ja 0-5 % täyteaineita.

DK-patenttihakemusjulkaisussa 5386/83 kuvataan menetelmä, jolla saadaan aikaan pidempi vaikutusaika suuontelossa hoidettaessa suuontelon sieni-infektioita. Tämä saadaan aikaan formuloimalla sieniä tuhoavia aktiivisia aineita, erityisesti imidatso-li- ja triatsolijohdannaisia, erityisten geelejä muodostavien aineiden, kuten selluloo-15 saeetterien, natriumalginaatin ja propyleeniglykolialginaatin kanssa, jotta aktiivinen aine saadaan kiinnittymään paremmin suuonteloon. On kuitenkin epämiellyttävää ja vaikeaa pitää tällaisia hyytelömäisiä valmisteita suussa pitkään ja aktiivisen aineen vaikutus vaihtelee huomattavasti riippuen siitä, kuinka pitkään sitä pidetään suussa.

US-patenttijulkaisussa 4 514 382 kuvataan suussa käytettäviin koostumuksiin tarkoi-20 tettu menetelmä veteen liukenemattoman ientulehdusta ehkäisevän aineen, imidat-solyyli-1, l-(p-kloorifenoksi)-3,3-dimetyyli-2-butanonin tekemiseksi liukoiseksi. Suussa käytettävinä koostumuksina on mainittu suuvedet, purukumi, hammasjauhe ja hammastahna, mutta ainoastaan käyttö suuvesissä ja hammastahnassa on dokumentoitu. Jos ammattimies edellä mainitun US-patentin perusteella yrittää valmistaa 25 purukumin käyttäen ilmoitettuja määriä liukoiseksi tekevää ainetta, havaitaan useimpia purukumin perusaineita käytettäessä, että purukumin perusaine myös muuttuu liukoiseksi, joka tarkoittaa sitä, että purukumi hajoaa pureskeltaessa eikä siten ole lainkaan hyväksyttävissä.

• I

Niinpä on vielä olemassa tarve saada hyväksyttävä purukumikoostumus, jolla kye-30 tään annostelemaan suhteellisen vähän liukenevaa aktiivista ainetta siten, että se tehoaa paikallisesti suuontelossa ja nielussa tai että se absorboituu suun limakalvojen läpi, ja jota on silti miellyttävä ottaa tai käyttää halutaanpa sitten lääketieteellistä tai makuelämyksen antavaa vaikutusta, kuten niissä tapauksissa, joissa aktiivinen aine on esimerkiksi lääkeaine tai aromiaine, tässä järjestyksessä mainittuna.

5 105527

On tehty se yllättävä havainto, että on mahdollista saada aikaan purukumikoostu-mus, josta aktiivisia aineita vapautuu nopeutetusti säädellyllä tavalla ja joka käsittää yhden tai useampia aktiivisia aineita, tietyn valitun purukumin perusaineen ja tavalliset apuaineet ja lisäaineet.

5 Keksinnön kuvaus Tämän keksinnön mukaisesti on saatu aikaan menetelmä sellaisen purakumikoos-tumuksen valmistamiseksi, josta aktiivisia aineita vapautuu nopeutetusti säädellyllä tavalla ja joka käsittää yhden tai useampia aktiivisia aineita, lisäaineita, purukumin perusaineen ja mahdollisesti tavallisia apuaineita, jossa menetelmässä purukumin 10 perusaine valmistetaan tavanomaisten purukumin perusaineen ainesosien perusteella, minkä jälkeen valmistetaan tavanomaisella tavalla purukumikoostumus, johon samalla lisätään yhtä tai useampaa aktiivista ainetta ja lisäaineita sekä mahdolliseti tavallisia apuaineita, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että käytetään purukumin perusainetta, jossa hartsiosa käsittää ainakin 25 paino-% hartsia, joka on valittu jou-15 kosta terpeenihartsit, polymeroituneen hartsin glyseroliesteri, polymeroituneen hartsin pentaerytritoliesteri, puu- tai kumihartsin pentaerytritoliesteri, osittain hydratun puu- tai kumihartsin pentaerytritoliesteri, osittain hydratun puu- tai kumihartsin glyseroliesteri ja suurimolekyyliset polyvinyyliasetaattihartsit, joiden molekyylipaino on vähintään 30 000, ja että lisätään 1-10 paino-% vähintään yhtä liukoiseksi teke-20 vää ainetta, mainitun liukoiseksi tekevän aineen HLB-arvon ollessa 6-10 tai 14-20.

Tämän keksinnön mukaiselle tietylle sovellutusmuodolle on ominaista, että aktiivinen aine sekoitetaan perusteellisesti liukoiseksi tekevään aineeseen, mahdollisesti kuumentaen, ennen kuin se sekoitetaan purukumikoostumukseen.

Jos käytetään kantaja-ainetta, voidaan menetelmä edullisesti suorittaa muodostamal-25 la aktiivisesta aineesta kiinteä dispersio kantaja-aineeseen ennen aktiivisen aineen sekoittamista liukoiseksi tekevään aineeseen.

Niinpä tämän keksinnön mukaisesti on havaittu, että on mahdollista kohottaa olennaisesti heikosti vesiliukoisten aineiden vapautunutta määrää verrattuna vapautumiseen tavanomaisista koostumuksista, joissa ei ole käytetty liukoiseksi tekevää ainet-30 ta.

Yleensä on oletettu, että purukumiin voidaan lisätä ainoastaan pieniä määriä pinta-. aktiivista ainetta ja teoreettiselta kannalta voitaisiin olettaa, että suurempien määrien lisääminen yleensä johtaisi koko purukumin perusainesosan erittäin voimakkaaseen 105527 pehmenemiseen ja liukenemiseen. On kuitenkin havaittu, ettei näin tapahdu silloin, kun purukumin perusaineena käytetään sellaista ainetta, jonka hartsiosa sisältää ainakin 25 paino-% edellä mainittuja erityisen sopivia hartseja. Joissain tapauksissa tällaiset purukumin perusaineet voivat itsessään sisältää pinta-aktiivista ainetta, jolla 5 on heikko liukoiseksi tekevä vaikutus, kuitenkin tavallisesti ainoastaan pieninä pitoisuuksina, kuten esimerkiksi 0-12 paino-% purukumin perusaineesta ja tavallisesti 0-6 paino-% siitä. Tällaiset pinta-aktiiviset aineet, jotka toimivat yleensä emulgoin-tiaineina, vaikuttavat purukumin perusaineeseen emulgoimalla siihen vettä. On käynyt ilmi, että näillä emulgointiaineilla on heikko liukoiseksi tekevä vaikutus puraku-10 miin lisättyihin aktiivisiin aineisiin, mutta tämä vaikutus on tavallisesti vähäinen verrattuna tämän keksinnön mukaisesti käytettyjen liukoiseksi tekevien aineiden aikaansaamaan vaikutukseen. Tässä kuvauksessa esitetyt liukoiseksi tekevien aineiden määrät eivät käsitä sellaisia mahdollisia pinta-aktiivisia aineita, joita tavanomaisesti jo sisältyy lähtömateriaalina käytettävään purukumin perusaineeseen.

15 Tämän keksinnön mukaisesti on havaittu, että mainittua purukumin perusainetta käytettäessä liukoiseksi tekevän aineen pelkällä sekoittamisella tai vaihtoehtoisesti yksinkertaisen esisekoituksen avulla ja seosta lämmittämättä on mahdollista saada aktiiviset aineet vapautumaan paremmin purukumin pehmentymättä tästä haittaavas-ti.

20 On havaittu, että liukoiseksi tekevän aineen määrä on se ratkaiseva tekijä, joka määrää ennakolta määrätyn aktiivisen aineen vapautumisasteen. Jos kyseessä ovat aktiiviset aineet, jotka vapautuvat heikosti ilman liukoiseksi tekevää ainetta (esimerkiksi 10-40 paino-% 10 minuutin pureskelun jälkeen) on yleensä tarpeen lisätä yli 1 paino-% liukoiseksi tekevää ainetta positiivisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. Jos ky-25 seessä ovat aktiiviset aineet, jotka vapautuvat hyvin heikosti ilman lisättyä liukoiseksi tekevää ainetta (esimerkiksi muutama paino-% 10 minuutin pureskelun jälkeen), havaitaan vapautumisen lisääntyvän merkittävästi pelkästään lisäämällä 1 paino-% liukoiseksi tekevää ainetta. Lisättävän liukoiseksi tekevän aineen määrän ylä-raja riippuu purukumiformulaatiosta, purukumin perusaineen tyypistä, aktiivisen ai-30 neen tyypistä sekä sen määrästä eikä vähiten liukoiseksi tekevän aineen tyypistä. Yleensä ei ole mahdollista lisätä enempää kuin 30 paino-% liukoiseksi tekevää ainetta ilman, että purukumin koostumus muuttuu täysin mahdottomaksi hyväksyä, ja yleensä tällaiset suuret määrät eivät ole tarpeellisia tai haluttavia, koska ne usein johtavat liian nopeaan vapautumiseen. Liukoiseksi tekevän aineen tyypin ja sen 35 määrän valinta riippuu siten aina aktiivisen aineen tyypistä ja kyseessä olevasta purukumiformulaatiosta. Kokeet ovat osoittaneet, että hyvä vapautuminen saadaan ai- 7 105527 kaan liukoiseksi tekevän aineen pitoisuuden ollessa 1-10 paino-%, edullisesti 3-6 paino-% ilman, että koostumus muuttuu mahdottomaksi hyväksyä.

Tämän keksinnön mukainen etu on lisäksi se, että käytetty liukoiseksi tekevä aine on yleensä halpa ainesosa, joka ei havaittavasti vaikuta purukumikoostumuksen hintaan 5 käytettyinä pitoisuuksina, eikä se vaadi kalliiden erikoislaitteiden hankkimista.

Tämän keksinnön etu on lisäksi se, että nyt on mahdollista valmistaa tuotteita, joiden makuprofiili ja/tai -vaikutus on uusi, koska vapautuu aktiivisia aineita, joita niiden heikosta vapautumisnopeudesta johtuen ei ollut aikaisemmin taloudellisesti järkevää käyttää tai se ei ollut lainkaan mahdollista ja koska niitä voidaan vapauttaa 10 muina osuuksina.

Lisäksi useita liukoiseksi tekeviä aineita on jo hyväksytty käytettäväksi elintarvikkeissa tai hyväksytty käytettäväksi lääkkeissä.

Tiedetään, että asettamalla aktiivisia aineita purukumin raekerrokseen voidaan saada aikaan nopeampi ja suurempi vapautuminen kuin tavanomaisella menetelmällä, jos-15 sa aktiivista ainetta lisätään purukumin ydinosaan. Kokemus kuitenkin osoittaa, että tämän periaatteen käyttämisen seurauksena on, että vaikka suurempi osa aktiivisesta aineesta vapautuu, niin suuri osa mainitusta aktiivisesta aineesta imeytyy uudelleen purukumin perusaineeseen pureskelujakson alussa, mistä kokonaisuudessaan saadaan ainoastaan suhteellisen pieni hyöty siinä, että ainetta vapautuu enemmän pu-20 reskelun ensimmäisen minuutin aikana. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetulla purukumikoostumuksella on toisaalta mahdollista saada aikaan täydellisempi vapautuminen pidemmän pureskelujakson aikana ja on myös teknisesti helpompaa lisätä aktiivinen aine purukumin ydinosaan verrattuna siihen, että se lisätään raekerrok-seen.

25 Tämän keksinnön sovellettavuusalue käy laajemmin ilmi seuraavasta yksityiskohtaisesta kuvauksesta. Tulisi kuitenkin ymmärtää, että yksityiskohtainen kuvaus ja spesifiset esimerkit, jotka kuvaavat tämän keksinnön mukaisia edullisia sovellutusmuo-toja, on esitetty ainoastaan tämän keksinnön valaisemiseksi, koska tämän keksinnön henkeen ja sen suojapiiriin kuuluvat muutokset ja modifikaatiot ovat ammattimiehil-30 le selviä tämän yksityiskohtaisen kuvauksen perusteella.

Tämän purukumikoostumuksen tietylle sovellutusmuodolle on ominaista, että purukumin perusaineen hartsikomponentti sisältää vähintään 40 % hartsia, joka voi olla terpeenihartsia, polymeroituneen hartsin glyseroliesteriä, puu- tai kumihartsin penta- 105527 erytritoliesteriä, osittain hydratun puu- tai kumihartsin pentaerytritoliesteriä, osittain hydratun puu- tai kumihartsin glyseroliesteriä tai suurimolekyylistä polyvinyyliase-taattihartsia, jonka molekyylipaino on vähintään 30 000.

Toisessa edullisessa sovellutusmuodossa purukumikoostumukselle on ominaista, 5 että purukumin perusaineen hartsikomponentti sisältää luonnosta peräisin olevaa tai synteettistä terpeenihartsia.

Periaatteessa kaikentyyppisiä pinta-aktiivisia aineita, joiden toksisuus on hyväksyttävä käytettyinä pitoisuuksina, voidaan käyttää liukoiseksi tekevinä aineina. Esimerkkeinä liukoiseksi tekevistä aineista, joita voidaan käyttää tässä keksinnössä, 10 viitataan teokseen H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmacie, Kosmetik und Angrenzende Gebiete, sivut 63-64 (1981) ja maakohtaisiin luetteloihin hyväksytyistä elintarvikkeiden emulgointiaineista.

Voidaan käyttää sekä anionisia, kationisia, amfoteerisia että ionittomia liukoiseksi tekeviä aineita, mutta tavallisesti käytetty liukoiseksi tekevä aine on joko anioninen 15 tai ioniton, koska pääasiassa sellaiset liukoiseksi tekevät aineet ovat hyväksyttyjä käytettäväksi elintarvikkeissa ja lääkkeissä. Niissä tapauksissa, joissa aktiivinen aine on reaktiivinen, on yleensä edullista käyttää ionitonta liukoiseksi tekevää ainetta, koska tällaiset aineet eivät ole kovin reaktiivisia eivätkä siitä syystä vaikuta epäedullisesti aktiivisen aineen pysyvyyteen.

20 Valittaessa liukoiseksi tekevää ainetta on myös otettava huomioon se seikka, että liukoiseksi tekevän aineen maun on oltava hyväksyttävä. Niinpä on luonnollista koettaa löytää sopivat aineet hyväksyttyjen elintarvikkeiden emulgointiaineiden ja suun kautta annettavissa lääkkeissä käytettäväksi hyväksyttyjen emulgointiaineiden joukosta.

25 Sopivia liukoiseksi tekeviä aineita ovat polyoksietyleenistearaatti, polyoksietyleeni-sorbitaanin rasvahappoesterit, rasvahapposuolat, syötäväksi kelpaavien rasvahappo-jen mono- ja diglyseridien mono- ja diasetyyliviinihappoesterit, syötäväksi kelpaavien rasvahappojen mono- ja diglyseridien sitruunahappoesterit, rasvahappojen sak-karoosiesterit, rasvahappojen polyglyseroliesterit, sisäisesti esteröityneen risiiniöl-30 jyhapon polyglyseroliesterit (E476), natriumstearoyylilaktylaatti, natriumlauryyli-sulfaatti ja rasvahappojen sorbitaaniesterit, jotka liukoiseksi tekevät aineet ovat kaikki tunnettuja elintarvikkeiden emulgointiaineina käytettäviä aineita, ja polyok-sietyloitu hydrattu risiiniöljy (esimerkiksi kauppanimellä CREMOPHOR myytävä risiiniöljy) etyleenioksidin ja propyleenioksidin lohkosekapolymeerit (esimerkiksi 9 105527 kauppanimellä PLURONIC tai kauppanimellä POLOXAMER myytävät polymee-. rit), polyoksietyleenin rasva-alkoholieetterit, polyoksietyleenisorbitaanin rasvahap- poesterit, rasvahappojen sorbitaaniesterit ja polyoksietyleenin steariinihappoesteri, jotka kaikki tunnetaan ETYssä farmaseuttis-kosmeettisina emulgointiaineina käy-5 tettävinä aineina.

Erityisen sopivia liukoiseksi tekeviä aineita ovat polyoksietyleenistearaatit, kuten esimerkiksi polyoksietyleeni(8)stearaatti ja polyoksietyleeni(40)stearaatti, polyoksietyleenisorbitaanin rasvahappoesterit, joita myydään kauppanimellä TWEEN, esimerkiksi TWEEN 20 (monolauraatti), TWEEN 80 (mono-oleaatti), TWEEN 40 10 (monopalmitaatti), TWEEN 60 (monostearaatti) tai TWEEN 65 (tristearaatti), syötäväksi kelpaavien rasvahappojen mono- ja diglyseridien mono- ja diasetyyliviini-happoesterit, syötäväksi kelpaavien rasvahappojen mono- ja diglyseridien sitruuna-happoesterit, natriumstearoyylilaktylaatti, natriumlauryylisulfaatti, polyoksietyloitu hydrattu risiiniöljy, etyleenioksidin ja propyleenioksidin lohkosekapolymeerit, po-15 lyoksietyleenin rasva-alkoholieetterit. Liukoiseksi tekevä aine voi olla joko yksittäinen yhdiste tai se voi olla useiden yhdisteiden yhdistelmä. Ilmaisua "liukoiseksi tekevä aine" käytetään tässä yhteydessä kuvaamaan kumpaakin mahdollisuutta, käytetyn liukoiseksi tekevän aineen tulee sopia käytettäväksi elintarvikkeissa ja/tai lääkkeissä.

20 On havaittu, että aktiivisen aineen liukoisuusprofiilin ja käytetyn liukoiseksi tekevän aineen HLB-arvon välillä saattaa olla yhteys. Kuitenkaan ei ole ollut mahdollista saada aikaan korrelaatiota aktiivisen aineen liukoisuusparametrien ja liukoiseksi tekevän aineen HLB-arvon välille. Käytännössä on havaittu, että yleensä saadaan hyvä vaikutus aikaan käyttämällä liukoiseksi tekevää ainetta, jonka HLB-arvo on välil-25 lä 14-20, edullisesti 14-18. Hyvä vaikutus on kuitenkin saatu aikaan myös liukoiseksi tekevillä aineilla, joiden HLB-arvo on välillä 6-10, edullisesti 7-8. Tässä patentti-selityksessä ja patenttivaatimuksissa käytetyt HLB-arvot on otettu kirjallisuudesta tai ne perustuvat valmistajan antamiin tietoihin. Mitä tulee HLB-arvojen määritelmiin ja esimerkkeihin eri liukoiseksi tekevien aineiden HLB-arvoista, viitataan edel-30 lä mainittuun H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmacie, Kosmetik und Angrenzende Gebiete, sivut 65-69 (1981).

Tässä keksinnössä käytettävä purukumin perusaine valmistetaan yleensä tavanomaisella tavalla kuumentamalla ja sekoittamalla eri ainesosat, kuten elastomeerit, hart-. sit, epäorgaaniset täyteaineet, vahat, rasvat ja emulgointiaineet jne.

10 105527

Mitä tahansa tavanomaista elastomeeriä voidaan käyttää määrän ollessa tyypillisesti 3-25 paino-%. Elastomeeri voi olla peräisin luonnosta, kuten esimerkiksi sellaiset, jotka on mainittu julkaisussa Food and Drug Administration, CFR, Title 21, Section 172.615, luonnossa esiintyvinä kasveista peräisin olevina pureskeltavina aineina 5 ("Masticatory Substances of Natural Vegetable Origin"), elastomeeri voi olla synteettistä, kuten styreeni-butadieenikumia (SBR), butyylikumia (isobutyleenin ja iso-preenin sekapolymeeriä) tai polyisobutyleenia (kuten on mainittu edellä mainitussa FDA:n julkaisun luvussa Masticatory Substances, Synthetic).

Osan purukumin perusaineesta muodostavia epäorgaanisia täyteaineita voi olla inää-10 rältään 50 paino-%:iin saakka, edullisesti 0-30 paino-%. Sopivina täyteaineina voidaan mainita kalsiumkarbonaatti, talkki, natriumsulfaatti, aluminiumoksidi, magnesiumkarbonaatti, kaoliini, piioksidi ja kalsiumfosfaatit yksinään tai useamman aineen seoksena käytettynä. Purukumien perusaineita valmistettaessa käytetään purukumin perusaineen koostumuksen ja pehmeyden säätämiseen tavanomaisesti vahoja 15 ja rasvoja. Tämän keksinnön yhteydessä voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaisesti käytettyä ja sopivaa vahaa, kuten esimerkiksi riisilesevahaa, polyetyleenivahaa, petrolivahaa (puhdistettua parafiini- ja mikrokidevahaa), parafnnia, mehiläisvahaa, kamaubavahaa, kandelillavahaa, kaakaovoita, rasvatonta kaakaojauhoa ja mitä tahansa sopivaa öljyä tai rasvaa, kuten esimerkiksi täysin tai osittain hydrattuja kasvi-20 öljyjä tai täysin tai osittain hydrattuja eläinrasvoja. Käytetyn vahan määrä voi olla välillä 0-50 paino-%.

Yhtä tai useampaa emulgointiainetta voidaan tavallisesti lisätä purukumin perus-• aineen pehmentämiseksi edelleen ja jotta siihen saataisiin vettä sitovia ominaisuuk sia, mikä tekee purukumin perusaineen pinnan miellyttävän sileäksi ja vähentää sen 25 tarttumistaipumusta. Purukumin perusaineeseen lisättävistä laillisista ja tavanomaisesti käytetyistä emulgointiaineista voidaan esimerkkeinä mainita syötäväksi kel-paavien rasvahappojen mono- ja diglyseridit, syötäväksi kelpaavien rasvahappojen mono- ja diglyseridien maitohappo- ja etikkahappoesterit, syötäväksi kelpaavien rasvahappojen sokeriesterit, Na-, K-, Mg-ja Ca-stearaatit, lesitiini, hydroksydoitu 30 lesitiini ja muut vastaavat aineet.

Kuten aiemmin mainittiin, mainituilla emulgointiaineilla, joita käytetään tavanomaisesti 0-12 paino-% ja edullisesti 0-6 paino-% purukumin perusaineesta, voi olla liuottava vaikutus aktiiviseen aineeseen, jota lisätään myöhemmin tällaista emulgointiainetta sisältävää purukumin perusainetta käyttäen valmistettavaan puruku-35 miin. Tämä vaikutus on kuitenkin tavallisesti vähäinen verrattuna niiden liukoiseksi 11 105527 tekevien aineiden vaikutukseen, jotka tavallisesti tämän keksinnön mukaisen käytän-. nön mukaan lisätään purukumin valmistuksen aikana eikä purukumin perusainee seen.

Lisäksi purukumin perusaine voi sisältää tavallisia lisäaineita, kuten antioksidantte-5 ja, esimerkiksi BHT:tä, BHA:ta, propyyligallaattia ja tokoferoleita, sekä säilöntäaineita ja väriaineita.

Hartsit tulisi myös vielä mainita purukumin perusaineen muodostavina komponentteina, mainittujen hartsien ollessa välttämättömiä oikean pureskelukoostumuksen aikaansaamiseksi sekä purukumin perusaineen elastomeerien liukoiseksi tekevinä ai-10 neina.

Kuten edellä mainittiin, käytetyllä hartsilla on tämän keksinnön mukaan merkitystä purukumikoostumuksessa. Niinpä on havaittu, että kaikkia tavanomaisesti käytettyjä hartseja ei voida käyttää purukumin perusaineessa, jota on tarkoitus käyttää myös liukoiseksi tekevää ainetta sisältävässä purukumissa.

15 Niinpä jopa pienenkin liukoiseksi tekevän ainemäärän, esimerkiksi 0,5 paino-%:n suuruisen määrän, lisääminen saa usein aikaan purukumin koostumuksen muuttumisen sellaiseksi, ettei sitä voi hyväksyä, esimerkiksi joko muuttumalla epätavallisen pehmeäksi tai, kuten useimmiten käy, hajoamalla kokonaan pureskelun ensimmäisten minuuttien aikana.

20 Kuitenkin on havaittu, että tämä voidaan välttää jos vähintään 25 % koko hartsimää-rästä käsittää yhtä tai useampia seuraavista perushartseista: luonnolliset tai synteettiset terpeenihartsit (kuten esimerkiksi a- ja β-pineeni, dipenteeni tai delta-limonee-ni), polymeerihartsin glyseroliesteri, puu- tai kumihartsin pentaerytritoliesteri, osittain hydratun puu- tai kumihartsin pentaerytritoliesteri tai glyseroliesteri tai suuri-25 molekyylinen polyvinyyliasetaattihartsi, jonka molekyylipaino on yli 30 000.

Kuten mainittiin, täytyy mainittujen perushartsien muodostaa vähintään 25 %, erityisesti 40 %, purukumin perusaineen hartsin kokonaismäärästä, jotta purukumin perusaineen ominaisuudet olisivat hyväksyttävät. Purukumin perusaine voi sisältää yhtä perushartseista tai kahden tai useamman perushartsin seosta.

30 Edellä mainitun ehdon lisäksi, että mukana täytyy olla vähintään 25 paino-% mainittuja perushartseja, voidaan purukumin perusaineessa käyttää mitä tahansa tavan 12 105527 omaisesti käytettyjä hartseja eli myös puu- tai kumihartsin glyseroliesteriä, osittain dimeroidun hartsin glyseroliesteriä, osittain hydratun hartsin metyyliesteriä tai pienimolekyylistä polyvinyyliasetaattia eli sellaista, jonka molekyylipaino on alle 30 000.

5 Ammattimiehelle on tietenkin selvää, että perushartsien tarvittava tarkka vähimmäismäärä voi riippua monista erilaisista sekä purukumin perusaineen että purukumin formulaation olosuhteista.

Esimerkiksi jos käytetään pääasiassa pienimolekyylisiä elastomeerejä ja suurta määrää pehmentimiä, rasvoja ja vahoja, on usein välttämätöntä käyttää suurempaa mää-10 rää perushartseja, jotta saadaan aikaan tyydyttävä kiinteä purukumipala.

Keksinnön mukaisesti valmistettava koostumus voi sisältää lisäksi jopa 60 paino-% ainakin yhtä kantaja-ainetta, jo(t)ka kantaja-aine(et) muodostaa(vat) kiinteän dispersion aktiivisen aineen kanssa.

Kiinteän dispersion muodostamiseen käytetty kantaja-aine voi olla jokin sellainen 15 aine, joka on osoittautunut käyttökelpoiseksi tähän tarkoitukseen, esimerkiksi jokin polyetyleeniglykoleista, urea, polyvinyylipyrrolidoni, jokin makeutusaineista, kuten sorbitoli, ksylitoli, mannitoli, sokeri ja dekstroosi, sitruuna- ja meripihkahapot, sap-pihappo tai jokin sen johdannaisista, jokin steroleista tai muista vastaavista aineista, jokin pinta-aktiivisista aineista, pentaerytritoli tai jokin muista vastaavanlaisista 20 pallomaisista yhdisteistä, jokin polymeereistä sekä uretaani, jokin rasvahappoyhdis-teistä, kuten glyseryylioleaatti, jokin syklodekstriineistä, askorbiinihappo, asetamidi, nikotiinihappo, sukkinamidi, natriumsitraatti, jokin dekstraaneista, metyyli selluloosa, natriumalginaatti, gelatiini, karrageenan, pektiini, natriumkarboksimetyyliselluloosa, polyvinyylialkoholi, arabikumi, tragantti, guarkumi tai mikä tahansa mainittu-25 jen aineiden yhdistelmä, edullisesti polyetyleeniglykoli tai polyvinyylipyrrolidoni, erityisen edullisesti polyetyleeniglykoli, jonka molekyylipaino on 1 000 - 20 000, erityisesti polyetyleeniglykoli, jonka molekyylipaino on 6 000. Voidaan käyttää yhtä I kantaja-ainetta tai, mikäli mahdollista, useampien kantaja-aineiden yhdistelmää. Il maisua "kantaja-aine" käytetään tässä yhteydessä kuvaamaan kumpaakin mahdol-30 lisuutta.

Kiinteän dispersion valmistusmenetelmä voi olla jokin tähän tarkoitukseen käyttökelpoisiksi osoittautuneista menetelmistä. Aktiivinen aine ja kantaja-aine voidaan esimerkiksi sulattaa keskenään ja sen jälkeen jäähdyttää hetkeksi. Tämän jälkeen seos jauhetaan ja seulotaan haluttuun hiukkaskokoon. Vaihtoehtoisesti aktiivinen aine 13 105527 ja kantaja-aine liuotetaan nesteeseen, joka haihdutetaan siten, että saadaan aikaan aktiivisen aineen ja kantaja-aineen saostuminen yhteen, mainittu sekasaostuma voidaan valinnaisesti jauhaa ja seuloa. Näistä menetelmistä ensimmäinen, jota kutsutaan myös sulatusmenetelmäksi, on usein edullinen, koska jälkimmäisessä menetel-5 mässä käytetyt liuottimet ovat usein terveydelle vaarallisia ja siksi sitä tulisi välttää.

Tällä keksinnöllä saatu purukumikoostumus on osoittautunut edulliseksi sellaisten aktiivisten aineiden säädellysti tapahtuvaan nopeutettuun vapauttamiseen, jotka voivat olla ruokavaliota täydentäviä aineita, oraalisia ja dentaalisia koostumuksia, antiseptisia aineita, happamuudensäätöaineita, tupakoinnin lopettamiseen tarkoitettuja 10 aineita, makeutusaineita, makuainetta, aromiaineita tai lääkkeitä, kuten esimerkiksi parasetamoli, bentsokaiini, kinnaritsiini, mentoli, karvoni, kofeiini, klooriheksidii-ni-diasetaatti, syklitsiinivetykloridi, 1,8-sineoli, nandrolioni, mikonatsoli, nystatiini, aspartaami, natriumfluoridi, nikotiini, sakkariini, setyylipyridiniumkloridi, muut kvatemääriset ammoniumyhdisteet, E-vitamiini, A-vitamiini, D-vitamiini, gliben-15 klamidi tai sen johdannaiset, progesteroni, asetyylisalisyylihappo, dimenhydrinaatti, syklitsiini, metronidatsoli, natriumvetykarbonaatti, neidonhiuspuusta saatavat aktiiviset komponentit, propoliksen aktiiviset komponentit, ginsengin aktiiviset komponentit, metadoni, piparminttuöljy, salisyyliamidi, hydrokortisoni tai astemitsoli.

Tämän keksinnön yhteydessä käytettävät aktiiviset aineet voivat olla mitä tahansa 20 aine, joka halutaan vapautettavaksi purukumista. Aktiiviset aineet, joiden yhteydessä halutaan nopeutunutta vapautumista, ovat ensisijaisesti aineita, joiden vesiliukoisuus on pieni, tyypillisesti alle 10 g/100 ml, mukaan luettuna aineet, jotka ovat täysin veteen liukenemattomia. Esimerkkejä ovat lääkkeet, ruokavaliota täydentävät aineet, oraaliset koostumukset, tupakoinnin lopettamiseen tarkoitetut aineet, erittäin voi-25 makkaat makeutusaineet, happamuudensäätöaineet, aromiaineet jne.

Aktiivisina aineina olevista ruokavaliota täydentävistä aineista esimerkkejä ovat esimerkiksi suolat ja yhdisteet, joilla on B2-vitamiinin (riboflaviinin) ravintoainevai-kutus, Bi2-vitamiini, foolihappo, niasiini, biotiini, heikosti liukoiset glyserofosfaatit, aminohapot, A-, D-, E- ja K-vitamiinit ja kalsiumia, fosforia, magnesiumia, rautaa, 30 sinkkiä, kuparia, jodia, mangaania, kromia, seleeniä, molybdeeniä, kaliumia, natriumia tai kobolttia sisältävien suolojen, kompleksien ja yhdisteiden muodossa olevat kivennäisaineet.

14 105527

Lisäksi viitataan eri maiden viranomaisten hyväksymiin ravintoaineluetteloihin, kuten esimerkiksi US code of Federal Regulations, Title 21, Section 182.5013.182 5997 ja 182.8013 - 182.8997.

Aktiivisina aineina olevista suuontelon ja hampaiden huoltoon ja hoitoon tarkoite-5 tuista yhdisteistä esimerkkeinä ovat esimerkiksi kemiallisesti sidottu vetyperoksidi ja yhdisteet, jotka kykenevät vapauttamaan ureaa pureskelun aikana.

Aktiivisina aineina olevista antiseptisistä aineista esimerkkeinä ovat esimerkiksi suolat ja guanidiini-ja biguanidiiniyhdisteet (esimerkiksi klooriheksidiinidiasetaatti) ja seuraavantyyppiset yhdisteet, joiden vesiliukoisuus on pieni: kvatemääriset am-10 moniumyhdisteet (esimerkiksi keramiini, klooriksylenoli, kristallivioletti ja kloramiini), aldehydit (esimerkiksi paraformaldehydi), dekvaliinin yhdisteet, polynoksy-liini, fenolit (esimerkiksi tymoli, parakloorifenoli ja kresoli), heksaklorofeeni, sali-syylianilidiyhdisteet, triklosaani, halogeenit Oodi, jodin kuljettamiseen tarkoitetut aineet, klooriamiini ja dikloorisyanuurihapon suolat), alkoholit (3,4-diklooribent-15 syylialkoholi, bentsyylialkoholi, fenoksietanoli ja fenyylietanoli), vrt. lisäksi teos Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28. painos, sivut 547-578, metallien veteen vähän liukoiset suolat, kompleksit ja yhdisteet, kuten aluminiumsuolat (esimerkiksi aluminiumkaliumsulfaatti AJK(SO4)212H20) ja lisäksi tulisi mukaan lukea boorin, bariumin, strontiumin, raudan, kalsiumin, sinkin, (sinkkiasetaatti, sinkkikloridi ja 20 sinkkiglukonaatti), kuparin (kuparikloridi ja kuparisulfaatti), lyijyn, hopean, magnesiumin, natriumin, kaliumin, litiumin, molybdeenin ja vanadiumin suolat, kompleksit ja yhdisteet, muut suun ja hampaiden huoltoon tarkoitetut koostumukset, esimer-• t kiksi fluoria sisältävät kompleksit ja yhdisteet (kuten natriumfluoridi, natriummono- fluorifosfaatti, aminofluoridi ja tinafluoridi), fosfaatit, karbonaatit ja seleeni.

25 Vertaa lisäksi julkaisu J. Dent. Res., osa 28, n:o 2, sivut 160-171 (1949), jossa on mainittu suuri joukko tutkittuja yhdisteitä.

Esimerkkejä aktiivisina aineina olevista suuontelon pH-arvoa säätävistä aineista ovat ” esimerkiksi hyväksyttävät hapot, kuten adipiinihappo, meripihkahappo, fumaarihap- po tai sen suolat tai sitruunahapon, viinihapon, omenahapon, etikkahapon, maito-30 hapon, fosforihapon ja glutaarihapon suolat, ja hyväksyttävät emäkset, kuten natriumin, kaliumin, ammoniakin, magnesiumin tai kalsiumin, erityisesti magnesiumin ja kalsiumin karbonaatit, vetykarbonaatit, fosfaatit, sulfaatit tai oksidit.

15 105527

Aktiivisina aineina olevista tupakoinnin lopettamiseen tarkoitetuista aineista esi-. merkkejä ovat esimerkiksi nikotiini, tupakkajauhe tai hopeasuolat, esimerkiksi ho- pea-asetaatti, hopeakarbonaatti ja hopeanitraatti.

Aktiivisina aineina olevista makeutusaineista esimerkkejä ovat esimerkiksi niin sa-5 notut erittäin voimakkaat makeutusaineet, kuten sakkariini, syklamaatti, aspartaami, taumatiini, divetykalkonit, steviosidi, glykyrritsiini tai sen suolat ja yhdisteet.

Muita esimerkkejä aktiivista aineista ovat esimerkiksi minkä tahansa tyyppiset aromiaineet sekä minkä tahansa tyyppiset lääkeaineet.

Aktiivisina aineina olevista lääkeaineista esimerkkejä ovat kofeiini, salisyylihappo, 10 salisyyliamidi ja niitä muistuttavat aineet (asetyylisalisyylihappo, koliinisalisylaatti, magnesiumsalisylaatti ja natriumsalisylaatti), parasetamoli, pentatsosiinin suolat (pentatsosiinivetykloridi ja pentatsosiinilaktaatti), buprenorfiinivetykloridi, kodeiini-vetykloridi ja kodeiinifosfaatti, morfiini ja morfiinin suolat (vetykloridi, sulfaatti ja tartraatti), metadonivetykloridi, ketobemidoni ja ketobemidonin suolat (vetykloridi), 15 β-salpaajat (propanololi), kalsiumantagonistit, verapamiilivetykloridi, nifedinpiini sekä sen sopivat aineet ja suolat, jotka on mainittu julkaisussa Bamey H. Hunter ja Robert L. Talbert, Pharm. Int., marraskuu 1985, sivut 267-271, nitroglyseriini, erytrityylitetranitraatti, strykniini ja sen suolat, lidokaiini, tetrakaiinivetykloridi, etorfiinivetykloridi, atropiini, insuliini, entsyymit (esimerkiksi papaiini, trypsiini, 20 amyloglukosidaasi, glukoosioksidaasi, streptokinaasi, streptodomaasi, dekstanaasi ja alfa-amylaasi), polypeptidit (oksitosiini, gonadoreliini ja (LH.RH)), desmopressiini-asetaatti (DDAVP), isokssurpiinivetykloridi, ergotamiiniyhdisteet, klorokiini (fosfaatti ja sulfaatti), isosorbidi, demoksitosiini ja hepariini.

Yksi toinen tämän keksinnön mukaisesti valmistettava erityisen edullinen valmiste 25 käsittää korkeintaan 50 paino-%, edullisesti 0,1-10 paino-%, aktiivista ainetta kiinteänä dispersiona kantaja-aineessa, korkeintaan 60 paino-%, edullisesti noin 20 paino-%, kantaja-ainetta, jota käytetään kiinteän dispersion aikaansaamiseen, 1-10 pai-V. no-% liukoiseksi tekevää ainetta, 15-80 paino-%, edullisesti noin 35 paino-% puru kumin perusainetta ja korkeintaan 85 paino-%, edullisesti noin 35 paino-%, apuai-30 neita ja lisäaineita.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettava erityisen edullinen valmiste käsittää korkeintaan 50 paino-%, edullisesti 0,1-10 paino-%, liukoiseksi tekevään aineeseen se-• koitettua aktiivista ainetta, 15-80 paino-%, edullisesti noin 35 paino-%, purukumin 16 105527 perusainetta, korkeintaan 85 paino-%, edullisesti noin 50-60 paino-%, apuaineita ja lisäaineita ja 1-10 paino-%, edullisesti noin 5 paino-%, liukoiseksi tekevää ainetta.

Purukumikoostumuksessa on mahdollista käyttää apuaineina ja lisäaineina mitä tahansa tavallisesti purukumeissa käytettyjä apuaineita ja lisäaineita. Niistä esimerk-5 keinä ovat makeutusaineet, aromiaineet, väriaineet ja pehmenninaineet sekä sakeu-densäätöaineet.

Purukumikoostumuksessa käyttökelpoisia makeutusaineita ovat esimerkiksi sorbitoli, ksylitoli, mannitoli, palatiniitti, malbiitti, laktitoli, hydrattu glukoosisiirappi, sakkaroosi, glukoosisiirappi, fruktoosi, dekstroosi, laktoosi, sorboosi ja voimakkaat 10 luonnolliset tai synteettiset makeutusaineet, kuten sakkariini, syklamaatti, aspartaa-mi, asesulfaami K, taumatiini, glykyrritsiini, divetykalkonit ja niiden suolat ja johdannaiset. Makeutusaineen tai makeutusaineiden valinta riippuu osittain siitä, vaaditaanko sokeritonta tuotetta vai ei, ja osittain siitä, minkälainen koostumus ja makeus koostumukseen vaaditaan.

15 On mahdollista käyttää pienempiä määriä tavanomaisesti käytettyjä erittäin voimakkaita makeutusaineita, koska niiden vapautuminen on lisääntynyt.

Purukumikoostumukseen sopivia aromiaineita ovat esimerkiksi luonnolliset tai synteettiset aromiaineet (mukaan luettuna luonnollisen kaltaiset aromiaineet), joita ovat aromaattiset öljyt, esanssit, uutteet, jauheet, mukaan luettuna hapot ja muut aineet, 20 jotka pystyvät vaikuttamaan makuprofiiliin.

. t Esimerkkejä nestemäisistä ja jauhemaisista makuaineista ovat kookospähkinä, kahvi, suklaa, vanilja, greippi, mentoli, lakritsi, anis, aprikoosi, karamelliaromi, hunaja-aromi, ananas, mansikka, vadelma, trooppiset hedelmät, kirsikat, kaneli, piparminttu, gaulteriaöljy, viherminttu, eukalyptus ja minttu. Kuten edellä mainittiin, aromi-25 ainetta voidaan monessa tapauksessa käyttää tavanomaista pienempiä määriä.

Luonnosta peräisin olevien tai synteettisten väriaineiden suhteen ei ole mitään eri-“ tyisiä vaatimuksia, paitsi että niiden tulee olla hyväksyttyjä käytettäväksi elintarvik keissa ja lääkkeissä.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavaan koostumukseen sopivina pehmentimi-30 nä tai koostumusta säätelevinä aineina voidaan mainita glyseroli, propyleeniglykoli, lesitiini, triasetiini, hydrattu glukoosisiirappi, 70-prosenttinen sorbitoli, glukoosi- „ 105527 siirappi, vahat ja öljyt. Näistä saadaan tuotteeseen koostumus, jota on miellyttävä pureskella halutun pureskelujakson aikana.

Purukumin perusaineen formulaatio riippuu halutusta edellä esitetyn kuvauksen mukaisesta purukumityypistä tai asetettujen vaatimusten mukaisesta rakennetyypistä. 5 Purukumin perusaineeseen sopivat raaka-aineet käsittävät asetuksen U.S. Chewing Gum Base Regulations - Code of Federal Regulations, Title 21, Section 172.615 mukaiset aineet.

Tästä keksinnöstä saatava erityinen hyöty on se, että purukumikoostumus voidaan valmistaa tavanomaisia aineksia, tavanomaisia välineitä ja tavanomaisia valmistus-10 menetelmiä käyttäen.

Kun aktiivinen aine on liitetty purukumin perusaineeseen, tämä tuote voi olla mitä tahansa tunnettua tyyppiä, kuten paloja, joiden yhteydessä voidaan vaihtoehtoisesti käyttää rakeita, tai levyjä tai minkä tahansa muun muotoista purukumia. Purukumi-palat voidaan päällystää vahalla, kalvopinnoitteella tai tavanomaisella niin sanotulla 15 karamellipäällysteellä, joka perustuu sokeria sisältäviin tai sokerittomiin aineisiin.

Yksittäinen purukumipala painaa tavallisesti 0,4-20,0 g. Seuraava taulukko osoittaa edulliset raja-arvot eri tuotetyypeille:

Purukumipalat 500 - 3 500 mg Päällystetty purukumi 600 - 6 000 mg 20 Purukumilevyt 1 000 - 3 000 mg

Silloin kun purukumikoostumuksen muodostavat yksittäiset ainesosat on mainittu yksikössä, tämä maininta käsittää myös useiden tällaisten aineiden yhdistelmän, paitsi niissä tapauksissa, joissa jokin tietty ainesosa on mainittu.

Keksinnön paras suorittamistapa ' 25 Tätä keksintöä valaistaan yksityiskohtaisemmin käyttäen esimerkkejä, jotka eivät rajoita tätä keksintöä.

V

105527

Esimerkit

Yleiset menetelmät

Purukumin perusaineen valmistus

Purukumin perusaine valmistetaan seuraavien ainesosien perusteella: 5 Elastomeerejä 4 paino-%

Terpeenihartsia 28 paino-%

Pienimolekyylistä PVA:ta 29 paino-%

Emulgointiainetta 8 paino-%

Vahoja 31 paino-% 10 Elastomeeri jauhetaan tavanomaisessa purukumin ja purukumin perusaineen valmistukseen tarkoitetussa sekoittimessa samalla kun se kuumennetaan 110-130 °C:n lämpötilaan ja siihen lisätään hitaasti pieninä erinä terpeenihartsia ja pienimolekyylistä PVA:ta. Lopuksi lisätään vahat ja emulgointiaine. Jotta varmasti saataisiin aikaan homogeeninen perusaine on tärkeää, että kaikki ainesosat lisätään pieninä erinä 15 ja että seuraavia eriä ei lisätä ennen kuin edeltävä erä on hienonnettu.

On havaittu, ettei tuloksena oleva purukumin perusaine hajoa liukoiseksi tekevää ainetta lisättäessä.

Purukumin valmistus

Esimerkeissä esitetty purukumi on formuloitu seuraavan perusformulaation perus-20 teella:

Perusformulaatio 1

Purukumin perusainetta 35 paino-%

Sorbitolijauhetta 10 paino-%

Hydrattua glukoosisiirappia 10 paino-% 25 Aktiivista ainetta 0,01-30 paino-%

Liukoiseksi tekevää ainetta 1-10 paino-%

Vaihtoehtoista aromiainetta 1,9 paino-%

Vaihtoehtoisesti lisätään sorbitolijauhetta q. s. 100 paino-% 19 105527

Purukumipalat valmistetaan tavalla, jota tavanomaisesti käytetään purukumin val-. mistuksessa ja käyttäen purukumin valmistuksessa tavanomaisesti käytettyjä laittei ta.

Purukumin perusaine sulatetaan tai jauhetaan tavanomaisessa purukumisekoittimes-5 sa. Kun purukumin perusmassa on homogeenistä, muut ainesosat sekoitetaan yksi kerrallaan mainitussa järjestyksessä. Liukoiseksi tekevä aine ja aktiivinen aine voidaan lisätä erikseen tai esiseoksena tai liuoksessa. Ainesosien olotilasta ja niiden sulamispisteestä riippuen tällainen esiseos voi olla yksinkertainen yhden tai useamman jauheen seos, yhden tai useamman jauheen seos yhdessä tai useammassa nes-10 teessä tai useamman nesteen seos tavanomaisessa, korkeammassa tai matalammassa lämpötilassa. Ainesosien kunnollisen dispergoitumisen varmistamiseksi voi olla edullista, mikäli tämä on mahdollista, lisätä nämä aineet nestemäisenä seoksena tai liuoksena, erityisesti lisättäessä hyvin pieniä määriä yhtä tai useampaa esiseoksen komponenteista.

15 On myös mahdollista valmistaa aktiivisen aineen ja liukoiseksi tekevän aineen sisältävä esiseos tai liuos, yhdistämällä nämä formulaation muihin ainesosiin, esimerkiksi hydrattuun glukoosisiirappiin, aromiaineeseen, sorbitoliin tai varsinaiseen purukumin perusaineeseen, jos tämä katsotaan sopivaksi.

Lukuun ottamatta sitä, että purukumin perusaine sekoitetaan ensin, ei sekoittamisjär-20 jestys ole ehdottoman tarkka. Kuitenkin sekoittamisajan aktiivisen aineen lisäämisen jälkeen tulisi olla kestoltaan riittävän pitkä, jotta nämä aineet varmasti dispergoitui-sivat riittävän hyvin purukumimassaan. Valinnaiset lisäaromiaineet lisätään tavallisesti viimeiseksi, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 2-3 minuutin ajan.

Kun sekoitusvaihe on suoritettu loppuun, poistetaan homogeeninen purukumimassa 25 sekoittimesta sekä leikataan ja jätetään jäähtymään pieninä paloina tai se pudotetaan ohuelle levylle, joka viedään jäähdytyslaitteen läpi. Tämän jälkeen jäähtynyt massa pursotetaan ohuelle levylle, joka valssataan tavanomaisessa purukumin vals-saussysteemissä ja leikataan sopivan muotoisiksi ja kokoisiksi paloiksi.

Palat jätetään kovettumaan kahdesta viiteen päivän ajaksi, jonka jälkeen ne erotel-30 laan ravistelemalla niitä tavanomaisessa valmistusastiassa. Tämän jälkeen palat viimeistellään lisäämällä niiden päälle kerros kalvopäällystettä tai raepäällystettä.

20 105527 Jäljempänä esitetyissä esimerkeissä 1-111 leikataan 800 mg:n painoisia purukumi-paloja ja ne päällystetään ohuella sorbitolikerroksella, johon on lisätty hiukan aromiainetta. Tämän jälkeen kunkin purukumipalan paino on 820 mg.

Aktiivisen aineen vapautuminen esimerkeissä 1-111 määritetään joko in vitro- tai in 5 vivo -olosuhteissa.

In vitro -olosuhteet

Kokeet in vitro -olosuhteissa suoritetaan pureskelukoneessa (L. Christrup, et ai.,

Arch. Pharm. Chem. Sei. 14 (1986) s. 30-36) antamalla yhden 820 mg:n painoisen purukumipalan olla pureskelulaitteessa 30 minuutin ajan fosfaattipuskuriliuoksessa, 10 jonka pH-arvo on 7,4. Taulukoissa esitetyt tulokset esittävät aktiivisen aineen suhteellista vapautumista, liukoiseksi tekevää ainetta käyttämättä saavutetun vapautumisen arvoksi on asetettu 100 %.

In vivo -olosuhteet

Kokeet in vivo -olosuhteissa suoritetaan antamalla koehenkilön pureskella puruku-15 mia 2, 5 ja 10 minuutin ajan, minkä jälkeen pureskellusta palasta analysoidaan vastaavissa tapauksissa aktiivisen aineen jäljelle jäänyt määrä vapautuneen määrän määrittämiseksi.

Myös in vivo -olosuhteissa saadut tulokset esittävät suhteellista vapautumista, liukoiseksi tekevää ainetta käyttämättä saavutetun vapautumisen arvoksi on asetettu 20 100 %.

Esimerkit 1-12

Liukoiseksi tekevänä aineena, HLB 7, käytettyä yhtiön Grindsted Products A/S,

Tanska, valmistamaa monoglyserididiasetyyliviinihappoesteriä, PANODAN 165, tutkittiin in vitro -olosuhteissa edellä kuvatulla tavalla. Tulokset on esitetty taulu-25 kossa 1.

2i 105527

Taulukko 1

Esi- PANO- Aktiivinen aine Pitoi- Suhteellinen vapautuminen merkin DAN 165 suus n:o paino-%___%____ ____________ _ 2 min, lOmin. 30 min.

_1__5 NYSTATIINI 6,25 2600 12000 7400 2 __3 NYSTATIINI 6,25 360 3100 200 3 __1 NYSTATIINI 6,25 80 170 240 _4__0 NYSTATIINI 6,25 100 100 100 5 __5 MIKONATSOLI 6,25__U 54 000 3600 6 __3 MIKONATSOLI 6,25__U 31 000 200 7 __1 MIKONATSOLI 6,25 U 8700 400 8 __0 MIKONATSOLI 6,25 100 100 100 _9__5 NANDROLONI 0,625 100 267 245 10 __0 NANDROLONI 0,625 708 100 100 11 __5 BENTSOKAIINI 12,5 100 452 100 12 1 0 BENTSOKAIINI 12,5 100 1 100 U = ääretön Esimerkit 13-28 PANODAN 165 tutkittiin in vivo -olosuhteissa purukumikoostumuksissa edellä kuvatulla tavalla. Tulokset on esitetty taulukossa 2.

•« 22 105527

Taulukko 2

Esi- PANO- Aktiivinen aine Pitoi- Suhteellinen vapautuminen merkin DAN 165 suus n:o__paino-%___%___ 2 min. lOmin. 30 min.

13 __5 PARASETAMOLI 10 163 144 _152 14 __0 PARASETAMOLI 10__100 100 _100 15 __5 MENTOLI__U__37 100 123 16 __0 MENTOLI__1,3 100 100 100 17 __5 1,8-SINEOLl__1^0__10 _178 18 __0 1,8-SINEOLI__1,0 100 100 100 19 __5 ANETOLI__0,2__16___109 20 __0 ANETOLI__0,2 100 100 100 21 __5 KARVONI__0^__135 201 202 22 __0 KARVONI__0,5 100 100 100

23 ___5 KINNARITSIINI 0,625 U__U U

24 __0 KINNARITSIINI 0,625 100 100 100 25 5 SYKLITSIINI, 6,25 420 179 53 ___HC1______ 26 0 SYKLITSIINI, 6,25 100 100 100 ___HC1______ 27 __5 KOFEIINI__4,4 233 157 137 28 1 0 [KOFEIINI 4,4 100 100 100

Esimerkit 29-31

Liukoiseksi tekevänä aineena käytettyä yhtiön Grindsted Products A/S valmistamaa monoglyseridimaitohappoesteriä, LACTODAN B30:tä tutkittiin in vitro -olosuhteissa edellä kuvatulla tavalla. Tulokset on esitetty taulukossa 3.

105527

Taulukko 3 23

Esi- LACTO- Aktiivinen aine Pitoi- Suhteellinen vapautuminen merkin DAN B30 suus n:o__paino-%___%___ ______2 min. 10 min. 30 min.

29 __5 NYSTATIINI 6,25 113 210 560 30 __2 NYSTATIINI 6,25__40 106 200 31 1 0 I NYSTATIINI | 6,25 1 100 100 100

Esimerkit 32-37 LACTODAN B30 tutkittiin in vivo -olosuhteissa purukumikoostumuksissa edellä kuvatulla tavalla. Tulokset on esitetty taulukossa 4.

Taulukko 4

Esi- LACTO- Aktiivinen aine Pitoi- Suhteellinen vapautuminen mer- DAN B30 suus kin paino-% % n:o____________ _____2 min. 5 min. 10 min.

32 5 KLOORIHEKSI- 0,625 155 108 103 DIINIDIASE- ___TAATTI_____ 33 0 KLOORIHEKSI- 0,625 100 100 100 DIINIDIASE- ___TAATTI_____ 34 __5 PARASETAMOLI 10__4120 178 108 35 __0 PARASETAMOLI 10__100 100 100 - 36__5 MENTOLI__1,3 100 156 120 1 37 1 0 MENTOLI 1,3 100 100 100

Esimerkit 38-47

Liukoiseksi tekevänä aineena käytettyä polyoksietyleenisorbitaanin rasvahappo- esteriä, TWEEN 20:tä, jonka HLB on 14,9, tutkittiin in vitro -olosuhteissa edellä kuvatulla tavalla. Tulokset on esitetty taulukossa 5.

24 105527

Taulukko 5

Esi- TWEEN Aktiivinen aine Pitoi- Suhteellinen vapautuminen mer- 20 paino- suus kin % % n:o______________ _____2 min. 10 min. 30 min.

38 5 NYSTATIINI 6,25 4350 8400 5320 39 3 NYSTATIINI 6,25 2100 6900 4600 40 __1 NYSTATIINI__6i25__180 1000 1000 41 0 NYSTATIINI 6,25__100 100 100 42 5 MIKONATSOLI 6,25__U 100000 5000 43 3 MIKONATSOLI 6,25__U 65000 3300 44 1 MIKONATSOLI 6,25__U 7800 590 45 0 MIKONATSOLI 6,25 100 100 100 46 5 NANDROLONI 0,625 300 403 339 47 1 0 1 NANDROLONI 0,625 100 100 100

Esimerkit 48-75 » I ' TWEEN 60 tutkittiin in vivo -olosuhteissa purukumikoostumuksissa edellä kuvatulla tavalla. Tulokset on esitetty taulukossa 6.

105527

Taulukko 6 25

Esi- TWEEN Aktiivinen aine Pitoi- Suhteellinen vapautuminen merkin 60 paino- suus n:o__%___%____ _____2 min. 5 min. lOmin, 48 __5 P ARASET AMOLI 10__289 240 151 49 __3 P ARASET AMOLI 10__268 230 149 50 __1 P ARASET AMOLI 10__116 140 106 51 __0 P ARASET AMOLI 10__100 100 100 52 __5 MENTOLI__1,3 348 392 188 53 3 MENTOLI__1,3 226 235 157 54 __1 MENTOLI__1,3 109 146__61 55 __0 MENTOLI__y__100 100 100 56 __5 1,8-SINEOLI__1,0 201 152 107 57 __0 1,8-SINEOLI__1,0 100 100 100 58 __5 ANETOLI__0,2 202 173 129 59 __0 ANETOLI__0,2 100 100 100 60 5 NATRIUM- 0,075 160 145 125 ___FLUORIDI_____ 61 0 NATRIUM- 0,075 100 100 100 ___FLUORIDI_____

62 __5 KINNARITSIINI 0,625 U__U__U

63 __0 KINNARITSIINI 0,625 100 100 100 64 5 SYKLITSIINI, 6,25 2540 775 216 ___HC1_____ 65 0 SYKLITSIINI, 6,25 100 100 100 ___HC1_____ 66 5 KOFEIINI__4,4 300 210 190 67 __3 KOFEIINI__4,4 210 190 190 . ;; 68 1 KOFEIINI__4,4 125 115 160 69 __0 KOFEIINI__4,4__100 100 100 70 __5 NIKOTIINI__0,25 250 210 160 71 __0 NIKOTIINI__0,25 100 100 100 72 __5 SAKKARIINI__0,1 U 370 200 73 0 SAKKARIINI__0J__100 100 100 74 __5 ASPARTAAMI 0,1__247 141__81 75 | 0 | ASPARTAAMI 0,1 100 100 100

Liukoiseksi tekevänä aineena käytettyä etyleenioksidin ja propyleenioksidin lohko- sekapolymeeriä PLURONIC L64:ää tutkittiin in vitro -olosuhteissa edellä kuvatulla tavalla. Tulokset on esitetty taulukossa 7.

Esimerkit 76-79 105527 26

Taulukko 7

Esi- PLURO- Aktiivinen aine Pitoi- Suhteellinen vapautuminen mer- NIC L64 suus kin paino-% % n:o_________ _____ 2 min. 10 min, 30 min.

76 1 NYSTATIINI 6,25 800 3000 2100 77 0 NYSTATIINI 6,25 100 100 100 78 5 MIKONATSOLI 6,25__U 62000 4500 79 1 0 1 MIKONATSOLI 6,25 100 | 100 100

Esimerkit 80-87 PLURONIC L64 tutkittiin in vivo -olosuhteissa purukumikoostumuksissa edellä kuvatulla tavalla. Tulokset on esitetty taulukossa 8.

Taulukko 8

Esi- PLU- Aktiivinen aine Pitoi- Suhteellinen vapautuminen mer- RONIC suus kin L64 % n: o paino-%_______ _____2 min. 5 min. 10 min.

80 5 P ARASET AMOLI 10 525 334 199 81 0 P ARASET AMOLI 10 100 100 100 82 5 MENTOLI__0,9 95 122 149 83 __0 MENTOLI__0,9 100 100 100 84 5 1,8-SINEOLI__1,0 76 108 _U7_ 85 __0 1,8-SINEOLI__1,0 100 100 100 86 5 ANETOLI__0,2 87 109 95 87 1 0 ANETOLI 0,2 100 100 100

Liukoiseksi tekevänä aineena käytettyä BASFin valmistamaa hydrattua polyoksyyli- 40-risiiniöljyä, CREMOPHOR RH 40:tä tutkittiin in vitro -olosuhteissa edellä kuva tulla tavalla. Tulokset on esitetty taulukossa 9.

Esimerkit 88-91 105527 27

Taulukko 9

Esi- CREMO- Aktiivinen aine Pi- Suhteellinen vapautuminen mer- PHOR RH toikin 40 paino- suus n:o %___%____ _____2 min. 10 min. 30 min, 88 __1 NYSTATIINI 6,25 13700 15000 9400 89 __0 NYSTATIINI 6,25 100 100 100 90 __5 MIKONATSOLI 6,25__U___U 4846 91 1 0 MIKONATSOLI 6,25 100 100 100

Esimerkit 92-99 CREMOPHOR RH 40:tä tutkittiin in vivo -olosuhteissa purukumikoostumuksissa edellä kuvatulla tavalla. Tulokset on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10

Esi- CREMO- Aktiivinen aine Pitoi- Suhteellinen vapautuminen mer- PHOR RH suus kin 40 paino- % n:o %________ _____2 min. 5 min. lOmin.

92 __5 P ARASET AMOLI 10 555 328 189 ' " _93__0 P ARASET AMOLI 10__100 100 100 94 __5 MENTOLI__0,9 144 155 123 95 0 MENTOLI__0,9 100 100 100 96 __5 1,8-SINEOLI__1,0 156 138 104 97 __0 1,8 SINEOLI__1,0 100 100 100 98 __5 ANETOLI__0,2 124 120__84 99 0 [ANETOLI 0,2 100 100 100

Esimerkit 100-103

Liukoiseksi tekevänä aineena käytettyä polyoksietyleenisorbitaanin rasvahappoeste- riä TWEEN 20, jonka HLB on 16,7, tutkittiin in vitro -olosuhteissa edellä kuvatulla tavalla. Tulokset on esitetty taulukossa 11.

105527 28

Taulukko 11

Esi- TWEEN Aktiivinen aine Pitoi- Suhteellinen vapautuminen merkin 20 paino- suus n:o__%____%____ ___2 min, 10 min. 30 min, 100 1 NYSTATIINI 6,25 16910 12450 8600 101 0 NYSTATIINI 6,25 100 100 100 102 5 MIKONATSOLI 6,25__U 128000 23550 103 1 0 MIKONATSOLI 6,25 100 100 100

Esimerkit 104-107

Liukoiseksi tekevänä aineena käytettyä Heili AG:n, Zurich, valmistamaa polyoksie-tyleeni (49) -stearaattia, RS-55-40:tä, HLB 17,5, tutkittiin in vitro -olosuhteissa edellä kuvatulla tavalla. Tulokset on esitetty taulukossa 12.

Taulukko 12

Esi- RS- Aktiivinen aine Pitoi- Suhteellinen vapautuminen merkin 55-40 suus n:o paino- % __%_______ _____2 min. lOmin. 30 min.

104 1 NYSTATIINI 6,25 1725 7840 5460 ’ 105 0 NYSTATIINI 6,25 100 100 100 106 5 MIKONATSOLI 6,25__U 148000 270000 107 1 0 MIKONATSOLI 6,25 loo [ lQol 10θ[

Esimerkit 108-111

Liukoiseksi tekevänä aineena käytettyä natriumlauryylisulfaattia tutkittiin in vitro 5 -olosuhteissa edellä kuvatulla tavalla. Tulokset on esitetty taulukossa 13.

Taulukko 13 105527 29

Esi- Na-lau- Aktiivinen aine Pi- Suhteellinen vapautuminen mer- ryylisul- toikin faatti pai- suus n:o no-%__% _ __ ________2 min. 10 min. 30 min.

108 __1 NYSTATIINI 6,25 14000 18500 11300 109 0 NYSTATIINI 6,25 100 100 100 110 5 M1KONATSOLI 6,25__U 12000 650 111 | 0 1 MIKONATSOLI 6,25 100 100 100

Esimerkki 112 Tämä esimerkki kuvaa kantaja-aineeseen dispergoidun aktiivisen aineen käyttöä pu-5 rukumikoostumuksessa.

Ainesosa Paino-%

Purukumin perusaine 35,8

Hydrattu glukoosisiirappi 10,0

Mikonatsoli 5,6 10 Liukoiseksi tekevä aine 6,6 PEG 6000 21,8

Sorbitoli 18,3 ·· Aromiaine 1,9 5,6 g mikonatsolia sekoitetaan 21,8 g:aan polyetyleeniglykolia 6000. Seos kuumen-15 netaan 85 °C:n lämpötilaan 5-10 minuutin ajaksi. Sulatettu seos jäähdytettiin ΙΟΙ 5 °C:n lämpötilaan alumiinilevyillä ennen kuin se jauhettiin ja seulottiin kooltaan noin 300 μπι:η kokoisiksi hiukkasiksi. Jauhemainen kiinteä dispersio sekoitetaan 6,6

• I

g:aan liukoiseksi tekevää ainetta ja lisätään purukumimassaan.

Tämän jälkeen purukumipalat valmistetaan siinä kohdassa olevan kuvauksen mukai-20 sesti, jonka otsikkona on "Yleiset menetelmät".

Todellisessa esimerkissä palat leikataan 900 mg:n painoisiksi paloiksi, jotka tämän jälkeen päällystetään ohuella sorbitolikerroksella, johon on lisätty hieman aromiainetta. Tämän jälkeen kunkin palan paino on 920 mg.

30 105527

Esimerkit 113-115 ja vertailuesimerkki B

Lisää esimerkin 112 suhteen analogisia purukumikoostumuksia valmistettiin edellä kuvatulla menetelmällä.

Esimerkki 113 5 Ainesosa Paino-%

Purukumin perusaine 35,8

Hydrattu glukoosisiirappi 10,0

Nystatiini 6,25

Tween™ 60 6,25 10 Sorbitoli 39,8

Aromiaine 1,9

Esimerkki 114

Ainesosa Paino-%

Purukumin perusaine 35,8 15 Hydrattu glukoosisiirappi 10,0

Nystatiini 6,25

Cremophor™ RH 40 6,25

Sorbitoli 39,8

Aromiaine 1,9 20 Esimerkki 115

Ainesosa Paino-%

Purukumin perusaine 35,8

Hydrattu glukoosisiirappi 10,0

Nystatiini 6,25 25 Panodan™ AB 90 6,25

Sorbitoli 39,8

Aromiaine 1,9 105527 31

Vertailuesimerkki B

Ainesosa Paino-%

Purukumin perusaine 35,8

Hydrattu glukoosisiirappi 10,0 5 Nystatiini 6,3

Sorbitoli 46,0

Aromiaine 1,9 Tämän keksinnön mukaisten purukumikoostumusten in vitro -olosuhteissa suoritettujen tutkimusten tulokset 10 Esimerkkien 113, 114 ja 115 ja vertailuesimerkin B mukaisten valmisteiden in vitro -olosuhteissa suoritetut tutkimukset suoritettiin pureskelukoneessa antamalla laitteen pureskella yhtä 800 mg painoista purukumipalaa 30 minuutin ajan. Luvut esittävät kolmesta pureskelusta saatua keskiarvoa, joka on ilmoitettu yksiköissä μg nystatii-nia/ml fosfaattipuskuriliuosta, jonka pH-arvo on 7,4.

15 Taulukko 14

Esimerkki n:o Aika (min.) 2 10 30 113 807,7 70,6 7,0 114 1680,9 57,8 5,2 20 115 1917,8 44,1 2,6

Vertailuesimerkki B 6,4 5,9 3,2

Voidaan taas selvästi havaita, että vertailuesimerkkiin verrattuna tämän keksinnön mukaisilla koostumuksilla saadaan aikaan vapautumisnopeuden ja vapautuneen määrän merkittävä kasvu.

* ·» 25 Esimerkki 116

Edellä kuvatun perusformulaation 1 lisäksi tutkittiin myös useita muita purukumi-formulaatioita. Niinpä suoritettiin kokeita sekä samalla purukumin perusaineella että muilla purukumin perusaineilla.

105527 32 a) Sama purukumin perusaine Näissä kokeissa aktiivisina aineina käytettiin nystatiinia ja parasetamolia ja liukoiseksi tekevänä aineena TWEEN 60:tä. Tutkitut formulaatiot eroavat perusformulaa-tiosta 1 siinä, että niissä on joko suurempi tai pienempi purukumin perusainepitoi-5 suus, niihin on sekoitettu epäorgaanista täyteainetta, niissä on käytetty muita aromiaineita (hedelmä, viherminttu) ja muita makeutusaineita (ksylitoli ja glyseroli). Voitiin osoittaa, että näissä kokeissa esiintyi se tunnettu vaikutus, että suurehkon perus-ainepitoisuuden seurauksena vapautuminen hidastuu ja vapautuneet määrät pienenevät, mutta vapautumistuloksissa oli silti nähtävissä samanlainen liukoiseksi tekevän 10 aineen lisäyksestä johtuva parantuminen.

b) Muut purukumin perusaineet

Lisäksi suoritettiin kokeita, joissa perusformulaatio l:n terpeenihartsi oli korvattu muilla patenttivaatimuksessa 1 esitetyillä perushartseilla. Saatiin aikaan pureskelun kestäviä purukumeja, joilla voitiin osoittaa esiintyvän haluttua aktiivisen aineen no-15 peutunutta vapautumista.

Kun tämä keksintö on kuvattu, on selvää, että sitä voidaan muunnella monin tavoin. Tällaisten muutosten ei voida katsoa poikkeavan tehtyjen keksintöjen ajatuksesta ja suojapiiristä ja kaikki tällaiset alan ammattimiehelle selvät modifikaatiot on tarkoitettu sisältymään seuraavien patenttivaatimusten suojapiiriin.

»· '

Claims (3)

105527

1. Menetelmä sellaisen purukumikoostumuksen valmistamiseksi, josta aktiivisia aineita vapautuu nopeutetusti säädellyllä tavalla ja joka käsittää yhden tai useampia aktiivisia aineita, lisäaineita, purukumin perusaineen ja mahdollisesti tavallisia apu- 5 aineita, jossa menetelmässä purukumin perusaine valmistetaan tavanomaisten purukumin perusaineen ainesosien perusteella, minkä jälkeen valmistetaan tavanomaisella tavalla purukumikoostumus, johon samalla lisätään yhtä tai useampaa aktiivista ainetta ja lisäaineita sekä mahdollisesti tavallisia apuaineita, tunnettu siitä, että käytetään purukumin perusainetta, jossa hartsiosa käsittää ainakin 25 paino-% hart-10 siä, joka on valittu joukosta terpeenihartsit, polymeroituneen hartsin glyseroliesteri, polymeroituneen hartsin pentaerytritoliesteri, puu- tai kumihartsin pentaerytritolies-teri, osittain hydratun puu- tai kumihartsin pentaerytritoliesteri, osittain hydratun puu- tai kumihartsin glyseroliesteri ja suurimolekyyliset polyvinyyliasetaattihartsit, joiden molekyylipaino on vähintään 30 000, ja että lisätään 1-10 paino-% vähintään 15 yhtä liukoiseksi tekevää ainetta, mainitun liukoiseksi tekevän aineen HLB-arvon ollessa 6-10 tai 14-20.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivinen aine sekoitetaan perusteellisesti liukoiseksi tekevään aineeseen, mahdollisesti kuumentaen, ennen kuin se sekoitetaan purukumikoostumukseen.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ennen aktiivi sen aineen sekoittamista liukoiseksi tekevään aineeseen aktiivisesta aineesta muodostetaan kiinteä dispersio kantaja-aineeseen. 105527