HU211948A9 - 2-heterocyclicethylamine derivatives and their use as medicaments - Google Patents
2-heterocyclicethylamine derivatives and their use as medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- HU211948A9 HU211948A9 HU95P/P00459P HU9500459P HU211948A9 HU 211948 A9 HU211948 A9 HU 211948A9 HU 9500459 P HU9500459 P HU 9500459P HU 211948 A9 HU211948 A9 HU 211948A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- compound
- ethylamine
- pyridinyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 166
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- -1 2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 57
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 28
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OKBYXVJASQARQX-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-pyridin-2-ylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)(C)CC1=CC=CC=N1 OKBYXVJASQARQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- BFYVIRPKYAWTTA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylthiophen-2-yl)-2-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound C1=CSC(C(N)CC=2N=CC=CC=2)=C1C BFYVIRPKYAWTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- YQKBXRMUBHFSGO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenylpiperidin-2-yl)methyl]pyridine Chemical compound C1CCCNC1(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=N1 YQKBXRMUBHFSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N methylpyrazine Chemical compound CC1=CN=CC=N1 CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 6
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 6
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWUQWDCOOWEXRY-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=N1 FWUQWDCOOWEXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBMJDELICBDLEE-UHFFFAOYSA-N ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN MBMJDELICBDLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- ZRPAIVPIYDTPDO-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethanamine Chemical compound CCN.OC(=O)\C=C/C(O)=O ZRPAIVPIYDTPDO-ODZAUARKSA-N 0.000 description 2
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVFCUHBKVCVGDU-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-pyridin-2-ylpropan-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)(C)CC1=CC=CC=N1 CVFCUHBKVCVGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- TXYGCOJDZOJKIU-UHFFFAOYSA-N 4-(1-amino-2-pyridin-2-ylethyl)phenol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(O)C=CC=1C(N)CC1=CC=CC=N1 TXYGCOJDZOJKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CFZKDDTWZYUZKS-UHFFFAOYSA-N picoline N-oxide Chemical compound CC1=CC=CC=[N+]1[O-] CFZKDDTWZYUZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioate Chemical compound O([C@@H](C(=O)[O-])[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical class O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ATGAAABKKYCMRZ-PKNBQFBNSA-N (e)-1-phenyl-n-trimethylsilylmethanimine Chemical compound C[Si](C)(C)\N=C\C1=CC=CC=C1 ATGAAABKKYCMRZ-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1C GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJJZALSLPWMCI-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)-2-pyridin-2-ylethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=COC=1C(N)CC1=CC=CC=N1 VKJJZALSLPWMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIDGFHXPUOJZMK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=CC(C)=[N+]1[O-] LIDGFHXPUOJZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJQMUZLTOFMOHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)-1-phenylethanone Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQMUZLTOFMOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBPUNVFDQXYNDY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-1,3-dioxolane Chemical compound ClCCCC1OCCO1 ZBPUNVFDQXYNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOTYWNWGZVIJRD-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methylpyridin-2-yl)-1-phenylethanamine Chemical compound CC1=CC=CC(CC(N)C=2C=CC=CC=2)=N1 LOTYWNWGZVIJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001154 2-(methoxymethyl)pyrazine Substances 0.000 description 1
- VKJIAEQRKBQLLA-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxy-3-methylpyrazine Chemical compound COC1=NC=CN=C1C VKJIAEQRKBQLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSHXUJGUGKXKB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenylpiperidin-2-yl)methyl]pyridine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCNC1(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=N1 XXSHXUJGUGKXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDOQBQRIEWHWBT-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-phosphonobutanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCP(O)(O)=O DDOQBQRIEWHWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WZHWPZQQPWKEAV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methylpyrazine Chemical group CC1=NC=CN=C1Cl WZHWPZQQPWKEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=N1 GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- PNHNBZIJIQCWDL-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yl-1-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)CC1=CC=CC=N1 PNHNBZIJIQCWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROIEQHEBPTQKR-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-thiadiazine Chemical compound N1SC=CN=C1 YROIEQHEBPTQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDRPNGTQDRKQM-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=CN=N1 MXDRPNGTQDRKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSQKBHXYEKVKMN-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CC=1C=CSC=1C=O BSQKBHXYEKVKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVILGAOSPDLNRM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyrimidine Chemical group CC1=CC=NC=N1 LVILGAOSPDLNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMADFEQMYFNYCF-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C#N)=N1 CMADFEQMYFNYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKOCBJCLKLWIOF-UHFFFAOYSA-N 6-phenacylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC(C#N)=N1 SKOCBJCLKLWIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000162682 Heterogen Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CJUOSBUQOWKEKJ-UHFFFAOYSA-N Mebhydrolin napadisilate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O.C1N(C)CCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1.C1N(C)CCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 CJUOSBUQOWKEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- ATCZFEUVYCQLLE-UHFFFAOYSA-N azane;chloroform Chemical compound N.ClC(Cl)Cl ATCZFEUVYCQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IFWFOMGKICCFBS-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(6-oxo-2-phenyl-1-pyridin-2-ylhexan-2-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(CCCC=O)CC1=CC=CC=N1 IFWFOMGKICCFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 1
- SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N dilithium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Li+].[Li+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 1
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical group O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000028270 inhibition of dopamine uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- UBLZQVYKRSSIPG-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenyl-2-pyridin-2-ylethyl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)C)CC1=CC=CC=N1 UBLZQVYKRSSIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAYHBLZTKPOVIX-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-methylthiophen-2-yl)-2-pyridin-2-ylethyl]acetamide Chemical compound S1C=CC(C)=C1C(NC(=O)C)CC1=CC=CC=N1 GAYHBLZTKPOVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- LBOJYSIDWZQNJS-UHFFFAOYSA-N neurogard Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C)C3=CC=CC=C3CC1N2 LBOJYSIDWZQNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000019818 neurotransmitter uptake Effects 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány 2-heterociklil-etil-amin-szánnazékokra, az előállításukra szolgáló eljárásokra, a vegytileteket tartalmazó gyógyászati készítményekre és gyógyszerként, különösen idegi rendellenességek kezelésére való alkalmazásukra vonatkozik.
A görcsoldó hatású vagy N-metil-(d)-aszpartát (NMDA) blokkoló tulajdonságú vegyületek idegi rendellenességek, így roham, agyi ischémia, központi bénulás, hipoglikémia, epilepszia, Alzheimer-kór, Huntington-chorea, olivo-ponticerebelláris atrófia, perinatális asphyxia, Parkinson-kór, anoxia és anyagokkal, így például narkotikumokkal vagy kokainnal való visszaéléssel járó idegi károsodás kezelésére és/vagy megelőzésére használhatók.
Bizonyos 2-heteroaril-etil-aminokat és -aminoszármazékokat már gyógyszerként leírtak. Például a 346 791 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan 1,2-diaril-etil-aminokat ismertetnek, amelyekben az aminocsoport gyűrűs amin, és a vegyületek emlősökben neuropatológiai folyamatok és azok neurodegeneratív következményeinek szabályozására használhatók. A 4 769 466 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az 1,2-diaril-etil-aminok olyan N-(2amino-acetil)-származékaira vonatkozik, amelyekben az egyik arilcsoport piridincsoport és a másik fenilcsoport, és a vegyületek görcsoldó hatásúak. A 356 035 számú európai szabadalmi bejelentésben az oc-fenil-2-piridin-etán-amint mint idegi rendellenességek kezelésére alkalmas szert írják le.
További 2-heteroaril-etil-aminokról és származékaikról is jelentek meg közlemények, amelyekben a vegyületek gyógyászati hasznosságát nem említették. Például a 4 769 466 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az 1,2-diaril-etil-aminok, amelyekben az egyik arilcsoport piridincsoport és a másik fenilcsoport, közbenső' termékként szerepelnek. A 2 447 258 és 2 415 063 számú német szabadalmi leírásokban a 4-metil-, az 5-etil- és a 6-metil-oc-fenil-2piridin-etán-amint, az oc-(2-furanil)- és oc-(2-tienil)-2piridin-etán-amint mint a megfelelő amidinek közbenső termékeit ismertetik. Cliffe és munkatársai [Synthesis 12, 1138-1140 (1985)] az N-(l,l-dimetil-etil)-oc-fenil-2-piridin-etán-amint erősen gátolt (szek-alkil)(terc-alkil)-aminra példaként írják le. Shumann és munkatársai [J. Org. Chem. 27, 1970-1972 (1962)] az N-[oc-(2-piridinil-metil)-benzil]-acetamidot közbenső termékként említik.
A jelen találmány (I) általános képletű vegyületekre, a képletben A jelentése C=C, S vagy O;
Q jelentése 5- vagy 6-tagú telítetlen heterogyúrűs csoport, amely a kapcsolódási ponttal szomszédos helyzetben egy nitrogénatomot és 0-3 további, a nitrogén, oxigén és kén közül választott heteroatomot tartalmaz, és R6 és R7 csoporttal helyettesített;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy NH2CH2CO- csoport; emellett R1 és R2 együtt 3-5 szénatomos alkiléncsoportot is alkothat;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport vagy NR8R9 általános képletű csoport;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, amidinocsoport, C0NH2 vagy NR8R9 általános képletű csoport; emellett
R6 és R7 egymástól függetlenül oxigénatomot is jelenthet, amikor a nitrogénatom helyettesítője;
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy (1) amikor A jelentése C=C csoport; R2, R3, R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatom; és Q jelentése 2-piridinil-, 4- vagy 6-metil-2-piridinil- vagy 5-etil-2-piridinil-csoport; akkor R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő;
(2) amikor A jelentése C=C csoport; R2 jelentése tercbutil vagy NH2CH2CO-csoport; R3, R4 és R5 mindegyike hidrogénatomot jelent; és Q jelentése 2-piridinil-csoport; akkor R1 jelentés hidrogénatomtól eltérő;
(3) amikor A jelentése kénatom vagy oxigénatom; R2 és R3 jelentése hidrogénatom; és Q jelentése 2piridinilcsoport; akkor vagy R1 vagy R4 és R5 egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő;
és gyógyászatilag elfogadható származékaira vonatkozik.
Q jelentésében a speciális heterogyúrűk többek között nemaromás gyűrűk, így tiazohn, diazolin és oxazolin gyűrűk. Azonban Q előnyösen aromás gyűrűt, például piridin-, pirazin-, pirimidin-, piridazin-, 1,2,4triazin-, imidazol-, pirazol-, 2H-pirrol-, izoxazol-, izotiazol-, oxazol-, tiazol-, 1,2,4-oxadiazin-, 1,2,4-tiadiazin- és 1,2,4-triazol-gyűrűt jelent.
Az R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentésében az alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy szek-butil-csoport. Az alkoxicsoport, amely R4, R5, R6 és R7 jelentésében szerepelhet, többek között metoxi-, etoxi- és propoxicsoport. Az R4, R5, R6 és R7 helyén álló halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Az alkenilcsoport R2 és R3 jelentésében többek között 2-propenil-, 2-butenilés 2-metil-2-propenil-csoport. R2 és R3 jelentésében az alkinilcsoport például 2-propinil- és 2-butinilcsoport lehet. Az R2 és R3 által képviselt cikloalkilcsoport többek között ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport lehet.
Előnyösen A jelentése C=C csoport, Q jelentése 2-piridinil- vagy 2-pirazinil-csoport; R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport (különösen metilcsoport); R2
HU 211 948 A9 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil- vagy NH2CH2CO- csoport; R3 jelentése hidrogénatom; R4, R5, R6 és R7 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
A vegyületek egy előnyös csoportjaként az (la) általános képletű vegyületeket említjük, a képletben R2a jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy propilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható származékai magukban foglalják a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat, a kvatemer sókat és azokat a vegyületeket, amelyek az (I) általános képletű vegyület megfelelő bioprekurzorai (előgyógyszerei). Ezek közül különösen fontosak a savaddíciós sók.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói többek között az ásványi savakkal, így a hidrogén-halogenidekkel, például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal; vagy a szerves savakkal, például hangyasavval, ecetsavval vagy tej savval képezett sók.
Az (I) általános képletű vegyületek kvaterner sói magukban foglalják az 1-6 szénatomos alkil-halogenidekkel alkotott sókat.
Az (I) általános képletű vegyületek bioprekurzorai a molekula egy vagy több aminocsoportjának uretánszármazékai és aminosav-amid-származékai, és amikor az (I) általános képletű vegyület hidroxilcsoportot hordoz, annak az alkánkarbonsavakkal és aminosavakkal alkotott észterei. Az uretánszármazékok 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot tartalmaznak. Az aminosavamid- és észterszármazékokat α-aminosavakkal is képezhetjük.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek optikailag aktivak. Minden optikai izomer a találmány körébe tartozik.
A találmány második tárgya az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására alkalmas eljárás, amely szerint (a) R1, R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet, a képletben Q jelentése az 1. igénypontban meghatározott, bázis jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R4, R5 és A jelentése az 1. igénypontban meghatározott;
(b) R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IV) általános képletű azidot, a képletben Q, R1, R4, R5 és A jelentése az 1. igénypontban meghatározott, Curtius lebontásnak vetünk alá;
(c) R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IVa) általános képletű vegyületet redukálunk, a képletben R3a jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport és Q, R1, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban meghatározott;
(d) R2 és R3 egyike vagy mindegyike helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 és R3 egyikének vagy mindegyikének a jelentése hidrogénatom, formaldehiddel és hangyasavval reagáltatunk;
(e) R2 vagy R3 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, a képletben R2 vagy R3 jelentése hidrogénatom, Rlo-M általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk, a képletben R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport és M jelentése alkalmas kilépőcsoport;
(f) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom és emellett R1 és R2 együtt 3-5 szénatomos alkiléncsoportot is alkothat, a megfelelő (V) általános képletű imint redukáljuk, a képletben Q, R1, R4, R5 és A jelentése az 1. igénypontban meghatározott, R2 jelentése 2-6 szénatomos alkilidéncsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilidéncsoport, és emellett R1 és R2 együtt 3-5 szénatomos alkilidéncsoportot is képezhet;
(g) R1, R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (VI) általános képletű megfelelő ketont reduktívan animálunk, a képletben Q, A, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban meghatározott;
(h) R1, R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy megfelelő (VII) általános képletű vegyületet redukálunk, a képletben Q, A, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban meghatározott;
(i) R2 helyén -OCCH2NH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy megfelelő (Vlla) általános képletű vegyületet ammóniával reagáltatunk, a képletben L jelentése alkalmas kilépőcsoport és Q, A, R1, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban meghatározott; vagy (j) az (I) általános képletű vegyület aminocsoportján vagy hidroxilcsoportján védett analógjáról a védőcsoportokat eltávolítva (I) általános képletű vegyületet állítunk elő; és kívánt vagy szükséges esetben a képződött (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható származékává alakítjuk vagy megfordítva.
Az (a) eljárásban alkalmas bázisként például butillítiumot vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot használunk, és a reakciót aprotikus oldószerben vagy oldószerelegyben, például tetrahidrofuránban vagy hexánban és például -80 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (b) eljárás szerinti átrendeződést közömbös oldószerben, például toluolban, 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Ha az in situ képződött megfelelő izocianátot vízzel hidrolizáljuk, a megfelelő amint kapjuk, ha a hidrolízist alkohollal, például benzilalkohollal vagy etanollal végezzük, a megfelelő karbamáthoz jutunk.
A (c) eljárásnak megfelelő redukciót hidrid redukálószerrel, például diboránnal vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel aprotikus oldószer3
HU 211 948 A9 ben, például tetrahidrofuránban valósítjuk meg. A redukciót például 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
A (d) eljárás szerinti metilezési reakcióban az amint hangyasavval és formaldehiddel például 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten melegítjük.
Az (e) eljárásban az M által képviselt megfelelő kilépőcsoport például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy alkil- vagy aril-szulfonátcsoport, például mezilát vagy tozilát. Az alkilezési reakciót aprotikus oldószerben, például acetonitrilben, bázis, például kálium-karbonát jelenlétében és kb. 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
Az (f) eljárás szerinti redukcióhoz hidrid redukálószert, például nátrium-bór-hidridet használunk protikus oldószerben, például metanolban és például 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, vagy a redukciót hidrogén és hidrogénező katalizátor, például platina jelenlétében, protikus oldószerben, így kevés szénatomos alkanolban, például etanolban és például 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
A (g) eljárást protikus oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, így metanolban hidrid redukálószer, például nátrium-ciano-bór-hidrid és egy ammóniumsó, például ammónium-acetát jelenlétében, például 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg.
A (h) eljárás szerinti redukciót hidrogén és hidrogénező katalizátor, például platina jelenlétében protikus oldószerben, így kevés szénatomos alkanolban, például etanolban vagy alkánsavban, így ecetsavban és 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
Az (i) eljárásnak megfelelő reakcióban az L kilépőcsoport halogénatom, különösen klóratom vagy brómatom lehet. A reakciót protikus oldószerben, például etanolban és 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg.
A (j) eljárásban a védőcsoportok eltávolítása a védőcsoportok természetétől függ, és történhet savas vagy lúgos hasítással vagy hidrogenolízissel. Megfelelő aminvédőcsoport például a benzil-, etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, terc-butil-oxi-karbonil- vagy egy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport. Egy különösen alkalmas védőcsoport a benzil-oxi-karbonil-csoport, amelyet hidrogenolízissel vagy hidrogén-bromiddal ecetsavban könnyen eltávolíthatunk. További csoportok, amelyeket megemlíthetünk a terc-butoxi-karbonil-csoport (Boc), amely hideg trifluor-ecetsavval lehasítható. Más védőcsoportokat és az eltávolításukra alkalmas eljárásokat T. W. Green írja le a Protective Groups in Organic Synthesis című munkájában (Wiley-Interscience, 1981).
A szakember számára természetes, hogy a fenti (a)-(i) eljárásokban a reagensek bizonyos funkciós csoportjai (például amikor R4, R5, R6 vagy R7 hidroxilcsoportot jelent) előnyösen egy alkalmas védőcsoporttal (például az adott reakciókörülmények közötti átalakulásuk elkerülésére) védettek, amely csoportokat azután a (j) eljárásban leírt módon eltávolíthatjuk.
Az R4, R5, R6 és R7 jelentésében szereplő funkciós csoportokat egymásba átalakíthatjuk, bevezethetjük vagy megfelelő prekurzorokból származtathatjuk a szokásos módszerek alkalmazásával. A fenti (a)-(i) eljárások reakciókörülményeit szintén használhatjuk az ilyen funkciós csoportok egymásba alakításához, származtatásához vagy bevezetéséhez.
A (b) eljárás kiindulási anyagait például úgy kaphatjuk, hogy (1) egy (VIII) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R4, R5 és A jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben Q jelentése a fenti és Y jelentése egy alkalmas kilépőcsoport, például halogénatom, így a megfelelő (X) általános képletű vegyületet kapjuk, és azután (2) a (X) általános képletű vegyületet egy aziddal reagáltatjuk. Az (1) reakciólépést bázis, például n-butil-lítium jelenlétében, közömbös oldószerben vagy oldószerelegyben, például hexánokban, tetrahidrofuránban vagy hexametil-foszforamidban, és például 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A (2) reakciólépést különféle módokon, például J. March által az Advanced Organic Chemistry című kézikönyvben (Wiley-Interscience, 1985) leírtak szerint valósíthatjuk meg. Az egyik eljárásnak megfelelően például a (VIII) általános képletű vegyületet difenil-foszforil-aziddal reagáltatjuk bázis, például trietil-amin jelenlétében, közömbös oldószerben, például toluolban, 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten.
A (c) eljáráshoz a kiindulási anyagot a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületből, amelyben R2 vagy R3 hidrogénatom, az aminok esetében szokásos acilezési eljárásokkal kaphatjuk. Például egy 2-6 szénatomos alkanoil-halogenidet vagy anhidridet oldószer távollétében reagáltathatunk; azonban egy megfelelő közömbös oldószert, például toluolt, metilén-dikloridot vagy tetrahidrofuránt is használhatunk. A reakciót bázis, például tercier amin, így piridin jelenlétében és például 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Egy másik eljárásként az N-formil-származékok előállítását említjük, amely során a megfelelő amint hangyasav és ecetsavanhidrid melegítésével képezett reagenssel például 0 °C és 75 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A formilezési reakcióhoz alkalmas oldószer például a tetrahidrofurán és az alkalmas hőmérséklet például 0-30 °C.
Az (f) eljárás kiindulási anyagát úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, egy megfelelő aldehiddel vagy ketonnal savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, a víz elemeinek eliminációját elősegítő, például toluollal végzett azeotrop desztilláció körülményei között reagáltatunk. Néhány esetben in situ imin képződik a redukciós lépésben, a reduktív alkilezésként ismert eljárásban, és a reakciót hidrogén és egy hidrogénező katalizátor, például platina jelenlétében, protikus oldószerben, így kevés szénatomos alkanolban, például etanolban és például 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Abban az esetben, amikor az (V) általános képletű kiindulási anyagban az R1 és R2 csoport együtt 3-5 szénatomos alkilidénláncot képez, a kiindulási anyagot a megfelelő (XI) általános képletű aldehid ciklizációjá4
HU 211 948 A9 val állítjuk elő, a képletben Q, A, R4 és R5 jelentése a fenti, Rla jelentése -(CH2)2^t -CHO csoport és P jelentése hidrogénatom vagy a ciklizáció körülményei között eltávolítható védőcsoport.
A (XI) általános képletű vegyületeket egy megfelelő olyan (XI) általános képletű vegyület hidrolízisével kaphatjuk, amelyben Rlajelentése (a) általános képletű csoport, a képletben R10 és R11 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy együtt 2-3 szénatomos alkilén-hidat jelent. Az acetál hidrolízisét vizes közegben, sav jelenlétében, például ásványi sav, így 1 n sósav jelenlétében, például 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A (XI) általános képletti acetálok kiindulási anyagait lényegében a fentebb a (b) eljárás kiindulási anyagainak előállítására leírt eljárásokhoz hasonlóan vagy azoknak a példákban leírt, megfelelően módosított változataival állíthatjuk elő.
Az (i) eljárás kiindulási anyagát olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületből, amelyben R2 jelentése hidrogénatom, a szokásos acilezési módszerekkel, például a karbonilcsoporthoz α-helyzetben kilépőcsoportot tartalmazó aktivált karbonsavszármazékkal, így klór-acetil-kloriddal vagy bróm-acetil-kloriddal savmegkötő anyag, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében végzett reakcióval kaphatjuk.
Az (a), (g) és (h) eljárás kiindulási anyagai vagy jól ismertek vagy ismert vegyületekből a szokásos módszerekkel előállíthatok [ld. például Katritsky és Rees ’Comprehensive Heterocyclic Chemistry’, Pergamon Press (1984)].
A gyógyászatilag elfogadható sókat úgy képezhetjük, hogy a szabad bázist vagy egy sóját vagy származékát a megfelelő sav egy vagy több ekvivalensével reagáltatjuk. A reakciót oldószerben, amelyben a só oldhatatlan vagy amelyben a só oldódik vagy oldószerek elegyében végezhetjük. A savaddíciós sókat a megfelelő bázisokká úgy alakíthatjuk, hogy a sót nátriumhidroxiddal vízben, szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A kvatemer sókat a megfelelő szekunder vagy tercier aminokból a szokásos eljárásokkal, például J. March által az Advanced Organic Chemistry kézikönyvben (3rd Ed, Wiley-Interscience, 1985) leírtakkal állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyület megfelelő bioprekurzor formáihoz úgy juthatunk, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben az amino- vagy hidroxilcsoportok közül egy vagy több nincs védve, 1-6 szénatomos alkánsavanhidriddel, 1-6 szénatomos alkanoilhalogeniddel, 1-6 szénatomos halogén-formiát-észterrel vagy aminosavval vagy annak karboxilcsoportján aktivált származékával reagáltatjuk. Az aminoknál szokásos acilezési eljárásokat alkalmazhatjuk. A reakciókat bázis, például nátrium-hidroxid vagy piridin jelenlétében, oldószer távollétében végezhetjük, azonban megfelelő közömbös oldószert, pédául toluolt, metilén-dikloridot vagy tetrahidrofuránt is alkalmazhatunk. A reakciót például 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg. Az a-aminosav-származékokkal a kondenzációt a fehérjekémiában a peptidkötés kialakítására használthoz hasonló körülmények között, például Ν,Ν’-karbonil-diimidazol jelenlétében, poláris aprotikus oldószerben vagy gátolt bázis, például trietilamin és egy alkil-klór-formiát alkalmazásával végezhetjük. Amikor az aminosav egy vagy több nitrogénhelyettesítóje hidrogénatom, a nitrogénatomot védeni szükséges. Egy különösen alkalmas védőcsoport a benzil-oxi-karbonil-csoport, amely hidrogenolízissel vagy hidrogén-bromiddal ecetsavban könnyen eltávolítható. Említésre méltó csoport továbbá a terc-butil-oxikarbonilcsoport (Boc), amelyet úgy hasíthatunk le, hogy a peptidet hideg trifluor-ecetsavban hagyjuk állni; az Fmoc csoport, amelyet híg piperidines kezeléssel (20% dimetil-formamidban) távolíthatunk el; a (4-metoxi-benzil)-oxi-karbonil-csoport és a 2-nitro-fenilszulfenil-csoport. További védőcsoportokat és az eltávolításukra alkalmas eljárásokat T. W. Green írja le a Protective Groups in Organic Synthesis című munkájában (Wiley-Interscience, 1981).
Megfelelő bioprekurzor csoportok többek között a metoxi-karbonil-csoport, az etoxi-karbonil-csoport és az α-amino-savak, például a glicin, alanin, leucin, prolin, metionin, szerin és szarkozin. Az a-aminosavak származékai előnyösek, különösen a glicinszármazékok.
Az aszimmetriacentrumot tartalmazó vegyületek elválasztását a szakterületen ismert módszerekkel, például a diasztereoizomer sóik elválasztásával, kirábs oszlopon történő kromatografálással vagy aszimmetriás szintézissel végezhetjük. Rezolválási módszereket J. March írt le az Advanced Organic Chemistry című kézikönyvben (3rdEdition, Wiley-Interscience, 1985).
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható származékaik azért értékesek, mert állatokban gyógyhatást fejtenek ki. Közelebbről, a vegyületek értékes idegvédő tulajdonságokkal rendelkeznek. Anélkül, hogy a következő magyarázat korlátozást jelentene, a vegyületekról úgy gondoljuk, hogy NMDA blokkoló tulaj donságúak. A neurodegenerációt bizonyos ingerlő aminosavak okozzák vagy gyorsítják, amelyek a természetben a központi idegrendszerben találhatók. A glutamát egy endogén aminosav, amelyről megállapították, hogy az emlős agyában előforduló gyors ingertranszmitter. A glutamátról azt is tudják, hogy erőteljes neurotoxin, amely bizonyos patológiás körülmények között, amelyek a rohamot és szívmegállást kísérik, képes a CNS neuronokat megölni. Kimutatták, hogy a központi neuronok hipoxiával és ischémiával szembeni érzékenysége posztszinapszisos glutamát receptorok specifikus antagonizmusával csökkenthető. A glutamát széles spektrumú agonista, amely négy idegingerlő aminosav receptor helyével szemben aktív, ezen receptor helyeket arról az aminosavról nevezték el, amely szelektíven ingereli ezeket: kainát (KA), N-metil-D-aszpartát (NMDA), kviszkalát (QUIS) és 2-amino-4-foszfono-butirát (APB). A glutamátról úgy gondolják, hogy vegyes agonista, amely képes mind a négy receptorhelyhez kötődni és mind a négy receptorhelyet ingerelni. így azok a szerek, amelyek a glutamát hatását ezeken a receptorokon szelektíven blokkolják vagy antagonizálják, az anoxiát, hipo5
HU 211 948 A9 xiát vagy ischémiát kísérő neurotoxikus károsodásokat képesek megakadályozni. Különösen az NMDA receptorhelyhez kötődő és a glutamát hatását szelektíven blokkoló vegyületek hasznosak a neurodegeneratív betegségek megelőzésében és kezelésében.
Emellett az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható származékaik görcsoldó hatást is kifejtenek azáltal, hogy gátolják egerekben a maximális elektrosokkal (MES) indukált remegést, bizonyos vegyületek gátolják egerekben az NMDA adagolásával kiváltott görcsök fellépését és a halál bekövetkezését, és egyes vegyületek hipoxiaellenes hatást mutatnak, ami abban nyilvánul meg, hogy képesek növelni az oxigénhiányos környezetben levő egerek túlélési idejét.
Az epilepsziaellenes hatást annak alapján mérhetjük, hogy a vegyület milyen mértékben képes az orális vagy intraperitoneális adagolást követően a maximális elektrosokkal (MES) indukált görcs hátsó végtagi tónusos extenziós komponensét gátolni egerekben. A mérést az Epilepsy Branch NINCDS eljárásai szerint végezhetjük (R. J. Porter és munkatársai, Cleve. Clin. Quarterly 1984, 51, 293) és az eredményeket a standard szerekkel, a dilantinnal és fenobarbitállal kapotthoz hasonlítjuk.
Egyes találmány szerinti vegyületeknek értékes antihipoxiás hatása is lehet. Ezt a hatást kényelmesen egerekben mérhetjük. Csoportokba osztott egereknek a vizsgálandó vegyületet fokozatosan emelkedő dózisokban intraperitoneálisan adagoljuk, és ezután az egereket különböző idő elteltével vizsgáljuk. Az állatok túlélési idejét szabályzott hőmérsékletű hipoxiás környezetben (96% nitrogén és 4% oxigén) mérjük. A párhuzamos vizsgálatban a hordozóval kezelt állatok és a kísérleti csoport esetében kapott eredményeket statisztikusan hasonlítjuk össze. Ily módon a vegyületekre dózis-válasz értékeket és a minimális hatásos dózist (MAD) kapjuk meg. Más adagolási módok szintén használhatók.
Az NMDA hatást különféle módszerekkel mérhetjük.
a) Az NMDA blokkoló hatást Czuczwar és munkatársai eljárását követve (Neurotransmitters, Seizures and Epilepsy III, szerk. G. Nistico és munkatársai, Raven Press, New York 1986, 235-236) az alapján mérjük, hogy a vegyület 150 mg/kg NMDA intravénás beadásával kiváltott görcstől képes-e az egereket megvédeni. Csoportokba osztott egereket intraperitoneálisan beadott vizsgálandó vegyülettel előkezelünk, majd 30 perc múlva adjuk be az NMDA-t. Az állatoknál a görcs fellépését figyeljük; a görcsöt a remegési reflex elmaradásával és a tónusos/klónusos rohamok megjelenésével definiáljuk. Az állatokat az NMDA beadása után 60 percig tartjuk és a mortalitást feljegyezzük.
b) Az NMDA receptor antagonista hatást in vitro annak alapján mérjük, hogy a vegyületek képesek-e gátolni a 10,ll-dihidro-5-metil-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5,10-imin (MK 801) receptor antagonistának a receptorhoz való kötődését. Az eljárást Foster és Wong írta le [Br. J. Pharmacol 91, 403^09 (1987)].
c) Az NMDA és glicin receptor affinitást [3H]Lglutamát és [3H]glicin kötődési vizsgálatokkal is meghatározhatjuk Monaghan & Cotman [PNAS, 83, 7532 (1986)], valamint Watson és munkatársai [Neurosci Rés. Comm., 2, 169 (1988)] módszerét követve.
A vegyületek idegi rendellenességek kezelésére való használhatóságának megítélése szempontjából fontos tényező annak megállapítása, hogy a vegyületek hajlamosak-e neurotoxikus hatás kifejtésére. A vegyületeket akut idegi gyengeség vizsgálatokban értékelhetjük lényegében a Coughenour és munkatársai által leírt (Pharmac. Biochem. Behav., 1977, 6, 351) eljárással. A vegyület terápiás indexét azután kiszámítva egy vegyület relatív biztonságosságára kapunk utalást. A vegyületek jellegzetes mellékhatásai is jelentőséggel bírnak a vegyületek használhatóságának megítélésénél. A vegyületeket azon képességük alapján is minősíthetjük, hogy okoznak-e a szimptomatológiában jelentős különbségeket az Irwin által összeállított ismérvek alapján [Comprehensive Observational Assessment, la. A Systematic, Quantitative Procedure fór Assessing the Behavioral and Physiologic State of the Mouse, Psychopharmacologia, 13, 222-257 (1968)].
Bizonyos vegyületek neuromodulátorokként is hathatnak a neurotranszmitter felvétel akadályozásával. Nemkívánatos pszichotomimetikus hatásokkal járhat, ha egy vegyület gátolja a dopamin-felvételt. A dopamin felvételének gátlását Holtz és munkatársai módszerével mérhetjük [Molecular Pharmacol, 10, 746 (1974)].
így a találmány egy további tárgya eljárás idegi rendellenességek kezelésére, amely abban áll, hogy egy ilyen kezelést igénylő betegnek egy fentebb, de a (3) megkötés nélkül meghatározott (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható származékának terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A találmány kiterjed a fentebb, de a (3) megkötés nélkül meghatározott (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható származékának idegi rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállításában hatóanyagként való alkalmazására is.
Speciális idegi rendellenességekre példaként a rohamot, agyi ischémiát, központi bénulást, hipoglikémiát, epilepsziát, az Alzheimer-kórt, a Huntingron-choreát, olivopontocerebelláris atrófiát, perinatális asphyxiát, a Parkinson-kórt, anoxiát és az anyagok, például narkotikumok vagy kokain élvezetével járó idegi károsodásokat említhetjük. Ezek közül a roham különös jelentőséggel bír.
A fentebb említett alkalmazás esetén beadandó dózistermészetesen az alkalmazott vegyülettől, az adagolás módjától és a kívánt kezeléstől függően változik. Azonban általában kielégítő eredményt kaphatunk, ha a vegyületeket napi kb. 0,1 mg és 20 mg/kg testtömeg mennyiségben adjuk be az állatnak, előnyösen osztott dózisokban, napi 1^1 alkalommal vagy nyújtott hatóanyagleadású formában. Ember esetében a teljes napi dózis 5 mg és 1400 mg között, előnyösebben 10 mg és 100 mg között változik, és az orális adagolásara alkalmas dózisegység formák 2 mg és 1400 mg közötti mennyiségű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hordozóval vagy hígítóanyaggal együtt.
HU 211 948 A9
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható származékaik megfelelő' gyógyászati készítmények formájában használhatók. így a találmány egy további tárgyát olyan gyógyászati készítmények alkotják, amelyek fentebb, de a (3) megkötés nélkül meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható származékát gyógyászatilag elfogadható adjuvánssal, hígítóanyaggal vagy hordozóval együtt tartalmazzák.
Ilyen adjuvánsokra, hígítóanyagokra és hordozókra példaként a következőket említjük:
tabletták és drazsék esetében: laktóz, keményítő', talkum vagy sztearinsav;
kapszulák esetében: borkősav vagy laktóz; injektálható oldatok esetében: víz, alkoholok glicerin vagy növényi olajok:
kúpok esetében: természetes vagy keményített olajok vagy viaszok.
Az orális, például özofageális adagolásra alkalmas készítmények többek között a tabletták, kapszulák és drazsék.
A nyújtott hatóanyagleadású készítmények közé tartoznak például azok, amelyekben a hatóanyagot ioncserélő gyantához kötik, amely adott esetben egy diffúziós gáttal van bevonva a gyanta leadási tulajdonságainak módosítása céljából.
Előnyben részesítjük azokat a készítményeket, amelyek legfeljebb 50 tömeg% és előnyösebben legfeljebb 25 tömeg% (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazzák.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható származékaiknak az az előnye, hogy kevésbé toxikusak, hatékonyabbak, hosszabb ideig és szélesebb tartományban hatnak, hatásosabbak, kevesebb mellékhatást okoznak és könnyebben felszívódnak vagy más értékesebb gyógyászati tulajdonsággal bírnak a fentebb említett gyógyászati területeken az eddig ismert vegyületekhez képest.
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa a-Metil-a-fenil-2-piridinil-etil-amin-dihidroklorid
a) a-Metil-a-fenil-2-piridinil-pmpionsav
440 ml 2,5 mólos hexános butil-lítium-oldatot 1 óra alatt 70 g (0,51 mól) fenil-ecetsav, 91 ml hexametilfoszforamid és 0,8 liter tetrahidrofurán jéggel hűtött oldatához adunk. A reakcióelegyet hagyjuk 1,5 óra alatt szobahőmérsékletre melegedni, majd ismét 0 °C-ra hűtjük. 33 ml (0,52 mól) metil-jodid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a kevert reakcióelegyhez, amelyet azután 15 percig 0 °C-on, 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartunk, majd ismét 0 °C-ra hűtünk, és 220 ml 2,5 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 10 percig és szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. 0 °C-ra való hűtés után 0,61 mól pikolilklorid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá 0,5 óra alatt. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután víz és etil-acetát között megosztjuk. A lúgos vizes réteget 0 °C-on 3 n sósavval semlegesítjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 52 g alcím szerinti savat kapunk. A vizes szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos réteget bepároljuk. A visszamaradó nyers terméket dietiléterrel eldolgozzuk, így további 25 g terméket kapunk.
b) N-(Benzil-oxi-karbonil)-tt-metil-tt-fenil-2-piridinil-etil-amin g (a) lépésben előállított savat 1,5 liter toluolban oldunk, és az oldathoz 36,5 ml trietil-amint, majd 54,4 ml difenil-foszforil-azidot adunk. Az elegyet forrásig melegítjük, majd 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk; azután 90 °C-ra hűtjük, és 88,5 ml benzil-alkoholt csepegtetünk hozzá. Az elegyet ismét forrásig melegítjük és egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegy bepárlásakor sötét olaj marad vissza, amelyet vákuumban desztillálunk a benzil-alkohol feleslegének eltávolítására, és így lényegében tiszta alcím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
c) a-Metil-a-fenil-2-piridinil-etil-amin-dihidroklorid
4,8 g, a (b) lépésben előállított N-(benzil-oxikarbonilj-vegyületet 75 ml ecetsavban 900 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 344,8 kPa nyomáson Parr készülékben egy éjszakán át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ammóniázott (510%) metanol/kloroform elegyet (1:19-1:9) használunk. Az aminfrakciókat egyesítjük, így 2,1 g olajat kapunk. Az amint 30 ml izopropanolban hidrogénkloriddal kezelve, majd 5 ml etil-acetátot hozzáadva hidrokloridsóvá alakítjuk. A kivált 2,9 g sót szűrjük és 75 °C-on szárítjuk, így 192-196 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk.
Alternatív eljárás oc-metil-oc-fenil-2-piridinilpropionsav előállítására
264 ml 2,5 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk 1 óra alatt 50 g (0,33 mól) oc-metil-fenil-ecetsav, 60 ml hexametil-foszforamid és 0,4 liter tetrahidrofurán jéggel hűtött oldatához. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ismét 0 °C-ra hűtjük. Ezután 0,46 mól pikohl-klorid 100 ml toluollal készült oldatát adjuk hozzá 0,75 óra alatt. A jégfiirdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 500 ml víz és 500 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves réteget 200 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal visszaextraháljuk. A lúgos vizes rétegeket egyesítjük és 0 °C-on 3 n sósavval semlegesítjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk, így 63 g cím szerinti savat kapunk.
2. példa
2-Amino-N-[ 1-metil-l-fenil-2-(2-piridinil)-etil]acetamid-dihidroklorid
a) N-(2-Klór-acetilla-metil-a-fenil-2-piridinil-etilamin
1,7 g (15 mmol) klór-acetil-klorid 10 ml kloroformmal készült oldatát 3 g (14,2 mmol) 1. példa szerinti vegyület és 4,2 ml trietil-amin 70 ml kloroformmal készült
HU 211 948 A9 jéggel hűtött oldatához adjuk. 2 óra eltelte után a reakcióelegyet 15%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily mbdon 2,7 g alcím szerinti vegyületet különítünk el.
b) 2-Amino-N-[l-metil-l-fenil-2-(2-piridinil)-etil]acetamid-dihidroklorid
Az (a) lépés termékét hasonló módon előállított anyaggal 4,8 g-ra egészítjük ki, 125 ml etanolban oldjuk és Parr bombába helyezzük, majd 0 °C-ra hűtjük. Folyékony ammóniát adunk hozzá feleslegben, és a lezárt bombát 80 °C-on melegítjük 24 órán át. Ezután lehűtjük, kinyitjuk és az oldatot bepároljuk. A 4,5 g maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol és kloroform 1:9 térfogatarányú amrnóniázott elegyét használjuk. A tisztított terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 3,2 g kívánt bázist kapunk. A bázist etanol és izopropanol elegyével készült oldatban hidrogén-kloriddal kezelve hidrogénkloriddá alakítjuk. Az oldószereket lepároljuk, és a maradékot 10 ml metanolban újra oldjuk. A metanolos oldathoz dietil-étert adunk, és a kivált szilárd anyagot elkülönítjük. Ily módon 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 254-256 °C-on olvad.
3. példa a-Metil-a-feml-2-piridiml-etil-amm rezolválása
34.7 g (0,164 mól) 1. példa szerinti vegyület 170 ml 95%-os etanollal készült oldatát 60 °C-ra melegítjük.
67,8 g (0,18 mól) (-)-dibenzoil-L-borkősav-monohidrát 170 ml 95%-os etanollal készült 60 °C-os oldatát adjuk az aminhoz. Az egyesített oldatokat visszafolyatás közben forraljuk, majd keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük. Három nap eltelte után a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, így 28,6 g fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 220 ml 95%-os etanolból átkristályosítjuk, így
19,5 g dibenzoil-L-borkősavas sót kapunk. A só egy mintáját a bázison keresztül, a szokásos módszerrel hidrokloriddá alakítjuk, [oc]D = +63,93° (c = 0,964, CH3OH).
A két kristályosításkor kapott etanolos szűrletet bepároljuk, és a maradék sót 200 ml vízzel és 100 ml tömény ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk, és a metilén-dikloridos réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A 20,5 g bázist 300 ml 95%-os etanolban 60 °C-on 40 g (+)-dibenzoil-D-borkősavval reagáltatjuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 600 ml dietil-éterrel elegyítjük. Szilárd anyag válik ki, amelyet kiszűrünk. 41,5 g sót kapunk, amelyet 95%-os etanolból átkristályosítva 27,5 g enantiomer-sóhoz jutunk. A só egy mintáját dihidrokloridsóvá alakítjuk; [a]D = -58,76° (c = 1,045, CH3OH).
4. példa a-(3-Metil-2-tienil)-2-piridil-etil-amm-dimaleát
a) N-(Trimetil-szilil )-3-metil-2-tiofén-aldimin
11.7 g (0,93 mól) 3-metil-2-tiofén-aldehid 100 ml tetrahidrofuránnal készült és jéggel hűtött oldatához 105 ml 1 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil-amid)-oldatot csepegtetünk. így az alcím szerinti vegyületet kapjuk.
b) 0t-(3-Metil-2-tienil)-2-piridinil-etil-amin-dimaleát ml 2-pikolin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 °C-ra hűtjük, és 58 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd ismét -78 °C-ra hűtjük, és az (a) lépés szerinti termék oldatát cseppenként hozzáadjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Először 100 ml dietil-étert, majd 100 ml 1 n sósavat csepegtetünk hozzá. A vizes réteget elválasztjuk, 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A 13,5 g olajos maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és kloroform 1:9 térfogatarányú, ammóniázott elegyét használjuk. A tisztított frakciókat egyesítjük, így olajat különítünk el. 4,1 g olajat 40 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 4,5 g maleinsavat adunk. 0 °C-ra történő hűtés után szilárd anyag válik ki, amelyek kiszűrünk és szárítunk. Ily módon 5,7 g cím szerinti terméket kapunk, amely 131-134 °C-on olvad.
5. példa
2-Amino-N-[l-(3-metil-2-tienil)-2-(2-piridiml)etil]-acetamid-difumarát
Lényegében a 2. példában leírt eljárást követjük, de az oc-metil-oc-fenil-2-piridin-etán-amint a 4. példában előállított oc-(3-metil-2-tienil)-2-piridinil-etil-aminnal helyettesítjük. A cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist olaj alakjában kapjuk. 1,4 g bázist azután 40 ml etanolban fumársav feleslegével kezelünk. Az elegyhez 75 ml dietil-étert és 10 ml hexánt adunk, így
1,7 g fehér szilárd anyagot különítünk el. A szilárd anyagot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva
1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 174177 °C-on olvad.
6. példa
N-Etil-a-(3-metil-2-tieml)-2-piridiml-etil-amin-fumarát
a) N-Acetil-a-(3-metil-2-tienil)-2-piridinil-etilamin
3,1 g, a 4. példában előállított oc-(3-metil-2-tienil)2-piridinil-etil-amin 20 ml piridinnel készült oldatához
2,1 ml ecetsavanhidridet adunk. 3 nap eltelte után az elegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így az alcím szerinti acetil-származékot kapjuk.
b) N-Etil-tt-(3-metil-2-tienil)-2-piridinil-etil-aminfumarát
3,1 g (a) lépés szerinti terméket 30 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 59,4 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-oldat hozzáadása után egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet 20 ml 4 n
HU 211 948 A9 sósavval 0 °C-on megbontjuk. A savas elegyet 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal 0 °C-on meglúgosítjuk, és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét, majd metanol és kloroform 1:19 térfogatarányú, ammóniázott elegyét használjuk. A tisztított frakciókat egyesítjük, így 2 g, a cím szerinti vegyületnek megfelelő' szabad bázist kapunk olaj alakjában. A bázist 2 g fumársavval 50 ml etanolban fumaráttá alakítjuk. Az oldathoz 100 ml dietil-étert és 5 ml hexánt adunk, majd a cím szerinti fumarátsót elkülönítjük. Op. 153-154 °C.
7. példa
N-Allil-a-fenil-2-piridmil-etil-amin-dihidroklorid
1,5 g oc-fenil-2-piridinil-etil-amin, 1,15 g káliumkarbonát és 0,74 g allil-bromid 25 ml acetonitrillel készült elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet víz és etil-acetát elegyébe öntjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, és az így elkülönített amint etil-acetátban hidrogén-kloriddal hidrokloriddá alakítjuk. A kivált szilárd anyagot metanol és dietil-éter elegyéból átkristályosítjuk, így 0,06 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 159-161 °C-on olvad.
8. példa
2-Fenil-2-(2-piridmil-metil)-piperidin-dihidroklorid
a) a-Fenil-a-[3-(l,3-dioxolán-2-il)-propil]-2-piridinil-propionsav g fenil-ecetsav, 25,6 ml hexametil-foszforamid és 260 ml tetrahidrofurán jéggel hűtött oldatához 180 ml 2,5 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd ismét 0 °C-ra hűtjük, és 2-(3-klór-propil)-l,3-dioxolán 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatának hozzácsepegtetése után szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. A reakcióelegyet visszahűtjük 0 °C-ra, 60 ml
2,5 mólos hexános butil-lítium-oldatot, majd 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldat formájában 0,147 mól pikolil-kloridot csepegtetünk hozzá. A jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 napon át. Ezután félig telített vizes ammónium-klorid-oldattal a reakcióelegyet megbontjuk. A szilárd anyagok feloldására etil-acetátot és kloroformot adunk hozzá. A vizes réteget 1 n sósavval semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, a visszamaradó szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk, így 28,1 g alcím szerinti vegyületet kapunk.
b) N-( Benzil-oxi-karbonil)-tt-[ 3-( 1,3-dioxolán-2il)-propil]-tt-fenil-2-piridinil-etil-amin g (a) lépésben kapott savat, 11,2 ml trietil-amint és difenil-foszforil-azidot 400 ml toluolban oldunk, és az oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 30,4 ml benzil-alkoholt csepegtetünk hozzá, és a keletkezett elegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően bepároljuk, és a maradékként kapott sötét olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:9-től 1:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 25 g alcím szerinti vegyületet különítünk el.
c) N-(Benzil-oxi-karbonil)-a-fenil-a-(4-oxo-butil)2-piridinil-etil-amin g (b) lépés szerinti amint 300 ml 1 n sósavban oldunk, és az oldatot egy éjszakán át keverjük az acetálcsoport elhidrolizálására. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és az amint kloroformba extraháljuk. A kloroformos extraktum bepárlása után 27 g alcím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyagként.
d) 2-Fenil-2-(2-piridinil-metil)-piperidin-dihidroklorid g (c) lépés szerinti aldehid-amint 500 ml jégecetben oldunk. Az oldathoz 6,0 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet Parr készülékben 275,8 és 344,7 kPa közötti nyomáson egy éjszakán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és kloroform 1:19 térfogatarányú elegyét használjuk. 5,2 g tisztított amin terméket különítünk el, amelyet izopropanol és dietil-éter elegyében hidrogénkloriddal dihidrokloridsóvá alakítunk. A sót izopropanol és dietil-éter elegyéból átkristályosítjuk, így 1,2 g szilárd anyagot kapunk, amelyet azután vizes oldatból fagyasztva szárítunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet 6,4% vizet tartalmazó hidrát formájában kapjuk, amely 193-196 °C-on olvad.
9. példa tt-Fenil-2-piridinil-etil-amin- 1-oxid
a) 2-(2-Oxo-2-fenil-etil)-piridin-N-oxid
4,4 g (0,04 mól) 2-pikolin-N-oxid 25 ml benzollal készült oldatát 3,2 g 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió és 9,94 ml (0,08 mól) metil-benzoát 100 ml száraz benzollal készült szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 15 ml metanolt, majd 150 ml vizet adunk hozzá. A vizes réteget elválasztjuk és 2 x 40 ml kloroformmal extraháljuk. Azután a vizes réteget 1 n sósavval meg savanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 7 g alcím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában, amely 146-148 °C-on olvad.
b) a-Fenil-2-piridinil-etil-amin-l-oxid
10,72 g (0,05 mól), az (a) lépésben előállított ketonhoz 38,73 g (0,5 mól) ammónium-acetátot, 2,22 g (0,035 mól) nátrium-ciano-bór-hidridet és 200 ml abszolút metanolt adunk, és az elegyet szobahőmérsékle9
HU 211 948 A9 ten 3 napon át keverjük. Ezután tömény sósavval pH 1-re savanyítjuk, és a metanolt lepároljuk. A maradékot víz és kloroform között megosztjuk, a vizes réteget elválasztjuk és szilárd kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A csapadékot kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos réteget magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után az amin 3,3 g szirup alakjában marad vissza. Az amint etil-acetátban oldjuk és hidrogén-kloriddal telített izopropanolt adunk hozzá savas kémhatásig. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és etanol és dietil-éter elegyéból átkristályosítjuk. 2,54 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában, amely 202-207 °C-on bomlás közben olvad.
10. példa a-(4-Hidroxi-fenil)-2-piridinil-etil-amin-dihidroklorid
a) a-[4-(Benzil-oxi)-fenil]-piridinil-etil-amin
5,0 g (0,023 mól) 4-(benzil-oxi)-benzaldehid és 27 ml (0,027 mól) 1 mólos tetrahidrofurános lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid-oldat elegyét 0 °C-on 15 percig, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, így imin-oldatot kapunk.
2,3 ml (0,023 mól) 2-pikolint 40 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot -78 °C-ra hűtjük. Ezután
9,2 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá, és az elegyet szobahó'mérsékleten 30 percig keverjük, majd ismét -78 °C-ra hűtjük. Az előzőleg elkészített imin-oldatot hozzácsepegtetjük, és az így kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Dietil-étert adunk hozzá, majd 1 n sósavval megsavanyítjuk, és 30 percig keverjük. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget 0 °C-ra hűtjük. Etil-acetátot adunk hozzá, és 50%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes réteget etilacetáttal extraháljuk, a szerves réteget magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó szirupot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és kloroform 1:99-től 1:19-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 4,5 g alcím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szirup alakjában.
b) a-(4-Hidroxi-fenil)-2-piridinil-etil-amin-dihidroklorid
2,30 g (a) lépés szerinti amint 80 ml 95%-os etanolban oldunk és Parr készülékben 0,50 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 344,7 kPa nyomáson egy éjszakán át hidrogénezünk. A reakcióelegyhez további 0,50 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort keverünk, és a hidrogénezést még 5 órán át folytatjuk. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet hidrogén-kloriddal telített etanolllal megsavanyítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékhoz dietil-étert adunk, és az oldatot egy éjszakán át 0 °C-on tartjuk. Szilárd anyag válik ki, amelyet elkülönítünk és 95%-os etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítunk. A cím szerinti vegyületet 1,8 g dihidrokloridsó formájában kapjuk, amely 297-305 °C-on bomlás közben olvad.
11. példa a-Fenil-l-metil-2-imidazolil-etil-amin-dihidroklorid
4,8 g (0,05 mól) 1,2-dimetil-imidazol 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on 22 ml (0,055 mól) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az oldatot 2 órán át keverjük.
5,31 g (0,05 mól) benzaldehid 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on 52 ml 1,0 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. Az így előállított N-(trimetil-szilil)-benzaldimin oldatához hozzáadjuk a fentebb készített oldatot, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízzel hígítjuk, és a szerves réteget elválasztjuk, majd 400 ml 1 n sósavval mossuk. A savas réteget pH 10-re lúgosítjuk, majd 400 ml dietil-éterrel és azt követően 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 7,0 g olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és kloroform 1:19 térfogatarányú ammóniázott elegyét használjuk. A 6,5 g amint izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal dihidrokloridsóvá alakítjuk. A szilárd sót dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk, majd 60 ml 95%-os etanolból és 150 ml dietil-éterből átkristályosítjuk. Ily módon 7,04 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában, amely 247-249 °C-on bomlás közben olvad.
12. példa
N-Etil-a-metil-a-fenil-2-piridiml-etil-amm-dihidroklorid
Lényegében a 6. példában leírt eljárást követjük, azonban az a-(3-metil-2-tienil)-2-piridinil-etil-amint az 1. példa szerint előállított oc-metil-oc-fenil-2-piridinil-etil-aminnal heylettesítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 200-203 °C-on olvad.
13. példa
N-Izopropil-a-metil-a-fenil-2-piridinil-etil-amindimaleát
Lényegében a 7. példában leírt eljárást követjük, azonban az oc-fenil-2-piridinil-etil-amint és az allilbromidot az 1. példában előállított oc-metil-oc-fenil-2piridinil-etil-aminnal és 2-jód-propánnal helyettesítjük, így a cím szerinti vegyületet szabad bázis formájában kapjuk. A bázist etil-acetát és dietil-éter elegyében 2,1 ekvivalens maleinsavval dimaleátsóvá alakítjuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 109-111 °C-on olvad.
14. példa
N,U-Dimetil-U-fenil-2-piridinil-etil-amin-dihidroklorid
a) N-Formil-tt-metil-tt-fenil-2-piridinil-etil-amin
3,47 ml ecetsavanhidridhez 0 °C-on 1,78 ml 98%-os hangyasavat csepegtetünk. A kapott elegyet 2 órán át 55 °C-on melegítjük, majd 0 °C-ra hűtjük és 5 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. 3 g, az 1. példa szerint előállított oc-metil-oc-fenil-2-piridinil-etil-amin 10 ml tetrahidrofu10
HU 211 948 A9 ránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig keverjük. Az illő komponenseket vákuumdesztillációval eltávolítjuk, így 5 g alcím szerinti vegyületet kapunk szirup formájában.
b) N,a-Dimetil-a-fenil-2-piridinil-etil-amin-dihidroklorid
Az (a) lépés szerinti szirupot 40 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 70 ml 1 mólos BH3:tetrahidrofurán komplexhez adjuk 0 °C-on, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A jéggel hűtött reakcióelegyhez 45 ml 5 mólos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a keverést szobahó'mérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on 15%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az 1,7 g, szirup formájában visszamaradó metil-amint szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és kloroform 0:1-103 1:9-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 900 mg bázist kapunk. A bázist izopropanolban hidrogén-kloriddal kezelve hidrokloridsóvá alakítjuk, és dietil-éterrel kicsapjuk. 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 190-194 °C-on olvad.
15. példa a-Fenil-2-l2-pi razinil )-etil-am in-maleát
a) N-(Trimetil-szilil)-benzaldimin
4,2 g (0,039 mól) benzaldehid 150 ml tetrahidrofuránnal készült és jéggel hűtött oldatához 40 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot csepegtetünk. A képzó'dött elegyet 15 percig 0 °Con, majd 1 órán át szobahó'mérsékleten keverjük, így az alcím szerinti vegyület oldatát kapjuk.
b) tt-Fenil-2-(2-pirazinil)-etil-amin-maleát
Az eló'zó' lépésben kapott imin-oldathoz 0 °C-on egy részletben 3,7 g (0,039 mól) 2-metil-pirazint, majd cseppenként 1 mólos tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetilszilil)-amid-oldatot adunk addig, amíg az elegy megsötétedik (kb. 3 ml). A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahó'mérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, 100 ml dietil-éterrel hígítjuk és a pH-t 1 n sósav cseppenkénti adagolásával 1-2-re állítjuk. A vizes réteget elválasztjuk, 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal háromszor extraháljuk. Akloroformos extraktumot vízzel, azután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A visszamaradó 6,1 g olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és kloroform 1:19 térfogatarányú ammóniázott elegyét használjuk, majd a terméket etanolban felvesszük és 1,1 ekvivalens maleinsavval kezeljük. A keletkezett fehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 155— 157 °C-on olvad.
16. példa a-Fenil-2-(4-pirimidinil)-etil-amin-maleát
Lényegében a 15. példában leírt eljárást követjük, és a 2-metil-pirazint 4-metil-pirimidinnel helyettesítjük, így 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amely 133-136 °C-on olvad.
17. példa a-Fenil-2-(3-piridazinil)-etil-amin-maleát
Lényegében a 15. példában leírt eljárást követjük és a 2-metil-pirazint 3-metil-piridazinnal helyettesítjük, így 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amely 142-144 °C-on olvad.
18. példa tt-Fenil-2-[2-(3-metoxi)-pirazinil]-etil-amin-maleát
Lényegében a 15. példában leírt eljárást követjük és a 2-metil-pirazint 2-metoxi-3-metil-pirazinnal helyettesítjük, így 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában, amely 113-116 °C-on olvad.
19. példa a-Fenil-2-[2-(3-klór)-pirazinil]-etil-amin-hidroklorid
Lényegében a 15. példában leírt eljárást követjük, és a 2-metil-pirazint 2-klór-3-metil-pirazinnal helyettesítjük, így a cím szerinti vegyületnek megfelelő' szabad bázist kapjuk olaj alakjában. A 2,7 g bázist izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük izopropanolban. A cserszínű szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és izopropanol és etil-acetát elegyébdl átkristályosítjuk.
1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában, amely 196-198 °C-on olvad.
20. példa a-(2-Furanil)-2-piridinil-etil-amin-dihidroklorid
Lényegében a 4. példában leírt eljárást követjük és a 3-metil-2-tiofén-aldehidet 2-furán-aldehiddel helyettesítjük, így a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk olaj alakjában. A 4,0 g bázist izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük izopropanolban. A szürkésfehér színű szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 215-220 °C-on olvad.
21. példa a-Fenil-2-[2-(6-klór)-piridinil]-etil-amin-hidroklorid
Lényegében a 4. példában leírt eljárást követjük, és a 3-metil-2-tiofén-aldehidet és a 2-pikolint benzaldehiddel és 6-klór-2-pikolinnal helyettesítjük, ily módon a cím szerinti vegyületnek megfelelő' szabad bázist kapjuk olaj alakjában. Az 5,2 g bázist etanolos hidrogén-klorid-oldat feleslegével kezeljük etanolban. A fehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 209-212 °C-on olvad.
22. példa
N-Etil-l-fenil-2-(3-piridazinil)-etil-amin-hidroklorid
Parr lombikba 120 mg platina-oxidot, 4,1 g (0,02 mól) 17. példa szerint előállított a-fenil-2-(3-piridazinil)-etil-amint 120 ml etanollal készült oldat formájában és 1,73 ml (0,031 mól) acetaldehidet mérünk nitrogén alatt. Az elegyet 275,8 kPa nyomáson 15 percig hidrogénezzük, celiten át szűrjük és a szűrletet bepárol11
HU 211 948 A9 juk. Az 5,2 g sötét olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és kloroform 1:19-töl 1:9-ig változó térfogatarányú ammóniázott gradiens elegyét használjuk. A terméket 20 ml abszolút etanolban oldjuk, és az oldatot etanolos hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk. A képzó'dött szürkésfehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 163-164 °C-on olvad.
23. példa
N-Etil-l-fenil-2-(4-pirimidiml)-etil-amm-hidroklorid
Lényegében a 22. példában leírt eljárást követjük, és az a-fenil-2-(3-piridazin)-etán-amint a 16. példa szerint előállított oc-fenil-2-(4-pirimidinil)-etil-aminnal helyettesítjük, így 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amely 161-162 °C-on olvad.
24. példa
N-Etil-l-feml-2-(2-pirazinil)-etil-amm-hidroklorid
Lényegében a 22. példában leírt eljárást követjük, és az oc-fenil-2-(3-piridazinil)-etil-amint a 15. példa szerint előállított oc-fenil-2-(2-pirazinil)-etil-aminnal helyettesítjük, így 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 205-206 °C-on olvad.
25. példa
N-Izopropil-l-fenil-2-(2-pirazinil)-etil-amin-fiimarát
Lényegében a 22. példában leírt eljárást követjük, és az oc-fenil-2-(3-piridazinil)-etil-amint és az acetaldehidet a 15. példa szerint eló'állított oc-fenil-2-(2-pirazinil)-etil-aminnal és acetonnal helyettesítjük, és a tisztított szabad bázist etanol és etil-acetát elegy ében 1,2 ekvivalens fumársavval kezeljük. így 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amely 169170 °C-on olvad.
26. példa
N-Metil-l-fenil-2-( 2-pirazinil )-etil-amin-dihidroklorid
3,9 g (0,02 mól), a 15. példa szerint eló'állított oc-fenil-2-(2-pirazinil)-etil-amin és 1,0 g (0,024 mól) nátrium-hidroxid 2 ml vízzel és 8 ml terc-butanollal készült kevert elegy éhez 5,9 g (0,027 mól) terc-butiloxi-karbonil-anhidrid 2 ml vízzel és 7 ml terc-butanollal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, miközben fehér szilárd anyag válik ki. További 8 ml terc-butanolt adunk az elegyhez, majd 0 °C-ra hűtjük és 1 n kénsavval pH 1-2-re savanyítjuk. Az elegyet három alkalommal kloroformmal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. 6,4 g nyers szürkésfehér szilárd anyagot kapunk, amelyet dietil-éterrel feliszapolunk, szűréssel összegyűjtünk és szárítunk. így a terméket 5,0 g fehér szilárd anyagként kapjuk.
3,0 g (0,01 mól) fehér szilárd anyag és 1 ml (0,016 mól) jód-metán 50 ml tetrahidrofuránnal készült, jéggel hűtött oldatához 0,64 g (0,016 mól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. A keletkezett elegyet hagyjuk szobahó'mérsékletre melegedni, 2 napon át keverjük, majd víz és kloroform között megosztjuk. A vizes réteget két alkalommal kloroformmal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. A visszamaradó 4,5 g sötét olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0-3% metanolt tartalmazó ammóniázott kloroformot használunk. Ily módon 2,5 g tisztított terméket kapunk sárga olaj alakjában.
1,9 g (6 mmol) olaj 20 ml metanollal készült oldatához 1,3 ml tömény vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a keletkezett elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó 2,4 g sötét olajat etanol és etil-acetát elegyében hagyjuk állni. 1,3 g halványsárga anyagot kapunk, amelyet forró etanolból átkristályosítunk. így 1,0 g szürkésfehér szilárd anyaghoz jutunk, amely 157159 °C-on olvad.
27. példa a-Fenil-2-[2-(6-hidmxi-metil)-pirídinil]-etil-aminhidroklorid
a) a-Fenil-2-[2-(6-metil)-piridin-N-oxid]-etilamin
Lényegében a 15. példában leírt eljárást követjük, és a 2-metil-pirazint 2,5 ekvivalens 2,6-lutidin-N-oxiddal helyettesítjük, így szilikagélen végzett kromatografálás után az alcím szerinti vegyületet kapjuk szirup alakjában.
b) N-(Trifluor-acetil)-a-fenil-2-[2-(6-hidroxi-metil)-piridinil]-etil-amin
5,3 g (0,023 mól) (a) lépés szerinti termék 50 ml dimetil-formamiddal készült, jéggel hűtött oldatához cseppenként és keverés közben 40 ml (0,28 mól) trifluor-ecetsavanhidridet adunk. A keletkezett elegyet hagyjuk szobahó'mérsékletre melegedni, majd 2 napon át keverjük. Ezután csaknem szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk. A vizes réteget elválasztjuk és három alkalommal dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, és a bepárlás után visszamaradó nyers sötét olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,6 g alcím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
c) tt-Fenil-[2-(6-hidroxi-metil)-piridinil]-etil-aminhidroklorid
2,6 g (b) lépés szerinti termék 50 ml metanollal készült oldatához 30 ml 25%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A keletkezett elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd kis térfogatra bepároljuk és etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes réteget elválasztjuk és három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, szárítjuk, majd a bepárlás után visszamaradó nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A tisztított anyagot izopropanol és dietil-éter oldószerelegyben 1,1 ekvivalens fumársavval kezeljük. A kivált fehér szilárd anyagot
HU 211 948 A9 szűréssel összegyűjtjük és 125 ml vízből fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amely 60 °C-on lágyul.
28. példa
6-[ (2-Amino-2-fenil )-etil]-2-pikolinamid-dihidroklorid
a) tt-Fenil-2-(2-piridin-N-oxid)-etil-amin
Lényegében a 15. példában leírt eljárást követjük, és a 2-metil-pirazint pikolin-N-oxiddal helyettesítjük, így szilikagélen végzett kromatografálás után az alcím szerinti vegyületet kapjuk szirup alakjában.
b) N-(Trifluor-acetil)-tt-fenil-2-(2-piridin-N-oxid)~ etil-amin
87,8 g (0,4 mól) (a) lépés szerinti termék és 123 g nátrium-karbonát 2 liter dietil-éterrel és 1 liter tetrahidrofuránnal készült elegyéhez jeges hűtés közben 114 ml (0,8 mól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. A keletkezett elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán át keverjük. Ezután etil-acetát és víz között megosztjuk, a vizes réteget három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk, a szerves rétegeket egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. így 80,9 g nyers, alcím szerinti vegyületet kapunk barna, félig-szilárd anyagként.
c) N-(Trifluor-acetil)-tt-fenil-2-[2-(6-ciano)-piridinil]etil-amin
A (b) lépés szerinti termékhez 24,7 ml (0,26 mól) dimetil-szulfátot csepegtetünk, és a keletkezett zagyot 2 órán át 100 °C-on melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet 2 liter vízben felvesszük, és fokozatosan 38,1 g (0,78 mól) nátrium-cianid, víz és etil-acetát elegyéhez adjuk. A sötét oldatot 2 órán át keverjük, majd a szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. 76,8 g nyers, alcím szerinti vegyület marad vissza sötét szilárd anyag formájában. A terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 16,6 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk cserszínű szilárd anyag formájában.
d) 6-{[2-(Trifluor-acetamido)-2-fenil]-etil/-2-pikolinamid
3,82 g (0,012 mól) (c) lépés szerinti termék 120 ml acetonnal készült oldatát 120 ml 15%-os hidrogénperoxid-oldat és 24 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyéhez adjuk. A keletkezett elegyet 55 °C-on 2 órán át melegítjük, majd csaknem szárazra pároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. így 5,6 g nyers alcím szerinti vegyület marad vissza sárga szilárd anyag formájában. Ezt a szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, és 3,4 g alcím szerinti vegyületet különítünk el szürkésfehér szilárd anyagként.
e) 6-[(2-Amino-2-fenil)-etil]-2-pikolinamid-dihidroklorid
A (b) lépés termékét 7 g kálium-karbonát, 25 ml víz és 100 ml metanol elegyével 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az elegyet csaknem szárazra pároljuk, és a maradékot metanol és kloroform 1:5 térfogatarányú elegyével eldolgozzuk, így nyers szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az elkülönített szürkésfehér szilárd anyagot etanol és dietil-éter elegyében oldjuk, és az oldatot etanolos hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. A kivált fehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízből fagyasztva szárítjuk. így 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 146149 °C-on olvad.
29. példa tt-Fenil-2-[2-(6-amino)-piridinil]-etil-amin-dihidroklorid
1,1 g (0,019 mól) kálium-hidroxid 90 ml metanollal készült, jéggel hűtött oldatához keverés közben, egy részletben 3,27 g (9,7 mmol), a 28a) példában leírt módon előállított 6-[2-(trifluor-acetamido)-2-feniletil]-2-pikohnamidot, majd teljes oldódás után egy részletben 3,12 g (0,019 mól) jód-benzol-diacetátot adunk. A keletkezett elegyet 0 °C-on 30 percig és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az illékony komponenseket lepároljuk, és a maradékot víz és kloroform között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó szürkésfehér szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéból átkristályosítjuk, így 2,95 g fehér szilárd anyagot kapunk.
A fehér szilárd anyagot 250 ml tömény vizes hidrogén-klorid-oldattal 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd közel szárazra pároljuk. A visszamaradó sárga félszilárd anyagot etanol, víz és etil-acetát elegyéból átkristályosítjuk, majd vízből fagyasztva szárítjuk, így 1,56 g szürkésfehér szilárd anyagot kapunk, amely 265-267 °C-on olvad.
30. példa tt-Fenil-2-[2-(6-amidino)-piridinil]-etil-amin-dihidroklorid
a) 6-Ciano-2-(2-oxo-2-fenil-etil)-piridin
9,7 g (0,082 mól) 2-ciano-6-metil-piridin 400 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C-on 90 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetilszilil)-amid-oldatot, majd 30 perces keverés után 50 ml tetrahidrofuránban oldva 30 ml (0,245 mól) metil-benzoátot csepegtetünk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán át keverjük. Ezután 0 °C-ra hűtjük, 1 n sósavval megbontjuk, 15%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, így
2,5 g alcím szerinti vegyületet kapunk.
b) tt-Fenil-2-[2-(6-amidino)-piridinil]-etil-amindihidroklorid
Az (a) lépésben kapott keton, 1,56 g hidroxil-aminhidroklorid és 1,85 g nátrium-acetát 50 ml 50%-os vizes etanollal készült elegyét 50 °C-on 12 órán át melegítjük. Ezután térfogatának felére bepároljuk, három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk, majd a szer13
HU 211 948 A9 vés extraktumokat egyesítjük és szárítjuk. A bepárlás után visszamaradó nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,4 g fehér szilárd anyagot kapunk.
A fehér szilárd anyag és 1 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor 60 ml jégecettel készült elegyét Parr készülékben 275,8 kPa hidrogénnyomás alatt 2 napon át hidrogénezzük. A reakcióelegyet celiten át szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a visszamaradó nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. Az így elkülönített 2,7 g olajat izopropanolban oldjuk, izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, majd a képződött szilárd anyagot etanol és dietil-éter elegyébód átkristályosítjuk, végül vízből fagyasztva szárítjuk. Ily módon 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amely 175-185 °C-on olvad.
31. példa
Az 1. példa cím szerinti vegyületének maximális elektrosokkal indukált görccsel szembeni görcsoldó hatását vizsgáltuk, és az ED50 (po) értéket 10,4 mg/kgnak mértük.
Claims (16)
1. (I) általános képletű vegyület, a képletben A jelentése C=C, S vagy O;
Q jelentése 5- vagy 6-tagú telítetlen heterogyűrűs csoport, amely a kapcsolódási ponttal szomszédos helyzetben egy nitrogénatomot és 0-3 további, a nitrogén, oxigén és kén közül választott heteroatomot tartalmaz, és R6 és R7 csoporttal helyettesített;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy NH2CH2CO- csoport; emellett R1 és R2 együtt 3-5 szénatomos alkiléncsoportot is alkothat;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy NR8R9 általános képletű csoport;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, amidinocsoport, C0NH2 vagy NR8R9 általános képletű csoport; emellett
R6 és R7 egymástól függetlenül oxigénatomot is jelenthet, amikor a nitrogénatom helyettesítője;
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy (1) amikor A jelentése C=C csoport; R2, R3, R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatom; és Q jelentése 2-piridinil-, 4- vagy 6-metil-2-piridinil- vagy
2-fenil-2-(2-piridinil-metil)-piperidin, oc-fenil-2-piridinil-etil-amin-1 -oxid, oc-(4-hidroxi-fenil)-2-piridinil-etil-amin, a-fenil-l-metil-2-imidazolil-etil-amin,
N-etil-oc-metil-oc-fenil-2-piridinil-etil-amin,
N-izopropil-a-metil-a-fenil-2-piridinil-etil-amin,
N,oc-dimetil-oc-fenil-2-piridinil-etil-amin, oc-fenil-2-(2-pirazinil)-etil-amin, a-fenil-2-(4-pirimidinil)-etil-amin, a-fenil-2-(3-piridazinil)-etil-amin, oc-fenil-2-[2-(3-metoxi)-pirazinil]-etil-amin, a-fenil-2-[2-(3-klór)-pirazinil]-etil-amin, oc-fenil-2-[2-(6-klór)-piridinil]-etil-amin,
N-etil-l-fenil-2-(3-piridazinil)-etil-amin,
N-etil-l-fenil-2-(4-pirimidinil)-etil-amin,
N-etil-l-fenil-2-(2-pirazinil)-etil-amin,
N-izopropil-l-fenil-2-(2-pirazinil)-etil-amin,
N-metil-l-fenil-2-(2-pirazinil)-etil-amin, a-fenil-2-[2-(6-hidroxi-metil)-piridinil]-etil-amin,
2-amino-N-[l-(3-metil-2-tienil)-2-(2-piridinil)-etil]acetamid,
N-etil-oc-(3-metil-2-tienil)-2-piridinil-etil-amin,
N-allil-oc-fenil-2-piridinil-etil-amin,
2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben Ajelentése C=C csoport.
(2) amikor A jelentése C=C csoport; R2 jelentése tercbutil- vagy NH2CH2CO-csoport; R3, R4 és R5 mindegyike hidrogénatomot jelent; és Q jelentése 2-piridinil-csoport; akkor R1 jelentés hidrogénatomtól eltérő;
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben Q jelentése 2-piridinil-csoport.
(3) amikor A jelentése kénatom vagy oxigénatom; R2 és R3 jelentése hidrogénatom; és Q jelentése 2piridinilcsoport; akkor vagy R1 vagy R4 és R5 egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő;
és gyógyászatilag elfogadható származékai.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben Q jelentése 2-pirazinil-csoport.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
5- etil-2-piridinil-csoport; akkor R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő;
6- [(2-amino-2-fenil)-etil]-2-pikolinamid, oc-fenil-2-[2-(6-amino)-piridinil]-etil-amin, a-fenil-2-[2-(6-amidino)-piridinil]-etil-amin vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható származéka.
HU 211 948 A9
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület, amelyben R4, R5, R6 és R7 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
7. Az 1. igénypont szerinti oc-metil-oc-fenil-2-piridinil-etil-amin 2-amino-N-[l-metil-l-fenil-2-(2-piridinil)-etil]acetamid, (-)-a-metil-a-fenil-2-piridinil-etil-amin, (+)-oc-metil-oc-fenil-2-piridinil-etil-amin, oc-(3-metil-2-tienil)-2-piridinil-etil-amin,
8. Anyag vagy angyagösszetétel idegi rendellenességek kezelési eljárásában való alkalmazásra, a fenti anyag vagy anyagösszetétel az 1. igénypontban, de a (3) megkötés nélkül meghatározott (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható származéka, és az eljárás abban áll, hogy a fenti anyag vagy angyagösszetétel terápiásán hatásos mennyiségét az ilyen kezelést igényló' betegnek beadjuk.
9. Az 1. igénypontban, de a (3) megkötés nélkül meghatározott (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható származékának idegi rendellenességek megeló'zésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállításában hatóanyagként való alkalmazása.
10. Gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypontban, de a (3) megkötés nélkül meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazza gyógyászatilag elfogadható adjuvánssal, hígítóanyaggal vagy hordozóval együtt.
11. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható származékának előállítására, amely abban áll, hogy (a) R1, R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (II) általános képletű megfelelő vegyületet, a képletben Q jelentése az 1. igénypontban meghatározott, bázis jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R4, R5 és A jelentése az 1. igénypontban meghatározott;
(b) R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IV) általános képletű megfelelő azidot, a képletben Q, R1, R4, R5 és Ajelentése az 1. igénypontban meghatározott, Curtius lebontásnak vetünk alá;
(c) R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IVa) általános képletű megfelelő vegyületet redukálunk, a képletben R3a jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport és Q, R1, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban meghatározott;
(d) R2 és R3 egyike vagy mindegyike helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (I) általános képletű megfelelő vegyületet, amelyben R2 és R3 egyikének vagy mindegyikének a jelentése hidrogénatom, formaldehiddel és hangyasavval reagáltatunk;
(e) R2 vagy R3 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (I) általános képletű megfelelő vegyületet, a képletben R2 vagy R3 jelentése hidrogénatom, Rlo-M általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk, a képletben R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport és M jelentése alkalmas kilépőcsoport;
(f) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom és emellett R1 és R2 együtt 3-5 szénatomos alkiléncsoportot is alkothat, a megfelelő (V) általános képletű imint redukáljuk, a képletben Q, R1, R4, R5 és Ajelentése az 1. igénypontban meghatározott, R2 jelentése 2-6 szénatomos alkilidéncsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilidéncsoport, és emellett R1 és R2 együtt 3-5 szénatomos alkilidéncsoportot is képezhet;
(g) R1, R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (VI) általános képletű megfelelő ketont reduktívan animálunk, a képletben Q, A, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban meghatározott;
(h) R1, R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy megfelelő (VII) általános képletű vegyületet redukálunk, a képletben Q, A, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban meghatározott;
(i) R2 helyén -OCCH2NH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (Vlla) általános képletű megfelelő vegyületet ammóniával reagáltatunk, a képletben L jelentése alkalmas kilépőcsoport és Q, A, R1, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban meghatározott; vagy (j) az (I) általános képletű vegyület aminocsoportján vagy hidroxilcsoportján védett analógjáról a védőcsoportokat eltávolítva (I) általános képletű vegyületet állítunk elő; és kívánt vagy szükséges esetben a képződött (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható származékává alakítjuk vagy megfordítva.
12. Új vegyület, lényegében ahogy itt leírtuk.
13. Anyag vagy anyagösszetétel kezelési eljárásban való új alkalmazásra, lényegében ahogy itt leírtuk.
14. Egy 9. igénypont szerinti vegyület új alkalmazása, lényegében ahogy itt leírtuk.
15. Új gyógyászati készítmény, lényegében ahogy itt leírtuk.
16. Új eljárás vegyület előállítására, lényegében ahogy itt leírtuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US78559091A | 1991-10-30 | 1991-10-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211948A9 true HU211948A9 (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=25135977
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00459P HU211948A9 (en) | 1991-10-30 | 1995-06-27 | 2-heterocyclicethylamine derivatives and their use as medicaments |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5607935A (hu) |
EP (2) | EP0612314B1 (hu) |
JP (1) | JP3208141B2 (hu) |
AT (1) | ATE188212T1 (hu) |
AU (2) | AU667490B2 (hu) |
CA (1) | CA2122633C (hu) |
DE (1) | DE69230498T2 (hu) |
DK (1) | DK0612314T3 (hu) |
ES (1) | ES2142320T3 (hu) |
FI (1) | FI105475B (hu) |
GR (1) | GR3032993T3 (hu) |
HU (1) | HU211948A9 (hu) |
IL (1) | IL103595A (hu) |
MX (1) | MX9206296A (hu) |
NO (1) | NO300174B1 (hu) |
NZ (1) | NZ244929A (hu) |
PT (1) | PT612314E (hu) |
SG (1) | SG47949A1 (hu) |
WO (1) | WO1993009095A1 (hu) |
ZA (1) | ZA928414B (hu) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9806739D0 (en) * | 1998-03-28 | 1998-05-27 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Cyclin dependent kinase inhibitors |
SE9901340D0 (sv) * | 1999-04-15 | 1999-04-15 | Astra Pharma Prod | Novel process |
EP1757290A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-28 | Zentaris GmbH | Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors |
CA2748235A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-07-01 | Astrazeneca Ab | Ethanamine compounds and their use for treating depression |
EP2431035A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-21 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors |
EP2822931B1 (en) | 2012-03-09 | 2017-05-03 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
MX2015007433A (es) | 2012-12-20 | 2015-12-07 | Inception 2 Inc | Compuestos de triazolona y usos de los mismos. |
PE20160880A1 (es) | 2013-09-06 | 2016-09-22 | Inception 2 Inc | Compuestos de triazolona y usos de los mismos |
US11358935B2 (en) | 2016-11-28 | 2022-06-14 | Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. | Prodrugs of lanicemine and their method of use |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2447258A1 (de) * | 1974-10-03 | 1976-04-08 | Bayer Ag | Pyridylalkylamidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
IE56001B1 (en) * | 1982-09-30 | 1991-03-13 | Boots Co Plc | 1-arylcyclobutylmethylamine compounds |
FR2558160B1 (fr) * | 1984-01-18 | 1986-05-30 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | 3-alkoxy 2-(n-pyrrolidino)-n-pyrimidinyl ou -pyrazinyl propylamines, leur preparation et leur application en therapeutique |
DE3640247A1 (de) * | 1986-11-25 | 1988-05-26 | Basf Ag | Fungizide cyclohexylamine |
US4769466A (en) * | 1987-02-06 | 1988-09-06 | Pennwalt Corporation | 2-aminoacetamide pyridinyl derivatives |
EP0346791B1 (en) * | 1988-06-14 | 1994-04-06 | G.D. Searle & Co. | 1,2-diarylethylamines for treatment of neurotoxic injury |
SG52662A1 (en) * | 1988-08-12 | 1998-09-28 | Astra Ab | Arylkalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
CA2037123A1 (en) * | 1990-02-26 | 1991-08-27 | Jouveinal S.A. | Substituted ethylamines, their process of preparation, their use as medication and their synthetic intermediates |
-
1992
- 1992-10-28 ES ES92922179T patent/ES2142320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-28 EP EP92922179A patent/EP0612314B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-28 PT PT92922179T patent/PT612314E/pt unknown
- 1992-10-28 SG SG1996005611A patent/SG47949A1/en unknown
- 1992-10-28 EP EP92309888A patent/EP0540318A1/en active Pending
- 1992-10-28 US US08/232,029 patent/US5607935A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-28 DK DK92922179T patent/DK0612314T3/da active
- 1992-10-28 JP JP50801193A patent/JP3208141B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-28 AU AU28766/92A patent/AU667490B2/en not_active Ceased
- 1992-10-28 WO PCT/GB1992/001971 patent/WO1993009095A1/en active IP Right Grant
- 1992-10-28 AT AT92922179T patent/ATE188212T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-28 DE DE69230498T patent/DE69230498T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-28 CA CA002122633A patent/CA2122633C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-29 IL IL103595A patent/IL103595A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-29 NZ NZ244929A patent/NZ244929A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-30 ZA ZA928414A patent/ZA928414B/xx unknown
- 1992-10-30 MX MX9206296A patent/MX9206296A/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-28 FI FI941958A patent/FI105475B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 NO NO941568A patent/NO300174B1/no unknown
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00459P patent/HU211948A9/hu unknown
-
1996
- 1996-03-27 AU AU50305/96A patent/AU686934B2/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-03-17 GR GR20000400693T patent/GR3032993T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG47949A1 (en) | 1998-04-17 |
GR3032993T3 (en) | 2000-07-31 |
EP0612314B1 (en) | 1999-12-29 |
WO1993009095A1 (en) | 1993-05-13 |
ZA928414B (en) | 1993-05-03 |
NO941568D0 (hu) | 1994-04-28 |
EP0540318A1 (en) | 1993-05-05 |
IL103595A0 (en) | 1993-03-15 |
DE69230498D1 (de) | 2000-02-03 |
CA2122633C (en) | 2003-12-16 |
NO300174B1 (no) | 1997-04-21 |
AU686934B2 (en) | 1998-02-12 |
AU5030596A (en) | 1996-07-04 |
EP0612314A1 (en) | 1994-08-31 |
US5607935A (en) | 1997-03-04 |
DK0612314T3 (da) | 2000-05-29 |
NO941568L (hu) | 1994-06-22 |
ATE188212T1 (de) | 2000-01-15 |
FI941958A (fi) | 1994-04-28 |
ES2142320T3 (es) | 2000-04-16 |
IL103595A (en) | 1998-02-22 |
FI941958A0 (fi) | 1994-04-28 |
AU2876692A (en) | 1993-06-07 |
NZ244929A (en) | 1994-08-26 |
JP3208141B2 (ja) | 2001-09-10 |
CA2122633A1 (en) | 1993-05-13 |
AU667490B2 (en) | 1996-03-28 |
MX9206296A (es) | 1993-08-01 |
FI105475B (fi) | 2000-08-31 |
JPH07500825A (ja) | 1995-01-26 |
DE69230498T2 (de) | 2000-07-27 |
PT612314E (pt) | 2000-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5942523A (en) | Compounds which are selective antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools | |
US20080269250A1 (en) | Pyrrolidine and Piperidine Acetylene Derivatives for Use as Mglur5 Antagonists | |
EP1256576B1 (en) | Fused imidazolium derivatives | |
EP1019373B1 (fr) | Derives de 1-acyl-3-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)piperidine comme antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain | |
EP0757685B1 (en) | Novel acyclic and cyclic amides as neurotransmitter release enhancers | |
US6900202B2 (en) | Di-substituted imineheterocyclic compounds | |
JP3498849B2 (ja) | ニューロキニンa拮抗剤としての二環式複素環化合物 | |
HU211948A9 (en) | 2-heterocyclicethylamine derivatives and their use as medicaments | |
NO301974B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive arylalkylaminer og -amider | |
EP0626373B1 (en) | Quinazolinone derivatives | |
US6855716B2 (en) | Dihydropyrimidine compounds and compositions containing the same | |
EP0724584A1 (en) | Heterocyclic amines having central nervous system activity | |
JP3108433B2 (ja) | 神経保護作用を有する(2−チエニル)アルキルアミン誘導体 | |
US7247645B2 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
US5714500A (en) | 2-phenyl- and 2-thienyl-(2)-piperidine derivatives having neuroprotective properties | |
US20200087264A1 (en) | Novel selective ligand for dopamine d3 receptor, preparation method therefor, and pharmaceutical application thereof | |
AU2004205504A1 (en) | Diazepanes derivatives useful as LFA inhibitors | |
EP0544748A1 (en) | SPIRO [CYCLOALKYLBENZEN-1,1 '- (1', 2 ', 3', 4'-TETRAHYDROISOQUINOLINE] WITH NEUROPROTECTIVE PROPERTIES. | |
FR2796943A1 (fr) | Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |