FI105475B - Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen N-etyyli-1-fenyyli-2-(2-pyratsiini)-etaaniamiinin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen N-etyyli-1-fenyyli-2-(2-pyratsiini)-etaaniamiinin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI105475B
FI105475B FI941958A FI941958A FI105475B FI 105475 B FI105475 B FI 105475B FI 941958 A FI941958 A FI 941958A FI 941958 A FI941958 A FI 941958A FI 105475 B FI105475 B FI 105475B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
formula
ethyl
alkyl
acid addition
Prior art date
Application number
FI941958A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI941958A0 (fi
FI941958A (fi
Inventor
Ronald Conrad Griffith
Robert John Murray
Richard Jon Schmiesing
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of FI941958A0 publication Critical patent/FI941958A0/fi
Publication of FI941958A publication Critical patent/FI941958A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI105475B publication Critical patent/FI105475B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

105475
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen N-etyyli-1-fenyyli-2-(2-pyratsiini)-etaaniamiinin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmceutiskt användbar N-etyl-1-fenyl-2-(2-pyrazin)etanamin och dess syradditionssalater 5
Keksintö koskee menetelmää valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista N-etyyli-1-fenyyli-2-(2-pyratsiini)etaaniamiinia, jolla on kaava I, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, 10 I il NHEt
Yhdisteet, joilla on kouristuksia estäviä tai N-metyyli-(d)-aspartaattia (NMDA) 15 estäviä ominaisuuksia, ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ja/tai estettäessä ennalta neurologisia häiriöitä kuten halvauskohtausta, aivojen verettömyyttä, aivohalvausta, hypoglykemiaa, epilepsiaa, Alzheimerin tautia, Huntingtonin * * t I $ :tanssitautia, olivo-pontoserebellaarista atropiaa, perinataalista asfyksiaa, · I | : Parkinsonin tautia, hapenpuutetta ja hermosoluvauriota, joka liittyy aineen, Ί"! 20 esimerkiksi huumeiden tai kokaiinin väärinkäyttöön. Joihinkin hermistoa suo- ,,’ jääviin aineisiin liittyy ei-toivottavia sivuvaikutuksia, ja haluttavia ovat yhdisteet, ; joilla on minimaaliset harhanäyntuottamisvaikutukset.
« · · Määrätyt 2-heteroaryylietyyliamiinit ja niiden johdannaiset on kuvattu lääkkei- 25 nä. Esimerkiksi EP-patenttihakemuksessa 346791 kuvataan 1,2-diaryylietyyli- : amiinit, joissa amiiniryhmä on syklinen amiini, ja jotka ovat käyttökelpoisia :***: kontrolloimaan neuropatologisia prosesseja ja niiden hermostoa rappeuttavia • — .·. seurauksia nisäkkäillä. US-patenttijulkaisussa 4769466 kuvataan kouristuksia ···* r%c * estävinä aineina 1,2-diaryylietyyliamiinien N-(2-aminoasetyyli)johdannaiset, < 30 joissa toinen aryyliryhmistä on pyridiini ja toinen on fenyyli. EP-patenttihakemuksessa 356035 kuvataan a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiini käyttökelpoisena neurologisten häiriöiden hoidossa.
2 105475
Muita 2-heteroaryylietyyliamiineja ja niiden johdannaisia on kuvattu farmaseuttista käyttöä mainitsematta. Esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4769466 kuvataan välituotteina 1,2-diaryylietyyliamiinit, joissa toinen aryyliryhmä on pyridiini ja toinen on fenyyli. DE-patenttijulkaisuissa 2447258 ja 2415063 kuvataan 4-5 metyyli-, 5-etyyli-ja 6-metyyli-a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiini, a-(2-furanyyli)-ja a-(2-tienyyli)-2-pyridiinietaaniamiini vastaavien amidiinien välituotteina. Julkaisussa: Cliffe et ai.; Synthesis 12 (1985) 1138-1149, kuvataan N-(1,1-dimetyylietyyli)-a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiini esimerkkinä pitkälle steerisesti estyneestä sek-alkyyli-tert-alkyyliamiinista. Julkaisussa: Shuman et ai.; J org 10 Chem 27 (1962) 1970-1972 kuvataan N-[a-(2-pyridinyylimetyy!i)bentsyyli]aset-amidi välituotteena.
Keksinnön mukaisesti aikaansaadaan kaavan I mukainen yhdiste kJ ' NHEt 20 sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditisuolat.
« · ; Kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-
♦ » I
suoloja ovat mm. mineraalihappohen suolat, esimerkiksi vetyhalogenidihappo- • · · ' m. jen (kuten suola- tai bromivetyhapon); tai orgaanisten happojen, esimerkiksi • · ... 25 muurahais-, etikka-tai maitohapon.
• · · · * ·· • · · • · ·
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että pelkistetään . kaavan V mukainen vastaavan imiini, • · 30 Jl j) ^chch3 • < 105475 3
Pelkistys voidaan suorittaa hydridipelkistysreagenssilla, esimerkiksi natriumbo-rohydridillä, proottisessa liuottimessa, esimerkiksi metanolissa, ja lämpötilassa esimerkiksi 0 - 80°C, tai pelkistys voidaan suorittaa vedyn ja hydrogenointika-talysaattorin, esimerkiksi platinan läsnä ollessa proottisessa liuottimessa kuten 5 alempi alkanoli, esimerkiksi etanoli, ja lämpötilassa esimerkiksi 0 - 50°C.
Lähtöaine voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jolla on kaava ^NH, saatetaan reagoimaan vastaavan aldehydin tai ketonin kanssa happokataly-15 saattorin, esimerkiksi p-tolueenisulfonihapon läsnä ollessa olosuhteissa, jotka edistävät veden elementtien poistamista, esimerkiksi tekemällä atseotroopin tolueenin kanssa. Joissain tapauksissa imiini muodostuu in situ pelkistysvai-heen aikana, prosessissa, joka tunnetaan pelkistävänä alkylointina, ja reaktio voidaan suorittaa vedyn ja hydrogenointikatalysaattorin, esimerkiksi platinan 20 läsnä ollessa proottisessa liuottimessa kuten alempi alkanoli, esimerkiksi etanoli, ja lämpötilassa esimerkiksi 0 - 50°C.
• · · • · • · • t · « 1 1
Keksinnön suoja-alaan kuuluvat edellä esitetyn menetelmän mukaan saadun • · f yhdisteet optiset isomeerit.
• » 25 • · «
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa saattamalla vapaan • · # emäksen tai sen suolan tai johdannaisen reagoimaan yhden tai usean ekviva-.···. lentin kanssa sopivaa happoa. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, johon ' suola on liukenematonta tai johon suola on liukoista, tai liuottimien seoksissa.
30 Happoadditiosuoloja voidaan muuttaa vastaavaksi emäkseksi saattamalla >, suolan reagoimaan natriumhydroksidin kanssa vedessä huoneenlämpötilassa.
(·' Kvaternäärisiä suoloja voidaan valmistaa vastaavista sekumdäärisistä tai < · c • « · • « « 4 105475 tertiäärisistä amiineista tavanomaisilla menetelmillä, jotka kuvataan esimerkiksi teoksessa J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. painos, Wiley-Interscience, 1985.
5 Asymmetrisiä keskuksia sisältävien yhdisteiden resoluutio voidaan toteuttaa tekniikan tasolla hyvin tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi erottamalla niiden diastereoisomeerisiä suoloja, kromatografoimalla kiraalisella kolonnilla tai asymmetrisillä synteeseillä. Resoluutiomenetelmiä kuvataan teoksessa J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. painos, Wiley-lnterscience, 1985.
10
Kaavan I mukainen yhdiste ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset ovat käyttökelpoisia, koska niillä on farmakologista aktiivisuutta eläimissä. Erityisesti yhdisteillä on käyttökelpoisia hermostoa suojaavia ominaisuuksia. Seuraavaan selitykseen rajoittumatta yhdisteillä ajatellaan olevan NMDA.ta 15 estäviä vaikutuksia. Tiedetään, että määrätyt keskushermostossa (CNS) luonnollisesti esiintyvät kiihottavat aminohapot aiheuttavat tai nopeuttavat hermoston rappeutumista. Glutamaatti on endogeeninen aminohappo, joka on karakterisoitu nopeaksi kiihottavaksi välittäjäaineeksi nisäkkään aivoissa. Glutamaatti tunnetaan myös voimakkaana hermostomyrkkynä, joka voi tappaa 20 keskushermoston neuroneita määrätyissä patologisissa tiloissa, jotka seuraa-vat halvauskohtausta ja sydänpysähdystä. On osoitettu, että sentraalisten • · neuronien herkkyyttä hypoksialle ja iskemialle voidaan vähentää postsynaptis- » · · :;5.: ten glutamaattireseptorien spesifisellä antagonialla. Glutamaattia luonnehdi-
t I I
taan laajakirjoiseksi agonistiksi, jolla on aktiivisuutta neljässä neuronaalisen 25 kiihottavan aminohapon reseptorikohdassa. Nämä reseptorikohdat nimetään »·« aminohappojen mukaan, jotka kiihottavat niitä selektiivisesti: kainaatti (KA), N- • · · metyyli-D-aspartaatti (NMDA), kviskvalaatti (quisqualate) (QUIS) ja 2-amino-4- .... fosfonobutyraatti (APB). Glutamaatin uskotaan olevan seka-agonisti, joka voi • · , sitoutua kaikkiin neljään reseptorityyppiin ja kiihottaa näitä. Siten aineet, jotka 30 selektiivisesti estävät tai antagonisoivat glutamaatin vaikutusta näissä resepto-:;;, ‘ reissä, voivat estää neurotoksisen vaurion, joka liittyy anoksiaan, hypoksiaan tai iskemiaan. Erityisesti yhdisteet, jotka sitoutuvat NMDA-reseptorikohtaan ja « · « « · I ( I « « 1 · 105475 5 estävät glutamaatin vaikutuksen selektiivisesti, ovat käyttökelpoisia hermostoa rappeuttavien sairauksien estossa ja hoidossa.
Lisäksi kaavan I mukainen yhdiste ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät joh-5 dannaiset osoittavat kouristuksenvastaista aktiivisuutta kyvyllään estää maksimaalisen sähköshokin (MES) aiheuttamia kouristuskohtauksia hiirillä, määrätyt yhdisteet estävät kouristusten alkamisen ja kuoleman, joka on insudoitu antamalla hiirille NMDA.ta, ja määrätyt yhdisteet osoittavat antihypoksia-aktiivisuut-ta kyvyllään lisätä hiirten eloonjäämisaikaa hapesta tyhjennetyssä ympäristös-10 sä.
Antiepileptinen aktiivisuus voidaan mitata määrittämällä hiirten ryhmillä yhdisteen kyvyn estää kouristuksen takaraajan jännitysojennuskomponenttia, joka oli indusoitu maksimaalisella sähköshokilla (MES) oraalisen ja vatsaontelon-15 sisäisen annon jälkeen menettelytavoilla, jotka kuvataan artikkelissa the
Epilepsy Branch, NINCDS, julkaisija R J Porter et ai., Cleve Clin Quarterly 1984. 51, 293, ja verrattuna standardiaineisiin dilantiini ja fenobarbitaali.
Keksinnön mukaan saadulla yhdisteellä voi olla käyttökelpoista antihypoxia-20 aktiivisuutta. Tämä aktiivisuus voidaan mitata mukavasti hiirillä. Hiirten ryhmiä testataan eri aikoina testiyhdisteen porrastettujen annosten vatsaontelonsisäi- • · sen annon jälkeen. Merkitään muistiin eläinten eloonjäämisaika lämpötilakont- ;:i.: rolloidussa hapenpuuteympäristössä (96 % typpeä, ja 4 % happea). Suorite- • · · '* . taan tilastollinen vertailu samanaikaisesti väliaineella käsiteltyjen eläinten ja • · 25 koeryhmän välillä. Yhdisteelle saadaan annos/vaste ja pienin aktiivinen annos t ....
(MAD). Voidaan käyttää myös muita antotapoja.
• · · » ,···. NMDA-aktiivisuus voidaan mitata useilla tavoilla: • · 1) NMDA-estoaktiivisuus mitataan määrittämällä yhdisteen kyvyn suojata hiiriä • I « . , 30 kouristuksilta antamalla laskimonsisäisesti « * * —...... .
' 150 mg/kg NMDA:ta menettelytavoilla, jotka on kuvannut Czuczwar et ai., • c "] (Neurotransmitters, Seizures and Epilepsy III, toimittaja G. Nistico et al., Raven v·] Press, New York 1986, s. 235-246). Hiirten ryhmiä esikäsitellään 30 min koh- · 6 105475 dalla testiyhdisteellä oraalista tai vatsaontelonsisäistä reittiä, ja annetaan sitten NMDAita. Eläimiä tarkkailtiin kouristusten suhteen määritettynä ojennus-refleksin menetyksellä ja jännittyneiden/nykivien kouristusten ilmaantumisella.
Eläimiä pidetään 60 min ajan NMDA:N annon jälkeen ja merkittiin muistiin 5 kuolleisuus.
b) NMDA-reseptoriantagonistinen aktiivisuus mitataan in vitro määrittämällä yhdisteen kyky estää reseptoriantagonisti 10,11-dihydro-5-metyyli-5H-dibentso[a,d]-syklohepteeni-5,10-imiinin (MK801) sitoutuminen reseptoriin.
Menetelmä kuvataan julkaisussa Foster ja Wong, Br. J. Pharmacol. 91, 10 403-409 (1987).
c) NMDA- ja glysiinireseptoriaktiivisuus voidaan testata myös [3H]L-glutamaatti-ja [3H]glysiinisitoutumismäärityksissä menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Monaghan & Cotman, PNAS, 83, 7532, (1986) ja Watson et ai., Neurosci Res Comm, 2, 169, (1988).
15
Eräs tärkeä tekijä arvosteltaessa yhdisteiden käyttökelpoisuutta neurologisten häiriöiden hoitoon on niiden taipumus aiheuttaa neurotoksisia vaikutuksia.
Yhdisteet voidaan arvioida akuutin neurologisen huononemisen määrityksissä oleellisesti menettelytavoilla, jotka on kuvattu julkaisussa Coughenour et ai., 20 Pharmac Biochem Behav, 1977, 6, 351. Sitten voidaan laskea yhdisteen terapeuttinen indeksi ilmauksen saamiseksi yhdisteen suhteellisesta turvallisuu-/ desta. Yhdisteiden selvillä sivuvaikutuksilla voi myös olla merkitystä yhdistei- den käyttökelpoisuuden arvioinnissa. Voidaan arvioida yhdisteiden kyky • · · aiheuttaa merkittäviä eroja kaikissa oireissa kriteerien mukaan, jotka esitetään ,m 25 julkaisussa Irwin, Comprehensive Observational Assessment, la. A Systematic, ”.Y. Quantitative Procedure for Assessing the Behavioral and Physiologic State of • · · the Mouse, Psychopharmacologia, 13, 222-257, (1968).
ψ ··· • · ♦ * Määrätyt yhdisteet voivat toimia neuromodulaattoreina häiritsemällä neuro-30 transmitterin vastaanottoa. Yhdisteen kykyyn estää dopamiinin vastaanottoa tr ·- ;;:,' voi liittyä ei-toivottavia psykotomimeettisiä vaikutuksia. Dopamiinin vastaan-
I I
I « ’:' oton esto voidaan mitata menetelmällä, joka kuvataan julkaisussa Holtz et ai., 4 ·
Molecular Pharmacol, 10, 746 (1974).
» · 7 105475
Siten keksinnön mukaan saatua yhdistettä tai sen suoloja voidaan käyttää neurologisten häiriöiden hoitamiseksi. Erityisiä mainittavia neurologisia häiriöitä ovat mm. halvaus, aivojen verenpuute, aivohalvaus, hypoglykemia, epilepsia, Alzheimerin tauti, Huntingtonin tanssitauti, olivo-pontoserebellaarinen , 5 atropia, perinataalinen asfyksia, Parkinsonin tauti, hapenpuute ja hermosolu- vaurio, joka liittyy aineen, esimerkiksi huumeiden tai kokaiinin väärinkäyttöön. Halvaus on erityisen kiinnostuksen kohteena.
Keksinnön mukaan saatua kaavan I mukaista yhdistettä ja sen farmaseuttisesti 10 hyväksyttäviä johdannaisia voidaan käyttää sopivien farmaseuttisten formu-laatioiden muodossa, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää johdannaista farmaseuttisesti hyväksyttävän adjuvantin, laimennusaineen tai väliaineen yhteydessä.
15 Esimerkkejä tällaisista adjuvanteista, laimennusaineista ja väliaineista ovat: tabletteihin ja rakeisiin: laktoosi, tärkkelys, talkki tai steariinihappo; kapseleihin: viinihappo tai laktoosi; injisoitaviin liuoksiin: vesi, alkoholit, glyseriini tai kasvisöljyt; • * a
1 I
: .·. peräpuikkoihin: luonnolliset tai kovetetut öljyt tai vahat.
« v · I
.·.*. 20 • · · ... : Oraaliseen, ts. ruokatorveen tapahtuvaan antoon sopivassa muodossa olevia formulaatioita ovat mm. tabletit, kapselit ja rakeet.
• Il*
III
lit •
Jatkuvasti vapauttavia koostumuksia ovat mm. ne, joissa aktiivinen valmistus-: \ 25 aine on sitoutunut ioninvaihtohartsiin, joka on mahdollisesti päällystetty dif- fuusioesteellä hartsin vapauttamisominaisuuksien muuttamiseksi.
* · · • a · -------------- .···. Pidämme parempana, että tällaiset formulaatiot sisältävät enintään 50 % ja • a · ', edullisemmin enintään 25 paino-% kaavan I mukaista yhdistettä tai sen far- < I 1 r I I ' ;, 30 maseuttisesti hyväksyttävää johdannaista.
I ·
Keksinnön mukaan saadun kaavan I mukaisen yhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien johdannaisten etuna on, että se on vähemmän toksinen, 8 105475 tehokkaampi, pitempivaikutteinen, sillä on laajempi aktiivisuusalue, tuottaa vähemmän sivuvaikutuksia ja absorboituu helpommin tai sillä on muita käyttökelpoisempia farmakologisia ominaisuuksia kuin edellä mainitulla terapia-alalla olevat tekniikan tason yhdisteet.
5
Esimerkin 1 yhdisteen kouristuksenvastainen aktiivisuus MES:n aiheuttamia kourituksia vastaan testattiin ja sen ED^ (po) todettiin olevan 10,4 mg/kg.
Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä.
10 Välituote g-Fenwli-2-(2-pvratsiini1etaaniamiinimaleaatti 15 a) N-fTrimetvvIisilvviilkarboksaldimiini Jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli bentsaldehydiä (4,2 g, 0,039 mol) THF:ssa (150 ml) lisättiin tipottain 40 ml 1M liuosta, jossa oli litiumbis(trime-tyylisilyyli)amidia THF.ssa. Saatua seosta sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuuttia, 20 sitten tunnin ajan huoneenlämpötilassa alaotsikon yhdisteen muodostamiseksi liuoksessa.
f ' e ·
li* t I
( V
•;j.: b) a-Fenwli-2-f2-ovratsiini1etaaniamiinimaleaatti • · · » * · « 25 Edellä saatuun iminiliuokseen lisättiin 0°C:ssa yhtenä annoksena 2-metyylipy- ··» ratsiinia (3,7 g, 0,039 mol), minkä jälkeen lisättiin tipottain 1M liuosta, jossa oli • · · * litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia THF:ssa, kunnes seos tummui (noin 3 ml).
s..' Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, jäähdytettiin 0°C:een, • · ,«” t laimennettiin 100 ml:Ha eetteriä ja käsiteltiin lisäämällä tipottain 1N HCI:a kun- « / * 30 nes pH saavutti arvon 1 -2. Vesikerros erotettiin, tehtiin emäksiseksi 20 % i « # :;; / NaOH-liuoksella ja uutettiin kloroformilla (3x). Kloroformiuutteet pestiin vedellä, < * ''*/ kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljyä (6,1 g).
t « \ v öljy puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä eluoiden ammoniakilla kylläs- « a « 105475 9 tetyllä CH3OH/CHCI3:lla [1:19], liuotettiin etanoliin ja käsiteltiin maleiinihapolla , (1,1 ekvialenttia). Saatu valkoinen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (2,5 g), sp.: 155-157°C.
5 Esimerkki 1 N-Etwli-1-fenwli-2-(2-pvridatsiinitetaaniamiinihvdrokloridi
Platinaoksidilla (120 mg) täytettyyn Parr-pulloon lisättiin liuos, jossa oli cc-fe-10 nyyli-2-(2-pyridatsiini)etaaniamiinia (valmistettu välituote-esimerkissä, 4,1 g, 0,02 mol) 120 ml:ssa etanolia, minkä jälkeen 1,73 ml (0,031 mol) asetaldehy-diä typen alla. Seos saatettiin hydratioon vedyn 2,7 atm:ssa (40 psi) 15 minuutin ajan, suodatettiin seliitin läpi ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin tummaa öljyä (5,2 g), öljy puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä eluoiden ammo-15 niakilla kyllästetyllä CH3OH/CHCI3 [1:19-1:9] gradientilla, liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (20 ml) ja tehtiin happameksi lisäämällä etano!i/HCI:a.
Saatiin otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (1,2 g), sp.: 205-206°C.
• · « · « I » ( < I « • ( · • I f
n* I
• M
• · · • · · * • · ··· • M· ·»» • · · • · · ··· • * • · • •f • ♦ · f I f t « t « % « • · f • * 9 9 «

Claims (3)

10 105475 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista N-etyyli-1 -fenyyli-2-(2-pyratsiini)etaaniamiinia, jolla on kaava I, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä 5 happoadditiosuoloja,
10. NHEt tunnettu siitä, että pelkistetään kaavan V mukainen vastaavan imiini, 15 ^ CHCHj 20 • « « * I V · < ' f I « 1 III I ; *. ja haluttaessa tai mikäli välttämätöntä, muutetaan tulokseksi saatu kaavan I .... I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai kääntäen. • · · · 25 • · · » • · · • · · • · · «*· i i · • · · r • · • · · • ·· • * t c r · I c t t III r I I * I · * i < « • · * « « « « 11 105475 Förfarande för framställning av en farmaceutiskt användbar N-etyl-1-feny 1-2-(2-pyrazin)etanamin med formeln I, eller dess farmaceutiskt godtagbara syra-5 additionssalter, [ T T
10 NHEt kännetecknat därav, att en motsvarande amin med formeln V 15 ^ CHCHj 20 I I • I I ( < " reduceras t ( · , : . och vid behov och om det anses nödvändigt, omvandlas den som resultat er- k ( ( — hälinä föreningen med formeln I tili ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions-25 sait eller vice versa. ♦ · · · • · · ♦ · · • · IM ___ ♦ · · ♦ · · • · · • « • · · · · • · · • · « • · * · • ·1 • 1 \ · « · · • ·· • ·
FI941958A 1991-10-30 1994-04-28 Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen N-etyyli-1-fenyyli-2-(2-pyratsiini)-etaaniamiinin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi FI105475B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78559091A 1991-10-30 1991-10-30
US78559091 1991-10-30
GB9201971 1992-10-28
PCT/GB1992/001971 WO1993009095A1 (en) 1991-10-30 1992-10-28 2-heterocyclicethylamine derivatives and their use as pharmaceuticals

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI941958A0 FI941958A0 (fi) 1994-04-28
FI941958A FI941958A (fi) 1994-04-28
FI105475B true FI105475B (fi) 2000-08-31

Family

ID=25135977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI941958A FI105475B (fi) 1991-10-30 1994-04-28 Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen N-etyyli-1-fenyyli-2-(2-pyratsiini)-etaaniamiinin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5607935A (fi)
EP (2) EP0540318A1 (fi)
JP (1) JP3208141B2 (fi)
AT (1) ATE188212T1 (fi)
AU (2) AU667490B2 (fi)
CA (1) CA2122633C (fi)
DE (1) DE69230498T2 (fi)
DK (1) DK0612314T3 (fi)
ES (1) ES2142320T3 (fi)
FI (1) FI105475B (fi)
GR (1) GR3032993T3 (fi)
HU (1) HU211948A9 (fi)
IL (1) IL103595A (fi)
MX (1) MX9206296A (fi)
NO (1) NO300174B1 (fi)
NZ (1) NZ244929A (fi)
PT (1) PT612314E (fi)
SG (1) SG47949A1 (fi)
WO (1) WO1993009095A1 (fi)
ZA (1) ZA928414B (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9806739D0 (en) * 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
SE9901340D0 (sv) * 1999-04-15 1999-04-15 Astra Pharma Prod Novel process
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
JP5491524B2 (ja) * 2008-12-24 2014-05-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ エタンアミン化合物及びうつ病を処置するためのその使用
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US9505728B2 (en) 2012-03-09 2016-11-29 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
EP2935228B9 (en) 2012-12-20 2017-12-06 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
SG11201601066VA (en) 2013-09-06 2016-03-30 Inception 2 Inc Triazolone compounds and uses thereof
US11358935B2 (en) 2016-11-28 2022-06-14 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Prodrugs of lanicemine and their method of use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2447258A1 (de) * 1974-10-03 1976-04-08 Bayer Ag Pyridylalkylamidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
FR2558160B1 (fr) * 1984-01-18 1986-05-30 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay 3-alkoxy 2-(n-pyrrolidino)-n-pyrimidinyl ou -pyrazinyl propylamines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3640247A1 (de) * 1986-11-25 1988-05-26 Basf Ag Fungizide cyclohexylamine
US4769466A (en) * 1987-02-06 1988-09-06 Pennwalt Corporation 2-aminoacetamide pyridinyl derivatives
EP0346791B1 (en) * 1988-06-14 1994-04-06 G.D. Searle & Co. 1,2-diarylethylamines for treatment of neurotoxic injury
EP0648745A1 (en) * 1988-08-12 1995-04-19 Astra Aktiebolag Arylalkylamine having anticonvulsant and neuroprotective properties
CA2037123A1 (en) * 1990-02-26 1991-08-27 Jouveinal S.A. Substituted ethylamines, their process of preparation, their use as medication and their synthetic intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
AU5030596A (en) 1996-07-04
CA2122633A1 (en) 1993-05-13
HU211948A9 (en) 1996-01-29
SG47949A1 (en) 1998-04-17
FI941958A0 (fi) 1994-04-28
ZA928414B (en) 1993-05-03
CA2122633C (en) 2003-12-16
DE69230498D1 (de) 2000-02-03
PT612314E (pt) 2000-06-30
ES2142320T3 (es) 2000-04-16
AU686934B2 (en) 1998-02-12
WO1993009095A1 (en) 1993-05-13
US5607935A (en) 1997-03-04
GR3032993T3 (en) 2000-07-31
MX9206296A (es) 1993-08-01
EP0540318A1 (en) 1993-05-05
DE69230498T2 (de) 2000-07-27
JP3208141B2 (ja) 2001-09-10
ATE188212T1 (de) 2000-01-15
FI941958A (fi) 1994-04-28
DK0612314T3 (da) 2000-05-29
NO941568L (fi) 1994-06-22
AU667490B2 (en) 1996-03-28
NZ244929A (en) 1994-08-26
EP0612314A1 (en) 1994-08-31
NO300174B1 (no) 1997-04-21
NO941568D0 (fi) 1994-04-28
JPH07500825A (ja) 1995-01-26
IL103595A0 (en) 1993-03-15
AU2876692A (en) 1993-06-07
IL103595A (en) 1998-02-22
EP0612314B1 (en) 1999-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Krause et al. Synthesis, X-Ray Crystallography, and Pharmacokinetics of Novel Azomethine Prodrugs of (R)-. Alpha.-Methylhistamine: Highly Potent and Selective Histamine H3 Receptor Agonists
PL185603B1 (pl) Nowy trihydrat metanosulfonianu (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-1-propanolu i środek farmaceutyczny
EP1256576B1 (en) Fused imidazolium derivatives
FI105475B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen N-etyyli-1-fenyyli-2-(2-pyratsiini)-etaaniamiinin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi
JP3498849B2 (ja) ニューロキニンａ拮抗剤としての二環式複素環化合物
FI111712B (fi) Menetelmä kouristuksia ehkäisevien ja hermostoa suojaavia ominaisuuksia omaavien aryylialkyyliamiinien ja -amidien valmistamiseksi
FI105025B (fi) Menetelmä valmistaa (S)-alfa-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinia
US8637551B2 (en) 2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)benzylamine derivatives
US5714500A (en) 2-phenyl- and 2-thienyl-(2)-piperidine derivatives having neuroprotective properties
US5455259A (en) Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US5539120A (en) Arylalkyl-amines having anticonvulsant and neuroprotective properties
KR101471987B1 (ko) 일정한 ｃｎｓ-관련 질환을 치료하기 위한 2-알킬-인다졸 화합물
EP0625969B1 (en) Arylalkoxyphenoxy-imidazoline compounds
Allan et al. Structural analogues of ZAPA as GABAA agonists
Cordi et al. Synthesis and structure-activity of 4 (5)-(2, 2-diphenylethyl) imidazoles as new α2-adrenoreceptor antagonists
Slavica et al. Synthesis and biological activities of a new set of irreversibly acting 2-(4'-isothiocyanatobenzyl) imidazoline analogs in rat thoracic aorta
US7786140B2 (en) Piperidine derivative having NMDA receptor antagonistic activity
US7381822B2 (en) Diagnostic and therapeutic alkyl piperidine/piperazine compounds and process
AU671270C (en) Arylalkoxyphenoxy-imidazoline compounds
WO1992003420A1 (en) Spiro[cycloalkylbenzene-1,1&#39;-(1&#39;,2&#39;,3&#39;,4&#39;-tetrahydroisoquinolines)] having neuroprotective properties
IL114388A (en) Use of 2-amino-n-(1,2-diphenyl-1-methylethyl) acetamide and salts thereof in the manufacture of neuroprotective pharmaceutical compositions
IL93286A (en) Pharmaceutical compositions comprising arylalkyl-amines and -amides and certain such novel compounds and their preparation
HU217873B (hu) N-cikloalkil-amin-származékok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: ASTRA AB

MA Patent expired