JPH07500825A - ２−複素環式エチルアミン誘導体および医薬としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２〜復素環式エチルアミン誘導体およ び医薬としてのそれらの使用 本発明は、２−複素環式エチルアミン銹導体、これらの化合物の製法、これらの 化合物を含有する医薬処方および特に神経学的疾患の治療における医薬としての これらの化合物の使用に関するものである。

抗けいれん性またはＮ−メチル−（ｄ）−アスパルテート（ＮＭＤ＾）遮断性を 有する化合物は、神経学的疾患、例えば発作、脳廖血、脳性麻痺、低血糖、てん かん、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、オリーブ橋小脳萎縮、周産期 仮死、パーキンソン病、無酸素症および物質乱用、例えば麻酔薬またはコカイン の乱用に関連したニューロンの損傷の治療および（または）予防に有用である。

望ましくない副作用は、最低の精神異常発現作用が望まれる神経保護剤および化 合物と関係がある。

ある２−へテロアリールエチルアミンおよびその誘導体が、医薬として記載され ている。例えば、欧州特許出願Ｎｏ、３４６７９１は、哺乳動物における神経病 理学的プロセスおよびその神経退化の結果を抑制するのに有用であるとして、ア ミン基が環状アミンである１、２−ジアリールエチルアミンを記載している。米 国特許第４．７６９．４６６号は、抗けいれん剤としてアリール基の一方がピリ ジンでありそして他方がフェニルであるジアリールエチルアミンのＮ−（２−ア ミノアセチル）−誘導体を記載している。欧州特許出願Ｎｏ、　３５６０３５は 、神経学的疾患の治療に対して有用なものであるとしてα−フェニル−２−ピリ ジンエタンアミンを開示している。

他の２−ヘテロアリールエチルアミンおよびその誘導体が医薬的有用性を述べる ことなしに記載されている。例えば、米国特許第４、７６９．４６６号は、中間 体としてアリール基の一方がピリジンでありそして他方がフェニルである１、２ −シナリールエチルアミンを記載しティる。ドイツ特許Ｎｏ、２４４７２５８お よびＤＥ　２４１５０６３は、相当するアミジンに対する中間体として４−メチ ル、５−エチルおよび６−メチル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン、 α−（２−フラニル）−およびα−（２−チェニル）−２−ピリジンエタンアミ ンを開示している。Ｃ１１ｆｆｅ等（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（１２）、　１１３ ８〜１１４０（１９８５））は、高ヒンダード第２アルキルー第３アルキルアミ ンの例としてＮ−（１，１−ジメチルエチル）−α−フェニル−２−ピリジンエ タンアミンを記載している。Ｓｈｕｍａｎ等［Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　２ ７．１９７０〜１９７２（１９６２））は、中間体としてＮ−（α−（２−ピリ ジニルメチル）ベンジルコアセトアミドを記載している。

本発明によれば、式■ の化合物およびその医薬的に許容し得る誘導体が提供される。

上記式において、 Ａは、Ｃ＝Ｃ，ＳまたはＯを示し； Ｑは、結合点に隣接した位置に窒素原子、そしてさらに０〜３個のＮＳＯおよび Ｓから選択された異種原子および置換針Ｒ６およびＲ７を有する５−員または６ −員の不飽和複素環式環を示し；Ｒ＋は、１１またはＣ７−６アルキルを示し； Ｒ２は、ＩＩ、ＣＩ−Ｉ＋アルキル、Ｃ８〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル 、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＮｌｌ、Ｃ１ｌ、Ｃｏ−を示し；さらに、Ｒ１ およびＲ２は、−緒になってＣ１〜、アルキレン鎖を形成していてもよく；Ｒ３ は、Ｈ１Ｃ１〜、アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニルを示し； Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ，０１１、Ｃ，−Ｓアルコキシ、ＣＩ−ｓフル キル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＮＲ’Ｒ’を示し。

Ｒ″およびＲ７は、独立して、夏１．０１１．　Ｃ，〜、アルコキシ、ｃ、−ｇ アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃトロヒドロキシアルキル、アミジ ノ、Ｃ０ＮＩ＋２またはＮＲ”Ｒ”を示し；さらに、Ｒ６およびＲ７は、Ｎｉ二 で置換されている場合は独立してＯを示していてもよく；Ｒ８およびＲ９は、独 立して１１またはＣ７，アルキルを示す。

（旦し、 （１）　ＡがＣ＝Ｃを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ′がそれぞれＩＩを示し 、そしてＱが２−ピリジニル、５−または６−メチル−２−ピリノニルまたは５ −エチル−２−ピリジニルを示す場合は、Ｒ１はＨ以外の基であり； （２）ＡがＣ＝Ｃを示し、Ｒ２が［−ブチルまたはＮ１１２ＣＩ１２ＣＯ−を示 し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ＋１を示し：そしてＱが２−ピリジニルを 示す場合は、Ｒ１はＩ＋以外の基であり；（３）ＡがＳまたはＯを示し、Ｒ２お よびＲ３が【■を示し、そしてＱが２−ピリジニルを示す場合は、Ｒ１またはＲ ４およびＲ５の１個は、Ｆｌ以外の基である。

Ｑが示すことのできる特定の複素環式環は、デアゾリン、ジアゾリンおよびオキ サゾリンのような非芳香族環を包含する。しかしながら、Ｑは好ましくは芳香族 の環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２．４−トリ アジン、イミダゾール、ピラゾール、２１１−ピロール、イソキサゾール、イソ デアゾール、オキサゾール、チアゾール、１．２．４−オキサジアジン、Ｉ、　 ２．４−チアジアジンおよび１，２．４−トリアゾールを示す。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１ＳＲ１１，Ｒ？、Ｒ”　オヨＵ　Ｒ’　ｈ’　 示ｔ　コ（！：　（’）　テキルフルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよび第２ブチルを包含する。Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ６およびＲ７が示すことのできるアルコキシ基は、メトキシ、エトキシおよ びプロポキンを包含する。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ＠およびＲ７が示すことのできるハロ ゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素を包含する。Ｒ２およびＲ３が示すことの できるアルケニル基は、２−プロペニル、２−ブテニルおよび２−メチル−２− プロペニルを包含する。Ｒ２およびＲ３が示すことのできるアルキニルは、２− プロピニルおよび２−ブチニルを包含する。Ｒ２およびＲ３が示すことのできる シクロアルキル基は、シクロブロピル、ンクロブチル、シクロペンチルおよびシ クロアキルを包含する。

好ましくは、ＡはＣ−Ｃを示し；Ｑは２−ピリジニルまたは２−ピラジニルを示 し、Ｒ１は０１〜．アルキル（特にメチル）を示し、Ｒ２は水素、メチル、エチ ル、イソプロピルまたはＮｉｌ□Ｃｌｌ２ＣＯ−を示し：Ｒ３は水素であり、Ｒ ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＦｌを示す。

あげることのできる好ましい化合物群は、式１ａ（式中、Ｒ２ａはＩＩ、メチル 、エチルまたはプロピルを示す）によって定義される。

式■の化合物の医薬的に許容し得る誘導体は、医薬的に許容し得る酸付加塩、第 ４級塩および式■の化合物に対する適当なビオプレカーサープロドラック）であ る化合物を包含する。特に、酸付加塩が重要である。

式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、鉱酸、例えばハロゲン化水素酸 （例えば塩酸または臭化水素酸）、または有機酸、例えばギ酸、酢酸または乳酸 の塩を包含する。

式■の化合物の第４級塩は、Ｃ１〜６アルキルハライドの塩を包含する。

式■の化合物のビオプレカーサーは、１個または２個以−ヒのアミノ基の酸アミ ド誘導体およびウレタン誘導体、および式Ｉの化合物がヒドロキシル基を有する 場合は、アルカン酸およびアミノ酸のエステルを包含する。ウレタン誘導体は、 Ｃ，−６アルコキシカルボニル基を包含する。アミノ酸アミドおよびエステル誘 導体は、α−アミノ酸から形成することができる。

式Ｉのある化合物は、光学的に活性である。すべての光学的異性体が本発明の範 囲に包含される。

本発明の第二の見地によれば、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘導 体を製造する方法が提供されそしてこの方法は、（ａ）塩基の（ｒ在下において 、式■ Ｑ−ＣＩ＋３ （式中、Ｑは請求の範囲第１項において定義した通りである）の相当する化合物 を式■ （式中、Ｒ４、Ｒ５およびΔは、請求の範囲第１項において定義した通りである ）の化合物と反応させることによってＲ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素を示 す式Ｉの化合物を製造しくｂ）クルチウス反応条件下で式■ （式中、Ｑ、ＲＩ、Ｒ４、Ｒ５およびＡは請求の範囲第１項において定義した通 りで、ある）の相当するアジドを反応させることによって、Ｒ２およびＲ３が水 素を示す式Ｉの化合物を製造し、。

（式中、Ｒ３ＱはＣ８〜、アルカノイルを示しそしてＱＳＲｌ、Ｒ４およびＲ５ は請求の範囲第１項において定義した通りである）の相当する化合物の還元によ って、Ｒ２が■を示しそしてＲ３がＣ５〜、アルキルを示す式Ｉの化合物を製造 し、 （ｄ）　Ｒ２およびＲ１の一方または両方が水素である式Ｉの相当する化合物を ホルムアルデヒドおよびギ酸と反応させることによってＲ２およびＲ３の一方ま たは両方がメチルを示ず式Ｉの化合物を製造し、（ｅ）　Ｒ２またはＲ１が水素 を示す式Ｉの相当する化合物を式Ｒ１Ｏ−Ｍ（式中、Ｒ１１１は０１〜６アルキ ル、０３〜．アルケニルまたはＣ３１アルキニル基を示しそしてＭは適当な離脱 基を示す）のアルキル化剤と反応させることによって、Ｒ２またはＲ３がＣ１〜 ６アルキル、Ｃ３〜６アルケニルまたはＣ３〜６アルキニルを示す式Ｉの化合物 を製造し、Ｎ、 ゞ゛Ｒ・ （式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ′およびＡは請求の範囲第１項において定義した通 りであり、Ｒ２は０２〜６アルキリデンまたは０３〜６シクロアルキリデンを示 しそしてさらに）ＪｌおよびＲ２は一緒になって０３−５アルキリデン鎖を形成 していてもよい）の相当するイミンの還元によって、Ｒ１がＩＩまたはＣＩ〜、 アルキルを示し、Ｒ２がＣ２〜６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを示し 、Ｒ３がＩＴを示しそしてさらにＲ１およびＲ２が一緒になってＣ３〜５アルキ レン鎖を形成していてもよい式Ｉの化合物を製造し、 （ｇ）式■ （式中、Ｑ、Ａ、Ｒ４およびＲ５は請求の範囲第１項において定義した通りであ る）の相当するケトンの還元的アミノ化によってＲＩ、Ｒ２およびＲ３が水素を 示す式Ｉの化合物を製造し、（ｈ）式■ （式中、Ｑ、Ａ、Ｒ’およびＲ５は請求の範囲第１項において定義された通りで ある）の相当する化合物の還元によって、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が水素を示す式 Ｉの化合物を製造し、 （式中、Ｉ７は適当な離脱基でありそしてＱ、Ａ、Ｒ’、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ は請求の範囲第１項において定義した通りである）の相当する化合物をアンモニ アと反応させることによってＲ２が一０ＣＣ１１２ＮＨ，を示す式Ｉの化合物を 製造し、 （ｊ）式Ｉの化合物のアミノ−またはヒドロキシ−保護された同族体から保護基 を除去することによって式Ｉの化合物を製造し、そして必要に応じ、式■の得ら れた化合物をその医薬的に許容し得る誘導体に変換するかまたはその逆にする ことからなる。

方法（ａ）の反応において、適当な塩基は、例えば非プロトン性の溶剤、または 溶剤の混合物、例えばテトラヒドロフランまたはヘキサン中および例えば−８０ °〜３０℃の温度でのブチルリチウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル） アミドを包含する。

方法（ｂ）の転位は、例えば５０°〜１５０℃の温度で不活性溶剤、例えばトル エン中で実施することができる。反応系内で形成された相当するイソシアネート の加水分解は、水で達成して相当するアミンを、または、アルコール、例えばベ ンジルアルコールまたはエタノールで達成して相当するカルバメートを得ること ができる。

方法（Ｃ）の還元は、非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で水素化 物還元剤、例えばジボランまたはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アル ミニウム水素化物を使用して実施することができる。この還元は、例えば０°〜 １００℃の温度で実施することができる。

方法（ｄ）の反応においては、メチル化は、アミンをギ酸およびホルムアルデヒ ドと一緒に、例えば５０’〜１００℃の温度で加熱することにより達成される。

方法（ｅ）の反応においては、Ｍが示すことのできる適当な除去基は、例えばハ ロゲン、好ましくは塩素、臭素または沃素、またはアルキル−またはアリールス ルホネート、例えばメシレートまたはトシレートを包含する。アルキル化反応は 、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下および例えば０°〜１００℃の温度で、非 プロトン性溶剤、例えばアセトニトリル中で実施することができる。

方法（ｆ）の還元は、極性溶剤、例えばメタノール中そして例えば０６〜８０℃ の温度で水素化物還元剤、例えば水素化硼素ナトリウムを使用して実施すること ができる、または還元は、低級アルカノールのような極性溶剤、例えばエタノー ル中そして例えば００〜５０”Ｃの温度で、水素および水素添加触媒、例えば白 金の存在下で実施することができる。

方法（ｇ）の反応は、水素化物還元剤、例えばシアノ水素化硼素ナトリウムおよ びアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムの存在下そして例えば０°〜８０℃ の温度で極性溶剤、例えばメタノールのような低級アルカノール中で実施するこ とができる。

方法（ｈ）の還元は、極性溶剤、例えばエタノールのような低級アルカノールま たは酢酸のようなアルカン酸中そして例えば０°〜８０℃の温度で、水素および 水素添加触媒、例えば白金の存在下において実施することができる。

方法（ｉ）の反応において、Ｌが示すことのできる適当な離脱基は、ハロゲン、 特に塩素または臭素を包含する。反応は、極性溶剤、例えばエタノール中そして 例えば００〜１００℃の温度で実施することができる。

方法（ｊ）の反応において、保護基の除去は、保護基の性質に依存しそして酸性 または塩基性開裂または水素化分解を包含する。適当なアミン保護基は、例えば ベンジル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシ カルボニルまたは０１〜４アルカノイルである。特に適当な保護基は、水素化分 解または酢酸中具化水素により容易に除去することのできるベンジルオキシカル ボニルである。あげることのできる他の基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂ ＯＣ）であり、この基は、冷トリフルオロ酢酸により除去される。さらに他の保 護基およびこれらの基の除去方法は、Ｔ　Ｗ　Ｇｒｅｅｎｅ。

Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓ ｉｓ、　Ｗｉｌｃｙ−１ｎｔｃｒｓｃｊｃｎｃｅ。

１９８１に記載されている。

当業者に理解されるように、上記方法（ａ）〜（ｉ）において、反応剤中の官能 基（例えば、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７が０１１を示す場合）は、有利には、 実質的に方法（Ｄにおいて記載したような除去することのできる適当な保護基（ 例えば反応条件による官能基の変換を避けるために）により保護される。

Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が示すことのできる官能基は、普通の方法を使用し て、相互変換、導入または適当なプレカーサーから誘導することができる。上記 の方法（ａ）〜（ｉ）の反応条件は、またこのような官能基を相互変、誘導また は導入するために使用することができる。

反応（ｂ）の生成物に対する出発物質は、例えば（１）式■（式中、Ｒ１、Ｒ４ 、Ｒ５および△は上述した通りである）の化合物を、式■ Ｑ−ＣＩ＋、−Ｙ　ＴＸ （式中、Ｑは−上述した通りでありそしてＹは適当な離脱基、例えばハロゲンを 示す）の化合物と反応させて式Ｘの相当する化合物を得、そしてそれから（２） 式Ｘの化合物をアジドと反応させることによって得ることができる。工程（１） の反応は、不活性溶剤または溶剤の混合物、例えばヘキサン、テトラヒドロフラ ンまたはヘキサメチルホスホラミド中において塩基、例えばｎ−ブチルリチウム の存在下において実施することができる。反応は、例えば０°〜５０℃の温度で 実施することができる。工程（２）の反応は、例えばＪ、Ｍａｒｃｈ、＾ｄｖａ ｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｆｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃ ｉｅｎｃｅ、　１９８５に記載されている多数の方法により実施することができ る。あげることのできる一つの方法は、例えば２０°〜＋２０’Ｃの温度で不活 性溶剤、例えばトルエン中で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下において 、式■の酸をジフェニルホスホリルアジドと反応させることによって達成される 。

反応（ｃ）に対する出発物質は、アミンに対する普通のアシル化技術により、Ｒ ２またはＲ３が水素を示す式Ｉの相当する化合物から得ることができる。例えば 、０２〜．アルカノイルハライドまたは無水物を、溶剤の不存在下で反応させる ことができる。しかしながら、適当な不活性溶剤、例えばトルエン、塩化メチレ ンまたはテトラヒドロフランを使用することができる。反応は、塩基、例えばピ リジノのような第３アミンの存在下において実施することができる。反応は、例 えば０°〜１００°Ｃの温度で実施することができる。あげることのできる池の 方法は、例えば０°〜７５℃の温度でギ酸および酢酸無水物を加熱することによ り形成された試薬と相当するアミンとの反応によるＮ−ホルミル誘導体の形成で ある。このホルミル化反応に対する適当な溶剤は、例えば０°〜３０℃の温度に おける非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフランである。

反応（「）に対する出発物質は、例えばトルエンと一緒に共沸するような水の除 去を促進する条件下、酸触媒、例えばｐ−トルエンスルポン酸の存在ドにおいて Ｒ２およびＲ３が水素を示す式■の相当する化合物を相当するアルデヒドまたは ケトンと反応させることによって、製造することができる。ある場合においては 、還元的アルキル化として知られている方法における還元工程中にイミンが反応 系内で形成されるそして反応は、極性溶剤、例えばエタノールのような低級アカ ノール中そして例えば０°〜５０℃の温度で、水素および水素添加触媒、例えば 白金の存在下で実施することができる。Ｒ１およびＲ２が一緒になってＣ３−、 アルキリデン鎖を示ず式Ｖの１１１発物質が形成される場合においては、それは 、弐Ｍ （式中、Ｑ、Ａ、Ｒ’およびＲ５は上述した通りであり、Ｒ１１１は−（ＣＨｚ ）２−４−ＣＩＩＯを示しそしてＰはＩ（または環化条件下で除去できる保護基 を示す）の相当するアルデヒドの環化により製造される。

弐Ｍの化合物は、）ＪＩＱが式 （式中、ＲＩＯおよびＲ目は、自〜３アルキルを示すかまたは一緒になって０２ 〜３アルキレンブリツジを示す）の基を示す式Ｍの相当する化合物の加水分解に よって製造することができる。アセクールの加水分解は、酸、例えばｌＮｌＩＣ １！のような鉱酸の存在下そして例えば０°〜５０℃の温度で、水性媒質中で実 施することができる。式Ｍのアセクールに対する出発物質は、実質的に」二連し た反応（ｂ）の出発物質を製造する操作または実施例に記載したようなその適当 な変形法により製造することができる。

反応（ｉ）に対する出発物質は、普通のアシル化技術によって、例えば酸受容体 例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下においてカルボニル基に対して αの位置に除去基を含有する活性化カルボン酸誘導体、例えば塩化クロロアセチ ルまたは塩化ブロモアセチルとの反応によって、Ｒ２が水素を示ず式■の相当す る化合物から製造することができる。

反応（ａ）、（ｇ）および（ｈ）に対する出発物質は、公知であるかまたは普通 の方法〔例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　１ｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ’　。

ｂｙ　ｋａｔｒｉｔｓｋｙ　ａｎｄ　Ｒｅｅｓ、　Ｐｅｒｇａ＋＊ｏｎ　Ｐｒｅ ｓｓ　（１９８４）参照〕により既知化合物から製造することができる。

医薬的に許容し得る塩は、遊離塩、またはその塩または誘導体を１当量または２ 当量以上の適当な酸と反応させることによって、形成することができる。この反 応は、塩が不溶性である溶剤または塩が可溶性である溶剤または溶剤の混合物中 で実施することができる。

酸付加塩は、例えば該塩を室温で水中で水酸化ナトリウムと反応させることによ って、相当する塩基に変換することができる。第４級塩は、例えばＪ　Ｍａｒｃ ｈ、＾ｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　３ｒｄ、　Ｅ ｄ。

Ｗｉｌｃｙ（ｎｔｃｒｓｃｉｃｎｃｃ、１９８５に記載されているような普通の 方法によって、相当する第２級または第３級アミンから製造することができる。

式Ｉの化合物の適当なビオブレカーサー形態は、１個または２個以−ヒのアミノ 基またはヒドロキシル基が保護されていない式Ｉの相当する化合物を、Ｃ，ｌア ルカン酸無水物、Ｃ，−Ｓアルカノイルハロゲン化物、０１〜．ハロホルメーｌ 〜エステル、またはアミノ酸またはそのカルボキシル活性化誘導体と反応させる ことにより製造することができる。アミンに対する普通のアシル化技術を使用す ることができる。反応は、塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはピリジンの存在 下において実施することができる。反応は、溶剤の不存在Ｆにおいて実施するこ とができる。しかしながら、適当な不活性溶剤、例えば、トルエン、塩化メチレ ンまたはテトラヒドロフランを使用することができる。反応は、例えば０６〜１ ００℃の温度て実施することがてきる。α−アミノ酸誘導体との縮合は、蛋白質 化学におけるペプチド結合の合成に対して使用される条件と同様な条件下で、例 えば反応を、極性溶剤中でＮ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下でま たはヒンダード塩基、例えばトリエチルアミンおよびクロロギ酸アルキルを使用 して実施することによって行うことができる。アミノ酸窒素置換分の一方または 両方が水素である場合は、窒素原子は保護を必要とする。一つの特に適当な保護 基は、水素化分解または酢酸中の臭化水素により容易に除去することのできるペ ンジルオキシ力ルボニルである。あげることのできる他の基は、ペプチドを冷ト リフルオロ酢酸中で放置することにより除去される［−プチルオキシ力ルボニル （ＢＯＣ）　；　ｆｉ％ピリジン（１１ＭＦ中２０％）で処理することにより除 去することのできるＦｍｏｃ：　４−　（メトキシベンジル）オキシカルボニル および２−ニトロフェニルスルフェニルを包含する。

さらに他の保護基およびこれらの保護基を除去する方法は、ＴＶＧｒｅｅｎｅ、 　ｌ’ｒｏｔｅｃｔｊｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ ｅｓｉｓ、　ｆｊｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８１に記載されてい る。

あげることのできる適当なビオプレカーサー基は、メトキシカルボニル、エトキ シカルボニルおよびα−アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、ロイシン、プロ リン、メチオニン、セリンおよびサルコシンを包含する。α−アミノ酸、特にグ リシンの誘導体が好ましい。

不斉中心を有する化合物の分割は、当業者によく知られている方法によって、例 えばそのジアステレオ異性体塩の分離、キラルカラム」二のクロマトグラフィー または不斉合成によって達成することができる。分割の方法は、Ｊ、　Ｍａｒｃ ｈ、八ｄｖａｎｃｃｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

３ｒｄ、　Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−ｒｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５ に記載されている。

式■の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る誘導体は、これらの化 合物が動物における薬理学性活性を有するために、有用である。特に、これらの 化合物は、有用な神経保護性質を有している。以下の説明によって限定されるも のではないが、これらの化合物は、ＮＭＤ＾遮断性を有しているものと思われる 。神経退化は、自然に中枢神経系（ＣＮＳ）において見出されるある興奮性アミ ノ酸により起ることまたは促進されることが知られている。グルタメートは、哺 乳動物の脳における速い興奮性神経伝達物質として特徴づけられる内因性アミノ 酸である。グルタメートは、また、発作および心拍停止を（トなうある病理学的 条件下においてＣＮＳニューロンを殺すことのできる強力な神経毒としても知ら れている。低酸素症および虚血に対する中枢ニューロンの感受性がシナプス後グ ルタメート受容体の特異的拮抗により減少され得るということは証明されている 。グルタメートは、４つのニューロンの興奮性アミノ酸受容体部位において活性 を有する広いスペクトルのアゴニストとして特徴づけられる。これらの受容体部 位は、これらの部位を選択的に興奮するアミノ酸の名をとってカイネート（Ｋ＾ ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤ＾）、キスカレート（ＱＵｔＳ） および２−アミノ−４−ホスホノブチレート（＾ＰＢ）と命名されている。グル タメートは、すべての４つの受容体型に結合しそして興奮することのできる混合 アゴニストであると信じられる。すなわち、これらの受容体におけるグルタメー トの作用を選択的に遮断または拮抗する剤は、無酸素症、低酸素症または虚血に 関係する神経毒の損傷を防止することができる。特に、ＮＭＤ＾受容体部位に結 合しそしてグルタメートの作用を選択的に遮断する化合物は、神経退化疾患の予 防および治療に有用である。

さらに、式Ｉの化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る誘導体は、マ ウスにおける最大電気ショック（ＭＥＳ）誘発発作を阻止する化合物の能力によ って、抗けいれん活性を示し、ある化合物は、マウスに対するＮＭＤ＾の投与に より誘発されるけいれんの発生および死亡を阻止しそしである化合物は、酸素不 足環境におけるマウスの生存時間を増加する化合物の能力によって、抗低酸素症 活性を示すことが証明された。

抗てんかん活性は、ＲＪ　Ｉ’ｏｒｔｃｒ等（Ｃ１ｅｖｅ　Ｃ１１ｎ　Ｑｕａｒ ｔｅｒｌｙ　１９８４゜５１、２９３）により公表されたＥｐｉｌｅｐｓｙ　Ｂ ｒａｎｃｈ、　ＮｌＮＣＤ５の操作によって、経口または腹腔内投与後に、最大 電気ショック（ＭＥＳ）により誘発されたマウスの群における急発作の後足強直 延長要素を防止する化合物の能力を評価することにより測定することができそし て標準剤、シランチンおよびフェノバルビタールと比較した。

本発明のある化合物は、有用な抵抗酸素層活性を有している。この活性は、マウ スにおいて有利に測定することができる。マウスの群を、試験化合物の段級的な 投与量の投与後、種々な時間において試験する。温度を調節した低酸素環境（窒 素９６％および酸素４％）における動物の生存時間を記録する。同時的にベヒク ル処理した動物および実験群との間の統計的比較を行う。化合物に対する投与量 応答および最低活性投与量（ＭＡＤ）を得る。他の投与方法もまた使用すること ができる。

ＮＭｒｌ＾活性は、いくつかの方法で測定することができる。

（ａ）　ＮＭＤ＾遮断活性は、Ｃｚｕｃｚｗａｒ等（Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉ ｔｔｅｒｓ。

５ｅｉｚｕｒｅｓ　ａｎｄ　Ｅｐｉｌｅｐｓｙ　ｍ、ｅｄｉｔｅｄ　ｂｙ　Ｇ、 Ｎ１５ｔｉｃｏ等、　ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８６． ２３５〜２４６頁〕の操作によって、ＮＭＤ＾１５０ｗ＋ｙ／ｋｇの静脈内投与 により誘発されるけいれんからマウスを保護する化合物の能力を評価することに より測定する。マウスの群を、経口または腹腔内投与により試験化合物で３０分 前に予備処理しそしてそれからＮＭＤ＾を与える。動物を、正向反射の喪失およ び強直性／間代性急発作の出現により定義されるように、けいれんについて観察 する。動物は、ＮｌＩＤ＾投与後、投与針保持しそして死亡率を記録した。

（ｂ）受容体に対する受容体アンタボニス］・である１０．１１−ジヒドロ−５ −メチル−５１１−ジベンゾ（ａ、ｄ）−シクロへブテン−５，１０−イミン（ ＭＫ８０１）の結合を阻害する化合物の能力を検査することによって、Ｎｌ１Ｄ ＾受容体アンタゴニスト活性を試験管試験で測定する。この方法は、Ｆｏｓｔｅ ｒおよびｌｏｎｇ、Ｂｒ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　９１．４０３〜４０９ （１９８７）によって記載されている。

ＮＭＤ＾およびグリシン受容体親和性を、（’ＩＩＩ）Ｌ−グルタメートおよび ［’ｌ＋］グリシン結合検査において試験することができる。

神経学的疾患の治療に対する化合物の有用性を判断する重要な因子は、神経毒作 用を生ずる化合物の傾向の評価である。化合物は、実質的にＣｏｕｇｈｅｎｏｕ ｒ等、　Ｐｈａｒｍａｃ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｅｈａｖ、１９７７、６．３５１ による急性神経学的損傷検査において評価することができる。それから、化合物 に対する治療街数を計算して化合物の相対的安定性の指標を得ることができる。

化合物の目立った副作用も、また、化合物の有用性の評価において重要である。

化合物は、また、Ｉｒｗｉｎ。

Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　０ｌ）ｓｃｒｖａｔｉｏｎａｌ＾ｓｓｅｓｓｍｅ ｎｔ、ｌａ、　＾５ｙｓ１．ｃｍａ口（、。

Ｑｕａｎｔｉｌａｔｉｖｅ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ｆｏｒ　Ａｓｓｅｓｓｊｎｇ 　１．ｈｃ　ｒｌｅｈａｖｉｏｒａｌ　ａｎｄ１’ｈｙｓｉｎｌｎｇｉｃ　５ｌ ａｔｅ　ｎｆ　ｔｈｅ　Ｍｎｕｓｅ、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ ａ、　１３．２２２〜２５７（＋９６８）により記載されている判定基準によっ て、症候学的に有意な相違を起す化合物の能力について評価することができる。

ある化合物は、神絆伝達物質取り込みを妨害することによって神経調節剤として 作用することができる。望ましくない精神異常発現作用は、ドパミン取り込みを 阻害する化合物の能力と関係がある。

ドパミン取り込みの阻害は、ｌｌｏｌｔｚ等ｌＭｏ１ｅｃｕｌａｒ　ｒ’ｈａｒ ｍａｃｏ１．　１０゜７４６　（＋９７４）の方法により測定することができる 。

すなわち、本発明の池の見地によれば、ただし書き（３）がないことを除いて上 述した通りである式■の化合物またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る誘導 体の治療的に有効な量を、治療を必要とする患者に投与することからなる神経学 的疾患の治療方法が提供される。さらに、神経学的疾患の予防または治療に使用 される医薬の製造における活性成分としての、ただし書き（３）がないことを除 いて上述した通りである式Ｉの化合物またはこれらの化合物の医薬的に許容し得 る誘導体の使用が提供される。

あげることのできる具体的な神経学的疾患は、発作、脳虚血、脳性麻痺、低血糖 、てんかん、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、オリーブ橋小脳萎縮、 周産期仮死、パーキンソン病、無酸素症および物質乱用、例えば麻酔薬またはコ カイン乱用に関連したニューロンの損傷を包含する。発作が特に重要である。

」二連した使用に対して、投与される投与量は、勿論、使用される化合物、投与 方法および望まれる治療により変化する。しかしながら、一般に、満足な結果は 、化合物を、好ましくは１０当り１〜４回の分割した投り量でまたは持続性の放 出形態で、動物の体重１ｂｑ当り約０１〜２０Ｋｇの１０当りの投与量を投与す る場合に得られる。

人に対して、全体の１日の投与量は５〜１．４００ｗｑ、より好ましくはＩＯ〜 １００＋＋ｖの範囲にありそして経口投与に適した単位投与形態は、固体または 液体の医薬坦体または希釈剤と混合された化合物２〜１、４００１９からなる。

式■の化合物およびその医薬的に許容し得る誘導体は、適当な医薬処方の形態て 使用することができる。すなわち、本発明の他の見地によれば、医薬的に許容し 得る補助剤、希釈剤または担体と一緒にしたただし書き（３）がないことを除い て上述した通りである式■の化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体からな る医薬処方が提供される。

このような補助剤、希釈剤および担体の例は、錠剤および糖剤に対しては、ラク トース、澱粉、タルクまたはステアリン酸であり、 カプセルに対しては、酒石酸またはラクトースであり、注射液に対しては・水、 アルコール、グリセリンまたは植物油であり、 坐剤に対しては　天然Ａｂ、硬化油またはワックスである。

経（」的、すなわち、食道的投与に適した形態の処方は、錠剤、カプセルおよび 糖剤を包含する。

持続性放出組成物は、場合によっては樹脂の放出性を変性するために拡散バリヤ ーで被覆したイオン交換樹脂に活性成分を結合させたものである。

このような処方は、好ましくは式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘導 体５０重量％までそしてより好ましくは２５重量％までを金白する。

式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る誘導体は、］二述した治療分野にお ける従来の化合物よりも、低毒性であり、より有効であり、より長く作用し、よ り広い範囲の活性を有し、より強力であり、より少ない副作用を示し、より容易 に吸収されまたは他のより有用な薬理学的性質を有している。

本発明を、さらに以下の実施例により説明する。

実施例　１ α−メチル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンジ塩酸塩（ａ）α−メチ ル−α−フェニル−２−ピリジンプロパン酸ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン 溶液（４４０ｗｔりを、フェニル酢酸（７０９，０，５１モル）、ヘキサメチル −ホスホルアミド（９１１１／）およびＴＩＩＦ　（テトラヒドロフラン０．８ １）の水冷溶液に１時間にわたって加えた。反応混合物を、１５時間にわたって 室温に加温しそしてそれから０℃に逆冷却した。ＴＩＩＦ（１００ｍ７’）中の 沃化メチル（３：ｂ４０．５２モル）の溶液を、撹拌した反応混合物に加えそし て０℃で１５分それから室温で１．５時間の後に、反応混合物を０℃に逆冷却し そしてブチルリチウム（２５Ｍヘキサン溶液２２０＊７りを滴加した。反応混合 物を、０℃で１０分および室温で０．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＴＨ Ｆ（ｌｏＯｗｌ）中の塩化ピコリル（０，６１モル）の溶液を、０．５時間にわ たって加えた。水浴を除去しそして反応混合物を室温で一夜撹拌した。この反応 混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。塩基性の水性層を、０℃で３Ｎｌｌ Ｃ７’で中和しそして沈殿した固体を濾過し、エーテルで洗浄しそして乾燥して 標記の酸（５２９）を得た。水性濾液を、酢酸エチルで抽出しそして酢酸エチル 層を濃縮して粗製残留物を得た。この残留物をエーテルと一緒にすりつぶしてさ らに生成物２５ｇを得た。

（ｂ）　Ｎ−カルボベンゾキシ−α−メチル−α−フェニル−２−ピリジンエタ ンアミン 工程（ａ）からの酸（５７９）を、トルエン（＋、！Ｍ）およびトリエチルアミ ン（３６，５＋＋／）に溶解し、それからジフェニルホスホリルアジド（５４， ４ｍ１）を加えた。混合物を、加熱還流した。還流を３時間維持し、それから反 応混合物を９０℃に冷却しそしてベンジルアルコール（８８，５ｍ／）を滴加し た。還流を再び始めそして一夜維持した。反応混合物の濃縮によって暗色の４１ １を得た。この７１１１を、真空蒸留にうけしめて過剰のベンジルアルコールを 除去しそして油として実質的に純粋な標記化合物を得た。

（Ｃ）α−メチル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン　ン塩酸塩 工程（ｂ）で製造したＮ−カルボベンゾキシ化合物の試料（４，８ｇ）を、パー ル装置において、３．４気圧（５０ｐｓｉ）下において１０％パラジウム付炭素 （９００１９）−Ｊ二て酢酸（７５＊ｆｆ）中で一夜水素添加した。触媒を濾過 しそしてｆ＃液を、真空中で濃縮乾固した。残留物を、溶離剤としてアンモニア （：、シた５〜１０％ＣＩ＋３０１１／ＣｌｌＣｌ！３　（１：　１９〜１・９ 〕を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。アミンフラクソヨン を合して浦（２，１９）を得た。このアミンを、イソプロパツール（３０＋＋１ ）中で塩化水素で処理し次いて酢酸エチル（５＊ｉりを添加することによって、 塩酸塩に変換した。沈殿した塩（２，９ｇ）を濾過しそして７５℃で乾燥して標 記化合物を得た。融点１９２〜１９６℃。

α−メチル−α−フェニル−２−ピリジンプロピオン酸の他の製造 ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（２６４ｍ／）を、α−メチルフェニル 酢酸（５０ｑ　、　０．３３モル）、ヘキサメチル−ホスホルアミＦ’（６０ｍ ｅ）およびＴＩＩＦ　（０，４１）の水冷溶液に、１時間の間に加えた。反応混 合物を室温で０５時間撹拌し、それから０℃に逆冷却した。０８Ｃに冷却した後 、ＴＩＩＦ（１００１り中の塩化ピコリル（０４６モル）の溶液を０７５時間に わたって加えた。水浴を除去しそして反応混合物を室温て一夜撹拌した。反応混 合物を水（５００＋＋ｌＶ）と酢酸エチル（５００鐙／）との間に分配した。有 機層を、２０％Ｎａ０Ｉｌ溶液（２００ｍｌ）で逆抽出した。

塩基性の水性層を合しそして０℃で３ＮＩＩＣＪで中和しそして沈殿した固体を 濾過し、エーテルで洗浄しそして乾燥して標記酸（６３９）を得た。

実施例　２ ２−アミノ−Ｎ−〔１−メチル−１−フェニル−２−（２−ピリジニル）エチル 〕アセトアミドジ塩酸塩 （ａ）Ｎ−（２−クロロアセチル）−α−メチル−α−フェニル−２−ピリジン エタンアミン Ｃ）Ｉｃ１＊（Ｉｆｂｅ）中の塩化クロロアセチル（＋、７９．１５ミリモル） の溶液を、ＣＩ＋Ｃ１３Ｃ１３（７０中の実施例１の標記化合物（３９，１４， ２ミリモル）およびトリエチルアミン（４，２ｍｌ＞の水冷溶液に加える。２時 間後に、反応混合物を１５％Ｎａ０Ｉｌ溶液で塩基性にした。有機層を分離、乾 燥（ＭｇＳＯｓ）　Ｌ／そして濃縮しそして残留物を、溶離剤として酢酸エチル ／ヘキサン（１，＋１３を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して 簿記化合物２．７ｇを得た。

（ｂ）２−アミノ−Ｎ−〔１−メチル−１−フェニル−２−（２−ピリジニル） エチル〕アセトアミドジ塩酸塩工程（ａ）の生成物を、同様にして製造した物質 と合して全体で４．８９を得、これをエタノール（１２５＋＋１）に溶解しそし てパールボンベに充填しそして０℃に冷却した。液体アンモニア（過剰）を加え そして密閉したボンベを２４時間８０℃に加熱した。冷却後、ボンベを開きそし て溶液を濃縮して残留物４．５ｇを得た。この残留物を、シリカゲル上でクロマ トグラフィー処理しそしてアンモニア化ＣＩ＋　、　０１１　／ＣＨＣ７！３（ １・９）で溶離した。精製された生成物を含有するフラクションを合しそして濃 縮して所望の塩基（３，２９）を得た。この塩基を、エタノール／イソプロパツ ールから溶液中で塩化水素で処理することにより、塩酸塩に変換した。溶剤を蒸 発しそして残留物をメタノール（ｌｏ＋＋１）に再溶解した。エーテルをこのメ タノール溶液に加えそして沈殿した固体を単離して標記化合物（３，６９）を得 た。融点２５４〜２５６℃。

実施例　３ α−メチル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンの分割９５％エタノール （１７０ｍｌ）中の実施例１の標記化合物（３４，７ｑ　。

０、１６４モル）の溶液を、６０℃に加温した。（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒 石酸モノ水和物（６７，８９，０，１８モル）を６０℃の９５％エタノール（＋ ７０＋＋／）ら溶解しそしてアミンに加えた。合した溶液を加熱還流しそしてそ れから撹拌しながら室温に冷却した。３日後に、沈殿した固体を濾過して白色の 固体（２８，６９）を得た。この固体を、９５％エタノール（２２０＊１）から 再結晶してジベンゾイル−し−酒石酸塩（１９，５７）を得た。この塩の試料を 、普通の方法によって、塩基を経て塩酸塩に変換した。Ｃａ　）。＝　＋６３． ９３°（ｃ　＝０．９６４．　Ｃ１１３０１１）。

２回の結晶化工程からのエタノール濾液を、濃縮しそして残留物を水（２００真 ｅ）および濃Ｎ１１，０ｌｌ（４００＋＊１）で処理した。混合物を塩化メチレ ンで抽出しそして塩化メチレン層を乾燥ＣＭＲＳＯａ＞　シそして濃縮して塩基 （２０，５９）を得た。この塩基（２０，５ｇ）を、６０℃の９５％エタノール （３００窮ｅ）中で（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（４０ｑ　）で処理した 。室温に冷却した後、エーテル（６００１１７’）を加えた。沈殿した塩を濾過 して塩４１５ｇを得た。この塩を、９５％エタノールから再結晶してエナンチオ マー塩２７．５９を得た。この塩の試料をジ塩酸塩に変換した。〔α）、＝　− ５８，７６°（ｃ　＝　１．０４５．　Ｃ１１３０１１）。

実施例　４ α−（３−メチル−２−チェニル）−２−ピリジンエタンアミンジマレイン酸塩 （ａ）Ｎ−（トリメチルシリル）−３−メチル−２−チオフェンヵルボクスアル ドイミン 標記化合物は、リチウムビス（トリメチルシリルアミド）の１Ｍ溶液（１０５＋ ＋１）をＴＨＦ　（１００１１７り中の３−メチル−２−チオフェン力ルポクス アルデヒド（１１，７９，０，９３モル）の水冷溶液に滴加することによって、 製造した。

（ｂ）α−（３−メチル−２−チェニル）−２−ピリジンエタンアミンジマレイ ン酸塩 ＴＩＩＦ　（１００＋＋／）中の２−ピコリン（９ｍ＋／）の溶液を、−７８℃ に冷却しそしてヘキサン溶液中の１．６Ｍブチルリチウム（５８＠ｌ）を加えた 。

この溶液を室温で３０分撹拌し、−７８℃に再冷却しそしてそれから、工程（ａ ）の生成物の溶液を滴加した。反応混合物を、室温で一夜撹拌した。エーテル（ ｆｏＯｗｌ）を滴加し次イテＩ　Ｎ　ＩＩ（Ｊ　（１００＊ｊ’）を滴加した。

水性層を分離し、５０％Ｎａ０１１溶液で塩基性にしそして酢酸エチルで抽出し た。酢酸エチル層を分離し、乾燥（ＭｇＳｏ４）　Ｌそして濃縮して油（＋３． ５　ｑ　）を得た。この油を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理シソしチ アンモニア化ＣＩ＋３０１１／　ＣｌＩＣ１３Ｃ１：　９　）　テ溶離した。精 製されたフラクションを合して油を得た。この油（４，１９）をエタノール（４ ０＠ｌ）に溶解しそしてマレイン酸（４，５９）を加えた。

０℃に冷却した後、沈殿した固体を濾過しそして乾燥して標記化合物（５，７９ ）を得た。融点１３１〜１３４℃。

実施例　５ ２−アミノ−Ｎ−（１，−（３−メチル−２−チェニル）　−２−（２−ピリジ ニル）エチル〕アセトアミドンフマール酸塩α−メチル−α−フェニル−２−ピ リジンエタンアミンの代わりにα−（３−メチル−２−チェニル）−２−ピリジ ンエタンアミン（実施例４におけるようにして製造した）を使用する以外は、実 質的に実施例２に記載したと同じ操作によって、標記化合物の相当する遊離塩基 を油として得た。それから、この塩基（１，４ｇ）を、エタノール（４０１／） 中で過剰のフマール酸で処理した。エーテル（７５ｓｔ’）およびヘキサン（１ ０ｍ１）を加えそして白色の固体（Ｌ７９）を単離した。この固体を、エタノー ル／エーテルから再結晶して標記化合物（１，４９）を得た。融点１７４〜１７ ７℃。

実施例　６ Ｎ−エチル−α−（３−メチル−２−チェニル）−２−ピリジンエタンアミンフ マール酸塩 （ａ）　Ｎ−アセチル−α−（３−メチル−２−チェニル）−２−ピリジンエタ ンアミン 無水酢酸（２，ｂ／）を、ピリジン（２０＠ｌ）中のα−（３−メチル−２−チ ェニル）−２−ピリジンエタンアミン（実施例４がら、３１ｇ）の溶液に加えた 。３０後に、混合物を水出でうずめそして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層 を乾燥（ＭｇＳＯｎ）　シそして濃縮して押記のアセチル誘導体を得た。

（ｂ）　Ｎ−エヂルーα−（３−メチル−２−チェニル）−２−ビリンンエタン アミンフマール酸塩 工程（ａ）の生成物（３，１９）を、ＴＨＦ（３０＋＋１）に溶解しモして０℃ に冷却した。ボラン−ＴＩＩＦ（，１，Ｍ、　５９．４ｍ／）を加えそして反応 混合物を一夜撹拌した。反応混合物を０℃で４Ｎ　ＩＩｌｌＣ１２Ｏで分解した 。この酸性混合物を、０℃で５０％Ｎａ０１１溶液で塩基性にしそして得られた 混合物を酸性エチルで抽出した。酸性エチル層を濃縮して残留物を得、これを、 溶離剤として酸性エチル／ヘキサン〔１：１〕次いでアンモニア化ＣＩ＋３０１ １／Ｃｌ１Ｃ７’３　（１：　１９）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ ィー処理することにより精製した。精製されたフラクションを合して油として標 記化合物の遊離塩基（２ｇ）を得た。この塩基を、エタノール（５０ｔ７り中で フマール酸（２ｇ）でフマール酸塩に変換した。エーテル（１００＋＋４りおよ びヘキサン（５ｍｌ＞を加えそして標記化合物のフマール酸塩を得た。融点１５ ３〜１５４℃。

実施例　７ Ｎ−アリル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンジ塩酸塩α−フェニル− ２＝ピリジンエタンアミン（１，５９）、炭酸カリウム（１，１５ｇ）および臭 化アリル（０，７４ｑ　）を、アセトニトリル（２５＠ｌ）に加えそして反応混 合物を３時間加熱還流した。冷却した反応混合物を、水および酢酸エチルの混合 物に性用した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（ＭｇＳ０４）シそして濃縮した。

残留物を、ンリカゲル上でクロマトグラフィー処理しそしてＣｌ１ｚ０１１／Ｃ ｌＩＣ１ｓ　（１：　９］で溶離した。生成物−含有フラクションを合しそして 濃縮しそして得られたアミンを酢酸エチル中て塩化水素て処理することにより塩 酸塩に変換した。沈殿した固体をメタノール／エーテルから再結晶して標記化合 物（０，０６ｇ）を得た。融点１５９〜１６１℃。

実施例　８ ２−フェニル−２−（２−ピリジニルメチル）ピベリジンジ塩酸塩（ａ）α−フ ェニル−α−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル〕−２−ピリ ジンープロピオン酸ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（１８０ｍ１りを、 フェニル酢酸（２０ｇ）、ヘキサメチルホスホルアミド（２５，６＋＋１）およ びテトラヒドロフラン（２６０ｔｌ）の水冷溶液に加えた。反応混合物を、室温 で撹拌し、それから０℃に逆冷却した。ＴＩＩＦ（２０ｆｆｉｌ）中の２−（３ −クロロプロピル）−１，３−ジオキソランの溶液を滴加しそして混合物を室温 で一夜撹拌した。反応混合物を０℃に逆冷却し、それからブチルリチウム（２， ５Ｍヘキサン溶液６０ｍ１）を滴加し次いでＴＩＩＦ　（４０ｍｌ）中の塩化ピ コリル（０，１４７モル）を滴加した。水浴を除去し、そして反応混合物を、室 温で３時間撹拌した。反応混合物を半不飽和Ｎ１１４Ｃ４で反応停止した。酢酸 エチルおよびクロロホルムを加えて固体を溶解した。水性層をＩ　Ｎ　ｌＩＣ７ ！て中和しそしてクロロホルムで抽出した。

合した有機層を乾燥（ＭｇＳ（Ｌ）　Ｌそして濃縮して固体を得、これをエーテ ルで洗浄して標記化合物（２８，ｉ　９　）を得た。

（ｂ）　Ｎ−カルボベンゾキシ−α−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル ）プロピル〕−α−フェニルー２−ビリジンエタンアミン工程（ａ）の酸（２５ ９）、トリエチルアミン（１１，２＋＋１）およびジフェニルホスホリルアジド を、乾燥トルエン（４００＋＋１）に溶解しそして３時間加熱還流した。ベンジ ルアルコール（３０，４ｍ／）を滴加しそして得られた混合物を一夜還流した。

反応混合物を濃縮して暗色の油を得、この油を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキ サン〔１：９〜１：１〕を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する ことにより精製して標記化合物（２５ｇ）を得た。

（ｃ）　Ｎ−カルボベンゾキシ−α−フェニル−α−（４−オキソブチル）−２ −ピリジンエタンアミン 工程（ｂ）のアミン（２５９）を、Ｉ　Ｎ　ＩＩｃ／（３００窮ｌ）に溶解しそ して室温で一夜撹拌してアセタール基を加水分解した。溶液をＮａ１ｌＣ３０で 中和しそしてアミンをクロロホルム中に抽出した。クロロホルムを濃縮して、黄 色の固体として標記化合物（２７９）を得た。

（ｄ）２−フェニル−２−（２−ピリジニルメチル）ビベリジンジ塩酸塩 工程（Ｃ）のアルデヒド−アミン（２７す）を、氷酢酸（５００ｔｌ）に溶解し そしてｌＯ％Ｉ’ｄ−Ｃ触媒（６，０９）を加えた。反応混合物を、バール装置 中において２．７〜３．４気圧（４０〜５０ｐｓｊ）下で一夜水素添加した。

触媒を濾過しそして濾液を濃縮乾固した。残留物を、溶離剤としてＣｌｌ３０１ １　：　ＣｌＩＣｆｆ、Ｃ１：　１９）を使用してシリカゲル−１，でクロマト グラフィー処理することにより精製した。精製されたアミン生成物（５，２ｇ） を得そしてイソプロパツール／エーテル中で塩化水素と反応させることによりジ 塩酸塩に変換した。この塩をイソプロパツール／エーテルから再結晶して固体（ １，２９）を得、これを水溶液から凍結−乾燥して、Ｉ＋２０６．４％を含有す る水和物として標記化合物を得た。融点１９３〜１９６℃。

実施例　９ α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン１−オキシド（ａ）２−　（２−オキ ソ−２−フェニルエチル）−ピリジンＮ−オキシド ベンゼン（２５ｗｉり中の２−ピコリンＮ−オキシド（４，４ｇ、０．０４モル ）の溶液を、乾燥ベンゼン（１００＋＋１）中の水素化ナトリウム（６０％油分 散液３２ｇ）および安息香酸メチル（９，９４＠ｔ！、　０．０８モル）の懸濁 液に加えた。反応混合物を一夜還流した。メタノール（１５ｍｌ）を、冷却した 反応混合物に加え次いで水（１５（１＋４りを加えた。水性層を分離しそしてク ロロホルｌ−（２Ｘ　４０ｍ１）で抽出した。水性層をＩＮＩＩｃＪで酸性にし そしてクロロホルムで抽出した。合した有機層を、乾燥（ＭｇＳＪ）Ｌそして濃 縮して、固体として標記ケトン（７ｇ）を得た。

融点１４６〜１４８℃。

（ｂ）α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン　１−オキシド」二記工程（ａ ）で製造したケトン（１０，７２ｇ、　０．０５モル）を、酢酸アンモニウム（ ３８，７３ｇ、　０．５モル）、シアノ水素化硼素ナトリウム（２，２２ｇ、　 ０．０３５モル）および無水のエタノール（２００肩ｅ）と合しそして室温で３ 日間撹拌した。混合物を、濃肛ｌで酸性にしてｐＨｌとなし、それからメタノー ルを蒸発した。残留物を、水とクロロホルムとの間に分配しそして水性層を分離 しそして固体のＫＯＪＩて塩基性にした。沈殿をクロロホルムに抽出しそしてク ロロホルム層を乾燥（ＭｇＳＯｉ）　シた。溶剤の′ａ縮によってシロップとし てアミン（３，３９）を得た。このアミンを、酸性エチルに溶解しそしてイソプ ロパツール中の塩化水素の飽和溶液を酸性になるまで加えることにより塩酸塩に 変換した。沈殿した固体を濾過しそしてエタノール／エーテルから再結晶して白 色の固体として標記化合物（２，５４ｑ　）を得た。融点２０２〜２０７℃（分 解）。

実施例　１０ α−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ビリシンエタンアミンノ塩酸塩 （ａ）α−〔（４−ペンノルオキシ）フェニル〕−２−ピリジンエタンアミン ４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（５ｑ、　０．０２３モル）およびリ チウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＩＩＦ巾のＩＭ溶液２７ｍ１．Ｑ、 ０２７モル）を、混合しそして０℃で１５分撹拌し、それから室温で１時間撹拌 して溶液中のイミンを形成させた。

２−ピコリン（２，３ｍ１．０．０２３モル）を、ＴＩＩＦ（４０ｍ１７＋）に 溶解しそして一７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍヘキサン溶液 ９．２胃ａ）を加えそして混合物を室温で３０分撹拌しそれから一７８℃に逆冷 却した。上述したようにして製造したイミン溶液を滴加しそして得られた混合物 を、室温で一夜撹拌した。エーテルを加え、それからＩＮＩＩ（Ｊを、混合物が 酸性になるまで加え、それから反応混合物を３０分撹拌した。層を分離しそして 水性層を０℃に冷却した。酢酸エチルを加えそして混合物を５０％Ｎａ０＋１溶 液で塩基性にした。水性層を酢酸エチルで抽出しそして分離した有機層を乾燥（ ＭｇＳ０４）　シそして濃縮してシロップを１また。このシロップを、溶離剤と してＣ１１３０１１／ＣｌＩＣｌ３　Ｃ１・９９〜１・１９］を使用してシリカ ゲル」二でクロマトグラフィー処理することにより精製して、淡黄色のシロップ として標記化合物（４，５９）を得た。

（ｂ）α−（４−ヒドロキシフェニル）−２〜ピリジンエタンアミンジ塩酸塩 工程（ａ）のアミン（２，３０９）を、９５％エタノール（８０ｍｌ）　ニ溶解 しそしてパール装置中において、３．４気圧（５０ｐｓｉ）下で１０％Ｉ’ｄ− Ｃ（０，５０ｇ）上で一夜水素添加した。反応混合物をさらに１０％Ｉ’ｄ−Ｃ （０，５ｇ）と混合しそしてさらに５時間水素添加した。触媒を濾去しそして濾 液を飽和塩化水素／エタノール溶液で酸性にした。溶剤を濃縮しそしてエーテル を加えそして溶液を一夜０℃に冷却して沈殿を得た。

この沈殿した固体を単離しそして９５％エタノール／エーテルから再結晶してジ 塩酸塩として標記化合物（１，８９）を得た。融点２９７〜３０５℃（分解）。

実施例　１１ α−フェニル−１−メチル−２−イミダゾールエタンアミン　ジ塩酸塩 ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（２２ｔ１．０．０５５モル） を、０℃のＴＩＩＦ　（２００＋＋１）中の１．２−ジメチルイミダゾール（４ ，８０ｇ。

０．０５モル）の溶液に添加した。この溶液を２時間撹拌し、それからそれを０ ℃のＴ）ＩＦ　（２５肩ｌ）中のベンズアルデヒド（５，３１９，０，０５モル ）の溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液５２＠１を 加えそして３０分撹拌することにより製造したＮ−（トリメチルシリル）ベンズ アルジミンの溶液に加えた。反応混合物を、室温で一夜撹拌した。水を加えそし て有機層を分離した。有機層を１ＮｎＣ１４００＋＋７’て洗浄しそして酸性層 を塩基性にしてｐＨＩＯとなしそしてそれからエーテル（４００ｍｌ）次いて塩 化メチレン（２００ｍ／）で抽出した。有機抽出液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ＋） 　Ｌそして濃縮して油（７，０９）を得、これを、溶離剤としてアンモニア化Ｃ １１３０１１／ＣｌＩＣ／ｓ　［Ｊ　：　１９）を使用してシリカゲル」−でク ロマトグラフィー処理することにより精製して、アミン（６，５９）を得た。こ のアミンは、イソプロパツール中て塩化水素てジ塩酸塩に変換した。エーテルを 加えて固体の塩を沈殿させそれからそれを９５％エタノール（６０，７りおよび エーテル（＋５０＋＋／）から再結晶して固体として標記化合物（７，０４ｇ） を得た。

融点２４７〜２４９℃（分解）。

実施例　１２ Ｎ〜エチル−α−メチル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンジ塩酸塩 実施例６に記載したと実質的に同じ操作を使用しモしてα−（３−メチル−２− チェニル）−２−ピリジンエタンアミンの代わりにα−メチル−α−フェニル− ２−ピリジンエタンアミン（実施例１におけるようにして製造された）を使用す ることによって、標記化合物を得た。融点２００〜２０３℃。

実施例　１３ Ｎ−イソプロピル−α−メチル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンジマ レイン酸塩 実施例７に記載したと実質的に同じ操作を使用しそしてそれぞれα−フェニル− ２−ピリジンエタンアミンおよび臭化アリルの代わりにα−メメチーα−フェニ ルー２−ピリジンエタンアミン（実施例１におけるようにして製造された）およ び２−ヨードプロパンを使用することによって、標記化合物の遊離塩基を得た。

この塩基は、酢酸エチル／エーテル中でマレイン酸（２１当量）で処理すること によりシマレイン酸塩に変換しそして酸性エチルから再結晶させて標記化合物を 得た。融点１０９〜１１１℃。

実施例　１４ Ｎ、α−ジメチル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンジ塩酸塩 （ａ）　Ｎ−ホルミル−α−メチル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン ギ酸（９８％、　１．７１ｂｌ）を、０６Ｃで無水酢酸（３，４７１１１）に滴 加した。

得られた混合物を５５℃で２時間加熱し、それがら０℃に再冷却しそしテＴＩＩ Ｆ　（５麿／）　テうずめた。ＴＩＩＦ　（１０ｍ７＋）中ノα−メチルーａ− フェニル−２−ピリジンエタンアミン（実施例１において製造された、３ｇ）の 溶液を滴加しそして反応混合物を０℃で３０分撹拌した。揮発性物質を真空蒸留 により除去してシロップとして標記化合物（５９）を得た。

（ｔ＋）　Ｎ、α−ジメチル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンジ塩酸 塩 」ニ記］−程（ａ）からのシロップを、ＴＩＩＦ　（４０＠１）に溶解しそして ０℃のＩ　Ｍ　Ｂ＋１．　：　ＴＩＩＦ複合体７０ｍ１に加えそして反応混合物 を、室温で一夜撹拌した。塩酸（５Ｍ、　４５＊／）を、水冷反応混合物に加え そして撹拌を室温で一夜つづけた。反応混合物を、０℃で１５％Ｎａ０１１溶液 で塩基性となし、それから酢酸エチルで抽出した７、有機相を分離し、乾燥（Ｍ ｇＳＯ＜）　シそして濃縮してシロップとしてメチルアミン（１，７ｇ）を得た 。このアミンを、溶離剤としテＣ１１，０１１／ＣｌＩＣ／、（０：　１〜１９ 〕を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製して、 塩基（９００肩ｇ）を得た。この塩基は、イソプロパツール中で塩化水素で処理 することにより塩酸塩に変換した。エーテルを加えて標記化合物（８００１１ｇ ）を沈殿させた。融点１９０〜１９４°ｃ。

実施例　１５ α−フェニル−２−（２−ピラジン）エタンアミンマレイン酸塩（ａ）Ｎ−（ト リメチルシリル）カルボクスアルドイミンＴＨＦ　（１５０ｍ／）中ノヘンズフ ルデヒト（４，２９，０，０３９モル）の水冷溶液に、ＴＩＩＦ中のりチク１１ ヒス（トリメチルノリル）アミドの１Ｍ溶液４０ｓ＋／を滴加した。得られた混 合物を０　’Ｃて１５分、それから室温て１時間撹拌して溶液中の標記化合物を 形成させた。

（ｂ）α−フェニル−２−（２−ピラジン）エタンアミンマレイン酸塩 ０℃の」−述したようにして得られたイミン溶液に、一度に２−メチルピラジン （３，７９，０，０３９モル）を加え次いてＴＩＩＦ中のリチウムビス（トリメ チルシリル）アミドの１Ｍ溶液を、混合物が暗色化するまで約３＋＋／を滴加し た。反応混合物を、室温で一夜撹拌し、０℃に冷却し、エーテル１００ｄでうす めモしてｐ１１１〜２が保持されるまでＩ　Ｎ　ｌＩｃ１で滴加処理した。水性 層を分離し、２０％Ｎａ０１ｌ溶液で塩基性となしそしてクロロホルム（３×） で抽出した。このクロロホルム抽出液を水、食塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮 して油（６，Ｉ　ｑ　）を得た。この浦を、溶離剤としてアンモニア化Ｃ１１３ ０１１／Ｃｌ１ＣＩｌ’３　（１：１９）を使用してシリカゲル上でクロマトグ ラフィー処理することにより精製し、エタノールにとり、そしてマレイン酸（１ ，１当量）で処理した。得られた白色の固体を濾過によって集めそして乾燥して 標記化合物（２，５９）を得た。融点１５５〜１５７℃。

実施例　１６ α−フェニル−２−（４−ピリミジン）エタンアミンマレイン酸塩実施例１５に 記載したと実質的に同じ操作を使用しそして２−メチルピラジンの代わりに４− メチルピリミジンを使用して白色の固体として標記化合物（１，６９）を得た。

融点１３３〜１３６℃。

実施例　１７ α−フェニル−２−（３−ピリダジン）エタンアミンマレイン酸塩実施例１５に 記載したと実質的に同じ操作を使用しそして２−メチルピラジンの代わりに３− メチルピリダジンを使用することによって、白色の固体として標記化合物（２， ２ｑ　）を得た。融点１４２〜１４４℃。

実施例　１８ α−フェニル−２−［２−（３−メトキシ）ピラジン〕エタンアミンマレイン酸 塩 実施例１５に記載したと実質的に同じ操作を使用しモして２−メチルピラジンの 代わりに２−メトキシ−３−メチルピラジンを使用することによって、白色の固 体として標記化合物（１，４９）を得た。融点１１３〜１１６℃。

実施例　１９ α−フェニル−２−［２−（３−クロロ）ピラジン〕エタンアミン塩酸塩 実施例１５に記載したと実質的に同じ操作を使用しそして２−メチルピラジンの 代わりに２−クロロ−３−メチルピラジンを使用することによって、標記化合物 の遊離塩基を油として得た。この塩基（２，７９）を過剰のイソプロパツール／ イソプロパツール中のＩＩｃ／で処理した。黄褐色の固体を濾過により集めそし てイソプロパツール／酢酸エチルから再結晶して、灰白色の固体として標記化合 物（１，７ｇ）を得た。融点１９６〜１９８℃。

実施例　２０ α−（２−フラニル）−２−ピリジンエタンアミンジ塩酸塩実施例４に記載した と実質的に同じ操作を使用しそして３−メチル−２−チオフエン力ルポクスアル デヒドの代わりに２−フランアルデヒドを使用することによって、標記化合物の 遊離塩基を油として得た。この塩基（４，０９）を、過剰のイソプロパツール／ イソプロパツール中のｌＩＣ１’で処理した。灰白色の固体を濾過により集めそ して乾燥して標記化合物（４，５９）を得た。融点２１５〜２２０℃。

実施例　２１ α−フェニル−２−［２−（６−クロロ）ピリジン］エタンアミン塩酸塩 実施例４に記載したと実質的に同じ操作を使用しそしてそれぞれ３−メチル−２ −チオフエンカルボクスアルデヒドおよび２−ピコリンの代わりにベンズアルデ ヒドおよび６−クロロ−２−ピコリンを使用することによって、標記化合物の遊 離塩基を油として得た。

この塩基（５，２９）を、過剰のエタノール／エタノール中のＩＩＣ／で処理し た。白色の固体を濾過により集めそして乾燥して標記化合物（１，３９）を得た 。融点２０９〜２１２℃。

実施例　２２ Ｎ−エチル−１−フェニル−２−（３−ピリダジン）エタンアミン塩酸塩 酸化白金（１２０＋＋ｖ）を充填したパールびんに、窒素下において、エタノー ル１２０＊１中のα−フェニル−２−（３−ピリダジン）エタンアミン（実施例 １７において製造した、４．１９．０．０２モル）の溶液次いでアセトアルデヒ ド！、、　７３ｍ１（０，０３１モル）を加えた。混合物を２．７気圧（４０ｐ ｓｉ）の水素下における水素添加に１５分うけしめ、セライトを通して濾過しそ して濾液を濃縮して暗色の油（５，２９）を得た。この油を、溶離剤としてアン モニア化ＣＩ＋３０１（／ＣｌＩＣｌ３　（１：　１９〜１：９）（勾配）を使 用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製し、無水エタ ノール（２０肩ｅ）に溶解しそしてエタノール／１１ｃｌの添加により酸性にし た。得られた灰白色の固体を濾過により集めそして乾燥して標記化合物（１，Ｉ ｇ）融点１６３〜１６４℃。

実施例　２３ Ｎ−エチル−Ｉ−フェニル−２−（４−ピリミジン）エタンアミン塩酸塩 実施例２２に記載したと実質的に同じ操作を使用しそしてα−フェニル−２−（ ３−ピリダジン）エタンアミンの代わりにα−フェニル−２−（４−ピリミジン ）エタンアミン（実施例１６におけるようにして製造した）を使用することによ って、白色の固体として標記化合物（１，４９）を得た。融点１６１〜１６２℃ 。

実施例　２４ Ｎ−エチル−１−フェニル−２−（２−ピコリン）エタンアミン塩酸塩 −１−記実施例２２に記載したと実質的に同じ操作を使用しそしてα−フェニル −２−（３−ピリダジン）エタンアミンの代わりにα−フェニル−２−（２−ピ コリン）エタンアミン（実施例１５におけるようにして製造した）を使用するこ とによって、白色の固体として標記化合物（１，２９）を１４だ。融点２０５〜 ２０６°Ｃ８実施例　２５ Ｎ−イソプロピル−１−フＪニル−２−（２−ピラジン）エタンアミンフマール 酸塩 １・記実施例２２に記載したと実質的に同じ操作を使用しそしてそれぞれα−フ ェニル−２−（３−ピリダジン）エタンアミンおよびアセトアルデヒドの代わり にα−フェニル−２−（２−ピラジン）エタンアミン（実施例１５におけるよう にして製造）およびアセトンを使用しそして精製された遊離塩基をエタノール／ 酢酸エチル中てフマール酸（１，２当ｊｌ）で処理することによって、白色の固 体として標記化合物（２，３！Ｆ）を得た。融点１６９〜１７０℃。

実施例　２６ Ｎ−メチル−１−フェニル−２−（２−ピラジン）エタンアミンジ塩酸塩 水２１およびｔ−ブタノール８ｍｌの溶剤混合物中のα−フェニル−２−（２− ピラジン）エタンアミン（実施例１５におけるようにして製造、３．９９．０． ０２モル）およびＮａ０ＩＩ　（１，０９ｑ　、　０．０２４モル）の撹拌混合 物に、水２ｗ＋１およびＥ−ブタノール７讃ｌ中の【−ブチルオキシカルボニル 無水物（５，９９，０，０２７モル）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で１ ５分撹拌した。この時間の間に、白色の固体が沈殿した。さらに、［−ブタノー ル８ｍｌを加え、混合物を０℃に冷却しそしてＩＮ硫酸を、ｐ１１１〜２が得ら れるまで加えた。混合物を、クロロホルム（３×）で抽出し、有機相を合し、食 塩水で洗浄しそして乾燥した。得られた粗製の灰白色の固体（６，４ｑ　）をエ ーテルでスラリー化し、濾過により集めそして乾燥して白色の固体として精製さ れた生成物（５，０ｇ）を得た。

ＴＩＩＦ　５０ｓ＋／中のこの白色の固体（３９，０，０１モル）およびヨード メタン（１ｍｌ、　０．０１６モル）の水冷溶液に、小川ずつ、水素化ナトリウ ム（０，６４ｑ　、　０．０１６モル、油中の６０％分散液）を加える。得られ た混合物を室温に加温し、２日間撹拌しそして水とクロロホルムとの間に分配す る。水性層をＣｌＩＣ／ａ（２Ｘ）で抽出し、有機相を合し、水、食塩水で洗浄 しそして乾燥する。得られた暗色の油（４，５ｑ　）を、溶離剤としてアンモニ ア化Ｏ〜３９ｇ　ＣＩ＋、０１１／ＣｌＩＣ／、を使用してシリカゲル−してク ロマトグラフィー処理することにより精製して、黄色の油として精製された生成 物（２，５ｇ）をｆｌだ。

ＣＩ＋３０１１２０Ｉｌ中のこの油（１，９す、６ミリモル）の溶液に、製水性 ＨＣｅ　１．３＋＋／を加えそして得られた混合物を還流温度で１時間加熱した 。混合物を濃縮乾固して暗色の浦（２，４ｑ　）を得た。これをエタノールおよ び酢酸エチルの溶剤混合物で放置して淡黄色の固体（１，３ｇ）を得た。この固 体を熱エタノールから再結晶して灰白色の固体として標記化合物（１，０９）を 得た。融点１５７〜１５９℃。

実施例　２７ α−フェニル−２−［２−（６−ヒドロキシメチル）ピリジン］エタンアミン塩 酸塩 （ａ）α−フェニル−２−［２−（６−メチル）ピリジンＮ−オキシド〕エタン アミン 」二記実施例１５に記載したと実質的に同じ操作を使用しそして２−メチルピラ ジンの代わりに２，６−ルチジンＮ−オキシド（２５当、１１）を使用すること によって、シリカゲルｌ二のクロマトグラフィー処理後、７０ツブとして標記化 合物を得た。

（ｂ）　Ｎ−トリフルオロアセチル−α−フェニル−２−（２−（６−ヒドロキ シメチル）ピリジン〕エタンアミンＤＭＦ　（ツメチルホルムアミド、５１）＋ １）中の工程（ａ）の生成物（５，３ｑ　。

０、０２３モル）の水冷溶液に、撹拌しながら、トリフルオロ酢酸無水物４０ｍ １　（０，２８モル）を滴加した。得られた混合物を室温に加温しそして２日間 撹拌した。殆ど濃縮乾固した後に得られた残留物を、エーテルと水との間に分配 し、水性層を分離しそしてエーテル（３×）で抽出する。有機抽出液を合し、乾 燥しそして１１られた粗製の暗色の油を、シリカゲル」二のクロマトグラフィー 処理により精製して浦として標記化合物（３，６ｇ）を得た。

（Ｃ）α−フェニル−２−［２−（６−ヒドロキシメチル）ピリジン〕エタンア ミン塩酸塩 メタノール５０ｍ１中の工程（ｂ）の生成物（２，６９）の溶液に、２５％水酸 化ナトリウム溶液３０ｄを加えた。１りられた混合物を還流温度で２時間加熱し 、冷却し、濃縮して小容量となしそして酢酸エチルと水との間に分配した。水性 層を分離しそして酢酸エチル（３×）で抽出し、有機層を合しそして乾燥した。

得られた粗製の生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー処理により精製し 、イソプロパツールおよびエーテルの溶剤混合物に溶解しそしてフマール酸（１ ，１当量）で処理した。白色の固体を濾過により集めそして水（１２５ｍ１）か ら凍結乾燥して白色の固体として標記化合物（０，７ｑ　）を得た。融点６０℃ （軟化）。

実施例　２８ ６−［（２−アミノ−２−フェニル）エチル〕−２−ピコリンアミドジ塩酸塩 （＋１）α−フェニル−２−（２−ピリジンＮ−オキシド）エタンアミ」二記実 施例１５に記載したと実質的に同じ操作を使用しそして２−メチルビラジンの代 わりにピコリンＮ−オキシドを使用することによって、シリカゲル上のクロマト グラフィー処理後、シロップとして標記化合物を得た。

（ｂ）Ｎ−トリフルオロアセチル−α−フェニル−２−（２−ピリジンＮ−オキ シド）エタンアミン エーテル（２１）およびＴＩＩＦ（ｉ）の溶剤混合物中の工程（ａ）の生成物（ ８７，８９，０，４モル）および炭酸ナトリウム（１２３９）の水冷混合物に、 トリフルオロ酢酸無水物（ＩＩ４＋＋／、　０．８モル）を滴加した。

（）られた混合物を、室温に１？１１温しそして一夜撹拌した。それから、混合 物を酢酸エチルと水との間に分配し、水性層を酢酸エチル（３×）で抽出し、有 機層を合し、乾燥しそして濃縮して褐色の半固体として粗製の呻記化合物（８０ ，９ｑ　）を得た。

（ｃ）Ｎ−）リフルオロアセチル−α−フェニル−２−［２−（６−／アノ）ピ リジン〕エタンアミン 工程（ｂ）の生成物に、硫酸ジメチル（２４，７ｔ１．０．２６モル）を滴加し そして得られたスラリーを１００℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を水 ２ｅにとりそして水および酢酸エチルの撹拌溶剤混合物中のシアン化ナトリウム （３８，１９，０，７８モル）に徐々に加えた。この暗色の溶液を２時間撹拌し 、有機層を分離し、乾燥しそして濃縮して暗色の固体として粗製の標記化合物（ ７６，８９）を得た。シリカゲル」ニてクロマトクラフィー処理し次いで酢酸エ チル／ヘキサンから再結晶して、黄褐色の固体として粗製された標記化合物（１ ６，６ｑ　）を得た。

（ｄ）　６−　（（２−１−リフルオロアセトアミド−２−フェニル）エチル〕 　−２−ピコリンアミド アセトン１２０肩ｌ中の工程（ｃ）の生成物（３，８２ｑ　、　０．０１２モル ）の溶液を、１５９≦過酸化水素溶液１２０ｍ／および１Ｎ水酸化ナトリウム２ ４ｍ／の混合物に加えた。得られた混合物を、５５℃で２時間加熱し、殆ど濃縮 乾固しそして残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、乾燥 しそして濃縮して黄色の固体として粗製の標記化合物（５，６ｑ　）を得た。こ の固体を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、灰白色の固体として標 記化合物（３，４９）を得た。

（ｅ）６−　（（２−アミノ−２−フェニル）エチル〕−２−ピコリンアミド塩 酸塩 工程（ｄ）の生成物、炭酸カリウム（７ｇ）、水（２５ｍｌ）およびメタノール （１００■ｌ）の混合物を、還流温度で２時間加熱した。冷却後に、混合物を殆 ど濃縮乾固しそして残留物をＣ１１，Ｏ１ｌ／ＣｌＩＣ／３（１：　５　］と− 緒にすりつぶして粗製の固体生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー 処理により精製によって灰白色の固体を得、これをエタノール／エーテルに溶解 しそしてエタノール／ＩＩｃＮの添加により酸性にした。白色の固体を濾過によ って集めそして水から凍結乾燥して標記化合物（１，２５９）を得た。融点１４ ６〜１４９℃。

実施例　２９ α−フェニル−２−（２−（６−アミノ）ビリンン〕エタンアミンジ塩酸塩 メタノール５０ｍ１中のＫＯＩＩ　（＋、　１９．０．０１９モル）の水冷撹拌 溶液に、６−（（２−トリフルオロアセトアミド−２−フェニル）エチル〕＝２ −ピコリンアミド〔実施例２８（ａ）におけるようにして製造、３、２７　ｑ　 、　９．７　ミリモル〕を加えた。溶解が完了したときに、ヨードベンゼンンア セテート（３，１２９，０，０１９モル）を一度に加えそして得られた混合物を ０℃で３０分そしてそれから室温で１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発しそして 残留物を水とクロロホルムとの間に分配した。有機層を分離し、乾燥しそして濃 縮して灰白色の固体を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して白色の固 体（２，９５９）を得た。

製水性塩酸２５０ｍ１中のこの白色の固体の溶液を、還流温度で２０時間加熱し 、それから殆ど濃縮乾固して黄色の半一固体の残留物を得た。エタノール／Ｉ＋ ２０／酢酸エチルから再結晶し次いで水から凍結乾燥して灰白色の固体として標 記化合物（Ｌ、５６９）を得た。融点２６５〜２７２℃。

実施例　３０ α−フェニル−２−（２−（６−アミジノ）ピリジン〕エタンアミンジ塩酸塩 （ａ）６−ジアツー２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−ピリジン 一７８℃の乾燥ＴＨＦ　４０（ｈｅ中の２−シアノ−６−メチルピリジン（９， ７９，０，０８２モル）の溶液に、ＴＩＩＦ中のリチウムビス（トリメチルシリ ル）アミドのＩＭ溶液９０ｍ１滴加した。３０分撹拌した後、ＴＩＩＦ　５０Ｉ １１中の安息香酸メチルＣ３０ｍ１．０．２４５モル）の溶液を滴加した。得ら れた混合物を室温に加温しそして一夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｉ　Ｎ 　ｌＩｃ１で反応停止し、１５％Ｎａ０１１溶液で塩基性となしそして酢酸エチ ル（３×）で抽出した。有機層を分離し、乾燥しそして濃縮して粗製の物質を得 、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー処理によって精製して標記化合物２ ．５ｇを得た。

（ｂ）α−フェニル−２−［２−（６−アミジノ）ピリジン］エタンアミンジ塩 酸塩 ５０％水性エタノール５０＋＋／中の上述したようにして得られたケトン、ヒド ロキシルアミン塩酸塩（１，５６ｑ　）および酢酸ナトリウム（１，８５ｇ）の 混合物を、５０℃で１２時間加熱した。混合物を蒸発して半容量となし、酢酸エ チル（３×）で抽出しそして有機抽出液を合しそして乾燥した。得られた粗製の 生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー処理により精製して白色の固体２ ．４ｇを得た。

氷酢酸６ＯＮｌ中のこの白色の固体および１ｏ％Ｐｄ−Ｃ触媒（１ｇ）の溶液を 、バール装置中で２．７気圧（４０ｐｓｉ）の水素下で２時間水素添加した。こ の反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮乾固しそして得られた粗製 の生成物を、シリカ上のクロマトグラフィー処理により精製して油（２，７ｇ） を得た。この油をイソプロパツールに溶解し、イソプロパツール／ｌＩｃ１で酸 性にしそして得られた固体をエタノール／エーテルから再結晶しそして水がら凍 結乾燥して白色の固体として標記化合物（１，７９）を得た。融点１７５〜１８ ５℃。

実施例　３１ 実施例１の簿記化合物をＭＥＳ誘発けいれんに対する抗けいれん活性について試 験しそして１０．４ｍｑ／　ｂｑのＥＤ、。（ｐｏ）を有していることがμ出さ れた。

補正書の闘訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年５月２日

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔上記式において、 Ａは、Ｃ＝Ｃ、Ｓまたは０を示し； Ｑは、結合点に隣接した位置に窒素原子、そしてさらに０〜３個のＮ、０および Ｓから選択された異種原子および置換分Ｒ６およびＲ７を有する５−員または６ −員の不飽和複素環式環を示し；Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを示し；Ｒ ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３ 〜６シクロアルキルまたはＮＨ２ＣＨ２ＣＯ−を示し；さらに、Ｒ１およびＲ２ は、一緒になってＣ３〜５アルキレン鎖を形成していてもよく；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ ｌ〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニルを示し； Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキ ル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＮＲ８Ｒ９を示し；Ｒ６およびＲ７は 、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ト リフルオロメチル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、アミジノ、ＣＯＮＨｚまたは ＮＲ８Ｒ９を示し；さらに、Ｒ６およびＲ７は、Ｎ上で置換されている場合は独 立して０を示していてもよく；Ｒ８およびＲ９は、独立してＨまたはＣ１〜６ア ルキルを示す。 但し、 （１）ＡがＣ＝Ｃを示し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨを示し：そ してＱが２−ピリジニル、５−または６−メチル−２−ピリジニルまたは５−エ チル−２−ピリジニルを示す場合は、Ｒ１はＨ以外の基であり；
2. （２）ＡがＣ＝Ｃを示し：Ｒ２がｔ−ブチルまたはＮＨ２ＣＨ２ＣＯ−を示し： Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨを示し；そしてＱが２−ピリジニルを示す場 合は、Ｒ１はＨ以外の基であり；（３）ＡがＳまたは０を示し；Ｒ２およびＲ３ がＨを示し；そしてＱが２−ピリジニルを示す場合は、Ｒ１またはＲ４およびＲ ５の１個は、Ｈ以外の基である〕 の化合物またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る誘導体。 ２．ＡがＣ＝Ｃを示す請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｑがピリジニルを示す請求項１または２記載の化合物。
4. ４．Ｑが２−ピラジニルを示す請求項１または２記載の化合物。
5. ５．Ｒ１がＣ〜６アルキルを示す上記請求項の何れかの項記載の化合物。
6. ６．Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨを示す上記請求項の何れかの項記 載の化合物。
7. ７．化合物が、 α−メチル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン、２−アミノ−Ｎ−〔１ −メチル−１−フェニル−２−（２−ピリジニル）エチル〕アセトアミド、 （−）−α−メチル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン、 （＋）−α−メチル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン、 α−（３−メチル−２−チエニル）−２−ピリジンエタンアミン、 ２−アミノ−Ｎ−〔１−（３−メチル−２−チエニル）−２−（２−ピリジニル ）エチル〕アセトアミド、Ｎ−エチル−α−（３−メチル−２−チエニル）−２ −ピリジンエタンアミン、 Ｎ−アリル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン、２−フェニル−２−（ ２−ピリジニルメチル）ピペリジン、α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン １−オキシド、α−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジンエタンアミン、 α−フェニル−１−メチル−２−イミダゾールエタンアミン、Ｎ−エチル−α− メチル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン、 Ｎ−イソプロピル−α−メチル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン、 Ｎ．α−ジメチル−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン、 α−フェニル−２−（２−ピラジン）エタンアミン、α−フェニル−２−（４− ピリミジン）エタンアミン、α−フェニル−２−（３−ピリダジン）エタンアミ ン、α−フェニル−２−〔２−（メトキシ）ピラジン〕エタンアミン、 α−フェニル−２−〔２−（３−クロロ）ピラジン〕エタンアミン、 α−（２−フェニル）−２−ピリジンエタンアミン、α−フェニル−２−〔２− （６−クロロ）ピリジン〕エタンアミン、 Ｎ−エチル−１−フェニル−２−（３−ピリダジン）エタンアミン、 Ｎ−エチル−１−フェニル−２−（４−ピリミジン）エタンアミン、 Ｎ−エチル−１−フェニル−２−（２−ピラジン）エタンアミン、 Ｎ−イソプロピル−１−フェニル）−２−（２−ピラジン）エタンアミン、 Ｎ−メチル−１−フェニル−２−（２−ピラジン）エタンアミン、 α−フェニル−２−〔２−（６−ヒドロキシメチル）ピリジン〕エタンアミン、 ６−〔（２−アミノ−２−フェニル）エチル〕−２−ピコリンアミド、 α−フェニル−２−〔２−（６−アミノ）ピリジン〕エタンアミン、 α−フェニル−２−〔２−（６−アミジノ）ピリジン〕エタンアミン、 または、これらの化合物の医薬的に許容し得る誘導体である請求項１記載の化合 物。
8. ８．ただし書き（３）がないことを除いて請求項１に定義したような式Ｉの化合 物またはその医薬的に許容し得る誘導体の治療的に有効な量を治療を必要とする 患者に投与することからなる神経学的疾患の治療方法。
9. ９．神経学的疾患の予防または治療に使用される医薬の製造における活性成分と してのただし書き（３）がないことを除いて請求項１に定義したような式Ｉの化 合物またはその医薬的に許容し得る誘導体の使用。
10. １０．医薬的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と一緒にしたただし書き（ ３）がないことを除いて請求項１に定義したような式Ｉの化合物またはその医薬 的に許容し得る誘導体からなる医薬処方。
11. １１．（ａ）塩基の存在下において、式ＩＩＱ−ＣＨ３ （式中、Ｑは請求項１において定義した通りである）の相当する化合物を式ＩＩ Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＡは、請求 項１において定義した通りである）の化合物と反応させることによってＲ１、Ｒ ２およびＲ３がそれぞれ水素を示す式Ｉの化合物を製造し （ｂ）クルチウス反応条件下で式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＡ は請求項１において定義した通りである）の相当するアジドを反応させることに よって、Ｒ２およびＲ３が水素を示す式Ｉの化合物を製造し、（ｃ）式ＩＶａ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶａ（式中、Ｒ３ａはＣ１〜６アルカノイ ルを示しそしてＱ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は請求項１において定義した通りであ る）の相当する化合物の還元によって、Ｒ２がＨを示しそしてＲ３がＣ１〜６ア ルキルを示す式Ｉの化合物を製造し、 （ｄ）Ｒ２およびＲ３の一方または両方が水素である式Ｉの相当する化合物をホ ルムアルデヒドおよびギ酸と反応させることによってＲ２およびＲ３の一方また は両方がメチルを示す式Ｉの化合物を製造し、 （ｅ）Ｒ２またはＲ３が水素を示す式Ｉの相当する化合物を式Ｒ１０−Ｍ（式中 、Ｒ１０はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニルまたはＣ３〜６アルキニル基 を示しそしてＭは適当な離脱基を示す）のアルキル化剤と反応させることによっ て、Ｒ２またはＲａがＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニルまたはＣ３〜６ア ルキニルを示す式Ｉの化合物を製造し、（ｆ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＡは請求項１において定義した通りであり 、Ｒ２はＣ２〜６アルキリデンまたはＣ３〜６シクロアルキリデンを示しそして さらにＲ１およびＲ２は一緒になってＣ３〜５アルキリデン鎖を形成していても よい）の相当するイミンの還元によって、Ｒ１がＨまたはＣｌ〜６アルキルを示 し、Ｒ２がＣ２〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを示し、Ｒ３がＨを 示しそしてさらにＲ１およびＲ２が一緒になってＣ３〜５アルキレン鎖を形成し ていてもよい式Ｉの化合物を製造し、 （ｇ）式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中、Ｑ、Ａ、Ｒ４およびＲ５は請求 項１において定義した通りである）の相当するケトンの還元的アミノ化によって Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素を示す式Ｉの化合物を製造し、（ｈ）式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（式中、Ｑ、Ａ、Ｒ４およびＲ５は請 求項１において定義した通りである）の相当する化合物の還元によって、Ｒ１、 Ｒ２およびＲ３が水素を示す式Ｉの化合物を製造し、 （ｉ）式ＶＩＩａ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩａ（式中、Ｌは適当な離脱基でありそ してＱ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１において定義した通りであ る）の相当する化合物をアンモニアと反応させることによってＲ２が−ＯＣＣＨ ２ＮＨ２を示す式Ｉの化合物を製造し、 （ｊ）式Ｉの化合物のアミノーまたはヒドロキシー保護された同族体から保護基 を除去することによって式Ｉの化合物を製造しそして必要に応じて式Ｉの得られ た化合物をその医薬的に許容し得る誘導体に変換するかまたはその逆にすること からなる請求項１記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体の製 法。